JP2568401B2 - 水溶性メグルミン塩及びグルカミン塩、その製造方法並びにこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

水溶性メグルミン塩及びグルカミン塩、その製造方法並びにこれを含有する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、（１）メグルミンまたはグルカミンと
（２）アセチルサリチル酸、チアプロフエン酸、ケトプ
ロフエン、フルルビプロフエン、スリンダツクとの一群
の水溶性付加塩並びにそれらの非経口的、経口、直腸及
び局所投与のための製剤に関する。
多くの非ステロイド抗炎症鎮痛物質は、実際、既に文
献に記載されている通り、水に不溶性または難溶性であ
り、従つて非経口医薬製剤には適していない。
それ故、前記物質のメグルミン及びグルカミン付加塩
を水溶性を得るべく意図して研究し、ここに記述したも
のであるが、水溶性としたことにより、非経口投与でき
る以外に、経口投与によつても、胃腸管レベルで本発明
の塩類がより速やかに、より完全に吸収され、従つてそ
れら誘導体の胃における忍容性が間接的に改善され、か
くして、元来の薬理活性に変えることなく、抗炎症鎮痛
作用を増強できるのである。
すなわち、酸基をもつ相当する物質と前記本発明の塩
との間の実質な差は、化学構造以外では、主として物理
的な性格のものであつて、顕著な水溶性こそが本発明の
誘導体の特性なのである。
より詳しくは、抗炎症鎮痛物質のカルボキシル基また
はカルバミル基とメグルミンまたはグルカミンのアミノ
基との等モル割合での造塩反応により生じたそれらの誘
導塩は次の一般式（Ｉ）によつて特徴付けられる： 式中、ＲはＨ（グルカミンの場合）またはCH3（メグル
ミンの場合）を表わし、R1は次の物質を表わす： アセチルサリチル酸 （II） チアプロフエン酸 （VII） ケトプロフエン酸 （XI） フルルビプロフエン （XVIII） スリンダツク （XXIII） 本発明は、メグルミンまたはグルカミンを上記物質R1
と等モル割合で直接反応させることにより当該化合物を
調製する便利な一般的方法を提供する。
前もつて有機溶媒溶液（水に難溶性またはほとんど不
溶性であるため）または微細に砕いた粉末として準備し
たR1に等モル量のメグルミンまたはグルカミンの水溶液
をゆつくり加える。R1が水溶液中では不安定な場合に
は、エタノールまたは他の有機溶媒を反応溶媒として使
用することもできる。溶液中に得られた誘導体は、周知
の技術操作により、たとえば、他の有用な溶媒を用いて
の析出または晶出あるいは凍結乾燥により、溶液から分
離できる。
この析出は、例えば、ベンゼン、トルアン、アセト
ン、塩化メチレン等の有機溶媒を過剰に用いることによ
り、また温度も変えることにより達成してもよく、かく
して、一般式（Ｉ）の塩類は、反応混合物から過によ
り分離され、洗い、出来得れば窒素気中で流動床乾燥装
置を用いて、乾燥する。
得られた誘導体（Ｉ）を医薬として使用するには、そ
れらをそのままあるいは医薬組成物中に含有させて、単
独でまたは他の活性物質と組合わせて、非経口、経口、
直腸及び局所経路により投与すればよい。それら誘導体
を含有する医薬組成物は、錠剤、散剤、顆粒剤、硬質ま
たは軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、シロツプ、座薬、
軟膏または基本的には溶液、あるいはいつでも使用でき
る溶液に再構成できる注射粉末として調製できる。
経口投与薬剤形態は、この経路により使用される医薬
組成物を調製するのに用いられる標準的方法によつて得
ることができる。それらは、１種又は２種以上の活性物
質（Ｉ）に加えて、製剤上許容されかつ他の成分と化学
的に融和性の１種又は２種以上の賦形剤または有機また
は無機の担体、また更に甘味付与、矯味付与あるいは製
剤保存のために一般的に用いられる他の物質を含有す
る。たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳
糖、タルクのごとき不活性担体、アルギン酸のごとき造
粒剤または崩壊剤、でん粉、ゼラチン、アラビアゴムの
ごとき結合剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ムのごとき滑沢剤を用いて錠剤を得ることができる。
錠剤は被覆されていても、いなくてもよい。
カプセルは、活性成分を単独でまたは固体または液体
の担体、たとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまた
はカオリンとの混合物として含有してよい。
散剤は、活性成分を既知の賦形剤と十分に混合するこ
とにより得られる。散剤は、さらにつぼ、箱、各々該当
誘導体（Ｉ）の一回量に相当する文包にそれぞれ分配、
包装してよい。
経口投与用液剤に再構成するための顆粒は、水溶性の
稀釈用担体を用いて調製する。活性成分（Ｉ）を、蔗
糖、グルコースなどの水溶性担体およびムチン質、アラ
ビアゴムなどの結合体と混合して、ゼラチンまたはメチ
ルセルロース溶液に加える。つぎに、混合物をふるいに
かけて顆粒を得て、その後これ乾燥する。必要な場合に
は、トラガントゴムを組成に含めることもある。
同様に、溶液、懸濁液、シロツプ及びエリキシル剤
は、１種又は２種以上の活性成分（Ｉ）を、かかる処方
の調製に用いられる任意の他の通常の賦形剤または担
体、たとえばメチルセルロース、トラガントゴム、アル
ギン酸ナトリウムなどの懸濁剤、レシチン、ポリオキシ
エチレンソルビトールなどの混潤剤、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルな
どの保存剤等を含有してもよい。
液状製剤は、個々の用量で、たとえば所定量の活性物
質（Ｉ）を含有する5mlに相当する茶さじ１杯分の製剤
を投与すればよい。液状製剤または、ある量の活性成分
を正確に含有する所定量の製剤を水に溶解して得た水溶
液といつたように、投与単位の形で投与してもよい。該
組成物は、１種又は２種以上の補助坐剤、たとえば甘味
剤、矯味剤、着色剤などを、味覚上または外観上の目的
に沿う受け入れやすい製剤の提供のため、含んでいても
よい。
非経口投与の場合、各化合物の、所望の治療効果を得
るのに必要なだけの個々用量に相当する製剤形態を得る
ことができる。
かかる組成物の調製には、周知の一般的操作法に従う
べきである。それらの操作法に従えば、非経口投与薬剤
形態を得るには、無菌室内で適当なバイアルに所定量の
活性成分を前もって凍結乾燥してあるいは滅菌粉末とし
て充填し、バイアルを密封しなければならない。バイア
ルには、使用準備のできた製剤とするために溶媒として
使用される予定の注射用無菌蒸留水を含有する別のアン
プルを添付してもよい。その無菌水は、さらに麻酔剤及
び緩衝物質を含有していてもよい。さらに、本発明の塩
を含有する注射用製剤は、一回量または数回量を各バイ
アルに含有させるように調製してよい。
鎮痛または抗炎症剤として使用すべき式（Ｉ）の誘導
体の好適量は、各化合物毎にまた所望の効果に応じて相
異するであろう。個々の用量および投与間隔も使用する
誘導体及び所要の一日当り累積量に応じて異なる。
以下の実施例により本発明を更に詳しく説明するが、
それらは本発明を限定するものではない。
実施例 １ アセチルサリチル酸メグルミンの調製 アセチルサリチル酸（45g）をエタノール800mlに溶か
し、メグルミン（49g）をゆつくり加える。その間溶液
混合物をたえずゆつくり掻きまぜながら室温（25〜30
℃）に保つ。反応混合物を６時間かき混ぜ、真空下に10
0mlになるまで蒸発させ、５℃に１時間冷却する。生じ
た白色の微結晶性沈澱を取する。これを窒素の層流下
に乾燥すると、製品89gが得られる。この化合物は、ア
セチルサリチル酸メグルミンであると同定された。
分子量＝375.36 分析:C16H25NO9 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 51.19 6.71 3.73 実測値 51.15 6.65 3.73 同様にして、種々のR1基化合物に溶媒及び反応条件を
適合させて、（VII）、（XI）、（XVII）及び（XXIII）
の各化合物と反応した本発明水溶性塩を得ることができ
る。
参考例 １ フエンブフエングルカミンの調製 グルカミン60gを脱イオン水180mlに溶かし、微細に粉
砕したフエンブフエン（85g）にゆつくり加える。この
間反応混合物を50℃を越えない温度でゆつくりかき混ぜ
る。反応混合物を４時間かき混ぜ、過し、真空下で50
mlにまで蒸発させる。生成する析出物を過し、収得す
る。アセトン（40ml）の添加により、残りの溶液からさ
らに誘導体を析出させ、取し、最初の析出物に加え
る。得られた生成物を窒素の層流下に40℃を越えない温
度で乾燥する。フエンブフエングルカミンと同定される
製品139gが得られる。
分子量＝435.48 分析:C22H29NO8: Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 60.67 6.71 3.21 実測値 60.51 6.73 3.20 実施例 ２ 参考例１と同様にして、メグルミン及びグルカミンを
それぞれ（II）、（VII）、（XI）、（XVIII）及び（XX
III）の各物質と反応させることにより、本発明のメグ
ルミン塩及びグルカミン塩を得ることができる。
参考例 ２ ジフルニサールメグルミンの調製 ジフルニサール83gをエタノール500mlに溶かして、メ
グルミン65gの水溶液に、室温（20℃）でゆつくりかき
混ぜながら加え、反応混合物をかき混ぜながら４時間保
持し、反応を完結させる。７℃に冷却した後、生じた白
色沈澱を取し、少量のエタノールで洗う。乾燥後、ジ
フルニサールのメグルミン塩139gが白色微結晶性粉末と
して得られる。
分子量:C20H25F2NO8: Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算値 59.93 5.65 8.53 3.14 実測値 59.89 5.61 8.49 3.15 実施例 ３ 参考例２と同様にして、メグルミン及びグルカミンを
（II）、（VII）、（XI）、（XVIII）及び（XXIII）の
各物質と反応させることにより、本発明のメグルミン塩
及びグルカミン塩を得ることができる。
参考例 ３ ピロキシカムメグルミン含有非経口投与用組成物の調製 Ａ）アンプル ピロキシカムメグルミン（活性成分） 15.90mg ポリエチレングリコール200 300.00mg メタ亜硫酸ナトリウム 1.00mg エチレンジアミン四酢酸ナトリウム 0.05mg 注射用蒸留水 1.00mlとするに十分な量 同様にして、一般式（Ｉ）の他の化合物を相当する治
療量だけ使用して、非経口投与用組成物を得ることがで
きる。
Ｂ）バイアル 無菌室内で、適当なバイアルに、同量のピロキシカム
メグルミン凍結乾燥粉末の形で充填し、特殊なゴム栓で
密封することにより、バイアル充填物を得ることができ
る。ゴム栓を通して注射器により蒸留水を導入すること
により、いつでも使用可能な溶液を得ることができる。
参考例４ ジフルニサールメグルミン含有錠剤の調製 ジフルニサールメグルミン（活性成分） 890.8g 乳糖 250.0g とうもろこしでんぷん 50.0g コロイド性珪酸 20.0g 可溶性でんぷん 30.0g ステアリン酸マグネシウム 5.0g 活性成分を賦形剤の一部と十分に混合し、可溶性でん
ぷんの水溶液を用いて造粒する。乾燥造粒物を賦形剤の
残りに加え、得られた混合物を錠剤とする。１錠につき
活性成分890mgを含有するジフルニサールメグルミン錠
（平均重量1.25g）1000錠又はジフルニサールメグルミ
ン445mg含有錠剤（平均重量0.637g）2000錠が得られ
る。
実施例 ４ 参考例４と同様にして、一般式（Ｉ）のメグルミン塩
又はグルカミン塩の用量相当量を含有する錠剤も調製で
きる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 333/24 Ｃ０７Ｄ 333/24

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）の水溶性のメグルミン又はグ
    ルカミン塩： 該塩はグルカミン（Ｒ＝Ｈ）またはメグルミン（Ｎ−メ
    チルグルカミン）（Ｒ＝CH3）のアミノ基とR1のカルボ
    キシル基とが塩を形成しているものであって、式中のR1
    はアセチルサリチル酸、チアプロフェン酸、ケトプロフ
    ェン、フルルビプロフェン、スリンダックを表す。
  2. 【請求項２】易水溶性であり、従って、経口、直腸、局
    所の各経路に加えて、非経口経路により投与されるべき
    製剤に極めて適したものであることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】一般式（Ｉ）の水溶性のメグルミン又はグ
    ルカミン塩： 〔但し、該塩はグルカミン（Ｒ＝Ｈ）またはメグルミン
    （Ｎ−メチルグルカミン）（Ｒ＝CH3）のアミノ基とR1
    のカルボキシル基とが塩を形成しているものであって、
    式中のR1はアセチルサリチル酸、チアプロフェン酸、ケ
    トプロフェン、フルルビプロフェン、スリンダックを表
    す。〕 の調製方法であって、グルカミンまたはメグルミンの水
    溶液を、過剰の他の有機溶媒の存在下に等モル量の物質
    R1と直接に、または直接に有機溶媒中で、反応させるこ
    とを特徴とする一般式（Ｉ）の水溶性塩の調製方法。
  4. 【請求項４】一般式（Ｉ）の水溶性のメグルミン又はグ
    ルカミン塩： 〔但し、該塩はグルカミン（Ｒ＝Ｈ）またはメグルミン
    （Ｎ−メチルグルカミン）（Ｒ＝CH3）のアミノ基とR1
    のカルボキシル基とが塩を形成しているものであって、
    式中のR1はアセチルサリチル酸、チアプロフェン酸、ケ
    トプロフェン、フルルビプロフェン、スリンダックを表
    す。〕 の１種又は２種以上を単独でまたは他の物質と組合わせ
    て含有することを特徴とする医薬組成物。
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