DE3700172C2 - Wasserlösliche N-(Methyl)-glucamin- und Glucaminsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Wasserlösliche N-(Methyl)-glucamin- und Glucaminsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft wasserlösliche Additionssalze
von N-(Methyl)-glucamin und Glucamin mit bestimmten, Carboxyl- oder
Carbamidreste aufweisenden Verbindungen.
Viele bekannte nichtsteroide, antiinflammatorische und
analgetische Substanzen sind in Wasser unlöslich oder
kaum löslich und damit zur Herstellung von parenteralen
pharmazeutischen Zubereitungen nicht geeignet.
Ferner sind aus dem Stand der Technik die N-(Methyl)-glu
camin-Salze von Diclofenac (DE 32 05 077 A1), von Mefen
aminsäure (BE 871 335), von Naproxen (DE 20 05 454 A1,
DE 29 28 873 A1 und DE 32 05 077 A1), von Nifluminsäure
(BE 871 335), von Sulindac (DE 32 05 077 A1), von Tolmetin
(DE 32 05 077 A1) und von Flufenaminsäure (BE 871 335) be
kannt.
Weiterhin enthält die DE 32 17 315 A1 die Aussage, daß mit
N-(Methyl)-glucamin Salze des Isoxicams hergestellt worden
waren, die 49 mg Wirkstoff je ml Lösung enthielten, sich
aber im Hinblick auf Feststoffausscheidung aus der Lösung
als instabil erwiesen. Dem wird durch überstöchiometrischen
Einsatz von N-(Methyl)-glucamin sowie Zusatz beispielsweise
von Glykolen entgegenwirkt.
Aus J. Parenterol. Sci. Technol. 36, 190 bis 193 [1982],
insbesondere der Tabelle I auf Seite 190, geht hervor, daß
die Löslichkeit von Zomepirac durch die Anwesenheit von
N-(Methyl)-glycamin in 0,495 m wäßriger Lösung erhöht wird,
wobei allerdings diese Löslichkeitserhöhung etwa so stark
ist wir mit den anderen Basen 3-Amino-1-propanol, Arginin,
Diäthanolamin und Trometamol.
Ferner ist in der DE 32 45 469 A1 das N-(Metyl)-D-glycaminsalz
der (+)-2-[2′-(Fluor)-biphenyl-4′-yl]-propionsäure, das heißt
des einen Enantiomeren des Flurbiprofens, beschrieben. Über
eine Löslichkeitserhöhung durch diese Salzbildung ist in dieser
Druckschrift nichts gesagt. Auch beschränkt sie sich auf das
Salz aus den beiden genannten optisch aktiven Bestandteilen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, therapeutisch
wirksame wasserlösliche Salze von N-(Methyl)-glucamin und
Glucamin, insbesondere mit den obrigen Indikationen, die besser
wasserlöslich sind als die zugrundeliegenden Wirkstoffe, ein
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Gegenstand der Erfindung sind wasserlösliche N-(Methyl)-
glucamin- [Meglumin] und Glucaminsalze der allgemeinen Formel
worin R1 für ein Anion von
Acetylsalicylsäure,
3-[3′-(Chlor)-4′- (cyclohexyl)-benzoyl]-propionsäure {Bucloxinsäure},
2-[5′-(Benzoyl)-thien-2′-yl]-propionsäure {Tiaprofensäure},
N-[2-(Methyl)-3-(chlor)-phenyl]-anthranilsäure {Tolfen aminsäure},
[1-Benzyl)-1H-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure {Bendazac},
(±)-2-[6′-(Chlor)-carbazol-2′-yl]-propionsäure {Carprofen},
2-[3′-(Benzoyl)-phenyl]-propionsäure {Ketoprofen},
5-[2′,4′-Di-(fluor)-phenyl]-salicylsäure {Diflunisal},
9H-1-[Ethyl]-3,4-di-[hydro]-α-pyrano[3,4-b]indol-1-[essig säure] {Etodolac},
3-(4′-Biphenylylcarbonyl)-propionsäure {Fenbufen},
(±)-2-[3′-(Phenoxy)-phenyl]-propionsäure {Fenoprofen},
1-[Phenyl]-4-[4′-(chlor)-phenyl]-5-[essigsäure] {Fentiazac},
(±)-2-[2′-(Fluor)-biphenyl-4′-yl]-propionsäure {(±)-Flur biprofen},
2-[3′-(Chlor)-4′-(3′′-pyrrolin-1′′-yl)-phenyl]-propion säure {Pirprofen},
4-[Hydroxy]-2-[methyl]-N-<pyrid-2′-yl<-2H-1,2-benzo thiazin-3-[carboxamid]-1,1-di-[oxid] {Piroxicam},
p-[Then-2-oyl]-hydratropasäure {Suprofen},
4-[Hydroxy]-2-(methyl]-N-<pyrid-2′-yl<-2H-1,2-thiazino-thiazol- 3-[carboxamid]-1,1-di-[oxid] {Tenoxicam},
steht, und/oder wasserlösliche Glucaminsalze der allgemeinen Formel I, worin
R₁ ein Anion von
4-[Hydroxy]-2-[methyl]-N-<5′-(methyl)-isoxa zol-3′-yl<-2H-1,2-benzothiazin-3-[carboxamid]- 1,1-di-[oxid] {Isoxicam} und
5-[4′-(Chlor)-benzoyl]-1,4-di-[methyl]-pyrrol-2- ylessigsäure {Zomepirac} bedeutet,
erhältlich durch die Salzbildung der Aminreste von Glucamin (R = -H) oder N-(Methyl)-glucamin (R = -CH3) mit den Carboxyl- oder Carbamidresten von R1, mit der weiteren Maßgabe, daß, im Falle daß R₁ ein Anion von 4-[Hydroxy]-2-[methyl]-N-<5′-(methyl)- isoxazol-3′-yl<-2H-1,2-benzothiazin-3-[carboxamid]- 1,1-di-[oxid] {Isoxicam} und/oder 5-[4′-(Chlor)- benzoyl]-1,4-di-[methyl]-pyrrol-2-ylessigsäure {Zomepirac} bedeutet, die Salzbildung nur mit dem Aminrest von Glucamin (R = -H) erfolgt.
Acetylsalicylsäure,
3-[3′-(Chlor)-4′- (cyclohexyl)-benzoyl]-propionsäure {Bucloxinsäure},
2-[5′-(Benzoyl)-thien-2′-yl]-propionsäure {Tiaprofensäure},
N-[2-(Methyl)-3-(chlor)-phenyl]-anthranilsäure {Tolfen aminsäure},
[1-Benzyl)-1H-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure {Bendazac},
(±)-2-[6′-(Chlor)-carbazol-2′-yl]-propionsäure {Carprofen},
2-[3′-(Benzoyl)-phenyl]-propionsäure {Ketoprofen},
5-[2′,4′-Di-(fluor)-phenyl]-salicylsäure {Diflunisal},
9H-1-[Ethyl]-3,4-di-[hydro]-α-pyrano[3,4-b]indol-1-[essig säure] {Etodolac},
3-(4′-Biphenylylcarbonyl)-propionsäure {Fenbufen},
(±)-2-[3′-(Phenoxy)-phenyl]-propionsäure {Fenoprofen},
1-[Phenyl]-4-[4′-(chlor)-phenyl]-5-[essigsäure] {Fentiazac},
(±)-2-[2′-(Fluor)-biphenyl-4′-yl]-propionsäure {(±)-Flur biprofen},
2-[3′-(Chlor)-4′-(3′′-pyrrolin-1′′-yl)-phenyl]-propion säure {Pirprofen},
4-[Hydroxy]-2-[methyl]-N-<pyrid-2′-yl<-2H-1,2-benzo thiazin-3-[carboxamid]-1,1-di-[oxid] {Piroxicam},
p-[Then-2-oyl]-hydratropasäure {Suprofen},
4-[Hydroxy]-2-(methyl]-N-<pyrid-2′-yl<-2H-1,2-thiazino-thiazol- 3-[carboxamid]-1,1-di-[oxid] {Tenoxicam},
steht, und/oder wasserlösliche Glucaminsalze der allgemeinen Formel I, worin
R₁ ein Anion von
4-[Hydroxy]-2-[methyl]-N-<5′-(methyl)-isoxa zol-3′-yl<-2H-1,2-benzothiazin-3-[carboxamid]- 1,1-di-[oxid] {Isoxicam} und
5-[4′-(Chlor)-benzoyl]-1,4-di-[methyl]-pyrrol-2- ylessigsäure {Zomepirac} bedeutet,
erhältlich durch die Salzbildung der Aminreste von Glucamin (R = -H) oder N-(Methyl)-glucamin (R = -CH3) mit den Carboxyl- oder Carbamidresten von R1, mit der weiteren Maßgabe, daß, im Falle daß R₁ ein Anion von 4-[Hydroxy]-2-[methyl]-N-<5′-(methyl)- isoxazol-3′-yl<-2H-1,2-benzothiazin-3-[carboxamid]- 1,1-di-[oxid] {Isoxicam} und/oder 5-[4′-(Chlor)- benzoyl]-1,4-di-[methyl]-pyrrol-2-ylessigsäure {Zomepirac} bedeutet, die Salzbildung nur mit dem Aminrest von Glucamin (R = -H) erfolgt.
Die Salze nach der Erfindung lassen sich nicht nur
parenteral, sondern auch oral verabreichen und werden
schneller und vollständiger im Magen-Darm-Trakt
absorbiert, wobei indirekt ihre
Magentoleranz verbessert und ihre antiinflammatorische
und analgetische Aktivität erhöht wird, ohne daß
dabei die ursprüngliche pharmakologische Aktivität ver
ändert wird.
Der erhebliche Unterschied zwischen den erfindungsge
mäßen Salzen und ihren Ausgangssubstanzen mit Säure-
und Carbamidresten liegt neben der chemischen Struktur
hauptsächlich in der physikalischen Natur, und zwar
in der bemerkenswerten Wasserlöslichkeit als herausra
gende Eigenschaft.
Die Formeln der Verbindungen, deren Anion R1 ist, sind
wie folgt:
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß eine Lösung von Glucamin oder N-
(Methyl)-glucamin mit äquimolaren Mengen der Substanzen, deren
Anion R1 ist, umgesetzt wird. Dies erfolgt in an sich bekannter
Weise.
Zweckmäßig wird eine wäßrige Lösung von Glucamin oder N-
(Methyl)-glucamin eingesetzt.
Ferner kann zur Umsetzung die Substanz, deren Anion R₁ ist, in
einem Gemisch, bestehend aus Wasser und einem organischen
Lösungsmittel im Überschuß, oder allein in einem organischen
Lösungsmittel eingesetzt werden.
In zweckmäßiger Weise wird so vorgegangen, daß eine wäßrige
Lösung von N-(Methyl)-glucamin oder Glucamin langsam zur
äquimolaren Menge der Substanz, deren Anion R1 ist, zugegeben
wird, wobei die letztere Substanz in Form einer Lösung in einem
organischen Lösungsmittel, das in Wasser kaum oder praktisch
unlöslich ist, oder als fein vermahlenes Pulver eingesetzt
wird. Für den Fall, daß die Substanz, deren Anion R1 ist, in
wäßrigen Lösungen instabil ist, ist es wahlweise möglich, als
Reaktionslösungsmittel Ethanol oder ein anderes organisches
Lösungsmittel zu verwenden. Die in Lösung erhaltenen
gewünschten Verbindungen können von der Lösung unter Anwendung
bekannter Methoden abgetrennt werden, beispielsweise durch
Ausfällung oder Kristallisation unter Verwendung anderer
geeigneter Lösungsmittel oder durch Gefriertrocknen.
Das Ausfällen kann durchgeführt werden unter Verwendung eines
Überschusses an organischem Lösungsmittel, beispielsweise
Benzol, Toluol, Aceton oder Methylenchlorid, ferner durch
Veränderung der Temperatur, wobei die Salze der allgemeinen
Formel I, die aus der Reaktionsmischung ausfallen, durch
Filtration abgetrennt, gewaschen und in zweckmäßiger Weise im
Fließbett unter einem Stickstoffstrom getrocknet werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche eine
oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als
Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren
üblichen pharmazeutischen Träger(n) und/oder Hilfsstoff(en),
enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben, wie bereits erwähnt,
wertvolle pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische
(entzündungshemmende) und analgetische (schmerzstillende)
Wirkungen.
Für ihren Einsatz in der Medizin können die Salze der Formel I
als solche oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen auf
parenteralem, oralem, rektalem oder topischem Wege, und zwar
allein oder zusammen mit anderen Wirkstoffen, verabreicht
werden. Die Arzneimittel, welche die erfindungsgemäßen
Substanzen enthalten, können als Tabletten, Pulver, Granulate,
Hart- oder Weichgelatinekapseln, Suspensionen, Sirupe,
Suppositorien, Salben oder Grundlösungen
oder injizierbare Pulver, die zur Gewinnung von ein
satzbereiten Lösungen rekonstituiert werden können,
hergestellt werden.
Die oralen pharmazeutischen Formen können nach Standard-
Methoden erhalten werden, wie sie angewendet werden, um
Arzneimittel, die auf diese Weise eingesetzt werden,
herzustellen. Sie können zusätzlich zu einem oder mehreren
der Wirkstoffe der allgemeinen Formel I auch ein
oder mehrere Verdünnungsmittel und/oder organische
und/oder mineralische Träger enthalten, die pharmazeutisch an
nehmbar und mit den Wirkstoffen sowie anderen Substanzen,
wie denen, welche in herkömmlicher Weise zum Süß
machen, zur Geschmacksverleihung oder zur Konservierung
eingesetzt werden, verträglich sind. Bei
spielsweise können die Tabletten hergestellt werden unter
Verwendung von inerten Trägern, wie Calciumcarbonat,
Natriumcarbonat, Lactose, Talk, Granulierungs-
und/oder Spreng- beziehungsweise Zerfallsmitteln, wie
beispielsweise Alginsäure, Agglutinierungsmitteln, wie
Stärke, Gelatine und/oder Gummiarabicum, Gleit- beziehungsweise
Schmiermitteln, wie Stearinsäure und/oder
Magnesiumstearat.
Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen werden.
Die Kapseln können den Wirkstoff allein oder in Mischung
mit festen und/oder flüssigen Trägern, wie Calciumcarbonat,
Calciumphosphat und/oder Kaolin, enthalten. Die Pulver werden
durch gründliches Vermischen des Wirkstoffes mit
bekannten Verdünnungsmitteln erhalten. Ferner können
die Pulver in Dosen, Schachteln oder einzelnen Sachets,
die jeweils einer Dosis der in Frage kommenden Verbin
dung der allgemeinen Formel I entsprechen, verpackt sein.
Die Granulate zur Neubildung beziehungsweise Rekonstitution von
flüssigen oral zu verabreichenden Zubereitungen werden herge
stellt unter Verwendung von verdünnenden Trägern, die
in Wasser löslich sind. Der Wirkstoff wird mit den wasser
löslichen Trägern, wie Rohrzucker und/oder Glucose,
sowie mit einem Agglutinierungsmittel, wie Mucilago
und/oder Gummiarabicum, vermischt und damit eine
Gelatine- oder Methylcelluloselösung gebildet. Die
Mischung wird dann durch ein Sieb zur Gewinnung von
Granulaten, die anschließend getrocknet werden, gepreßt.
Traganthgummi wird den Mitteln erforderlichen
falls zugesetzt. Ähnlich wie die Lösungen können Sus
pensionen, Sirupe und Elixiere einen oder mehrere Wirk
stoffe enthalten, die mit einem herkömmlichen
Verdünnungsmittel und/oder Träger vermischt sind,
wie sie zur Herstellung derartiger Formulierungen verwendet
werden, wie beispielsweise Suspendiermitteln,
wie Methylcellulose, Traganthgummi und/oder Natriumalginat,
benetzenden Substanzen, wie Lecithin und/oder Polyoxy
ethylensorbit, und/oder Konservierungsmitteln, wie
Ethyl- und/oder Propyl-p-hydroxybenzoat.
Die flüssigen Zubereitungen können in individuellen
Dosen verabreicht werden, beispielsweise in einer Tee
löffelmenge, was 5 ml entspricht, wobei diese Menge vor
herbestimmte Mengen der Wirksubstanz der allgemeinen Formel I enthält.
Die flüssigen Zubereitungen können auch in Dosierungs
einheiten verabreicht werden, beispielsweise als wäßrige
Lösung, die erhalten wird durch Auflösen einer vorher
bestimmten Menge der Zubereitungen, die eine exakte
Menge des Wirkstoffs enthält, in Wasser. Die Mittel
können ferner ein oder mehrere Coadjuvantien enthalten,
wie beispielsweise süßmachende Mittel, Geschmack
verleihende Mittel und/oder Färbemittel, um zu geschmack
lich und visuell annehmbaren Zubereitungen zu gelangen.
Für eine parenterale Verabreichung können pharmazeutische
Formen entsprechend den einzelnen Dosen einer jeden
Verbindung hergestellt werden, so wie dies
zur Erzielung der gewünschten
therapeutischen Wirkung erforderlich sein kann.
Zur Herstellung derartiger Mittel kann man sich allge
mein bekannter Methoden bedienen. Zur Gewinnung von
parenteralen pharmazeutischen Formen muß man nach diesen
Methoden in einem sterilen Raum Ampullen mit einer
vorbestimmten Menge des Wirkstoffs, der zuvor gefrier
getrocknet oder zu einem sterilen Pulver verarbeitet
worden ist, füllen, worauf die Ampullen hermetisch
abgeschlossen werden. Die Ampullen können mit anderen
Ampullen, die für Injektionszwecke geeignetes
zweimal destilliertes Wasser enthalten, das als Lösungs
mittel für die einsatzbereite Zubereitung verwendet wird,
konfektioniert werden. Ferner kann das sterile Wasser
auch ein Anästhetikum und eine Puffersubstanz enthalten.
Injizierbare Zubereitungen, welche die erfindungsge
mäßen Salze enthalten, können auch in Form von Einfach-
oder Vielfachdosenampullen hergestellt werden. Die geeignete
Menge der Substanz der Formel I, die als Anal
getikum oder antiinflammatorische Substanz verwendet
wird, hängt von der jeweils verwendeten Substanz und
der gewünschten Wirkung ab. Die einzelnen Dosen und
Verabreichungsintervalle richten sich nach der jeweiligen
Substanz und der täglich erforderlichen kumulativen
Dosis.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher
erläutert.
45 g Acetylsalicylsäure werden in 800 ml Ethanol aufgelöst
und 49 g N-(Methyl)-glucamin langsam zugesetzt,
wobei die Mischung bei Zimmertemperatur (25 bis
30°C) unter konstantem langsamem Rühren gehalten wird.
Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden gerührt, im
Vakuum auf 100 ml eingeengt und dann während 1 Stunde auf 5°C
gekühlt gehalten. Der erhaltene weiße mikrokristalline
Niederschlag wird abfiltriert. Das entfernte Produkt
wird unter einem laminaren Stickstoffstrom getrocknet,
wobei 89 g des Produktes erhalten werden. Die
Verbindung wurde als N-(Methyl)-glucaminacetylsalicylat
identifiziert.
Molekulargewicht = 375,36
Analyse: C₁₆H₂₅NO₉:
berechnet:
C 51,19, H 6,71, N 3,73%;
gefunden:
C 51,15, H 6,65, N 3,73%.
berechnet:
C 51,19, H 6,71, N 3,73%;
gefunden:
C 51,15, H 6,65, N 3,73%.
Unter Verwendung ähnlicher Methoden, wobei die Lösungs
mittel und die Reaktionsbedingungen den verschiedenen
Anionen R1 angepaßt werden, können die anderen erfin
dungsgemäßen wasserlöslichen Salze mit den Substanzen
der Formeln II bis XXI hergestellt werden.
60 g Glucamin, gelöst in 180 ml entmineralisiertem
Wasser, werden langsam zu 85 g fein vermahlenen
Fenbufens zugegeben, wobei die Reaktionsmischung langsam,
ohne daß die Temperatur 50°C übersteigt, gerührt
wird.
Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden gerührt, filtriert
und im Vakuum auf 50 ml eingedampft. Der erhaltene Nie
derschlag wird durch Filtration abgetrennt und gesammelt.
Durch Zugabe von 40 ml Aceton wird weitere Substanz
aus der restlichen Lösung ausgefällt, filtriert,
gesammelt und dem ersten Niederschlag zugefügt. Das er
haltene Produkt wird unter einem laminaren Stickstoff
strom ohne Übersteigen einer Temperatur von 40°C ge
trocknet. Man erhält 139 g des Produktes, das als Fen
bufenglucamin identifiziert wird.
Molekulargewicht = 435,48
Analyse: C₂₂H₂₉NO₈:
berechnet:
C 60,67, H 6,71, N 3,21%;
gefunden:
C 60,51, H 6,73, N 3,20%.
berechnet:
C 60,67, H 6,71, N 3,21%;
gefunden:
C 60,51, H 6,73, N 3,20%.
In ähnlicher Weise können die anderen erfindungsgemäßen
Substanzen durch Ausführen der Reaktion von N-(Methyl)-
glucamin oder Glucamin mit den Substanzen der Formeln II
bis XXI hergestellt werden.
83 g Diflunisal, gelöst in 500 ml Ethanol, werden einer
wäßrigen Lösung von 65 g N-(Methyl)-glucamin unter langsamem
Rühren bei Zimmertemperatur (20°C) zugesetzt und die Re
aktionsmischung wird bis zur Beendigung der Reaktion
4 Stunden gerührt. Nach einem Abkühlen auf 7°C
wird der erhaltene weiße Niederschlag abfiltriert und
mit kleinen Mengen Ethanol gewaschen. Nach dem Trocknen
werden 139 g Diflunisal-N-(methyl)-glucamin als weißes
mikrokristallines Pulver erhalten.
Molekulargewicht: C₂₀H₂₅F₂NO₈:
berechnet:
C 59,93, H 5,65, F 8,53, N 3,14%;
gefunden:
C 59,89, H 5,61, F 8,49, N 3,15%.
C 59,93, H 5,65, F 8,53, N 3,14%;
gefunden:
C 59,89, H 5,61, F 8,49, N 3,15%.
Mit ähnlichen Methoden können die anderen erfindungsge
mäßen Salze durch Umsetzung von N-(Methyl)-glucamin oder
Glucamin mit den anderen Substanzen der Formeln II bis XXI
erhalten werden.
A) Ampullen | |
Piroxicam-N-(methyl)-glucamin (Wirkstoff)|15,90 mg | |
Polyethylenglykol 200 | 300,00 mg |
Natriummetabisulfit | 1,00 mg |
Natriumethylendiamintetraacetat | 0,05 mg |
destilliertes Wasser für Injektionen, ad | 1,00 ml |
In ähnlicher Weise können parenterale Zubereitungen her
gestellt werden unter Verwendung der anderen Verbindungen
der allgemeinen Formel I in den entsprechenden
therapeutischen Mengen.
Die Ampullen können hergestellt werden durch Abfüllen
gleicher Mengen an Piroxicam-N-(methyl)-glucamin in
Form eines gefriergetrockneten Pulvers
und Verschließen der Ampullen in einem sterilen
Raum unter Verwendung von speziellen Kautschukstopfen.
Unter Verwendung von destilliertem Wasser, das mit
einer Spritze durch den Kautschukstopfen eingeführt
wird, ist es möglich, eine einsatzbereite Lösung
herzustellen.
Herstellung von Tabletten, die Diflunisalmeglumin enthalten | |
Diflunisalmeglumin (Wirkstoff)|890,8 g | |
Lactose | 250,0 g |
Maisstärke | 50,0 g |
kolloidale Kieselsäure | 20,0 g |
lösliche Stärke | 30,0 g |
Magnesiumstearat | 5,0 g |
Der Wirkstoff wird gründlich mit einem Teil der Ver
streckungsmittel vermischt und mit einer wäßrigen Lösung
löslicher Stärke granuliert. Das getrocknete
Granulat wird zu den restlichen Verstreckungsmitteln
zugegeben und die Masse zu Tabletten verformt.
1000 Tabletten aus Diflunisalmeglumin (durchschnitt
liches Gewicht 1,25 g), von denen jede 890 mg des
Wirkstoffs enthält, oder 200 Tabletten (durchschnitt
liches Gewicht 0,637 g), von denen jede 445 mg Diflu
nisalmeglumin enthält, werden erhalten. In ähnlicher
Weise können Tabletten hergestellt werden, welche die
entsprechenden Dosen der anderen Verbindungen der
allgemeinen Formel I enthalten.
Claims (3)
1. N-(Methyl)-glucamin- und Glucaminsalze der allgemeinen
Formel
worin R1 für ein Anion von
Acetylsalicylsäure,
3-[3′-(Chlor)-4′-(cyclohexyl)- benzoyl]-propionsäure {Bucloxinsäure},
2-[5′-(Benzoyl)-thien-2′-yl]-propionsäure {Triaprofen säure},
N-[2-(Methyl)-3-(chlor)-phenyl]-anthranilsäure {Tolfen aminsäure},
[1-(Benzyl)-1H-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure {Bendazac},
(±)-2-(6′-(Chlor)-carbazol-2′-yl]-propionsäure {Carprofen},
2-[3′-(Benzoyl)-phenyl]-propionsäure {Ketoprofen},
5-[2′,4′-Di-(fluor)-phenyl]-salicylsäure {Diflunisal},
9H-1-[Ethyl]-3,4-di-[hydro]-α-pyrano[3,4-b]indol-1-[essig säure] {Etodolac},
3-(4′-Biphenylylcarbonyl)-propionsäure {Fenbufen},
(±)-2-[3′-(Phenoxy)-phenyl]-propionsäure {Fenoprofen},
1-[Phenyl]-4-[4′-(chlor)-phenyl]-5-[essigsäure] {Fen tiazac},
(±) 2-[2′-(Fluor)-biphenyl-4′-yl]-propionsäure {(±)-Flur biprofen},
2-[3′-(Chlor)-4-(3′′-pyrrolin-1′′-yl)-phenyl]-propion säure {Pirprofen},
4-[Hydroxy]-2-[methyl]-N-<pyrid-2′-yl<-2H-1,2-benzo thiazin-3-[carboxamid]-1,1-di-[oxid] {Piroxicam},
p-[Then-2-oyl]-hydratropasäure {Suprofen},
4-[Hydroxy]-2-(methyl]-N-<pyrid-2′-yl<-2H-1,2-thiazino thiazol-3-[carboxamid]-1,1-di-[oxid] {Tenoxicam},
steht, und/oder wasserlöslische Glucaminsalze der allgemeinen Formel I, worin
R₁ ein Anion von
4-[Hydroxy]-2-[methyl]-N-<5′-(methyl)-isoxa zol-3′-yl<-2H-1,2-benzothiazin-3-[carboxamid]- 1,1-di-[oxid] {Isoxicam} und
5-[4′-(Chlor)-benzoyl]-1,4-di-[methyl]-pyrrol-2- ylessigsäure {Zomepirac} bedeutet,
erhältlich durch die Salzbildung der Aminreste von Glucamin (R = -H) oder N-(Methyl)-glucamin (R = -CH3) mit den Carboxyl- oder Carbamidresten von R1,
mit der weiteren Maßgabe, daß für R₁ als Anion von 4- [Hydroxy]-2-[methyl]-N-<5′-(methyl)-isoxazol-3′-yl<- 2H-1,2-benzothiazin-3-[carboxamid]-1,1-di-[oxid] {Isoxicam} und/oder 5-[4′-(Chlor)-benzoyl]-1,4-di- [methyl]-pyrrol-2-ylessigsäure {Zomepirac} die Salzbildung nur mit dem Aminrest von Glucamin (R = -H) erfolgt.
Acetylsalicylsäure,
3-[3′-(Chlor)-4′-(cyclohexyl)- benzoyl]-propionsäure {Bucloxinsäure},
2-[5′-(Benzoyl)-thien-2′-yl]-propionsäure {Triaprofen säure},
N-[2-(Methyl)-3-(chlor)-phenyl]-anthranilsäure {Tolfen aminsäure},
[1-(Benzyl)-1H-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure {Bendazac},
(±)-2-(6′-(Chlor)-carbazol-2′-yl]-propionsäure {Carprofen},
2-[3′-(Benzoyl)-phenyl]-propionsäure {Ketoprofen},
5-[2′,4′-Di-(fluor)-phenyl]-salicylsäure {Diflunisal},
9H-1-[Ethyl]-3,4-di-[hydro]-α-pyrano[3,4-b]indol-1-[essig säure] {Etodolac},
3-(4′-Biphenylylcarbonyl)-propionsäure {Fenbufen},
(±)-2-[3′-(Phenoxy)-phenyl]-propionsäure {Fenoprofen},
1-[Phenyl]-4-[4′-(chlor)-phenyl]-5-[essigsäure] {Fen tiazac},
(±) 2-[2′-(Fluor)-biphenyl-4′-yl]-propionsäure {(±)-Flur biprofen},
2-[3′-(Chlor)-4-(3′′-pyrrolin-1′′-yl)-phenyl]-propion säure {Pirprofen},
4-[Hydroxy]-2-[methyl]-N-<pyrid-2′-yl<-2H-1,2-benzo thiazin-3-[carboxamid]-1,1-di-[oxid] {Piroxicam},
p-[Then-2-oyl]-hydratropasäure {Suprofen},
4-[Hydroxy]-2-(methyl]-N-<pyrid-2′-yl<-2H-1,2-thiazino thiazol-3-[carboxamid]-1,1-di-[oxid] {Tenoxicam},
steht, und/oder wasserlöslische Glucaminsalze der allgemeinen Formel I, worin
R₁ ein Anion von
4-[Hydroxy]-2-[methyl]-N-<5′-(methyl)-isoxa zol-3′-yl<-2H-1,2-benzothiazin-3-[carboxamid]- 1,1-di-[oxid] {Isoxicam} und
5-[4′-(Chlor)-benzoyl]-1,4-di-[methyl]-pyrrol-2- ylessigsäure {Zomepirac} bedeutet,
erhältlich durch die Salzbildung der Aminreste von Glucamin (R = -H) oder N-(Methyl)-glucamin (R = -CH3) mit den Carboxyl- oder Carbamidresten von R1,
mit der weiteren Maßgabe, daß für R₁ als Anion von 4- [Hydroxy]-2-[methyl]-N-<5′-(methyl)-isoxazol-3′-yl<- 2H-1,2-benzothiazin-3-[carboxamid]-1,1-di-[oxid] {Isoxicam} und/oder 5-[4′-(Chlor)-benzoyl]-1,4-di- [methyl]-pyrrol-2-ylessigsäure {Zomepirac} die Salzbildung nur mit dem Aminrest von Glucamin (R = -H) erfolgt.
2. Verfahren zur Herstellung der N-(Methyl)-glucamin-
und Glucaminsalze nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man jeweils eine Lösung von
Glucamin oder N-(Methyl)-glucamin mit äquimolaren
Mengen der Substanzen, deren Anion R1 ist, umsetzt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
einer oder mehreren Verbindung(en) nach Anspruch 1
als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit einem
oder mehreren üblichen pharmazeutischen Träger(n)
und/oder Hilfsstoff(en).
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