DE2508895C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft neue Salze von Phenylpropionsäuren mit Arginin oder Lysin, deren Herstellung und deren therapeutische Verwendung als analgetische und antiinflammatorische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Salze sind Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen oder eine Benzoylgruppe, und B Lysin oder Arginin bedeuten.
Typische Beispiele solcher Salze sind 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionat) von Lysin und 2-(4-Isobutyl- phenyl)-propionat von Arginin, d. h. Salze, die sich von 2-(4- Isobutyl-phenyl)-propionsäure (Ibuprofen) und zwei gut bekannten, natürlich vorkommenden basischen Aminosäuren ableiten.
Die Phenylpropionsäuren, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Salze verwendet werden, sind aus der Literatur bekannt, und einige von ihnen sollen wertvolle pharmakologische Aktivitäten aufweisen, beispielsweise eine analgetische, antiinflammatorische oder antipyretische Wirkung, wohingegen andere klinisch verwendet werden, beispielsweise bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis.
Diese bekannten Phenylpropionsäuren besitzen jedoch bestimmte Nachteile, die hauptsächlich auf ihre Unlöslichkeit in Wasser, ihre Azidität und in bestimmtem Ausmaß auf ihre Toxizität zurückzuführen sind. Ihre Unlöslichkeit begrenzt ihre Verwendungsmöglichkeiten. Beispielsweise können sie nicht parenteral als Injektionen oder oral als Tropfen verabreicht werden, d. h. nach Verfahren, die besonders im frühen Kindes- und Säuglingsalter und im Alter geeignet sind, und gleichzeitig wird dadurch ihre Verfügbarkeit für den lebenden Organismus nach oraler Verabreichung begrenzt, und man erhält eine relativ niedrige, unvollständige und nicht- einheitliche Absorption.
Die Azidität der bekannten Phenylpropionsäuren induziert oft Intoleranzwirkungen und kann sogar eine Ulcusbildung in der gastro-intestinalen Schleimhaut bewirken, mit dem Risiko ernster Blutungen der Patienten, die dafür eine Anlage besitzen.
Es ist ebenfalls bekannt, daß eine Anzahl anderer saurer antiinflammatorischer Mittel, beispielsweise Aspirin, Phenylbutazon, die Derivate von Mefenamidsäure und Indomethacin, ebenfalls diese unerwünschten Nebenwirkungen in noch stärker ausgeprägter Form ergeben.
Die akute Toxizität der Phenylpropionsäuren scheint bei der pharmakologischen Verwendung und bei der klinischen Verwendung für Menschen sehr niedrig zu sein, obgleich eine gelegentliche Erhöhung in der Serumtransaminase beobachtet wird, das Auftreten von Gelbsucht beobachtet wird und andere sekundäre Effekte, obgleich dies sehr selten der Fall ist, und dadurch liegt die Möglichkeit nahe, daß einige dieser Reihen eine Leberschädigung ergeben, was einen bestimmten Vorsichtsgrad bei der verlängerten Behandlung von Patienten erfordert, die zu Anfang eine Leberfunktionsstörung zeigen.
Es wurde nun gefunden, daß die wesentlichen Nachteile der Phenylpropionsäuren im wesentlichen vermieden werden können, wenn man mit Lysin oder Arginin Salze bildet und daß die dabei erhaltenen Salze stabil und extrem wasserlöslich sind und man im wesentlichen neutrale wäßrige Lösungen erhält.
Andere Salze, die in Betracht gezogen wurden, sind solche mit Alkalimetallen. Diese sind ebenfalls in Wasser löslich, sind jedoch für die therapeutische Verwendung wegen ihres stark basischen pH-Wertes weniger geeignet und insbesondere da hohe Dosisgehalte, die erforderlich sind, mit sich bringen, daß ebenfalls beachtliche Mengen an Alkalimetallen verabreicht werden, die häufig kontraindiziert sind.
Eine wesentliche Eigenschaft der neuen erfindungsgemäßen Salze ist ihr extrem hoher Löslichkeitsgrad in Wasser, der in einigen Fällen mehr als 40 bis 50% beträgt, so daß sie durch Injektion in all den Fällen verabreicht werden können, wo ein schnelles und wirksames Eingreifen erforderlich ist, insbesondere bei analgetischen Zuständen, oder wenn ein direktes Eingreifen erforderlich ist, beispielsweise in Notfällen, wo hohes Fieber, ein Delirium oder der Verlust des Bewußtseins andere Methoden der Verabreichung, die zu langsam wirken, unwirksam und unmöglich machen. Dies schließt jedoch nicht die orale Verabreichung der neuen Salze aus; im Gegenteil, die Löslichkeit der neuen Salze ermöglicht ihre bessere Verwendung sowohl vom technischen als auch vom pharmazeutischen Standpunkt für die Herstellung von Präparationen, die oral in Tropfenform verabreicht werden sollen, mit dem verbesserten entsprechenden Blutgehalt und einer erhöhten Wirksamkeit.
Als Erläuterung der Wirksamkeit der neuen Salze werden in den folgenden Tabellen Versuchsergebnisse einiger pharmakologischer Versuche angegeben, die mit dem Lysin- und dem Argininsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure sowie mit dem Lysin- und dem Argininsalz von 2-(3-Benzoyl-phenyl)-propionsäure durchgeführt wurden. Um die antiinflammatorische und analgetische Wirkung zu betimmen, wurden männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 90 bis 110 g subplanatar 0,2 ml einer 1%igen Karragheeninlösung injiziert und nach 1 Stunde wurde die Testsubstanz injiziert. In Intervallen nach der Behandlung wurde die Größe der behandelten Pfote und die Empfindlichkeit gegenüber Schmerz bei Druck bewertet. Aus der Tabelle I geht hervor, daß das Lysinsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)- propionsäure, wenn es oral verabreicht wird, so aktiv oder noch aktiver ist als die äquivalente Dosis der entsprechenden freien Säure und daß es so wirksam ist wie die doppelte Dosis von Phenylbutazon.
Tabelle I
Aus der folgenden Tabelle II ist ebenfalls erkennbar, daß es vorteilhaft ist, die intravenöse Verabreichung anzuwenden, da das Lysin- und Argininsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)- propionsäure sowie das Lysin- und das Argininsalz von 2-(3-Benzoyl-phenyl)-propionsäure wesentlich aktiver sind und schneller wirken als sowohl die freien Säuren als auch Phenylbutazon, selbst wenn es in Dosen in der Größenordnung verwendet wird, die um das 10fache niedriger sind.
Tabelle II
Vom allgemeinen Standpunkt aus ist ein weiteres wesentliches Merkmal der neuen erfindungsgemäßen Salze, daß ihre wäßrigen Lösungen im wesentlichen neutral sind und daß sie durch die Konzentration kaum beeinflußt werden, und somit sind sie für die parenterale Verabreichung geeignet.
Die neuen Salze enthalten weiterhin keine Metallionen, was möglicherweise das elektrolytische Blutbild verschlechtert, und sie besitzen gegenüber bekannten Salzen den Vorteil, daß nur Basen eingeführt werden, die für den Metabolismus essentiell sind. In der Tat sind Aminosäuren wie Lysin und Arginin Bestandteil der meisten Proteine, und als solche können sie als physiologische Substanzen angesehen werden.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die Verwendung der neuen Salze das Auftreten von Magenintoleranzen stark vermindert, vermutlich bedingt durch die Neutralisation der Azidität der Phenyl-alkancarbonsäuren, und außerdem ist eine bemerkenswerte Verminderung in der Anzahl der Fälle von Ulcusläsionen zu beobachten. Die verbesserte Verträglichkeit, die im Falle der parenteralen Verabreichung erwartet wurde, tritt ebenfalls bei der oralen Verwendung auf, und als weiterer Vorteil sind die verminderten Dosisgehalte, bedingt durch die bessere Verfügbarkeit im lebenden Organismus der wasserlöslichen Salze, anzusehen. Im Falle der Argininsalze tritt noch ein anderer Vorteil auf. Es ist bekannt, daß Arginin eine essentielle Verbindung bei dem metabolischen Zyklus von Stickstoff enthaltenden Substanzen ist, der zur Bildung und Exkretion von Harnstoff führt, und es wurde daher therapeutisch bei Hyperammoniaemie, bei toxischen Zuständen verschiedener Arten und hepatischer Insuffizienz allgemein verwendet. Die Leberschutzwirkung ist daher besonders nützlich, um irgendwelche leber-toxischen Wirkungen zu verhindern oder zu beseitigen, die mit der verlängerten Verabreichung von Phenyl-alkancarbonsäuren in Zusammenhang stehen.
Die erfindungsgemäßen Salze werden bevorzugt durch direkte Salzbildung zwischen einer geeigneten Phenylpropionsäure, beispielsweise 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure, und Lysin oder Arginin hergestellt. Es ist jedoch auch möglich, doppelte Umsetzungen anzuwenden, beispielsweise die Umsetzung eines Salzes, z. B. des Natriumsalzes, einer geeigneten Phenylpropionsäure und eines Salzes, z. B. des Hydrochlorids, von Arginin oder Lysin, wobei man bevorzugt ein Medium verwendet, das einen niedrigen Wassergehalt besitzt, um die Ausfällung des Natriumchlorids, das bei der Umsetzung gebildet wird, zu erleichtern, so daß es durch Filtration entfernt werden kann.
Welches Herstellungsverfahren auch verwendet wid, es wurde gefunden, daß die Umsetzung oft bessere Ergebnisse liefert, wenn die racemische (D,L)-Form der Aminosäure verwendet wird anstelle der natürlichen Links(L)-Form, die aus hydrolysiertem Protein erhalten werden kann. Die so erhaltenen Produkte sind kristallin und können leicht aufgearbeitet werden, im allgemeinen mit relativ hohen Ausbeuten, wohingegen die entsprechenden Salze der L-Aminosäure oft pastenförmig sind und nicht leicht kristallisierbar sind. Wo jedoch die optische Aktivität der erfindungsgemäßen Salze für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht wichtig ist, werden die Angaben über die räumliche Anordnung (D- bzw. L-Form) weggelassen.
Die direkte Salzbildung erfolgt oft in einem Medium, das hauptsächlich wäßrig ist, bei mäßigen Temperaturen nahe der Umgebungstemperatur, und während Zeiten in der Größenordnung von 1 oder 2 Stunden.
Die Säure, die in einem wäßrigen Medium unlöslich ist, wird zu einer Lösung oder Partialsuspension der Aminosäure in stöchiometrischer Menge gegeben und löst sich allmählich, wenn die Salzbildung fortschreitet. Schließlich kann das Produkt isoliert werden, beispielsweise durch Lyophilisierung oder Ausfällung mit geeigneten Lösungsmitteln. Häufiger erfolgt die Herstellung in Anwesenheit eines Überschusses eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines C₁-C₄- Alkohols oder Aceton, und in diesem Fall fällt das Salz aus oder kristallisiert direkt aus dem wäßrig-alkoholischen oder wäßrigen Acetonmedium. In allen Fällen werden sehr hohe Ausbeuten erhalten.
Die erfindungsgemäßen Salze sind farblose Verbindungen, die in Wasser löslich sind, aber unlöslich in Aceton, Äther, Benzol u. ä. und unterschiedliche Löslichkeiten in Alkoholen zeigen.
Die neuen erfindungsgemäßen Salze können bei einer Vielzahl pharmazeutischer Zubereitungen für die orale und parenterale Verabreichung verwendet werden, sie können mit festen, flüssigen oder semi-flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt werden. Beispiele solcher Mittel sind Tabletten, Brausetabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, wäßrige Lösungen und Sirupe für die orale Verabreichung wie auch Suppositorien, Lösungen für die Injektion und Salben oder Tinkturen für topische Verwendung, die in Fällen von lokalen Entzündungen geeignet sind. In allen Fällen werden die erfindungsgemäßen Salze mit einer geeigneten Menge eines pharmazeutisch annehmbaren festen oder flüssigen Trägers verdünnt, gegebenenfalls zusammen mit anderen aktiven Materialien, beispielsweise Antibiotika.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
74 g 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure werden in 700 ml Äthanol gelöst, anschließend wird eine Lösung, die 105 g einer 50%igen wäßrigen Lösung von D,L-Lysin (äquivalent zu 52,5 g der Aminosäure) und 500 ml Äthanol enthält, tropfenweise zugegeben. Im Verlauf der Umsetzung bildet sich ein reichlicher Niederschlag. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 2 Stunden in einem Kühlschrank aufbewahrt, anschließend wird das suspendierte Produkt abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält ungefähr 116 g des D,L-Lysinsalzes von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure in Form einer farblosen, kristallinen Verbindung mit einem Fp. von 176 bis 177°C.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist im wesentlichen rein und erfordert keine weitere Reinigung; die Säure- und Basetiter liegen über 99,5%.
Das Infrarotspektrum (vgl. Fig. 1) zeigt keine Streckvibration von carboxylischem C=O, die in der Ausgangssäure bei ungefähr 1710 cm-1 auftritt, und die physiko-chemischen Eigenschaften des Produktes bestimmen seine Salzstruktur. Es besitzt eine Wasserlöslichkeit in der Größenordnung von 40%, ist stabil und besitzt einen im wesentlichen neutralen pH-Wert.
Beispiel 2
2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure wird mit L-Lysin auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. Die Reaktion läuft wie in Beispiel 1 beschrieben ab, wobei man das L-Lysinsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure erhält, das die gleichen Löslichkeitseigenschaften, Stabilität und pH besitzt wie das Produkt, das in Beispiel 1 erhalten wird; Fp. 150 bis 158°C,
Das IR-Spektrum (vgl. Fig. 2) bestätigt die Salzstruktur.
Beispiel 3
Eine Lösung aus 5,1 g Lysin in 50 ml destilliertem Wasser wird portionsweise mit 8 g 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure gemischt und die Reaktionsmischung wird dann gerührt, bis man unter Neutralisation der Basizität des Lysins eine vollständige Lösung erhält. Nachdem restliche Mengen an nicht- umgesetztem Material abfiltriert wurden, wird das Filtrat mit Tierkohle entfärbt, erneut filtriert und das Wasser wird im Vakuum und bei niedriger Temperatur abdestilliert oder das Filtrat wird lyophilisiert. Der erhaltene Rückstand enthält das Lysinsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure, welches gegebenenfalls gereinigt werden kann, indem man mit Diäthyläther wäscht oder aus 95%igem Äthanol kristallisiert.
Beispiel 4
Durch Umsetzung von 2-(3-Benzoyl-phenyl)-propionsäure mit einer stöchiometrischen Menge von Lysin auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man das Lysinsalz von 2-(3-Benzoyl-phenyl)-propionsäure in Form eines wasserlöslichen, kristallinen Feststoffs; Schmelzpunkt 161-165°C.
Beispiel 5
16 g 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure werden in einer Mischung aus 100 ml Aceton und 30 ml Wasser gelöst und eine gesättigte wäßrige Lösung, die 13,5 g D,L-Arginin enthält, wird dann tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann werden weitere 200 ml Aceton zugegeben, anschließend wird 1 Stunde gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und wiederholt mit Aceton gewaschen, erneut filtriert und im Vakuum getrocknet. 17 g D,L-Argininsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure werden in Form eines farblosen, kristallinen Feststoffs erhalten, der bei 174 bis 176°C schmilzt. Die Analyse und das Infrarotspektrum (vgl. Fig. 3) bestätigen die Struktur der Verbindung. Dieses Salz ist in Wasser mäßig löslich und man erhält eine stabile Lösung mit einem pH-Wert nahe bei der Neutralität.
Beispiel 6
Die Umsetzung von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure mit L-Arginin auf analoge Weise wie in Beispiel 8 beschrieben ergibt das L-Argininsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure; die Löslichkeit, Stabilität und der pH-Wert in wäßriger Lösung sind analog wie bei dem Produkt, das man in Beispiel 8 erhalten hat.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Mittel, die mindestens ein neues Salz der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem festen, flüssigen oder semi-flüssigen pharmazeutischen Träger enthalten und die oral oder parenteral verabreicht werden können.
Feste Mittel für die orale Verabreichung sind beispielsweise komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Körnchen. In solchen festen Mitteln wird eines der neuen Salze mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure oder Lactose, vermischt. Die Mittel können ebenfalls, wie es übliche Praxis ist, weitere Verbindungen, mit Ausnahme der inerten Verdünnungsmittel, beispielsweise Schmiermittel wie Magnesiumstearat enthalten.
Flüssige Mittel für die orale Verabreichung sind beispielsweise pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise verwendet werden, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer inerten Verdünnungsmitteln können solche Mittel ebenfalls Adjuvantien wie Benetzungsmittel und Suspensionsmittel und Süßstoffe und Geschmacksmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Mittel für die orale Verabreichung umfassen Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die eines der neuen Salze enthalten, mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Arzneimittelträgerstoffen.
Erfindungsgemäße Präparationen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele von nicht- wäßrigen Lösungsmitteln oder Suspensionsmitteln sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Mittel können ebenfalls Adjuvantien wie Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispersionsmittel enthalten. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch Filter, die Bakterien zurückhalten, durch Einverleibung in die Mittel von Sterilisationsmitteln, durch Bestrahlung oder durch Erwärmen. Sie können ebenfalls in Form von sterilen, festen Mitteln gebildet werden, die in sterilem Wasser oder anderen sterilen injizierbaren Mitteln unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
Der Prozentgehalt an aktivem Material in den erfindungsgemäßen Mitteln kann variiert werden; es ist erforderlich, daß der Teil so groß ist, daß eine geeignete Dosis für die gewünschte therapeutische Wirkung erhalten wird. Im allgemeinen sollten die erfindungsgemäßen Präparationen oral oder parenteral an Menschen verabreicht werden, um die analgetischen und/oder anti-inflammatorischen Wirkungen zu erreichen.

Claims (4)

1. Salze der allgemeinen Formel worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen oder eine Benzoylgruppe, und B Lysin oder Arginin bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine geeignete Phenylpropionsäure mit Arginin oder Lysin unter Salzbildung umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz einer geeigneten Phenylpropionsäure mit einem Salz von Arginin oder Lysin umsetzt.
4. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens ein Salz nach Anspruch 1, vermischt mit einem festen, flüssigen oder semi-flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger.
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