CN103172544A

CN103172544A - 一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法

Info

Publication number: CN103172544A
Application number: CN2013100673295A
Authority: CN
Inventors: 王建芳; 陈玲芬; 曲艳玲; 杨理镇; 俞波
Original assignee: HANGZHOU TIANCHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HANGZHOU TIANCHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-03-04
Filing date: 2013-03-04
Publication date: 2013-06-26

Abstract

本发明属于药物合成领域，公开一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，包括：以布洛芬和精氨酸为原料，在溶剂丙酮水溶液中于温度10℃～40℃下反应成盐，得到的过饱和溶液中加入丙酮使精氨酸布洛芬从过饱和溶液中析出结晶，并于温度10℃～40℃继续搅拌脱水至形成均匀的混悬物，得到几乎无水的结晶，结晶物用丙酮洗涤后干燥即可，其中：布洛芬与精氨酸的投料克分子比为0.95～1.2：1；丙酮以滴加方式加入过饱和溶液中，按1000ml计的滴速为20ml/min～500ml/min。与现有技术相比，本发明方法的成盐、结晶、干燥均可在常温常压进行，节省了能源、降低了生产成本。

Description

一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种精氨酸布洛芬的合成和结晶工艺，更具体的说是涉及一种几乎无水的精氨酸布洛芬结晶物的制备方法。

背景技术

布洛芬是临床常用的苯丙酸类非甾体消炎镇痛药，临床上广泛应用于退热、抗炎、镇痛。与其它苯丙酸类消炎镇痛一样，因不溶解于水，起效较慢，特别是对发热病人。为解决以上问题，市场上推出了干混悬剂（微粉化），起到了较好的效果，但与其它苯丙酸类产品一样，本品的胃肠道反应依旧，为解决此类问题，公开号为US4279926A、公开日为1981年7月21日的美国专利，首先报道了苯丙酸碱性氨基酸盐在哺乳动物中的应用，其中包括精氨酸布洛芬，其制成氨基酸盐的目的：1、增加药物水溶性，利于制成各种制剂。2、因与碱性氨基酸成盐，中和了酸性，减少了对胃肠道的刺激。3、加快药物吸收，使药物快速起效。4、与其它苯丙酸水溶性金属盐相比，本品不含金属离子，使用后不影响体内电解质的变化。

精氨酸布洛芬又名精氨洛芬，主要用于制备口服固体制剂如颗粒剂、散剂、片剂、胶囊等，也可用于制备液体制剂，如口服液、糖浆等，也可制成注射液、凝胶、软膏、栓剂和喷雾剂等剂型。

有关精氨酸布洛芬化合物和制备工艺专利始见于US4279926（Jul. 21,1981），该专利涉及了苯丙酸碱性氨基酸盐的用途及其制备方法，主要是申请对化合物的专利保护，其中制备工艺如下：苯丙酸溶解于与水混溶的醇或丙酮中，再将碱性氨基酸溶解于水中，将碱性氨基酸溶液与有机相混合使充分成盐，再加适宜溶剂使盐沉淀。在国内，CN1246306C获得制备工艺授权，方法如下：布洛芬溶解于70%～99%的乙醇溶液中，精氨酸混悬于70%～99%的乙醇溶液中，将布洛芬溶液滴加于精氨酸混悬液中成盐，在30℃～80℃条件下成盐，再冷却析出结晶。中国发明专利CN101190889则是以95%乙醇为溶剂，先将布洛芬溶解，再直接加入固体精氨酸，并在40℃～80℃反应，冷却结晶而得。上述国内的两个专利文献均以含水乙醇为溶剂，与US4279926不同点是：并非用水溶解精氨酸后加至反应溶剂中，一个是制成精氨酸混悬液体，一个是直接加入固体精氨酸，与美国专利相比，大大减少了水的用量，有利于结晶，收率也更高。文献（中国医药工业杂志，2002，33（2）：58～59）采用以95%乙醇为溶剂成盐，再加入丙酮析晶的方法制备。公开专利文献CN101239901A，是以无水乙醇为溶剂，加入布洛芬和精氨酸，室温下成盐，结晶。

以上制备工艺各有其优缺点，如按US4279926制备精氨酸布洛芬收率明显偏低，所得结晶为含水物，该专利明确指出：DL氨基酸盐反应结果明显优于L-氨基酸盐，L-氨基酸盐反应产物通常呈糊状（pasty），究其原因：精氨酸用水溶解后投料（L-精氨酸20℃水中溶解度约148.7g/L），大大增加了反应溶剂中水的含量，使最终结晶溶剂含水量过高。中国专利CN1246306C乙醇为溶剂，反应温度高，不仅可能导致药物的降解，也增加了生产的不安全性，结晶需要较低温度（-4℃）条件下进行，且其产品中含多量结晶水，只能在40℃下干燥（温度高易水化、板结等），干燥时间长，生产操作困难，能源消耗较大。CN101190889反应须在较高温度下进行，其方法与CN1246306C无根本区别。CN101239901A使用了无水乙醇，但因为是成盐反应，必须有少量的水参与，原理上与成盐反应相悖，况且使用后溶剂无水化的处理导致产品生产成本提高。而文献（中国医药工业杂志，2002，33（2）：58～59）方法虽能得到几乎无水的结晶，但使用了混合溶剂，且溶剂理化性质类似，溶剂处理困难，难以回收使用，浪费大，不适合现代工业化和环保要求。

发明内容

针对上述现有技术存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种工艺简单、生产条件温和、收率高的几乎无水的精氨酸布洛芬结晶物的制备方法。

具体说来，发明人提供如下的技术方案：

一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，包括：

以布洛芬和精氨酸为原料，在溶剂丙酮水溶液中于温度10℃～40℃下反应成盐，得到的过饱和溶液中加入丙酮使精氨酸布洛芬从过饱和溶液中析出，并于温度10℃～40℃继续搅拌脱水至形成均匀的混悬物，得到几乎无水的结晶，结晶用丙酮洗涤后干燥即可，其中：布洛芬与精氨酸的投料克分子比为0.95～1.2：1；丙酮以滴加方式加入过饱和溶液中，按1000ml计的滴速为20ml/min～500ml/min。

本发明以含水丙酮为溶剂，以布洛芬、精氨酸为原料，反应形成盐，得到一种过饱和溶液，所生成的溶液于温度10℃～40℃较长时间放置（2小时以上）不析出结晶，便于过滤和脱色处理，再加入丙酮使布洛芬精氨酸从过饱和溶液中析出，再于10℃～40℃搅拌2小时以上，使含水结晶充分脱水，从而得到几乎无水的精氨酸布洛芬结晶物。

本发明中，精氨酸以固体的方式投料，布洛芬、精氨酸与反应溶剂的加入次序对反应无明显影响。可以先将布洛芬溶解于溶剂中，再加入固体精氨酸；也可以在反应溶剂中直接加入固体布洛芬、固体精氨酸；也可以在布洛芬和精氨酸固体中加入反应溶剂；还可将精氨酸与反应溶剂制成混悬液体后再加入布洛芬。

作为优选，本发明所述的精氨酸和布洛芬，其克分子比为1：0.95～1.2，优选1：0.98～1.05。

作为优选，根据本发明所述的一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，其中，所述在溶剂丙酮水溶液中成盐温度10℃～40℃，优选为15℃～30℃（即室温）。

作为优选，根据本发明所述的一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，其中，所述的丙酮水溶液浓度为70%～85%，即含水量为15%～30%，用量为原料总重量的2.5倍～6倍。更优选浓度为75%～80%的丙酮水溶液，用量为原料总重量的3倍～5倍。

作为优选，根据本发明所述的一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，其中反应物形成后，可选用适宜的方法过滤，并根据需要可用适量活性炭脱色。

作为优选，根据本发明所述的一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，其中，所述的过饱和溶液中加入丙酮，用量是使最终溶剂的含水量小于10% V/V或含丙酮量大于90% V/V。更优选的是最终溶剂的含水量小于5%或含丙酮量大于95%。

研究发现：当丙酮含量达到90%时沉淀物可完全分散成均匀的混悬物，说明形成了无水结晶物。当丙酮含量大于95%时，形成无水结晶物时间更短。

作为优选，根据本发明所述的一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，其中，所述的以滴加丙酮的方式结晶，按1000ml反应液计的滴速为20ml/min～500ml/min，优选为50ml/min～100ml/min。滴加方式加入丙酮可防止因局部丙酮浓度过大所致的固体结团。

根据本发明所述的一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，其中，所述的析出结晶的温度为10℃～40℃，优选为15℃～30℃（即室温）。反应液滴加丙酮完成后，再搅拌脱水，当形成均匀一致的混悬物时，即可滤取结晶，并得到几乎无水的结晶。

为得到纯度更高的无水结晶物，上述结晶用丙酮洗涤，洗涤次数1～3次，用量为0.5～3倍。

根据本发明所述的一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，其中，所述的干燥的温度为40℃～70℃。本发明所形成的精氨酸布洛芬为几乎无水的结晶物，因此可以用常规方法干燥，得到疏松的干燥结晶物，结晶物无需再进行粉碎处理。

化学结构确证试验证明，按本发明方法制备的布洛芬精氨酸，产品为白色固体，熔点为165℃～167℃，经元素分析，本发明产品中的碳、氢、氧、氮原子的含量与理论值一致，经结构解析，确定本发明产品为精氨酸布洛芬，分子式为C₁₃H₁₈O₂·C₆H₁₄N₄O₂，分子量为380.47，结构式为：

对按本发明方法制备的布洛芬精氨酸进行定量分析，方法如下：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐溶液（1）-甲醇-乙腈（40：45：15）为流动相，检测波长为220nm，理论板数按布洛芬峰计不低于2500。

测定法：精密称取布洛芬对照品约40mg，置100ml量瓶中，加磷酸盐溶液（2）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密称取本发明产品适量（约相当于布洛芬160mg），置100ml量瓶中，用磷酸盐溶液（2）溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取25ml量100ml量瓶中，用磷酸盐溶液（2）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

供试品布洛芬含量为53.4%～54.8%，与理论值（54.22%）一致。

注：磷酸盐溶液（1）：0.0025mol/L磷酸氢二钾溶液与0.0025mol/L磷酸二氢钾溶液按2：1的比例制成混合溶液，并用稀磷酸调节pH至2.5。

磷酸盐溶液（2）：磷酸盐溶液（1）与乙腈按65：35的比例制成的混合溶液。

与US4279926等现有技术相比，本发明具有以下特点：

1、本发明提供的是一种几乎无水的结晶物的制备方法，而专利US4279926从结果来讲得到的是一种含水结晶物（pasty）。

2、本发明方法中的精氨酸不制成水溶液，直接以固体精氨酸或混悬液体的方式投料，可以减少水分的进入。专利US4279926的方法是将精氨酸溶解于水中再加入反应溶剂中，由于精氨酸溶解度相对较小（L-精氨酸20℃水中溶解度约148.7g/L），会带入较大量的水分，使结晶困难，收率也降低。

3、本发明方法对结晶溶剂含水量有明确规定，即结晶溶剂含水量小于10%，专利US4279926的方法含水量明显超过了本发明方法规定的的范围。

4、本发明反应溶剂浓度为70%～85%，高于专利US4279926反应溶剂浓度。

与CN1246306C等专利相比，本发明具有以下特点：

1、本发明是一种几乎无水的结晶物的制备方法，而CN1246306C等专利为含水结晶物。

2、本专利以含水丙酮为溶剂，而CN1246306C等专利用乙醇为溶剂。

3、本发明优化方法成盐、结晶、干燥均可在常温常压进行，而CN1246306C等专利反应在较高温度下进行，结晶又要在较低温度下进行，与之相比，本发明明显可节省能源、降低生产成本，且生产安全性更好。

具体实施方式

下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。

在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

实施例1

取布洛芬47g、精氨酸40g，加75%丙酮水溶液300ml， 10℃下搅拌约60分钟，待原料完全溶解，过滤，滤液中加入活性炭1g，搅拌15分钟，过滤，滤液再继续搅拌1小时，无浑浊出现，滤液中滴加丙酮850ml（滴速25ml/min），再在10℃下搅拌析晶3小时，过滤，得到的结晶物用200ml丙酮洗涤2次，每次100ml，然后在55℃下干燥3小时，得成品77.5g，收率为89.08%。

产品为白色结晶性粉末，m.p.：165～167℃。

实施例2

取布洛芬48g、精氨酸40g，加入80%丙酮水溶液360ml，室温下搅拌约60分钟，待原料完全溶解，过滤，滤液中加入活性炭1g，搅拌15分钟，过滤，滤液再继续搅拌1小时，无浑浊出现，滴加丙酮650ml（滴速20ml/min），再在室温下搅拌析晶3小时，过滤，得到的结晶物用150ml丙酮洗涤，然后在55℃下干燥2小时，得成品78.7g，收率为89.43%。

产品为白色结晶性粉末，m.p.：165～167℃。

实施例3

取80%丙酮水溶液270ml，加入布洛芬50g、精氨酸40g，室温下搅拌约60分钟，原料完全溶解，过滤，滤液再继续搅拌1小时，无浑浊出现，滴加丙酮380ml（滴速10ml/min），再在室温下搅拌析晶3小时，过滤，得到的结晶物用100ml丙酮洗涤，然后在55℃下干燥3小时，得成品80.4g，收率为89.33%。

产品为白色结晶性粉末，m.p.：165～167℃。

实施例4

取75%丙酮水溶液300ml，加入布洛芬50g，室温下搅拌使溶解，再加入精氨酸40g，室温搅拌约60分钟，原料完全溶解，过滤，滤液再继续搅拌1小时，无浑浊出现，滴加丙酮600ml（滴速20ml/min），再在室温下搅拌析晶3小时，过滤，得到的结晶物用100ml丙酮洗涤，然后在55℃下干燥3小时，得成品77.3g，收率为85.89%。

产品为白色结晶性粉末，m.p.：165～167℃。

实施例5

取80%丙酮水溶液350ml，精氨酸40g，搅拌使成混悬液体，再加入布洛芬47.5g，室温下搅拌约60分钟，原料完全溶解，过滤，滤液再继续搅拌1小时，无浑浊出现，滴加丙酮500ml（滴速20ml/min），再搅拌析晶3小时，过滤，得到的结晶物用100ml丙酮洗涤，然后在55℃下干燥3小时，得成品79.6g，收率为90.97%。

产品为白色结晶性粉末，m.p.：165～167℃。

实施例6

取85%丙酮水溶液360ml，加入布洛芬50g，35℃搅拌使溶解，再取精氨酸40g，加入到上述布洛芬溶液中，35℃搅拌约60分钟，原料完全溶解，过滤，滤液再继续搅拌1小时，无浑浊出现，滴加丙酮400ml（滴速20ml/min），再于35℃搅拌析晶3小时，过滤，得到的结晶物用100ml丙酮洗涤，然后在55℃下干燥3小时，得成品77.9g，收率为86.56%。

产品为白色结晶性粉末，m.p.：165～167℃。

实施例7

取85%丙酮水溶液360ml，加入布洛芬50g、精氨酸40g，搅拌回流60分钟，原料完全溶解，过滤，滤液再继续于40℃搅拌1小时，无浑浊出现，滴加丙酮500ml（滴速20ml/min），再于室温搅拌析晶3小时，过滤，得到的结晶物用100ml丙酮洗涤，然后在55℃下干燥3小时，得成品81.2g，收率为90.22%。

产品为白色结晶性粉末，m.p.：165～167℃。

实施例8

取80%丙酮水溶液225ml，加入布洛芬47g、精氨酸40g，于40℃搅拌约60分钟，原料完全溶解，过滤，滤液再继续搅拌1小时，无浑浊出现，滴加丙酮320ml（滴速10ml/min），再于40℃搅拌析晶3小时，过滤，得到的结晶物用150ml丙酮洗涤，然后在55℃下干燥3小时，得成品76.4g，收率为87.82%。

产品为白色结晶性粉末，m.p.：165～167℃。

上述优选实施例只是用于说明和解释本发明的内容，并不构成对本发明内容的限制。尽管发明人已经对本发明做了较为详细地列举，但是，本领域的技术人员根据发明内容部分和实施例所揭示的内容，能对所描述的具体实施例做各种各样的修改或/和补充或采用类似的方式来替代是显然的，并能实现本发明的技术效果，因此，此处不再一一赘述。本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不构成对本发明的限制。

Claims

1.一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

2.根据权利要求1所述的一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，其特征在于，所述的丙酮水溶液浓度为70%～85%，用量为原料总重量的2.5倍～6倍。

3.根据权利要求1所述的一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，其特征在于，所述的精氨酸采用固体形式或混悬液体形式投料。

4.根据权利要求1所述的一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法，其特征在于，所述的过饱和溶液中加入丙酮，用量是使最终溶剂的含水量小于10% V/V或含丙酮量大于90% V/V。