CN101891671B - 一种卡维地洛磷酸二氢盐的晶体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种卡维地洛磷酸二氢盐的晶型及其制备方法，用X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°、红外光谱及TG-DTA的特征峰进行了定义。将卡维地洛固体溶于醇类和水的混合溶剂中，配置成40～60g/L的悬浮液，加热到60℃-80℃使固体完全溶解，向溶液中滴加磷酸水溶液，然后将混合溶液冷却至15℃～25℃，再向混合溶液中滴加溶析剂，溶析剂用量是混合溶剂体积比的0.35～0.65倍。抽滤所形成的悬浮液，干燥卡维地洛磷酸二氢盐晶体产品至恒重。通过XRD图谱和扫描电镜照片可以证实，产品结晶度高，晶体粒度较大、晶体表面光洁，过滤速度快。

Description

一种卡维地洛磷酸二氢盐的晶体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物结晶技术领域，特别涉及一种卡维地洛磷酸二氢盐晶体及其制备方法。

背景技术

卡维地洛(carvedilol)的化学名为(±)-1-(咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(1邻甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，其化学结构式如下：

卡维地洛是一种具有α-受体阻断活性的非选择性β-肾上腺激素阻断剂，其α-阻断活性对身体某些部位的神经冲动反应有影响，β-肾上腺素受体阻断剂对血管有扩张作用。它是一种具有多重作用的药物，主要用于治疗高血压、充血性心力衰竭和心绞痛等疾病。

卡维地洛在美国专利No.4503067中被公开，该专利涵盖了将卡维地洛与等量的有机或无机酸反应，从而形成在医学上可以接受的卡维地洛盐，如卡维地洛磷酸盐。

卡维地洛含有α-羟基仲胺官能团，pKa为7.8。卡维地洛在碱性和中性介质中的溶解度相对较低(＜1μg/mL)。pH值降低时，卡维地洛在水中的溶解度先增大后减小，室温下在pH＝7时其溶解度约为23μg/mL，在pH＝5附近时达到平稳值(约为100μg/mL)，在pH值低于4时，由于受到其质子化形式和在原位形成相应的盐的作用，溶解度减小。例如卡维地洛在模拟胃液的酸性介质中不溶，就是因为在原位生成卡维地洛盐酸盐。

卡维地洛盐具有更大的水溶性和化学稳定性，在医学应用中比卡维地洛更具优势，可以更大限度地发挥药物卡维地洛的作用。卡维地洛盐在哺乳动物体内通过胃肠道的吸收，可以获得预期或延长的全身系统药物水平。

专利中已报道的卡维地洛盐的形式有卡维地洛盐酸盐、卡维地洛醋酸盐、卡维地洛乳酸盐、卡维地洛磷酸盐、卡维地洛磷酸一氢盐、卡维地洛磷酸二氢盐等。

卡维地洛磷酸二氢盐可以分离得到纯的结晶固体，较之相应的卡维地洛游离碱或其它卡维地洛制成的结晶盐，如盐酸盐，具有更高的水溶性。该盐也具有提高制剂中卡维地洛稳定性的优点，因为对药物降解起关键作用的部分，即连接在卡维地洛母核结构上的胺基官能团，经过质子化形成了盐。

卡维地洛磷酸二氢盐的晶体有多种晶型，专利文献的报道中有如下晶型和无定型：

美国专利997230公开了卡维地洛磷酸二氢盐半水合物(Form I)、卡维地洛磷酸二氢盐二水合物(Form II)、卡维地洛磷酸二氢盐甲醇溶剂化合物(Form III)、卡维地洛磷酸二氢盐二水合物(Form IV)、卡维地洛磷酸二氢盐(Form V)五种晶型；

专利WO2007144900公开了卡维地洛磷酸二氢盐倍半水合物；

专利WO2008002683公开了卡维地洛磷酸二氢盐的Form F、Form F1、Form L、FormN、Form O、Form P、Form R、Form W、Form Y以及卡维地洛磷酸二氢盐的无定形。

专利US2008167477和WO2008084494公开了卡维地洛磷酸二氢盐的Form Ato E和无定型FormF。

专利WO2009122425公开的卡维地洛磷酸二氢盐一水合物Form S。

发明内容

本发明公开了一种新的卡维地洛磷酸二氢盐晶体的晶型，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ＝6.3±0.2，6.6±0.2，12.7±0.2，13.2±0.2，17.4±0.2，18.3±0.2，19.2±0.2，20.7±0.2，22.9±0.2，24.4±0.2度处有特征峰，称为Z晶型，如图1所示。

TG-DTA分析结果显示，所述的Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体有两个吸热峰，分别在88±2℃和150±2℃，如图2所示。

本发明的卡维地洛磷酸二氢盐晶体的制备方法：将卡维地洛固体溶于醇类和水的混合溶剂中，配置成40～60g/L的悬浮液，加热到60℃-80℃使固体完全溶解，向溶液中滴加磷酸水溶液，然后将混合溶液冷却至15℃～25℃，再向混合溶液中滴加溶析剂，溶析剂用量是混合溶剂体积比的0.35～0.65倍，抽滤所形成的悬浮液，干燥卡维地洛磷酸二氢盐晶体产品至恒重。

所述混合溶剂中醇类与水的体积比为1∶1-1∶3。

所述混合溶剂中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、正丁醇、叔丁醇或异戊醇。

所述方法中，反应所采用的磷酸水溶液质量浓度为75％-85％。

所述方法中卡维地洛与磷酸的摩尔比为1∶1-1∶1.5。

所述的溶析剂选自乙腈、水或乙二醇。

所述方法中溶析剂的滴加速率是每分钟滴加溶析剂体积的1％-5％。

所述方法中干燥条件是在40℃-60℃、真空度为0～-0.1MPa的条件下进行。

该方法简单、耗时短，所用溶剂和溶析剂的毒性小，制备出的产品水溶性高、稳定性好。

附图说明

图1：Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体的X-射线粉末衍射图；

图2：Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体的红外扫描图；

图3：Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体的TG-DTA分析图；

图4：Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体的扫描电镜照片；

图5：实施例2的Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体的X-射线粉末衍射图；

图6：实施例3的Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

实施例1：

将干燥的卡维地洛5g加入由50mL甲醇和50mL水组成的混合溶剂中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到60℃，使固体全部溶解，向溶液中滴加85％(wt)浓磷酸溶液1.78g，恒温反应30min后将溶液在搅拌下缓慢冷却到18℃(溶液无出晶现象)，恒定温度，50分钟内向溶液中滴加50mL的水，得到悬浮液，真空抽滤晶浆，将产物在50℃、-0.1MPa的真空度下干燥至恒重，得到Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐。产品的X-射线粉末衍射图谱如图1，在衍射角2θ＝6.30，6.58，12.74，13.22，17.44，18.27，19.18，20.70，22.94，24.38度处有特征峰，红外扫描图如图2，TG-DTA分析图如图3，两个吸热峰分别在88℃和150℃，晶体的扫描电镜照片如图4所示。

实施例2：

将干燥的卡维地洛6g加入由50mL异丙醇和100mL水组成的混合溶剂中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到72℃，固体全部溶解，向溶液中滴加80％(wt)的浓磷酸溶液1.82g，恒温反应20min后将溶液在搅拌下缓慢冷却到20℃(溶液无出晶现象)，恒定温度，在100分钟以内向溶液中流加98mL的乙二醇，得到悬浮液，真空抽滤晶浆，将得到的Z型卡维地洛磷酸二氢盐在40℃、-0.09MPa的真空度下干燥至恒重。得到Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐。产品的X-射线粉末衍射图谱如图5，在衍射角2θ＝6.28，6.57，12.70，13.28，17.41，18.23，19.24，20.73，22.87，24.32度处有特征峰，TG-DTA分析有两个吸热峰，分别在89℃和149℃。

实施例3：

将干燥的卡维地洛6g加入由50mL乙醇和50mL水组成的混合溶剂中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到62℃，固体全部溶解，向溶液中滴加75％(wt)的浓磷酸溶液2.9g，恒温反应30min后将溶液在搅拌下缓慢冷却到15℃(溶液无出晶现象)，恒定温度，在20分钟以内向溶液中流加35mL的水，得到悬浮液，真空抽滤晶浆，将得到的Z型卡维地洛磷酸二氢盐在60℃、-0.05MPa的真空度下干燥至恒重。得到Z型卡维地洛磷酸二氢盐。产品的X-射线粉末衍射图谱如图6所示，产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.32，6.63，12.72，13.20，17.44，18.25，19.18，20.59，22.90，24.32度处有特征峰，TG-DTA分析有两个吸热峰，分别在86℃和148℃。

实施例4：

将干燥的卡维地洛8g加入由50mL正丁醇和150mL水组成的混合溶剂中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到80℃，固体全部溶解，向溶液中滴加85％(wt)的浓磷酸溶液2.72g，恒温反应10min后将溶液在搅拌下缓慢冷却到25℃(溶液无出晶现象)，恒定温度，在100分钟内向溶液中流加130mL的乙腈，得到悬浮液，真空抽滤晶浆，将得到的Z型卡维地洛磷酸二氢盐在60℃、-0.1MPa的真空度下干燥至恒重。得到Z型卡维地洛磷酸二氢盐。产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.33，6.54，12.68，13.23，17.37，18.25，19.18，20.65，22.93，24.38度处有特征峰，TG-DTA分析有两个吸热峰，分别在90℃和152℃。

实施例5：

将干燥的卡维地洛8g加入由50mL 1-丙醇和100mL水组成的混合溶剂中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到73℃，固体全部溶解，向溶液中滴加80％(wt)的浓磷酸溶液3.38g，恒温反应20min后将溶液在搅拌下缓慢冷却到21℃(溶液无出晶现象)，恒定温度，在40分钟内向溶液中流加70mL的水，得到悬浮液，真空抽滤晶浆，将得到的Z型卡维地洛磷酸二氢盐在50℃、-0.09MPa的真空度下干燥至恒重。得到Z型卡维地洛磷酸二氢盐。产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.26，6.54，12.73，13.23，17.37，18.25，19.16，20.67，22.95，24.35度处有特征峰，TG-DTA分析有两个吸热峰，分别在87℃和151℃。

实施例6：

将干燥的卡维地洛5g加入由50mL 1-丙醇和50mL水组成的混合溶剂中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到60℃，固体全部溶解，向溶液中滴加75％(wt)的浓磷酸溶液2.41g，恒温反应30min后将溶液在搅拌下缓慢冷却到15℃(溶液无出晶现象)，恒定温度，在20分钟内向溶液中流加45mL的水，得到悬浮液，真空抽滤晶浆，将得到的Z型卡维地洛磷酸二氢盐在50℃常压下干燥至恒重。得到Z型卡维地洛磷酸二氢盐。产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.31，6.51，12.68，13.23，17.41，18.29，19.23，20.64，22.93，24.38度处有特征峰，TG-DTA分析有两个吸热峰，分别在88℃和148℃。

实施例7：

将干燥的卡维地洛10g加入由50mL异丙醇和150mL水组成的混合溶剂中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到78℃，固体全部溶解，向溶液中滴加85％(wt)的浓磷酸溶液2.84g，恒温反应10min后将溶液在搅拌下缓慢冷却到22℃(溶液无出晶现象)，恒定温度，80分钟向溶液中缓慢流加100mL的乙腈，得到悬浮液，真空抽滤晶浆，将得到的Z型卡维地洛磷酸二氢盐在40℃、-0.05MPa的真空度下干燥至恒重。得到Z型卡维地洛磷酸二氢盐。产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.29，6.52，12.70，13.18，17.38，18.31，19.19，20.72，22.87，24.36度处有特征峰，TG-DTA分析有两个吸热峰，分别在90℃和150℃。

实施例8：

将干燥的卡维地洛9g加入由50mL异戊醇和100mL水组成的混合溶剂中形成悬浮液，在搅拌下将该悬浮液加热到68℃，固体全部溶解，向溶液中滴加80％(wt)的浓磷酸溶液2.99g，恒温反应20min后将溶液在搅拌下缓慢冷却到17℃(溶液无出晶现象)，恒定温度，60分钟向溶液中缓慢流加80mL的乙二醇，得到悬浮液，真空抽滤晶浆，将得到的Z型卡维地洛磷酸二氢盐在50℃常压下干燥至恒重。得到Z型卡维地洛磷酸二氢盐。产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.27，6.47，12.72，13.16，17.36，18.33，19.22，20.72，22.88，24.41度处有特征峰，TG-DTA分析有两个吸热峰，分别在89℃和149℃。

本发明公开和提出的卡维地洛磷酸二氢盐晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (7)

1.一种卡维地洛磷酸二氢盐的晶体，其具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

2.如权利要求1所述的卡维地洛磷酸二氢盐晶体的制备方法：其特征是将卡维地洛固体溶于醇类和水的混合溶剂中，配置成40～60g/L的悬浮液，加热到60℃-80℃使固体完全溶解，向溶液中滴加磷酸水溶液，然后将混合溶液冷却至15℃～25℃，再向混合溶液中滴加溶析剂，溶析剂用量是混合溶剂体积比的0.35～0.65倍，抽滤所形成的悬浮液，干燥卡维地洛磷酸二氢盐晶体产品至恒重；所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、正丁醇、叔丁醇或异戊醇；溶析剂选自乙腈、水或乙二醇。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是所述混合溶剂中醇类与水的体积比为1∶1-1∶3。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征是所述的磷酸水溶液质量浓度为75％-85％。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征是所述的卡维地洛与磷酸的摩尔比为1∶1-1∶1.5。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征是溶析剂的滴加速率是每分钟滴加溶析剂体积的1％-5％。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征是所述的干燥条件是温度为40-60℃、真空度为0～-0.1MPa。

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