EA008384B1 - Фосфатные соли карведилола, их сольваты, композиции и способы лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии - Google Patents

Фосфатные соли карведилола, их сольваты, композиции и способы лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии Download PDF

Info

Publication number
EA008384B1
EA008384B1 EA200500091A EA200500091A EA008384B1 EA 008384 B1 EA008384 B1 EA 008384B1 EA 200500091 A EA200500091 A EA 200500091A EA 200500091 A EA200500091 A EA 200500091A EA 008384 B1 EA008384 B1 EA 008384B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carvedilol
theta
compound
dihydrogen phosphate
compound according
Prior art date
Application number
EA200500091A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500091A1 (ru
Inventor
Кристофер С. Брук
Вей Чен
Филип К. Делль'Орсо
Ли М. Катринчич
Энн Мари Лоувет
Чоон К. Ох
Пол Дж. Сперрс
Кристофер Вернер
Original Assignee
Эс Би ФАРМКО ПУЭРТО РИКО ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30000823&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA008384(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эс Би ФАРМКО ПУЭРТО РИКО ИНК. filed Critical Эс Би ФАРМКО ПУЭРТО РИКО ИНК.
Publication of EA200500091A1 publication Critical patent/EA200500091A1/ru
Publication of EA008384B1 publication Critical patent/EA008384B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фосфатным солям карведилола, которые включают в себя новые кристаллические формы дигидрофосфата карведилола (т.е. дигидрофосфатную соль 1-(карбазол-4-илокси-3-[[2-(o-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанола) и/или гидрофосфат карведилола и т.п.) и/или их сольваты, композиции, содержащие вышеуказанные соли и/или сольваты, и способы использования вышеуказанных солей и/или сольватов для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и стенокардии и т.п.

Description

Настоящее изобретение далее относится к фосфатным солям карведилола, которые включают в себя новые кристаллические формы дигидрофосфата карведилола (т.е. например, дигидрофосфатную соль 1-(карбазол-4-илокси-3-[[2-(о-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанола), гидрофосфат карведилола и тому подобное) и/или другие их соответствующие сольваты, к композициям, содержащим такие соли и/или сольваты, и к способам использования вышеуказанных соединений для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и стенокардии и тому подобное.
Предпосылки создания изобретения
Соединение 1-(карбазол-4-илокси-3-[[2-(о-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанол) известно как карведилол. Карведилол имеет следующую химическую структуру:
Н
Карведилол описан в патенте США 4503067 на имя ^ебешапп е! а1. (т.е. переуступлен ВоеЬгшдег Маппйе1ш, СтЬН, МаппЬе1ш-^а1бЬо£, Реб. Кер. о£ Сегтапу), который выдан 5 марта 1985 г.
В настоящее время карведилол синтезируют в виде свободного основания для включения в состав лекарственного средства, которое является коммерчески доступным. Вышеуказанная форма карведилола в виде свободного основания является рацемической смесью К-(+)- и 8-(-)-энантиомеров, причем 8-(-)энантиомер проявляет неселективную блокирующую активность β-адренорецепторов и как К-(+)-, так и 8-(-)-энантиомер проявляет α-адренорецепторную блокирующую активность. Эти уникальные особенности, связанные с такой рацемической смесью карведилола, способствуют двум дополнительным фармакологическим действиям, т.е. одновременному расширению венозных и артериальных сосудов и некардиоселективной бета-адренергической блокаде.
Карведилол используют для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и стенокардии. В настоящее время коммерчески доступный продукт - карведилол имеет форму обычных таблеток, прописываемых в Соединенных Штатах в качестве лекарственной терапии для приема два раза в день (ВШ).
Карведилол содержит гидроксил в α-положении ко вторичной функциональной аминогруппе, которая имеет рКа 7,8. Карведилол проявляет предсказуемое поведение по растворимости в нейтральной или щелочной среде, т.е. при рН выше 9,0, растворимость карведилола является относительно низкой (<1 мкг/мл). Растворимость карведилола повышается со снижением значения рН и достигает плато (постоянного значения) около рН=5, т.е. растворимость (при насыщении) составляет приблизительно 23 мкг/мл при рН=7 и приблизительно 100 мкг/мл при рН=5 при комнатной температуре. При более низких значениях рН (т.е. при рН 1-4 в различных буферных системах) растворимость карведилола ограничивается растворимостью его протонированной формы или его соответствующей соли, образованной ίη ыШ. Гидрохлорид карведилола (хлористо-водородная соль), образованный ίη ыШ в кислотной среде, которая имитирует желудочный сок, является менее растворимым в такой среде.
В свете вышеуказанного соль и/или новая кристаллическая форма карведилола с более высокой растворимостью в воде, химической стабильностью и т. п. может обеспечить многие потенциальные преимущества для получения лекарственных продуктов, содержащих лекарственное средство карведилол. Такие преимущества могут включать в себя продукты со способностью достигать требуемых уровней лекарственного средства в течение пролонгированного времени при системном введении посредством непрерывной абсорбции на всем протяжении желудочно-кишечного тракта млекопитающих (таких как человек), особенно в областях нейтрального значения рН, где лекарственное средство, такое как карведилол, имеет минимальную растворимость.
Неожиданно было обнаружено, что новая кристаллическая форма фосфатной соли карведилола (т.е. такой соли, как дигидрофосфат карведилола и/или гидрофосфат карведилола) может быть выделена в виде чистого, кристаллического твердого вещества, которое проявляет значительно более высокую растворимость в воде, чем соответствующее свободное основание или другие полученные кристаллические соли карведилола, такие как хлористо-водородная соль. Новая кристаллическая форма обладает также способностью повышать стабильность карведилола в препаратах вследствие того, что вторичная функциональная аминогруппа, присоединенная к циклической структуре карведилола, часть, в основном подвергаемая процессам деградации, протонируется в виде соли.
- 1 008384
В свете сказанного, существует потребность в разработке различных форм и/или разных композиций карведилола, соответственно, которые имеют более высокую растворимость в воде, химическую стабильность, непрерывное или пролонгированное высвобождение лекарственного средства или уровни абсорбции (т.е. такие, как в областях желудочно-кишечного тракта с нейтральным значением рН и т.п.).
Существует также потребность в разработке способов лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии и тому подобное, которые включают введение вышеуказанных фосфатных солей карведилола и/или их сольватов, или соответствующих фармацевтических композиций, которые содержат такие соли и/или сольваты.
Настоящее изобретение предназначено для разрешения этих и других проблем в настоящей области.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соли карведилола и/или их соответствующим сольватам, композициям, содержащим такой карведилол и/или соответствующие его сольваты, и/или способам использования вышеуказанного соединения(ий) при лечении некоторых патологических состояний у млекопитающих, в частности, у человека.
Настоящее изобретение далее относится к фосфатным солям карведилола, которые включают в себя новые кристаллические формы фосфата карведилола (т.е. таким, как дигидрофосфатная соль 1(карбазол-4-илокси-3-[[2-(о-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанола), гидрофосфат карведилола и т.п.) и/или другие их соответствующие сольваты.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит фосфатные соли карведилола и/или их сольваты.
Настоящее изобретение далее относится к способу лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и стенокардии, который содержит введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фосфатной соли карведилола (которая включает в себя новые кристаллические формы) и/или ее сольватов, или фармацевтической композиции (т.е. композиции, которая содержит такие соли и/или сольваты фосфата карведилола) и т.п.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет собой порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I).
На фиг. 2 показаны результаты термического анализа для полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I).
Фиг. 3 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с ЕТ (преобразователем Фурье) для полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I).
Фиг. 4 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с ЕТ в области спектра 4000-2000 см-1 для полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I).
Фиг. 5 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с ЕТ в области спектра 2000-400 см-1 для полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I).
Фиг. 6 представляет собой ИК-спектр с ЕТ для полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I).
Фиг. 7 представляет собой ИК-спектр с ЕТ в области спектра 4000-2000 см-1 для полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I).
Фиг. 8 представляет собой ИК-спектр с ЕТ в области спектра 2000-500 см-1 для полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I).
Фиг. 9 представляет собой порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей дигидрата дигидрофосфата карведилола (форма II).
На фиг. 10 показаны результаты термического анализа для дигидрата дигидрофосфата карведилола (форма II).
Фиг. 11 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с ЕТ (преобразователем Фурье) для дигидрата дигидрофосфата карведилола (форма II).
Фиг. 12 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с ЕТ в области спектра 4000-2000 см-1 для дигидрата дигидрофосфата карведилола (форма II).
Фиг. 13 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с ЕТ в области спектра 2000-400 см-1 для дигидрата дигидрофосфата карведилола (форма II).
Фиг. 14 представляет собой ИК-спектр с ЕТ для дигидрата дигидрофосфата карведилола (форма II).
Фиг. 15 представляет собой ИК-спектр с ЕТ в области спектра 4000-2000 см-1 для дигидрата дигидрофосфата карведилола (форма II).
Фиг. 16 представляет собой ИК-спектр с ЕТ в области спектра 2000-500 см-1 для дигидрата дигидрофосфата карведилола (форма II).
На фиг. 17 показаны результаты термического анализа для сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола (форма III).
Фиг. 18 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с ЕТ (преобразователем Фурье) для сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола (форма III).
Фиг. 19 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с ЕТ для сольвата с метанолом ди
- 2 008384 гидрофосфата карведилола в области спектра 4000-2000 см-1 (форма III).
Фиг. 20 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с ЕТ для сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола в области спектра 2000-400 см-1 (форма III).
Фиг. 21 представляет собой ИК-спектр с ЕТ для сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола (форма III).
Фиг. 22 представляет собой ИК-спектр с ЕТ для сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола в области спектра 4000-2000 см-1 (форма III).
Фиг. 23 представляет собой ИК-спектр с ЕТ для сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола в области спектра 2000-500 см-1 (форма III).
Фиг. 24 представляет собой порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола (форма III).
Фиг. 25 представляет собой порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей для дигидрата дигидрофосфата карведилола (форма IV).
Фиг. 26 представляет собой 13С ЯМР спектр для полугидрата дигидрофосфата карведилола в твердом состоянии (форма I).
Фиг. 27 представляет собой 31Р ЯМР спектр для полугидрата дигидрофосфата карведилола в твердом состоянии (форма I).
Фиг. 28 представляет собой порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей для дигидрофосфата карведилола (форма V).
Фиг. 29 представляет собой порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей для гидрофосфата карведилола (форма VI).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соли карведилола и/или ее соответствующим сольватам, композициям, содержащим такие соли карведилола и/или соответствующие их сольваты, и/или способам использования вышеуказанного соединения(ий) при лечении некоторых патологических состояний у млекопитающих, в частности, у человека.
Настоящее изобретение далее относится к фосфатным солям карведилола, которые включают в себя новые кристаллические формы дигидрофосфата карведилола (т.е. таким солям, как дигидрофосфатная соль 1-(карбазол-4-илокси-3-[[2-(о-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанола), гидрофосфат карведилола и т.п.), и/или другим сольватам фосфатов карведилола.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит фосфатные соли карведилола и/или их сольваты.
Настоящее изобретение далее относится к способу лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и стенокардии, который содержит введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фосфатной соли карведилола (которая включает в себя новые кристаллические формы) и/или ее сольватов, или фармацевтической композиции (т.е. композиции, которая содержит такие соли и/или сольваты фосфата карведилола) и тому подобное.
Карведилол описан и заявлен в патенте США 4503067 на имя А1ебегтапп е1 а1. (патент США '067). Ссылка делается на патент США '067 в полном объеме описания, которое включает в себя способы получения и/или использования соединения карведилола и т.п. Полное описание патента США '067 таким образом включается здесь в качестве ссылки во всей его полноте.
Настоящее изобретение относится к соединению, которое является солью и/или новыми кристаллическими формами фосфата карведилола (т.е. соединению, которое включает в себя кристаллические формы дигидрофосфата карведилола и тому подобное) и/или сольватами фосфата карведилола (т.е. сольватами, которые включают полугидрат дигидрофосфата карведилола, дигидрат дигидрофосфата карведилола (т.е. такие гидраты, как формы II и IV соответственно и т.п.) и/или сольват с метанолом дигидрофосфата карведилола и т.п.).
В соответствии с настоящим изобретением, неожиданно было обнаружено, что дигидрофосфат карведилола может быть легко выделен в виде новых кристаллических форм, которые демонстрируют значительно более высокую стабильность по сравнению со свободным основанием карведилола. Примером новой фосфатной соли в настоящем изобретении является новая кристаллическая форма дигидрофосфата карведилола (т.е. идентифицированная как дигидрофосфатная соль 1-(карбазол-4-илокси-3-[[2-(ометоксифенокси)этил]амино]-2-пропанола)). В соответствии с настоящим изобретением, другие фосфатные соли карведилола и/или сольваты настоящего изобретения могут быть выделены в виде различных твердых и/или кристаллических форм. Кроме того, определенная идентифицированная разновидность фосфатной соли карведилола (или определенная идентифицированная разновидность соответствующего сольвата) также может быть выделена в разных кристаллических или твердых формах. Например, дигидрат дигидрофосфата карведилола может быть выделен в двух разных и отдельных кристаллических формах, формах II и IV (см. примеры 2 и 4), соответственно представленных и в основном показанных на фиг. 6-9 (для формы II) и фиг. 25 (для формы IV), которые представляют спектральные и/или другие характеризующие данные.
Известно, что соединения настоящего изобретения могут существовать в форме стереоизомеров,
- 3 008384 региоизомеров или диастереоизомеров и т.п. Эти соединения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и могут существовать в рацемических и оптически активных формах. Например, карведилол может существовать в виде рацемической смеси К-(+)- и 8-(-)-энантиомеров или в виде индивидуальных соответствующих оптических форм, т.е. существующих отдельно в виде либо К(+)-энантиомерной формы, либо в виде 8-(-)-энантиомерной формы. Все из этих индивидуальных соединений, изомеров и их смесей включены в объем настоящего изобретения.
Подходящие сольваты фосфата карведилола, указываемые в настоящем изобретении, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, полугидрат дигидрофосфата карведилола, дигидрат дигидрофосфата карведилола (т.е. формы II и IV соответственно), сольват с метанолом дигидрофосфата карведилола и гидрофосфата карведилола и т.п.
В частности, кристаллический полугидрат дигидрофосфата карведилола настоящего изобретения может быть получен кристаллизацией из системы растворителей, содержащей карведилол и Н3РО4. В соответствии с настоящим изобретением, подходящие сольваты настоящего изобретения могут быть получены приготовлением суспензии фосфатной соли карведилола, такой как дигидрофосфатная соль карведилола, в растворителе, таком как метанол.
В соответствии с настоящим изобретением, различные формы дигидрофосфата карведилола (т.е. формы, которые включают в себя соли и/или их сольваты) отличают друг от другого с использованием различных способов характеристики или идентификации. Такие способы включают в себя полученные при твердом состоянии веществ спектры 13С ядерного магнитного резонанса (ЯМР), 31Р ядерного магнитного резонанса (ЯМР), инфракрасный (ИК) спектр, спектр комбинационного рассеяния, спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей и тому подобное и/или другие способы, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) (т.е. способ, который измеряет количества энергии (тепла), абсорбированного или высвобожденного образцом, когда его нагревают, охлаждают или выдерживают при постоянной температуре).
В общем, вышеуказанные способы регистрации спектров ЯМР являются недеструктивными способами получения спектров соединений в твердом состоянии, которые изображают пик ЯМР для каждого положения магнитно-неэквивалентного атома углерода.
Например, при идентификации соединений настоящего изобретения 13С ЯМР-спектр молекул порошкообразных микрокристаллических соединений показывает, что число пиков, наблюдаемых для данного образца, будет зависеть от числа химически уникальных атомов углерода на молекулу и числа неэквивалентных молекул на элементарную ячейку. Положения пиков (химические сдвиги) атомов углерода отражают химическое окружение атома углерода почти таким же образом, как в ЯМР соединения в растворенном состоянии. Хотя пики могут перекрываться, каждый пик в принципе присваивается одному типу атома углерода. Таким образом, приблизительный подсчет числа наблюдаемых положений атомов углерода дает полезную информацию о кристаллической фазе маленькой органической молекулы.
На основе вышеуказанного такие же принципы применяют для фосфора, который имеет дополнительные преимущества вследствие высокой чувствительности ядра 31Р.
Полиморфизм можно также исследовать сравнением спектров 32С и 31Р. В случае аморфного материала обычно наблюдают уширенные формы пиков, что отражает диапазон действия окружения, которому подвергаются положения 13С и 31Р в материалах аморфного типа.
Конкретно, дигидрофосфатные соли карведилола, их гидраты и/или сольваты в основном охарактеризованы данными, описанными на фиг. 1-29.
Например, кристаллический полугидрат дигидрофосфата карведилола (см. пример 1: форма I) идентифицируют дифрактограммой, как показано, по существу, на фиг. 1, которая изображает характеристические пики в градусах два-тета (2θ), т.е. 7,0±0,2 (2θ), 11,4±0,2 (2θ), 15,9±0,2 (2θ), 18,8±0,2 (2θ), 20,6±0,2 (2θ), 22,8±0,2 (2θ) и 25,4±0,2 (2θ).
Кристаллический дигидрат дигидрофосфата карведилола (см. пример 2: форма II) идентифицируют дифрактограммой, как показано, по существу, на фиг. 9, которая изображает характеристические пики в градусах два-тета (2θ), т.е. 6,5±0,2 (2θ), 7,1±0,2 (2θ), 13,5±0,2 (2θ), 14,0±0,2 (2θ), 17,8±0,2 (2θ), 18,9±0,2 (2θ) и 21,0±0,2 (2θ).
Кристаллический сольват с метанолом дигидрофосфата карведилола (см. пример 3: форма III) идентифицируют дифрактограммой, как показано, по существу, на фиг. 24, которая изображает характеристические пики в градусах два-тета (2θ), т.е. 6,9±0,2 (2θ), 7,2±0,2 (2θ), 13,5±0,2 (2θ), 14,1±0,2 (2θ), 17,8±0,2 (2θ) и 34,0±0,2 (2θ).
Кристаллический дигидрат дигидрофосфата карведилола (см. пример 4: форма IV) идентифицируют дифрактограммой, как показано, по существу, на фиг. 25, которая изображает характеристические пики в градусах два-тета (2θ), т.е. 6,4±0,2 (2θ), 9,6±0,2 (2θ), 16,0±0,2 (2θ), 18,4±0,2 (2θ), 20,7±0,2 (2θ) и 24,5±0,2 (2θ).
Кристаллический дигидрофосфат карведилола (см. пример 5: форма V) идентифицируют дифрактограммой, как показано, по существу, на фиг. 28, которая изображает характеристические пики в градусах два-тета (2θ), т.е. 13,2±0,2 (2θ), 15,8±0,2 (2θ), 16,3±0,2 (2θ), 21,2±0,2 (2θ), 23,7±0,2 (2θ) и 26,0±0,2 (2θ).
- 4 008384
Кристаллический гидрофосфат карведилола (см. пример 6: форма VI) идентифицируют дифрактограммой, как показано, по существу, на фиг. 29, которая изображает характеристические пики в градусах два-тета (2θ), т.е. 5,5±0,2 (2θ), 12,3±0,2 (2θ), 15,3±0,2 (2θ), 19,5±0,2 (2θ), 21,6±0,2 (2θ) и 24,9±0,2 (2θ).
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, которая содержит фосфатную соль карведилола и/или ее соответствующие сольваты.
Важное значение имеет тот факт, что химические и/или физические свойства описанных здесь форм карведилола, которые включают в себя гидрофосфаты карведилола, такие как новые кристаллические формы и/или их сольваты, указывают на то, что эти формы могут быть, в частности, подходящими для включения в лекарственные агенты, фармацевтические композиции и т.п.
Например, растворимость различных солей карведилола и/или сольватов, как солей и сольватов, описанных здесь, может облегчить обеспечение или разработку лекарственной формы, лекарственное вещество которой становится доступным для биоабсорбции через желудочно-кишечный тракт (т.е. особенно через нижние отделы тонкого кишечника и толстую кишку). В свете указанного выше можно разработать стабильные лекарственные формы с регулируемым высвобождением, содержащие такие фосфатные соли карведилола и/или сольваты настоящего изобретения и т.п., для дозированного введения один раз в день, причем эти лекарственные формы высвобождают активный ингредиент замедленным или пульсирующим образом для оптимизации терапии подбором фармакокинетических характеристик с требованиями фармакодинамики.
Соединения или композиции в объеме данного изобретения включают в себя все соединения или композиции, в которых соединение настоящего изобретения содержится в количестве, эффективном для достижения предназначенной для этого цели. Хотя требуемые дозы требуется индивидуально варьировать, определение оптимальных диапазонов эффективных количеств каждого компонента находится в компетенции специалиста в данной области.
Таким образом, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество дигидрофосфатных солей карведилола и/или их сольватов с любой из указанных здесь характеристик в сочетании с одним или несколькими их нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями и, при необходимости, другими активными ингредиентами.
Кроме того, количество введенного соединения или композиции настоящего изобретения будет варьировать в зависимости от пациента и способа введения и может быть любым эффективным количеством.
Схема лечения для введения соединений и/или композиций настоящего изобретения может быть также легко определена специалистом в данной области. Количество введенного соединения и/или композиции настоящего изобретения может варьировать в широком диапазоне для обеспечения введения в лекарственной форме в день эффективного количества, основанного на массе тела пациента, с целью достижения требуемого действия.
В частности, композиция настоящего изобретения представлена в виде унифицированной дозы и вводится, предпочтительно, 1-2 раза в день, наиболее предпочтительно, один раз в день, для достижения требуемого действия.
В зависимости от проводимого лечения, соединения и/или композиции настоящего изобретения могут быть введены пероральным, внутрисосудистым, внутрибрюшинным, подкожным, внутримышечным или местным путем. Композиция, предпочтительно, предназначена для перорального введения.
Обычно фармацевтические композиции настоящего изобретения получают с использованием общепринятых материалов и способов, таких как смешивание, гомогенизация и тому подобное.
В соответствии с настоящим изобретением соединения и/или фармацевтическая композиция может также включать в свой состав, без ограничения перечисленным, подходящие вспомогательные средства, носители, эксципиенты или стабилизаторы и тому подобное и может быть в твердой или жидкой форме, такой как таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии или эмульсии и т. п.
Композиция обычно содержит соединение настоящего изобретения, такое как соль карведилола, или активное соединение(я), вместе с вспомогательными средствами, носителями и/или эксципиентами. В частности, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит эффективное количество соли карведилола (т. е. такой соли, как дигидрофосфатные соли карведилола) и/или соответствующих его сольватов (т.е. идентифицируемых здесь) с любой из указанных здесь характеристик в сочетании с одним или несколькими их нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями и, если требуется, другими активными ингредиентами.
В соответствии с настоящим изобретением, твердые унифицированные лекарственные формы могут быть общепринятыми типами, известными в данной области. Твердой формой может быть капсула и тому подобное, такая как обычная капсула желатинового типа, содержащая соединение настоящего изобретения и носитель, например, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза или кукурузный крахмал и тому подобное. В другом варианте осуществления эти соединения таблетируют с общепринятыми основами таблеток, такими как лактоза, сахароза или кукурузный крахмал, в комбинации со связывающими веществами, такими как аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин, дезинтегрирующими агентами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или аль
- 5 008384 гиновая кислота, и смазывающим веществом, подобным стеариновой кислоте или стеарату магния, и т.п.
Таблетки, капсулы и т.п. могут также содержать связывающее вещество, такое как камедь трагаканта, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, и подслащивающий агент, такой как сахароза, лактоза или сахарин и тому подобное. Когда унифицированной лекарственной формой является капсула, она может содержать, кроме материалов указанного выше типа, жидкий носитель, такой как жирное масло.
Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или средств для модификации физической формы унифицированной стандартной дозы. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими и т.п. Сироп может содержать, кроме активного ингредиента, сахарозу в качестве подслащивающего агента, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и корригент, такой как вишневый или апельсиновый корригент, и т.п.
Для перорального терапевтического введения эти активные соединения могут быть включены с эксципиентами и использованы в форме таблеток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов и тому подобное. Процент соединения в композиции может, конечно, варьировать как количество активного соединения в таких терапевтически полезных композициях таким образом, чтобы могла быть получена подходящая доза.
В соответствии с настоящим изобретением, перорально вводимая доза обычно составляет приблизительно от 25 до приблизительно 50 мг, эту дозу, предпочтительно, вводят один раз в день. В соответствии с настоящим изобретением, предпочтительные стандартные (унифицированные) лекарственные формы включают в себя таблетки или капсулы.
Активные соединения настоящего изобретения могут быть введены перорально, например, с инертным разбавителем или с усвояемым, съедобным носителем, или они могут быть включены в твердые или мягкие капсулы с оболочкой, или они могут быть прессованы в таблетки, или они могут быть включены непосредственно в пищу режима питания и т.п.
Фармацевтические формы, подходящие для использования инъекцией, включают в себя стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для получения на месте стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть текучей до такой степени, чтобы ее можно было легко ввести в шприц. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть предохранена от заражающего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла и т.п.
Соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также быть введены в инъецируемых дозах в виде раствора или суспензии этих материалов в фармацевтически приемлемом разбавителе с фармацевтическим вспомогательным средством, носителем или эксципиентами. Такие вспомогательные средства, носители и/или эксципиенты включают в себя, но не ограничиваются указанным, стерильные жидкости, такие как вода и масла, с добавлением или без добавления поверхностноактивного вещества и другого фармацевтически и физиологически приемлемого носителя, в том числе вспомогательных средств, эксципиентов или стабилизаторов и т.п. Иллюстративными маслами являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло или минеральное масло и тому подобное. В общем, вода, солевой раствор, водная декстроза и раствор родственного сахара и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, являются предпочтительными жидкими носителями, особенно для инъецируемых растворов и т. п.
Эти активные соединения могут быть введены также парентерально. Растворы или суспензии этих активных соединений могут быть получены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностноактивным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут быть также получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и смесях их в маслах. Иллюстративными маслами являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло или минеральное масло и тому подобное. В общем, вода, солевой раствор, водная декстроза и раствор родственного сахара и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, и т. п. являются предпочтительными жидкими носителями, особенно для инъецируемых растворов. При обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат консервант для предохранения от роста микроорганизмов.
Соединения и/или композиции, полученные по настоящему изобретению, могут быть использованы для лечения теплокровных животных, таких как млекопитающие, в том числе людей.
Общепринятые способы введения могут быть подходящими для использования в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение далее относится к способу лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и стенокардии, который содержит введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фосфатной соли карведилола (т.е. соли, которая включает в себя новые кристаллические формы) и/или ее сольватов или фармацевтической композиции (т. е. композиции, которая содержит такие
- 6 008384 соли и/или сольваты фосфата карведилола) и т.п.
Примеры, представленные ниже, являются иллюстрацией настоящего изобретения и никоим образом не предназначаются для ограничения объема настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение формы I - полугидрата дигидрофосфата карведилола.
Подходящий реактор загружают ацетоном. В реактор с ацетоном последовательно загружают карведилол и воду. При добавлении воды суспензия быстро растворяется. К раствору добавляют водную Н3РО4. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и в виде одной порции добавляют затравочные кристаллы дигидрофосфата карведилола. Образованный осадок твердого вещества перемешивают, затем отфильтровывают и собранный осадок на фильтре промывают водным ацетоном. Осадок сушат в вакууме до постоянной массы. Осадок взвешивают и хранят в полиэтиленовом контейнере.
Пример 2. Получение формы II - дигидрата дигидрофосфата карведилола.
Форму I перемешивают в смеси ацетон/вода при 10-30°С в течение нескольких дней.
Пример 3. Получение формы III - сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола.
Форму I перемешивают в метаноле при 10-30°С в течение нескольких дней.
Пример 4. Получение формы IV - дигидрата дигидрофосфата карведилола.
Дигидрофосфат карведилола растворяют в смеси ацетон/вода. Ацетон удаляют дистилляцией. Твердое вещество кристаллизуется во время удаления ацетона, кристаллы фильтруют и сушат.
Пример 5. Получение формы V - дигидрофосфата карведилола.
Полугидрат дигидрофосфата карведилола (форма I) суспендируют в воде и суспензию помещают в механический вибратор при комнатной температуре. После 48 ч встряхивания твердое вещество выделяют из суспензии фильтрованием, затем сушат в эксикаторе в вакууме в течение нескольких дней.
Пример 6. Получение формы VI - гидрофосфата карведилола.
Подходящий реактор загружают ацетоном. В реактор с ацетоном последовательно загружают 8К&Р 105517 и воду. При добавлении воды суспензия быстро растворяется. К раствору добавляют водный Н3РО4 (при 1/2 молярного количества карведилола). Реакционную смесь перемешивают и дают ей возможность кристаллизоваться. Образованный осадок твердого вещества перемешивают и охлаждают, затем фильтруют и собранный осадок на фильтре промывают водным ацетоном.
Пример 7. Данные анализа полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I) в твердом состоянии 13С и 31Р ЯМР.
Образец полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I) анализировали в твердом состоянии 13С ЯМР и 31Р ЯМР (т.е. анализировали структуру соединения в твердом состоянии).
Дигидрофосфат карведилола (молекулярная масса свободного основания=406,5; молекулярная масса соли=504,5) имеет следующую структуру и схему нумерации:
Экспериментальные подробности и анализ 13С ЯМР и 31Р ЯМР
Способы 13С ЯМР, используемые для анализа соединений настоящего изобретения в твердом состоянии, создают качественную картину типов положений атомов углерода в твердом материале. Вследствие различных скоростей поляризационного переноса и необходимости подавления боковой полосы интенсивности пиков не являются количественными (очень похоже на случай анализа соединения способом 13С ЯМР в состоянии раствора).
Однако 31 Р ЯМР-спектры являются по существу количественными.
Для 13С ЯМР-анализа приблизительно 100 мг образца помещали во вращающийся ротор под «магическим углом» 7 мм О.Э. (наружный диаметр) и вращали при 5 кГц. 13С-спектр образца регистрировали с использованием последовательности импульсов СР-ТО88 (поперечная поляризация с полным подавлением боковых полос). Затем получали отредактированный спектр, содержащий только четвертичные атомы углерода и атом углерода метила, с использованием последовательности СР-ТО88 с N08 (подавление нечетвертичных атомов углерода). 13С-спектры измеряли относительно тетраметилсилана как внешнего стандарта с помощью образца твердого гексаметилбензола.
Для получения спектра 31Р ЯМР образца в твердом состоянии приблизительно 40 мг образца помещали в 4 мм О.Э. ротор и вращали при 10 кГц. Последовательности импульсов как СР-МА8, так и одноимпульсного МА8 31Р использовали с развязкой от 1Н. 31Р-спектры измеряли относительно внешнего эталонного образца в твердом состоянии (оксида трифенилфосфина) и пересчитывали относительно образца 85% фосфорной кислоты. Используемый для этой работы спектрометр Вгикег АМХ2-360 действует при частотах для 13С, 31Р и 1Н 90,556, 145,782 и 360,097 МГц, соответственно. Все спектры получали при
- 7 008384
298К.
Результаты и обсуждение
Способы идентификации 13С и 31Р ЯМР-спектроскопией с высокой чувствительностью образцов в твердом состоянии, используемые для анализа и характеристики полиморфной формы фосфата карведилола, подтверждают его химическую структуру в твердом состоянии.
Форму полугидрата дигидрофосфата карведилола определяли этими спектрами, причем спектры как 13С, так и 31 Р показали явные и определенные различия.
В частности, на фиг. 26 показан 13С СР-ТО88-спектр полугидрата дигидрофосфата карведилола. Отнесение различных резонансов 13С на фиг. 1 может быть сделано отнесением химических сдвигов, ΝΟΞ-спектром и сравнением с отнесениями 13С этого соединения в твердом состоянии. По меньшей мере две неэквивалентные молекулы на элементарную ячейку наблюдали в этой форме фосфата карведилола.
На фиг. 27 показан 31Р ΜΑδ-спектр полугидрата дигидрофосфата карведилола. Единственный сигнал фосфора наблюдали у 4,7 м.д., который является характеристикой фосфатных солей.
Должно быть понятно, что изобретение не ограничивается вариантами осуществления, иллюстрированными здесь выше, и сохраняется право для других вариантов осуществления и всех модификаций, которые входят в объем следующей формулы изобретения.
Различные ссылки на журналы, патенты и другие публикации, которые цитируются здесь, описывают состояние данной области и включены здесь в качестве ссылки во всей их полноте.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, которое является полугидратом дигидрофосфата карведилола.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета), показанные на фиг. 1.
  3. 3. Соединение по п.2, имеющее характеристические пики от 0° 2-тета (2θ) до 35° 2-тета (2θ) при 7,0±0,2 (2θ), 11,4±0,2 (2θ), 15,9±0,2 (2θ), 18,8±0,2 (2θ), 20,6±0,2 (2θ), 22,8±0,2 (2θ) и 25,4±0,2 (2θ).
  4. 4. Соединение по п.1, имеющее инфракрасный спектр, который содержит характеристические полосы поглощения, выраженные в волновых числах, показанные на фиг. 6.
  5. 5. Соединение по п.1, имеющее спектр комбинационного рассеяния (Рамана), который содержит характеристические пики, показанные на фиг. 3.
  6. 6. Соединение, которое является дигидратом дигидрофосфата карведилола.
  7. 7. Соединение по п.6, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2θ)), показанные на фиг. 9 (форма II).
  8. 8. Соединение по п.7, имеющее характеристические пики от 0° 2-тета (2θ) до 35° 2-тета (2θ) при 6,5±0,2 (2θ), 7,1±0,2 (2θ), 13,5±0,2 (2θ), 14,0±0,2 (2θ), 17,8±0,2 (2θ), 18,9±0,2 (2θ) и 21,0±0,2 (2θ) (форма II).
  9. 9. Соединение по п.6, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2θ)), показанные на фиг. 25 (форма IV).
  10. 10. Соединение по п.9, имеющее характеристические пики от 0° 2-тета (2θ) до 35° 2-тета (2θ) при 6,4±0,2 (2θ), 9,6±0,2 (2θ), 16,0±0,2 (2θ), 18,4±0,2 (2θ), 20,7±0,2 (2θ) и 24,5±0,2 (2θ).
  11. 11. Соединение, которое является сольватом метанола и дигидрофосфата карведилола.
  12. 12. Соединение по п.11, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2θ)), показанные на фиг. 24.
  13. 13. Соединение по п.12, имеющее характеристические пики от 0° 2-тета (2θ) до 35° 2-тета (2θ) при 6,9±0,2 (2θ), 7,2±0,2 (2θ), 13,5±0,2 (2θ), 14,1±0,2 (2θ), 17,8±0,2 (2θ) и 34,0±0,2 (2θ).
  14. 14. Соединение, которое является дигидрофосфатом карведилола.
  15. 15. Соединение по п.14, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2θ)), показанные на фиг. 28.
  16. 16. Соединение по п.15, имеющее характеристические пики от 0° 2-тета (2θ) до 35° 2-тета (2θ) при 13,2±0,2 (2θ), 15,8±0,2 (2θ), 16,3±0,2 (2θ), 21,2±0,2 (2θ), 23,7±0,2 (2θ) и 26,0±0,2 (2θ).
  17. 17. Соединение, которое является гидрофосфатом карведилола.
  18. 18. Соединение по п.17, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2θ)), показанные на фиг. 29.
  19. 19. Соединение по п.18, имеющее характеристические пики от 0° 2-тета (2θ) до 35° 2-тета (2θ) при 5,5±0,2 (2θ), 12,3±0,2 (2θ), 15,3±0,2 (2θ), 19,5±0,2 (2θ), 21,6±0,2 (2θ) и 24,9±0,2 (2θ).
  20. 20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  21. 21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.6 и фармацевтически приемлемый носитель.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.14 и фармацевтически приемлемый носитель.
    - 8 008384
  23. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.17 и фармацевтически приемлемый носитель.
  24. 24. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.1.
  25. 25. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.6.
  26. 26. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.14.
  27. 27. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.17.
  28. 28. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.20.
  29. 29. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.21.
  30. 30. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.22.
  31. 31. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.23.
EA200500091A 2002-06-27 2003-06-27 Фосфатные соли карведилола, их сольваты, композиции и способы лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии EA008384B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39217502P 2002-06-27 2002-06-27
PCT/US2003/020408 WO2004002419A2 (en) 2002-06-27 2003-06-27 Carvedilol phosphate salts and/or solvates thereof, correspondinq compositions, and/or methods of treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500091A1 EA200500091A1 (ru) 2005-10-27
EA008384B1 true EA008384B1 (ru) 2007-04-27

Family

ID=30000823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500091A EA008384B1 (ru) 2002-06-27 2003-06-27 Фосфатные соли карведилола, их сольваты, композиции и способы лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии

Country Status (15)

Country Link
US (6) US7268156B2 (ru)
EP (1) EP1534270A4 (ru)
JP (3) JP2005533823A (ru)
KR (3) KR20140006111A (ru)
CN (6) CN103254114A (ru)
AU (1) AU2003248746B2 (ru)
BR (1) BR0312102A (ru)
CA (1) CA2492060C (ru)
EA (1) EA008384B1 (ru)
IL (1) IL165814A (ru)
MX (1) MXPA04012923A (ru)
NO (1) NO329710B1 (ru)
NZ (1) NZ537161A (ru)
WO (1) WO2004002419A2 (ru)
ZA (1) ZA200410011B (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02012795A (es) * 2000-06-28 2004-07-30 Teva Pharma Carvedilol.
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
PL371409A1 (en) * 2002-01-15 2005-06-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation
EP1499310A4 (en) * 2002-04-30 2005-12-07 Sb Pharmco Inc MONOCITRATE MONOHYDRATE OF CARVEDILOL
US20050261355A1 (en) 2002-06-27 2005-11-24 Sb Pharmco Puerto Rico Inc., Carvedilol hydobromide
MXPA04012923A (es) * 2002-06-27 2005-03-31 Sb Pharmco Inc Sales de fosfato de carvedilol y/o solvatos de las mismas, composiciones correspondientes y/o metodos de tratamiento.
EP2330194A3 (en) 2002-09-13 2011-10-12 Replicor, Inc. Non-sequence complementary antiviral oligonucleotides
US20050175695A1 (en) * 2003-11-25 2005-08-11 Catherine Castan Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvates thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods
JP2007512372A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法
JP2007512350A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール組成物の治療および送達方法
US20070043099A1 (en) * 2005-06-09 2007-02-22 Igor Lifshitz Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation
US8344159B2 (en) 2006-06-14 2013-01-01 Mylan Laboratories Limited Carvedilol phosphate sesquihydrate
US8022094B2 (en) * 2006-06-28 2011-09-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol phosphate
WO2008070072A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
US20090028935A1 (en) * 2006-12-01 2009-01-29 Kristin Arnold Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
WO2008084494A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-17 Matrix Laboratories Limited Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same
WO2008105794A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the purification of carvedilol or its salts thereof
WO2008104990A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Lupin Limited Amorphous carvedilol dihydrogen phosphate
US20080249317A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Apotex Inc. Novel amorphous form of carvedilol phosphate and processes for the preparation thereof
WO2008142703A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Wanbury Limited A novel cost effective process for production of carvedilol phosphate
EP2014649A1 (en) * 2007-06-27 2009-01-14 Inke, S.A. Novel amorphous carvedilol dihydrogen phosphate
WO2009008009A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Lupin Limited Novel crystalline form b of carvedilol dihydrogen phosphate
US20100076047A1 (en) * 2007-08-20 2010-03-25 Sankar Reddy Budidet Amorphous 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-2-propanol phosphate salt
WO2009024997A1 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Lupin Limited Stable amorphous form of carvedilol dihydrogen phosphate with stabilizer
WO2009035535A2 (en) * 2007-09-07 2009-03-19 Scinopharm Taiwan Ltd. Method of crystallizing carvedilol phosphate and the product thereof
US20090111998A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Srinivas Reddy Gade Process for the preparation of carvedilol dihydrogen phosphate hemihydrate and pharmaceutical compositions thereof
US20110015247A1 (en) * 2008-04-04 2011-01-20 Shodhana Laboratories Limited Novel crystalline form of carvedilol dihydrogen phosphate and related processes
US7763645B2 (en) * 2008-05-23 2010-07-27 Wanbury Limited Carvedilol dihydrogen phosphate monohydrate
CN101891671B (zh) * 2010-07-26 2012-06-27 天津大学 一种卡维地洛磷酸二氢盐的晶体及其制备方法
US8492426B1 (en) * 2012-07-12 2013-07-23 Anis Ahmad Use of carvedilol for treatment of diabetes mellitus
CN106892858A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种卡维地洛磷酸二氢盐新晶型
US10357476B1 (en) 2018-10-30 2019-07-23 Anis Ahmad Method for treating coronary artery disease
CN110279662A (zh) * 2019-06-05 2019-09-27 合肥合源药业有限公司 一种难溶性药物卡维地洛的固体分散体及制备方法和应用
US10772869B1 (en) 2019-07-24 2020-09-15 ECI Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical compositions including carvedilol and methods of using the same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001087837A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Process and intermediates for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol or acid addition salts thereof

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4053067A (en) * 1973-06-25 1977-10-11 Westinghouse Electric Corporation Fuel transfer system for a nuclear reactor
DE3319027A1 (de) * 1983-05-26 1984-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4985464A (en) 1984-05-23 1991-01-15 Rudolf Happle Drug compositions for local treatment of alopecia areata
US5405863A (en) * 1992-12-01 1995-04-11 Smithkline Beecham Corporation Antioxidant cardioprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds
US5308862A (en) * 1993-03-05 1994-05-03 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
US5393772A (en) * 1993-11-24 1995-02-28 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation
US5760069A (en) * 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure
US20010011099A1 (en) 1995-05-30 2001-08-02 Smithkline Beecham Corporation Antioxidant neuroprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds
AU3542697A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmaceutical formulations for topical application containing as an active ingredient carbazolyl-(4)-oxy-propanol amine derivate
TR199900370T2 (xx) * 1996-08-23 1999-05-21 Boehringer Mannheim Pharma. Corp.-Smithkline Beecham Corp. Fas salg�lanmas�n� engelleme y�ntemi.
TR199900762T2 (xx) * 1996-10-09 1999-07-21 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Cor.Smithkline Beecham Stresle aktifle�tirilen protein kinazlar�n�n engellenme y�ntemi.
EP0893440A1 (en) * 1997-07-22 1999-01-27 Roche Diagnostics GmbH Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US6730326B2 (en) * 1997-07-22 2004-05-04 Roche Diagnostics Gmbh Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
ZA989365B (en) * 1997-10-15 1999-04-15 Boehringer Mannheim Pharm Corp Preparation for treating alzheimer's disease
US20020054911A1 (en) 2000-05-11 2002-05-09 Boehringer Mannheim Pharmaceutical Corporation-Sm Ithkline Beckman Corporation, Limited Partnershi Novel oral dosage form for carvedilol
US6541479B1 (en) * 1997-12-02 2003-04-01 Massachusetts College Of Pharmacy Calcium channel blockers
DE69910188T2 (de) 1998-04-09 2004-06-17 Roche Diagnostics Gmbh Arzneiformen enthaltend carvedilol
US6852337B2 (en) * 1998-04-09 2005-02-08 Roche Diagnostics Gmbh Carvedilol-galenics
US6664284B2 (en) * 1998-07-23 2003-12-16 Roche Diagnostics Gmbh Stabilized carvedilol injection solution
DE19833119A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Roche Diagnostics Gmbh Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol
PE20001302A1 (es) 1998-11-27 2000-11-30 Hoffmann La Roche Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida
US6515010B1 (en) * 1999-11-15 2003-02-04 Smithkline Beecham Corporation Carvedilol methanesulfonate
EP1106210A3 (en) * 1999-12-07 2003-12-03 Pfizer Products Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and antihypertensive agents for the treatment of diabetic complications
US20010036959A1 (en) * 2000-04-03 2001-11-01 Gabel Rolf Dieter Carvedilol-hydrophilic solutions
JP2003528914A (ja) 2000-04-03 2003-09-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー カルベジロールの濃縮溶液
EP1272181A2 (en) * 2000-04-13 2003-01-08 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
MXPA02012795A (es) * 2000-06-28 2004-07-30 Teva Pharma Carvedilol.
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
EP1385509A4 (en) 2001-04-02 2004-06-30 Smithkline Beecham Corp TREATMENT METHOD
IN191028B (ru) * 2001-05-17 2003-09-13 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
FI20011464A0 (fi) 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Yhdistelmäterapia sydämen vajaatoiminnan hoitoon
WO2003024426A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Controlled release solid dispersions
WO2003024429A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Polymer release system
BR0212927A (pt) 2001-09-28 2004-10-13 Hoffmann La Roche Formas pseudopolimórficas de carvedilol
WO2003028718A1 (en) 2001-10-01 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Novel formulations of carvedilol
WO2003028645A2 (en) 2001-10-01 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Novel compositions of carvedilol
EP1465620A4 (en) 2001-10-02 2006-01-25 Smithkline Beecham Corp NEW COMPOSITION OF CARVEDILOL
US20040019096A1 (en) 2001-10-23 2004-01-29 Vlassios Andronis Novel formulations of carvedilol
PL371409A1 (en) * 2002-01-15 2005-06-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation
EP1499310A4 (en) * 2002-04-30 2005-12-07 Sb Pharmco Inc MONOCITRATE MONOHYDRATE OF CARVEDILOL
MXPA04012923A (es) * 2002-06-27 2005-03-31 Sb Pharmco Inc Sales de fosfato de carvedilol y/o solvatos de las mismas, composiciones correspondientes y/o metodos de tratamiento.
US20040152756A1 (en) 2002-07-15 2004-08-05 Wei Chen Carvedilol polymorph
WO2004009120A1 (en) 2002-07-22 2004-01-29 Nanohybrid Co., Ltd. Hybrid of itraconazole, cyclosporine or carvedilol with a layered silicate and a process for preparing the same
ES2204303B2 (es) * 2002-08-07 2004-12-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
US20060159752A1 (en) 2002-08-14 2006-07-20 Jain Girish K Extended release matrix tablets
WO2004041252A1 (en) 2002-11-08 2004-05-21 Egalet A/S Controlled release carvedilol compositions
AU2003288608A1 (en) 2002-12-20 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release, multiple unit drug delivery systems
JP2007512350A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール組成物の治療および送達方法
US20050175695A1 (en) * 2003-11-25 2005-08-11 Catherine Castan Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvates thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods
JP2007512372A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001087837A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Process and intermediates for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol or acid addition salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110134952A (ko) 2011-12-15
US7268156B2 (en) 2007-09-11
CA2492060A1 (en) 2004-01-08
MXPA04012923A (es) 2005-03-31
CN101898995A (zh) 2010-12-01
US20070244181A1 (en) 2007-10-18
US7759384B2 (en) 2010-07-20
WO2004002419A2 (en) 2004-01-08
US7893100B2 (en) 2011-02-22
US20070244182A1 (en) 2007-10-18
AU2003248746B2 (en) 2009-01-08
ZA200410011B (en) 2006-07-26
EA200500091A1 (ru) 2005-10-27
CN103333099A (zh) 2013-10-02
US7626041B2 (en) 2009-12-01
AU2003248746A1 (en) 2004-01-19
CN1678305A (zh) 2005-10-05
KR20130042047A (ko) 2013-04-25
NO329710B1 (no) 2010-12-06
EP1534270A2 (en) 2005-06-01
BR0312102A (pt) 2007-05-29
NZ537161A (en) 2007-09-28
CN103288714A (zh) 2013-09-11
CA2492060C (en) 2011-11-01
JP5422545B2 (ja) 2014-02-19
US7902378B2 (en) 2011-03-08
JP2005533823A (ja) 2005-11-10
IL165814A0 (en) 2006-01-15
EP1534270A4 (en) 2006-05-17
NO20050427L (no) 2005-01-25
KR20140006111A (ko) 2014-01-15
WO2004002419A3 (en) 2004-06-03
CN103254114A (zh) 2013-08-21
US20070259940A1 (en) 2007-11-08
IL165814A (en) 2012-05-31
CN101898995B (zh) 2013-05-01
CN103288715A (zh) 2013-09-11
US20080262069A1 (en) 2008-10-23
JP2011088917A (ja) 2011-05-06
KR101468827B1 (ko) 2014-12-03
JP2013241450A (ja) 2013-12-05
US20050240027A1 (en) 2005-10-27
US20070238774A1 (en) 2007-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008384B1 (ru) Фосфатные соли карведилола, их сольваты, композиции и способы лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии
US20180072737A1 (en) Co-crystals of ibrutinib with carboxylic acids
JP2007512372A (ja) カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法
JP7513349B2 (ja) ＧｌｙＴ１阻害剤の固体形態
CZ2000221A3 (cs) Termodynamicky stabilní modifikace 1-(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)-ethylamino]-2-propanolu, způsob její přípravy a farmaceutické prostředky ji obsahující
US20080261959A1 (en) Novel crystalline forms of (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-y)-N-pentanoyl-N[2&#39;-(1H-tetrazol-5-yl)bi-phenyl-4-ylmethyl]-amine
WO2002046140A1 (en) Novel crystalline polymorphic forms of venlafaxine hydrochloride and a process for their preparation
KR20110074574A (ko) 1-부틸-2-히드록시아르알킬 피페라진 유도체 및 항-우울증제로서의 그 용도
PL103784B1 (pl) Sposob wytwarzania nowej pochodnej fenylopirydyloaminy
KR20050019792A (ko) 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는조성물, 및(또는) 치료 방법
WO2011058572A2 (en) Solid dapoxetine
JP2001026584A (ja) 選択的シグマ２受容体リガンド

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TM