JP2013241450A - リン酸カルベジロール塩および/またはその溶媒和物、対応する組成物、および/または治療方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】高血圧、鬱血性心不全および狭心症等を治療するための化合物およびその化合物を含む組成物の提供。
【解決手段】リン酸二水素カルベジロール(すなわち、1−(カルバゾール−4−イルオキシ−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノール)および/またはリン酸水素カルベジロールのリン酸二水素塩等)および/またはその溶媒和物の新規結晶性形状を含むカルベジロールリン酸塩、前記塩および/または溶媒和物を含む組成物、ならびに前記塩および/または溶媒和物。
【選択図】なし
【解決手段】リン酸二水素カルベジロール(すなわち、1−(カルバゾール−4−イルオキシ−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノール)および/またはリン酸水素カルベジロールのリン酸二水素塩等)および/またはその溶媒和物の新規結晶性形状を含むカルベジロールリン酸塩、前記塩および/または溶媒和物を含む組成物、ならびに前記塩および/または溶媒和物。
【選択図】なし
Description
本発明はカルベジロールの塩および/または対応するその溶媒和物、かかるカルベジロールの塩および/または対応するその溶媒和物を含む組成物、および/または哺乳動物、特にヒトでの特定の病態の治療における前記化合物の使用方法に関する。
本発明は、さらに、新規結晶性形状のリン酸二水素カルベジロール(すなわち、例えば、1−(カルバゾール−4−イルオキシ−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノール)のリン酸二水素塩)、リン酸水素カルベジロール等を含むカルベジロールリン酸塩、および/または他の対応するその溶媒和物、かかる塩および/または溶媒和物を含む組成物、高血圧、鬱血性心不全および狭心症等を治療するための前記化合物の使用方法に関する。
化合物、1−(カルバゾール−4−イルオキシ−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノールはカルベジロールとして知られている。カルベジロールは以下の化学構造:
によって示される。
カルベジロールは、1985年3月5日発行のWiedemannら(すなわち、ドイツ連邦共和国、マンハイムバルドホフ、ベーリンガー・マンハイム社に譲渡された)の米国特許第4,503,067号に開示されている。
現在、カルベジロールは市販の薬に配合するのに遊離塩基として合成されている。前記遊離塩基型のカルベジロールは、R(+)およびS(−)エナンチオマーのラセミ混合物であり、S(−)エナンチオマーによって非選択的β−アドレナリン受容体遮断活性が示され、またR(+)とS(−)両方のエナンチオマーによってα−アドレナリン遮断活性が示される。かかるラセミカルベジロール混合物に関連したユニークな特性または特徴により、2つの相補的な薬理学的作用、すなわち、静脈および動脈拡張、ならびに非心選択性β−アドレナリン遮断が可能となる。
カルベジロールは、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療に使用される。現在市販のカルベジロール製品は、米国においては、従来の1日2回(BID)投薬として処方される錠剤である。
カルベジロールは、pKa7.8を有するα−ヒドロキシル2級アミン官能基を含有する。カルベジロールは中性またはアルカリ性、すなわちpH9.0以上の溶媒中で予想される溶解性を示し、カルベジロールの溶解度は比較的低い(<1 μg/mL)。pHの減少に伴いカルベジロールの溶解度は増大し、pH=5付近でプラトーに達し、ここで、室温における飽和溶解度はpH=7では約23 μg/mLであるが、pH=5では約100 μg/mLとなる。より低いpH値では(すなわちpH1〜4の様々なバッファー系において)、カルベジロールの溶解度は、そのプロトン化型または系内で形成された対応する塩の溶解度によって制限される。胃液をまねた酸性溶媒中の系内で生成したカルベジロールの塩酸塩は、かかる溶媒中では溶解しにくい。
上記を踏まえて、高い水溶解度、化学的安定性等を有するカルベジロールの塩および/または新規結晶性形状は、薬剤カルベジロールを含有する医療製品の供給に関して大きな潜在的な利益を提供するだろう。かかる利益とは、哺乳動物(すなわち、例えばヒト)の胃腸管、特にカルベジロールのごとき薬剤の溶解度が最小である中性pHの領域での持続的な吸収による、所望の、または長期の薬剤レベルを全身系において達成する能力を有する製品を含むだろう。
意外にも、今回、新規結晶性形状のカルベジロールリン酸塩(すなわち、例えばリン酸二水素カルベジロールおよび/またはリン酸水素カルベジロール等)を、純粋な結晶性固体として単離でき、対応する遊離塩基またはカルベジロールの他の調製された結晶性塩、例えば、塩酸塩よりもはるかに高い水溶解度を示すことが明らかにされた。分解過程に重要な部分であるカルベジロールコア構造に結合した2級アミン官能基が塩としてプロトン化されるため、この新規結晶性形状は、処方におけるカルベジロールの安定性を向上させる可能性も有する。
上記を踏まえると、水溶解度、化学的安定性、持続性または長期の薬剤吸収レベル(すなわち、例えば中性胃腸管pH領域において)が高い、異なるカルベジロール型および/または異なる組成物をそれぞれ開発する必要がある。
また、前記カルベジロールリン酸塩および/またはその溶媒和物、あるいはかかる塩および/または溶媒和物を含む対応する医薬組成物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症等の治療方法を開発する必要がある。
本発明は、当技術分野で直面するこれらの、または他の問題を解決することを対象とする。
本発明は、カルベジロールの塩および/またはその対応する溶媒和物、かかるカルベジロールおよび/または対応する溶媒和物を含む組成物、および/または哺乳動物、特にヒトの特定の病態の治療における前記化合物を用いた方法に関する。
本発明は、さらに、新規結晶性形状のリン酸二水素カルベジロール(すなわち、例えば、1−(カルバゾール−4−イルオキシ−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノール)のリン酸二水素塩、リン酸水素カルベジロール等)および/または他の対応するその溶媒和物を含むカルベジロールリン酸塩に関する。
本発明は、カルベジロールリン酸塩および/またはその溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、それを必要とする対象に有効量のカルベジロールリン酸塩(新規結晶性形状を含む)および/またはその溶媒和物、あるいは医薬組成物(すなわち、リン酸カルベジロールのかかる塩および/または溶媒和物を含む)等を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療方法に関する。
本発明は、カルベジロールおよび/またはその対応する溶媒和物、かかる塩および/または対応するその溶媒和物を含む組成物、および/または哺乳動物、特にヒトでの特定の病態の治療における前記化合物の使用方法に関する。
本発明は、さらに、新規結晶性形状のリン酸二水素カルベジロール(すなわち、例えば、1−(カルバゾール−4−イルオキシ−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノール)のリン酸二水素塩、リン酸水素カルベジロール等)を含むリン酸カルベジロール、および/または他の対応するその溶媒和物に関する。
本発明は、リン酸カルベジロールおよび/またはその溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、それを必要とする対象に有効量のリン酸カルベジロール(新規結晶性形状を含む)および/またはその溶媒和物、もしくは医薬組成物(すなわち、かかる塩および/またはリン酸カルベジロール溶媒和物を含む)等を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療方法に関する。
カルベジロールは、Wiedemannらの米国特許第4,503,067号(「米国'067特許」)において開示され、請求されている。カルベジロール化合物等の調製および/または使用方法を含む全ての開示に関して、米国'067特許を参照すべきである。米国'067特許の全ての開示は、出典明示によってその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、リン酸カルベジロールの塩および/または新規結晶性形状(すなわち、結晶性形状のリン酸二水素カルベジロール、リン酸水素カルベジロール等を含む)および/またはリン酸カルベジロールの溶媒和物(すなわち、リン酸二水素カルベジロール半水和物、リン酸二水素カルベジロール二水和物(すなわち、例えば、それぞれフォームIIおよびIVなど)、および/またはリン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物等を含む)である化合物に関する。
本発明に従って、意外にも、カルベジロールの遊離塩基に比べてより高い溶解度を示すリン酸二水素カルベジロールを新規結晶性形状として容易に単離できることが明らかになった。本発明における新規カルベジロールリン酸塩の例は、新規結晶性形状のリン酸二水素カルベジロール(すなわち、1−(カルバゾール−4−イルオキシ−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノールのリン酸二水素塩として同定されたもの)である。
本発明に従って、本発明の他のカルベジロールリン酸塩、および/または溶媒和物は、異なる固体および/または結晶性形状として単離されうる。さらに、カルベジロールリン酸塩の特定の種類(または対応する特定の溶媒和物の種類)も、多様な結晶性または固体形状にて単離されうる。例えば、リン酸二水素カルベジロールは、2つの異なる別の結晶性形状、フォームIIおよびIV(実施例2および4を参照)にて単離され得、それぞれ、分光学的および/または他の特徴データである図9〜16(フォームII)および図25(フォームIV)に本質的に示される。
本発明の化合物は、立体異性体、位置異性体、もしくはジアステレオマー等としての形にて存在しうることが認められる。これらの化合物は、1つまたはそれ以上の不斉炭素元素を含有し、ラセミおよび光学活性体にて存在しうる。例えば、カルベジロールは、R(+)およびS(−)エナンチオマーのラセミ混合物として存在しても、それぞれ別々の光学活性型で、すなわち、R(+)エナンチオマー型かS(−)エナンチオマー型のいずれかとして別々に存在してもよい。これら個々の化合物、異性体およびそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
本発明で定義されるカルベジロールリン酸塩の適当な溶媒和物は、リン酸二水素カルベジロール半水和物、リン酸二水素カルベジロール二水和物(すなわち、フォームIIおよびIVのそれぞれを含む)、リン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物、ならびにリン酸水素カルベジロール等を含むがそれらに限定されない。
特に、本発明の結晶性リン酸二水素カルベジロール半水和物を、カルベジロールおよびH3PO4を含むアセトン−水溶媒系からの結晶化によって調製することができる。
本発明に従って、本発明の適当な溶媒和物は、カルベジロール二水素塩のごときカルベジロールリン酸塩を、メタノールのごとき溶媒中でスラリー化することによって調製してもよい。
本発明に従って、異なる特徴づけまたは同定技術を用いて、様々な形のリン酸二水素カルベジロール(すなわち、塩および/またはその溶媒和物を含む)は、互いに区別される。かかる技術は、固体13C核磁気共鳴(NMR)、31P核磁気共鳴(NMR)、赤外線(IR)、ラマン(Raman)、X線粉末回折等、および/または示差走査熱量測定(DSC)(すなわち、加熱、冷却時または一定温度でのサンプルによるエネルギー(熱)の吸収または放出量を測定する)のごとき他の技術を含む。
一般的に、前記固体NMR技術は、固体状態での磁気的に非等価の炭素位置のそれぞれについてのNMRピークを示すスペクトルを得るための非破壊的な技術であり、
例えば、本発明の化合物の同定において、粉末微結晶性有機分子の13C NMRスペクトルは、所要のサンプルについて認められるピークの数は、1分子あたりの化学的にユニークな炭素の数と、1単位格子あたりの不等価分子の数によって決まることを反映する。液体13C NMRとほぼ同様に、炭素原子のピークの位置(化学シフト)は、炭素の化学環境を反映する。ピークは一部重複しうるが、原則として各ピークを1種類の炭素原子に割り当てることができる。したがって、観察された炭素位置の数のおおよその計算で、小さな有機分子の結晶相ついての有用な情報を得ることができる。
前記に基づいて、同じ原理をリンに適用すると、31P核の高い感受性によりさらなる利点がある。
13Cと31Pスペクトルを比較することによって多形も研究することができる。不定形の物質の場合、不定形の物質の種類の中の13Cまたは31P位置による環境の範囲を反映して、通常幅広いピーク型が認められる。
具体的には、リン酸二水素カルベジロール塩、水和物および/または溶媒和物は、図1〜29の記載のデータによって本質的に示される。
例えば、結晶性リン酸二水素カルベジロール半水和物(実施例1:フォームI参照)は、図1に本質的に示される、2シータ(2θ):すなわち、7.0±0.2 (2θ)、11.4±0.2 (2θ)、15.9±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、20.6±0.2 (2θ)、22.8±0.2 (2θ)、および25.4±0.2 (2θ)において特性ピークを表すX線回折パターンによって同定される。
結晶性リン酸二水素カルベジロール二水和物(実施例2:フォームII参照)は、図9に本質的に示される、2シータ(2θ):すなわち、6.5±0.2 (2θ)、7.1±0.2 (2θ)、13.5±0.2 (2θ)、14.0±0.2 (2θ)、17.8±0.2 (2θ)、18.9±0.2 (2θ)、および21.0±0.2 (2θ) において特性ピークを表すX線回折パターンによって同定される。
結晶性リン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物(実施例3:フォームIII参照)は、図24に本質的に示される、2シータ(2θ):すなわち、6.9±0.2 (2θ)、7.2±0.2 (2θ)、13.5±0.2 (2θ)、14.1±0.2 (2θ)、17.8±0.2 (2θ)、および34.0±0.2 (2θ)において特性ピークを表すX線回折パターンによって同定される。
結晶性リン酸二水素カルベジロール二水和物(実施例4:フォームIV参照)は、図25に本質的に示される、2シータ(2θ):すなわち、6.4±0.2 (2θ)、9.6±0.2 (2θ)、16.0±0.2 (2θ)、18.4±0.2 (2θ)、20.7±0.2 (2θ)、および24.5±0.2 (2θ) において特性ピークを表すX線回折パターンによって同定される。
結晶性リン酸水素カルベジロール(実施例5:フォームV参照)は、図28に本質的に示される、2シータ(2θ):すなわち、13.2±0.2 (2θ)、15.8±0.2 (2θ)、16.3±0.2 (2θ)、21.2±0.2 (2θ)、23.7±0.2 (2θ)、および26.0±0.2 (2θ)において特性ピークを表すX線回折パターンによって同定される。
結晶性リン酸二水素カルベジロール(実施例5:フォームV参照)は、図28に本質的に示される、2シータ(2θ):すなわち、13.2±0.2 (2θ)、15.8±0.2 (2θ)、16.3±0.2 (2θ)、21.2±0.2 (2θ)、23.7±0.2 (2θ)、および26.0±0.2 (2θ)において特性ピークを表すX線回折パターンによって同定される。
結晶性リン酸水素カルベジロール(実施例6:フォームVI参照)は、図29に本質的に示される、2シータ(2θ):すなわち、5.5±0.2 (2θ)、12.3±0.2 (2θ)、15.3±0.2 (2θ)、19.5±0.2 (2θ)、21.6±0.2 (2θ)、および24.9±0.2 (2θ)において特性ピークを表すX線回折パターンによって同定される。
本発明は、リン酸カルベジロールおよび/またはその対応する溶媒和物を含む医薬組成物にも関する。
重要なことには、新規結晶性形状のごときリン酸二水素カルベジロールの塩および/またはその溶媒和物を含む本明細書に記載のカルベジロールの化学的および/または生理学的特性は、その型が薬剤、医薬組成物等に特に好適でありうることを示す。
例えば、本明細書に記載のような様々なカルベジロール塩および/または溶媒和物の溶解度により、薬品成分が胃腸管(すなわち、特に、下部小腸および大腸)を通じて生体吸収可能となる剤形の供給または開発を容易にする。前記の点から、本発明のかかるリン酸カルベジロール塩および/またはその溶媒和物等を含む1日1回投与、遅延放出、またはパルス放出のための安定な徐放性剤形を開発し、薬物動態能を薬力学的要求に対応させることにより、治療を最適化することが可能でありうる。
本発明の範囲内の化合物または組成物は、意図する目的の達成に有効量の本発明の化合物を含有する全ての化合物または組成物を含む。個々の所要量は多様であるが、各構成成分の有効量の最適な範囲の決定は、当技術分野内である。
従って、本発明は、本明細書に記載のいずれかの特性を有する有効量のリン酸二水素カルベジロール塩および/またはその溶媒和物を、1つまたはそれ以上の非毒性医薬上許容される担体および/または賦形剤、所要により他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
さらに、本発明の化合物または組成物の投与量は、患者と投与様式によって様々であり、いずれの有効量であってもよい。
本発明の化合物および/または組成物の投与のための治療計画も、当業者は容易に決定することができる。本発明の化合物または組成物の投与量は、患者の体重に基づいて、所望の効果を達成するための一日の有効量を単位用量中で提供する広い範囲にわたり多様でありうる。
特に、本発明の組成物は単位用量として与えられ、好ましくは1日1〜2回、最も好ましくは1日1回服用され、所望の効果が達成される。
施される治療により、本発明の化合物および/または組成物は、経口的、血管内、皮下、筋内または局所的に投与されうる。好ましくは、該組成物は経口投与に適している。
一般的に、本発明の医薬組成物は従来の材料および技術、例えば混合、配合等を用いて調製される。
本発明に従って、化合物および/または組成物は、適当なアジュバント、担体、賦形剤、または安定剤等を含むことができるがそれらに限定せず、また錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁物、または乳剤等のごとき固体または液体の形状であってもよい。
典型的には、該組成物は、本発明の化合物、例えばカルベジロール塩または活性化合物を、アジュバント、担体および/または賦形剤と共に含む。特に、本発明の医薬組成物は、有効量の本明細書に特性が記載されたいずれかのカルベジロール塩(すなわち、例えば、リン酸二水素カルベジロール塩)および/または対応する溶媒和物(すなわち、本明細書で同定されたもの)を、1つまたはそれ以上の非毒性の医薬上許容される担体および/または希釈剤、必要であれば他の有効成分と共に含む。
本発明に従って、固体単位剤形を当業者に知られた従来の形状とすることができる。固体単位剤形は、本発明の化合物と担体、例えば潤滑剤、およびラクトース、スクロース、コーンスターチ等のごとき不活性充填剤を含む、普通のゼラチン型のごときカプセル等であってもよい。もう1つの具体例において、これらの化合物は、ラクトース、スクロースまたはコーンスターチのごとき従来の錠剤基剤と、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸のごとき崩壊剤、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのごとき潤滑剤等と組み合わせて錠剤化される。
錠剤、カプセル等は、ラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤;第2リン酸カルシウムのごとき賦形剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸のごとき崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのごとき潤滑剤;および、スクロース、ラクトースまたはサッカリンのごとき甘味剤等も含むことができる。単位剤形がカプセルである場合、上記の材料に加えて、脂肪油のごとき液体担体を含むことができる。
他の様々な物質がコーティングとして、または単位剤形の物理的形状の改変のために存在しうる。例えば、錠剤はセラック、糖またはその両方等でコーティングされうる。シロップは、有効成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルまたはプロピルパラベン、色素、ならびに香料、例えばチェリーまたはオレンジ香料等を含むことができる。
経口治療投与のために、これらの活性化合物を賦形剤と共に混合し、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁物、シロップ等の形状で使用することができる。組成物中の該化合物のパーセントは、もちろん様々でありうるが、かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な用量が得られる量である。
典型的には、本発明に従って、経口維持量は約25mg〜約50mgであり、好ましくは1日1回与えられる。本発明によれば、好ましい単位剤形は錠剤またはカプセルである。
本発明の活性化合物を、例えば、不活性希釈剤と、または吸収可能な食用担体と共に経口的に投与してもよく、あるいはそれらをハードまたはソフトシェルカプセルに封入してもよく、あるいは、それらを錠剤に圧縮してもよく、あるいは直接食物と混合してもよい。
注射に適当な医薬剤形は、無菌水性溶液または分散物、および無菌溶液または分散物の即時調製のための無菌粉末を含む。全ての場合において、剤形は無菌かつ、容易に注入できるよう流動的でなければならない。製造および保存の条件下で安定であり、細菌および真菌のごとき微生物の汚染活動に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール)、それらの適当な混合物、ならびに植物油等のごとき溶媒または分散媒であってもよい。
本発明の化合物および/または医薬組成物を、医薬アジュバント、担体または賦形剤を含む生理学的に許容される希釈剤中のこれらの物質の溶液または懸濁物によって、注射用量にて投与してもよい。かかるアジュバント、担体または賦形剤は、界面活性剤および他の医薬上および生理学上許容されるアジュバント、賦形剤または安定剤を含む担体等を加えても加えなくてもよい、無菌の液体、例えば水または油を含むがそれらに限定されない。油の例としては、石油、動物、野菜または合成由来のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、または鉱物油等である。一般的に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのごときグリコールが、特に注射溶液等用の好ましい液体担体である。
これらの活性化合物を非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁物を、水中で、適当にはヒドロキシプロピルセルロースのごとき界面活性剤と混合して調製することができる。分散物も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、油中のそれらの混合物中で調製することができる。油の例としては、石油、動物、野菜または合成由来のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、または鉱物油等である。一般的に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのごときグリコールが、特に、注射溶液等のための、好ましい液体担体である。通常の保存および使用条件下において、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。
本発明に従って調製される化合物および/または組成物を用いて、温血動物、例えばヒトを含む哺乳動物を治療することができる。
従来の投与方法は、本発明における使用に好適でありうる。
本発明は、さらに、それを必要とする対象に、有効量のカルベジロールリン酸塩(すなわち、新規結晶性形状を含む)および/またはその溶媒和物、あるいは医薬組成物(すなわち、カルベジロールリン酸のかかる塩および/または溶媒和物を含有する)等を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療方法に関する。
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものでは決してない。
実施例1
フォームI リン酸二水素カルベジロール半水和物の調製
適当な反応器にアセトンを加える。アセトン溶液にカルベジロールと水を順次加える。水を加えるとスラリーはすぐに溶解する。溶液にH3PO4水溶液を加える。反応混合物を室温で撹拌し、リン酸二水素カルベジロールの種晶を一度に加える。形成した固体沈殿物を撹拌し、ろ過した後、回収したケークを水性アセトンで洗浄する。ケークを真空下で乾燥させ、恒量にする。ケークを計量し、ポリエチレン容器中で保存する。
フォームI リン酸二水素カルベジロール半水和物の調製
適当な反応器にアセトンを加える。アセトン溶液にカルベジロールと水を順次加える。水を加えるとスラリーはすぐに溶解する。溶液にH3PO4水溶液を加える。反応混合物を室温で撹拌し、リン酸二水素カルベジロールの種晶を一度に加える。形成した固体沈殿物を撹拌し、ろ過した後、回収したケークを水性アセトンで洗浄する。ケークを真空下で乾燥させ、恒量にする。ケークを計量し、ポリエチレン容器中で保存する。
実施例2
フォームII リン酸二水素カルベジロール二水和物の調製
10〜30℃で数日間、アセトン/水中にてフォームIをスラリー化した。
フォームII リン酸二水素カルベジロール二水和物の調製
10〜30℃で数日間、アセトン/水中にてフォームIをスラリー化した。
実施例3
フォームIII リン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物の調製
10〜30℃で数日間、メタノール中にてフォームIをスラリー化した。
フォームIII リン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物の調製
10〜30℃で数日間、メタノール中にてフォームIをスラリー化した。
実施例4
フォームIV−リン酸二水素カルベジロール二水和物の調製
リン酸二水素カルベジロールをアセトン/水混合物に溶解した。アセトンを蒸留により除去した。アセトン除去中に固体が結晶化し、それをろ過し、乾燥させた。
フォームIV−リン酸二水素カルベジロール二水和物の調製
リン酸二水素カルベジロールをアセトン/水混合物に溶解した。アセトンを蒸留により除去した。アセトン除去中に固体が結晶化し、それをろ過し、乾燥させた。
実施例5
フォームV−リン酸二水素カルベジロールの調製
リン酸二水素カルベジロール半水和物(フォームI)を水に懸濁し、懸濁物を室温にて機械式シェーカー上に置いた。48時間振盪した後、ろ過によって固体を懸濁物より単離し、デシケーター中にて真空下で数日間乾燥させた。
フォームV−リン酸二水素カルベジロールの調製
リン酸二水素カルベジロール半水和物(フォームI)を水に懸濁し、懸濁物を室温にて機械式シェーカー上に置いた。48時間振盪した後、ろ過によって固体を懸濁物より単離し、デシケーター中にて真空下で数日間乾燥させた。
実施例6
フォームVI−リン酸水素カルベジロールの調製
適当な反応容器にアセトンを加える。アセトン溶液にSK&F 105517と水を順次加える。水を加えるとスラリーはすぐに溶解する。溶液にH3PO4水溶液を加える(カルベジロールのモル量の1/2にて)。反応混合物を撹拌し、結晶化させる。形成した固体沈殿物を撹拌し、冷却し、ろ過した後、回収したケークを水性アセトンで洗浄する。
フォームVI−リン酸水素カルベジロールの調製
適当な反応容器にアセトンを加える。アセトン溶液にSK&F 105517と水を順次加える。水を加えるとスラリーはすぐに溶解する。溶液にH3PO4水溶液を加える(カルベジロールのモル量の1/2にて)。反応混合物を撹拌し、結晶化させる。形成した固体沈殿物を撹拌し、冷却し、ろ過した後、回収したケークを水性アセトンで洗浄する。
実施例7
カルベジロールリン酸二水素半水和物(フォームI)の13Cおよび31P固体NMRデータ分析
リン酸二水素カルベジロール半水和物(フォームI)のサンプルを固体13C NMRおよび31P NMRによって分析した(すなわち、固体化合物の構造を精査した)。
カルベジロールリン酸二水素半水和物(フォームI)の13Cおよび31P固体NMRデータ分析
リン酸二水素カルベジロール半水和物(フォームI)のサンプルを固体13C NMRおよび31P NMRによって分析した(すなわち、固体化合物の構造を精査した)。
実験の詳細と 13 Cおよび 31 P分析
固体13C NMR法を用いて、固体物質内の炭素位置の様式の定性画像を作成し、本発明の化合物を分析した。偏極移行率が多様であり、サイドバンドの抑制を必要とするため、ピーク強度は定量的ではない(液体13C NMRの場合と類似)。
固体13C NMR法を用いて、固体物質内の炭素位置の様式の定性画像を作成し、本発明の化合物を分析した。偏極移行率が多様であり、サイドバンドの抑制を必要とするため、ピーク強度は定量的ではない(液体13C NMRの場合と類似)。
一方、31Pスペクトルは本質的に定量的である。
13C分析のために、約100 mgのサンプルを7-mm O.D. マジックアングルスピニングローターに詰め、5 kHzで回転させた。CP-TOSS パルスシークエンス(サイドバンドを全抑制した交差分極 (cross-polarization with total suppression of sidebands))を用いてサンプルの13Cスペクトルを記録した。次いで、NQS (non-quaternary suppression)を伴うCP-TOSシークエンスを用いて、第4級とメチル炭素のみを含む編集スペクトルを得た。13Cスペクトルを固体ヘキサメチルベンゼン試料を介してテトラメチルシランを外部標準として示す。
31P固体NMRについては、約40 mgのサンプルを4-mm O.D.ローターに詰め、10 kHzで回転させた。CP-MASおよび単一パルスMAS 31Pパルスシークエンスの両方を1Hデカップリングと併用した。第2の固体参照によって、31Pデータを85%リン酸に対する外部参照とした(トリフェニルホスフィンオキシド)。この操作に使用されたBruker AMX2-360分光計は、13C、31Pおよび1Hがそれぞれ90.556、145.782および360.097MHzにて作動する。全てのスペクトルを298 Kで得た。
結果および考察
高感度13Cおよび31P固体NMR同定法を用いて、リン酸カルベジロールの多形相の分析と特徴づけを行い、固体でのその化学構造を確認した。
高感度13Cおよび31P固体NMR同定法を用いて、リン酸カルベジロールの多形相の分析と特徴づけを行い、固体でのその化学構造を確認した。
13Cおよび31Pスペクトルは明確かつ明白な違いを示し、リン酸二水素カルベジロールの形は、これらのスペクトルによって定義される。
特に、図26は、リン酸二水素カルベジロールの13C CP-TOSSスペクトルを示す。図1に示される多数の13C共鳴のアサインメントは、化学シフトアサインメント、NQSスペクトルおよび固体13Cアサインメントとの比較によって得られる。単位あたり少なくとも2個の不等価分子がこの形のリン酸カルベジロールで認められた。
図27は、リン酸二水素カルベジロールの31P MASスペクトルを示す。単一のリンシグナルが4.7 ppmで観察され、それはリン酸塩に特徴的なものである。
本発明は前記の具体例に限定されず、記載された具体例および以下の請求項の範囲内に属する全ての変形に対する権利を留保することは理解されよう。
本明細書中に引用された雑誌、特許および他の出版物の様々な参照は、最先端のものを含み、それらは本明細書中に出典を示すことにより全て記載されたものとして組み込まれる。
Claims (31)
- 結晶性リン酸二水素カルベジロール半水和物である化合物。
- 図1に示す2シータの特徴的なピークを含むX線回折パターンを有する、請求項1に記載の化合物。
- 2シータ(2θ)0oから2シータ(2θ)35oまでで、約7.0±0.2 (2θ)、11.4±0.2 (2θ)、15.9±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、20.6±0.2 (2θ)、22.8±0.2 (2θ)、および25.4±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項2に記載の化合物。
- 図6に示す波数で示される特徴的な吸収バンドを有する赤外線スペクトルを有する、請求項1に記載の化合物。
- 図3に示す特徴的なピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項1に記載の化合物。
- リン酸二水素カルベジロール二水和物である化合物。
- 図9に示す2シータの特徴的なピークを含むX線回折パターンを有する、請求項6に記載の化合物。
- 2シータ(2θ)0oから2シータ(2θ)35oまでで、約6.5±0.2 (2θ)、7.1±0.2 (2θ)、13.5±0.2 (2θ)、14.0±0.2 (2θ)、17.8±0.2 (2θ)、18.9±0.2 (2θ)、および21.0±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項7に記載の化合物。
- 図25に示す2シータの特徴的なピークを含むX線回折パターンを有する、請求項6に記載の化合物。
- 2シータ(2θ)0oから2シータ(2θ)35oまでで、約6.4±0.2 (2θ)、9.6±0.2 (2θ)、16.0±0.2 (2θ)、18.4±0.2 (2θ)、20.7±0.2 (2θ)、および24.5±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項9に記載の化合物。
- リン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物である化合物。
- 図24に示す2シータの特徴的なピークを含むX線回折パターンを有する、請求項11に記載の化合物。
- 2シータ(2θ)0oから2シータ(2θ)35oまでで、約6.9±0.2 (2θ)、7.2±0.2 (2θ)、13.5±0.2 (2θ)、14.1±0.2 (2θ)、17.8±0.2 (2θ)、および34.0±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項12に記載の化合物。
- リン酸二水素カルベジロールである化合物。
- 図28に示す2シータの特徴的なピークを含むX線回折パターンを有する、請求項14に記載の化合物。
- 2シータ(2θ)0oから2シータ(2θ)35oまでで、約13.2±0.2 (2θ)、15.8±0.2 (2θ)、16.3±0.2 (2θ)、21.2±0.2 (2θ)、23.7±0.2 (2θ)、および26.0±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項15に記載の化合物。
- リン酸水素カルベジロールである化合物。
- 図29に示す2シータの特徴的なピークを含むX線回折パターンを有する、請求項17に記載の化合物
- 2シータ(2θ)0oから2シータ(2θ)35oまでで、約5.5±0.2 (2θ)、12.3±0.2 (2θ)、15.3±0.2 (2θ)、19.5±0.2 (2θ)、21.6±0.2 (2θ)、および24.9±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項18に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項6に記載の化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項14に記載の化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項17に記載の化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
- それを必要とする対象に有効量の請求項6に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
- それを必要とする対象に有効量の請求項14に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
- それを必要とする対象に有効量の請求項17に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
- それを必要とする対象に有効量の請求項20に記載の組成物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
- それを必要とする対象に有効量の請求項21に記載の組成物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
- それを必要とする対象に有効量の請求項22に記載の組成物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
- それを必要とする対象に有効量の請求項23に記載の組成物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
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US20070043099A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-02-22 | Igor Lifshitz | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
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WO2008002683A2 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
WO2008070072A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof |
US20090028935A1 (en) * | 2006-12-01 | 2009-01-29 | Kristin Arnold | Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof |
WO2008084494A1 (en) * | 2007-01-08 | 2008-07-17 | Matrix Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same |
WO2008105794A1 (en) * | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the purification of carvedilol or its salts thereof |
WO2008104990A1 (en) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Lupin Limited | Amorphous carvedilol dihydrogen phosphate |
US20080249317A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Apotex Inc. | Novel amorphous form of carvedilol phosphate and processes for the preparation thereof |
WO2008142703A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Wanbury Limited | A novel cost effective process for production of carvedilol phosphate |
EP2014649A1 (en) * | 2007-06-27 | 2009-01-14 | Inke, S.A. | Novel amorphous carvedilol dihydrogen phosphate |
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US20100076047A1 (en) * | 2007-08-20 | 2010-03-25 | Sankar Reddy Budidet | Amorphous 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-2-propanol phosphate salt |
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US20090076283A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-19 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Method of crystallizing carvedilol phosphate and the product thereof |
US20090111998A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Srinivas Reddy Gade | Process for the preparation of carvedilol dihydrogen phosphate hemihydrate and pharmaceutical compositions thereof |
US20110015247A1 (en) * | 2008-04-04 | 2011-01-20 | Shodhana Laboratories Limited | Novel crystalline form of carvedilol dihydrogen phosphate and related processes |
US7763645B2 (en) * | 2008-05-23 | 2010-07-27 | Wanbury Limited | Carvedilol dihydrogen phosphate monohydrate |
CN101891671B (zh) * | 2010-07-26 | 2012-06-27 | 天津大学 | 一种卡维地洛磷酸二氢盐的晶体及其制备方法 |
US8492426B1 (en) * | 2012-07-12 | 2013-07-23 | Anis Ahmad | Use of carvedilol for treatment of diabetes mellitus |
CN106892858A (zh) * | 2015-12-21 | 2017-06-27 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种卡维地洛磷酸二氢盐新晶型 |
US10357476B1 (en) | 2018-10-30 | 2019-07-23 | Anis Ahmad | Method for treating coronary artery disease |
CN110279662A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-09-27 | 合肥合源药业有限公司 | 一种难溶性药物卡维地洛的固体分散体及制备方法和应用 |
US10772869B1 (en) | 2019-07-24 | 2020-09-15 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Pharmaceutical compositions including carvedilol and methods of using the same |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000004902A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Roche Diagnostics Gmbh | Stabilized carvedilol injection solution |
JP2001510824A (ja) * | 1997-07-22 | 2001-08-07 | ロシュ ダイアグノスティックス ゲーエムベーハー | 1−(4−カルバゾリルオキシ)−3−{2−(2−メトキシフェノキシ)エチルアミノ}−2−プロパノールの熱力学的に安定な変態、その製造方法及びそれを含有する医薬品組成物 |
WO2001074357A1 (en) * | 2000-04-03 | 2001-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydrophilic molecular disperse solutions of carvedilol |
WO2001087837A1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-11-22 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Process and intermediates for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol or acid addition salts thereof |
WO2002000216A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2815926A1 (de) | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4053067A (en) * | 1973-06-25 | 1977-10-11 | Westinghouse Electric Corporation | Fuel transfer system for a nuclear reactor |
DE3319027A1 (de) * | 1983-05-26 | 1984-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
US4985464A (en) | 1984-05-23 | 1991-01-15 | Rudolf Happle | Drug compositions for local treatment of alopecia areata |
US5405863A (en) | 1992-12-01 | 1995-04-11 | Smithkline Beecham Corporation | Antioxidant cardioprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds |
US5308862A (en) | 1993-03-05 | 1994-05-03 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 | Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation |
US5393772A (en) | 1993-11-24 | 1995-02-28 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation | Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation |
US5760069A (en) | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
US20010011099A1 (en) | 1995-05-30 | 2001-08-02 | Smithkline Beecham Corporation | Antioxidant neuroprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds |
WO1998002157A1 (de) | 1996-07-13 | 1998-01-22 | Roche Diagnostics Gmbh | Topisch einsetzbare pharmazeutische formulierungen enthaltend als wirkstoff ein carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivat |
CN1233150A (zh) | 1996-08-23 | 1999-10-27 | 泊灵格曼海姆药品公司及史密斯克莱恩贝克曼公司第一合伙人有限公司 | 抑制fas表达的方法 |
CN1157188C (zh) | 1996-10-09 | 2004-07-14 | 泊灵格曼海姆药品公司 | 抑制应激活化蛋白激酶的方法 |
US6730326B2 (en) | 1997-07-22 | 2004-05-04 | Roche Diagnostics Gmbh | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
GT199800126A (es) | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
ZA989365B (en) | 1997-10-15 | 1999-04-15 | Boehringer Mannheim Pharm Corp | Preparation for treating alzheimer's disease |
US20020054911A1 (en) | 2000-05-11 | 2002-05-09 | Boehringer Mannheim Pharmaceutical Corporation-Sm Ithkline Beckman Corporation, Limited Partnershi | Novel oral dosage form for carvedilol |
US6541479B1 (en) | 1997-12-02 | 2003-04-01 | Massachusetts College Of Pharmacy | Calcium channel blockers |
US6852337B2 (en) | 1998-04-09 | 2005-02-08 | Roche Diagnostics Gmbh | Carvedilol-galenics |
ATE246502T1 (de) | 1998-04-09 | 2003-08-15 | Roche Diagnostics Gmbh | Arzneiformen enthaltend carvedilol |
US6664284B2 (en) | 1998-07-23 | 2003-12-16 | Roche Diagnostics Gmbh | Stabilized carvedilol injection solution |
PE20001302A1 (es) | 1998-11-27 | 2000-11-30 | Hoffmann La Roche | Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida |
EP1233768A1 (en) * | 1999-11-15 | 2002-08-28 | Smithkline Beecham | Carvedilol methanesulfonate |
US20020068740A1 (en) | 1999-12-07 | 2002-06-06 | Mylari Banavara L. | Combination of aldose reductase inhibitors and antihypertensive agents for the treatment of diabetic complications |
WO2001074356A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Concentrated solutions of carvedilol |
WO2001078725A2 (en) | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Synthon B.V. | Modified release formulations containing a hypnotic agent |
US20020099013A1 (en) | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
EP1385509A4 (en) | 2001-04-02 | 2004-06-30 | Smithkline Beecham Corp | TREATMENT METHOD |
IN191028B (ja) | 2001-05-17 | 2003-09-13 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
FI20011464A0 (fi) | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Yhdistelmäterapia sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
EP1429739A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-06-23 | Egalet A/S | Polymer release system |
ATE381924T1 (de) | 2001-09-21 | 2008-01-15 | Egalet As | Feste dispersionen mit kontrollierter freisetzung von carvedilol |
BR0212927A (pt) | 2001-09-28 | 2004-10-13 | Hoffmann La Roche | Formas pseudopolimórficas de carvedilol |
WO2003028645A2 (en) | 2001-10-01 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compositions of carvedilol |
WO2003028718A1 (en) | 2001-10-01 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Novel formulations of carvedilol |
US20040186158A1 (en) | 2001-10-02 | 2004-09-23 | Oh Choon K. | Novel composition of carvedilol |
US20040019096A1 (en) | 2001-10-23 | 2004-01-29 | Vlassios Andronis | Novel formulations of carvedilol |
CA2472377A1 (en) | 2002-01-15 | 2003-07-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation |
WO2003092622A2 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol monocitrate monohydrate |
CN103288714A (zh) * | 2002-06-27 | 2013-09-11 | 史密斯克莱.比奇曼(科克)有限公司 | 卡维地洛磷酸盐和/或其溶剂合物相应的组合物和/或治疗方法 |
US20040152756A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-08-05 | Wei Chen | Carvedilol polymorph |
WO2004009120A1 (en) | 2002-07-22 | 2004-01-29 | Nanohybrid Co., Ltd. | Hybrid of itraconazole, cyclosporine or carvedilol with a layered silicate and a process for preparing the same |
ES2204303B2 (es) * | 2002-08-07 | 2004-12-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
US20060159752A1 (en) | 2002-08-14 | 2006-07-20 | Jain Girish K | Extended release matrix tablets |
EP1562552A1 (en) | 2002-11-08 | 2005-08-17 | Egalet A/S | Controlled release carvedilol compositions |
AU2003288608A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release, multiple unit drug delivery systems |
US7750036B2 (en) | 2003-11-25 | 2010-07-06 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol salts, corresponding compositions, methods of delivery and/or treatment |
CA2547137A1 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvates thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods |
WO2005051325A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol compositions methods of treatment and delivery |
-
2003
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2004
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2005
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-
2007
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-
2010
- 2010-12-17 JP JP2010282048A patent/JP5422545B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-08-02 JP JP2013161656A patent/JP2013241450A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001510824A (ja) * | 1997-07-22 | 2001-08-07 | ロシュ ダイアグノスティックス ゲーエムベーハー | 1−(4−カルバゾリルオキシ)−3−{2−(2−メトキシフェノキシ)エチルアミノ}−2−プロパノールの熱力学的に安定な変態、その製造方法及びそれを含有する医薬品組成物 |
WO2000004902A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Roche Diagnostics Gmbh | Stabilized carvedilol injection solution |
WO2001074357A1 (en) * | 2000-04-03 | 2001-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydrophilic molecular disperse solutions of carvedilol |
WO2001087837A1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-11-22 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Process and intermediates for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol or acid addition salts thereof |
WO2002000216A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014038382; 最新 創薬化学 下巻 , 1999, p.347-349,359-362 * |
Also Published As
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