KR20050019792A - 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는조성물, 및(또는) 치료 방법 - Google Patents

카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는조성물, 및(또는) 치료 방법 Download PDF

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KR20050019792A KR10-2004-7021135A KR20047021135A KR20050019792A KR 20050019792 A KR20050019792 A KR 20050019792A KR 20047021135 A KR20047021135 A KR 20047021135A KR 20050019792 A KR20050019792 A KR 20050019792A
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Abstract

본 발명은 인산이수소 카베딜롤의 신규한 결정형을 포함하는 카베딜롤 인산염 (즉, 1-(카르바졸-4-일옥시-3-[[2-(o-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올)의 인산이수소염 및(또는) 인산수소 카베딜롤 등) 및(또는) 그의 용매화물, 상기 염 및(또는) 용매화물을 함유하는 조성물, 및 상기 염 및(또는) 용매화물을 사용하여 고혈압, 울혈성 심부전증 및 협심증 등을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는 조성물, 및(또는) 치료 방법 {Carvedilol Phosphate Salts and(or) Solvates Thereof, Corresponding Compositions, and(or) Methods of Treatment}
본 발명은 카베딜롤 (carvedilol)의 염 및(또는) 그의 상응하는 용매화물, 이러한 카베딜롤의 염 및(또는) 그의 상응하는 용매화물을 함유하는 조성물, 및(또는) 포유류, 특히 인간의 특정 질병 상태 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인산이수소 카베딜롤의 신규한 결정형을 포함하는 카베딜롤 인산염 (즉, 예컨대 1-(카르바졸-4-일옥시-3-[[2-(o-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올)의 인산이수소염, 인산수소 카베딜롤 등) 및(또는) 기타 그의 상응하는 용매화물, 이러한 염 및(또는) 용매화물을 함유하는 조성물, 및 고혈압, 울혈성 심부전증 및 협심증 등의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
1-(카르바졸-4-일옥시-3-[[2-(o-메톡시페녹시)에틸]-아미노]-2-프로판올의 화합물은 카베딜롤로 공지되어 있다. 카베딜롤은 하기의 화학 구조로 나타낸다:
카베딜롤은 1985년 3월 5일에 허여된 비데만 (Wiedemann) 등의 미국 특허 제4,503,067호 (독일 만하임-발트호프 소재의 베링거 만하임 게엠베하사 (Boehringer Mannheim, GmbH)에게 양도)에 개시되어 있다.
현재, 카베딜롤은 시판되는 약물내로 혼입하기 위해 유리 염기로 합성된다. 상기 카베딜롤의 유리 염기형은 R(+) 및 S(-) 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서, 비선택성 β-아드레날린수용체 차단 활성은 S(-) 거울상이성질체에 의해 나타나고, α-아드레날린 차단 활성은 R(+) 및 S(-) 거울상이성질체 모두에 의해 나타난다. 이러한 라세미 카베딜롤 혼합물과 관련한 이들의 독특한 특징 또는 특성은 2가지 상보적인 약리 작용, 즉, 혼합된 정맥 및 동맥 혈관확장과 비-심장선택성 베타-아드레날린 차단의 원인이 된다.
카베딜롤은 고혈압, 울혈성 심부전증 및 협심증의 치료에 사용된다. 현재 시판되는 카베딜롤 제품은 미국에서 1일 2회 (BID) 복용 약물로 처방되는 통상적인 정제이다.
카베딜롤은 pKa가 7.8인 α-히드록실 2차 아민 관능기를 함유한다. 카베딜롤은 중성 또는 알칼리 매질에서 예상가능한 용해도 거동을 나타내는데, 즉, pH 9.0 초과에서 카베딜롤의 용해도는 비교적 낮다 (1 ㎍/mL 미만). 카베딜롤의 용해도는 pH가 감소함에 따라 증가하여, pH 5 근처에서는 안정상태에 도달하는데, 즉, 포화 용해도가 실온에서 pH 7에서는 약 23 ㎍/mL이고, pH 5에서는 약 100 ㎍/mL이다. 보다 낮은 pH 값 (즉, 다양한 완충액계에서의 pH 1 내지 4)에서는 카베딜롤의 용해도가 그의 양성자화 형태 또는 동일계에서 형성된 그의 상응하는 염의 용해도에 의해 제한된다. 위액을 가장하는 산성 매질 내 동일계에서 제조된 카베딜롤의 염산염은 이러한 매질 내에서 덜 용해성이다.
상기를 고려하여, 수용해성, 화학적 안정성 등이 우수한 카베딜롤의 염 및(또는) 신규한 결정형은 카베딜롤 약물을 함유하는 의약품을 제공하는 데 있어 여러가지 잠재적인 이점을 제공할 것이다. 이러한 이점으로는 생성물이 포유류 (즉, 예컨대 인간)의 위장관을 따라, 특히 카베딜롤과 같은 약물의 용해도가 최소가 되는 중성 pH 영역에서 흡수를 지속시킴으로써 전신계에서 목적 또는 지연 약물 수준을 얻는 것을 가능하게 한다는 점을 들 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 와서야 카베딜롤 인산염의 신규한 결정형 (즉, 예컨대 인산이수소 카베딜롤 및(또는) 인산수소 카베딜롤 등)을 카베딜롤의 상응하는 유리 염기 또는 다르게 제조된 결정질염, 예컨대 염산염 보다 높은 수용해성을 나타내는 순수한 결정질 고체로서 단리할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이러한 신규 결정형은 또한 분해 과정의 중추 잔기인 카베딜롤의 코어 구조에 부착된 2차 아민 관능기가 염으로서 양성자화되기 때문에 제제 내에서 카베딜롤의 안정성을 증진시키는 잠재력이 있다.
상기를 고려하여, 각각 보다 우수한 수용해성, 화학적 안정성, 지속 또는 지연 약물 또는 흡수 수준 (즉, 예컨대 중성 pH의 위장관 영역 등에서)을 갖는 여러가지 카베딜롤 형태 및(또는) 여러가지 조성물을 개발하는 것이 필요하다.
또한 상기 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 또는 이러한 염 및(또는) 용매화물을 함유하는 상응하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 울혈성 심부전증 또는 협심증 등에 대한 치료 방법을 개발하는 것이 필요하다.
본 발명은 당업계에서 직면한 상기 및 기타 문제들을 극복하기 위한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 카베딜롤의 염 및(또는) 그의 상응하는 용매화물, 이러한 카베딜롤 및(또는) 그의 상응하는 용매화물을 함유하는 조성물, 및(또는) 포유류, 특히 인간의 특정 질병 상태의 치료에 상기 화합물(들)을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인산카베딜롤의 신규한 결정형 (즉, 예컨대 1-(카르바졸-4-일옥시-3-[[2-(o-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올)의 인산이수소염, 인산수소 카베딜롤 등)을 비롯한 카베딜롤 인산염 및(또는) 기타 그의 상응하는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고혈압, 울혈성 심부전증 및 협심증의 치료를 필요로 하는 환자에게 카베딜롤 인산염 (신규한 결정형 포함) 및(또는) 그의 용매화물, 또는 제약 조성물 (즉, 이러한 인산카베딜롤의 염 및(또는) 용매화물을 함유) 등을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
도 1은 인산이수소 카베딜롤 반수화물에 대한 x-선 분말 회절도이다 (형태 Ⅰ).
도 2는 인산이수소 카베딜롤 반수화물에 대한 열분석 결과를 나타낸다 (형태 Ⅰ).
도 3은 인산이수소 카베딜롤 반수화물에 대한 FT-라만 스펙트럼이다 (형태 Ⅰ).
도 4는 스펙트럼의 4000-2000 cm-1 영역에서의 인산이수소 카베딜롤 반수화물에 대한 FT-라만 스펙트럼이다 (형태 Ⅰ).
도 5는 스펙트럼의 2000-400 cm-1 영역에서의 인산이수소 카베딜롤 반수화물에 대한 FT-라만 스펙트럼이다 (형태 Ⅰ).
도 6은 인산이수소 카베딜롤 반수화물에 대한 FT-IR 스펙트럼이다 (형태 Ⅰ).
도 7은 스펙트럼의 4000-2000 cm-1 영역에서의 인산이수소 카베딜롤 반수화물에 대한 FT-IR 스펙트럼이다 (형태 Ⅰ).
도 8은 스펙트럼의 2000-500 cm-1 영역에서의 인산이수소 카베딜롤 반수화물에 대한 FT-IR 스펙트럼이다 (형태 Ⅰ).
도 9는 인산이수소 카베딜롤 이수화물에 대한 x-선 분말 회절도이다 (형태 Ⅱ).
도 10은 인산이수소 카베딜롤 이수화물에 대한 열분석 결과를 나타낸다 (형태 Ⅱ).
도 11은 인산이수소 카베딜롤 이수화물에 대한 FT-라만 스펙트럼이다 (형태 Ⅱ).
도 12는 스펙트럼의 4000-2000 cm-1 영역에서의 인산이수소 카베딜롤 이수화물에 대한 FT-라만 스펙트럼이다 (형태 Ⅱ).
도 13은 스펙트럼의 2000-400 cm-1 영역에서의 인산이수소 카베딜롤 이수화물에 대한 FT-라만 스펙트럼이다 (형태 Ⅱ).
도 14는 인산이수소 카베딜롤 이수화물에 대한 FT-IR 스펙트럼이다 (형태 Ⅱ).
도 15는 스펙트럼의 4000-2000 cm-1 영역에서의 인산이수소 카베딜롤 이수화물에 대한 FT-IR 스펙트럼이다 (형태 Ⅱ).
도 16은 스펙트럼의 2000-500 cm-1 영역에서의 인산이수소 카베딜롤 이수화물에 대한 FT-IR 스펙트럼이다 (형태 Ⅱ).
도 17은 인산이수소 카베딜롤 메탄올 용매화물에 대한 열분석 결과이다 (형태 Ⅲ).
도 18은 인산이수소 카베딜롤 메탄올 용매화물에 대한 FT-라만 스펙트럼이다 (형태 Ⅲ).
도 19는 스펙트럼의 4000-2000 cm-1 영역에서의 인산이수소 카베딜롤 메탄올 용매화물에 대한 FT-라만 스펙트럼이다 (형태 Ⅲ).
도 20은 스펙트럼의 2000-400 cm-1 영역에서의 인산이수소 카베딜롤 메탄올 용매화물에 대한 FT-라만 스펙트럼이다 (형태 Ⅲ).
도 21은 인산이수소 카베딜롤 메탄올 용매화물에 대한 FT-IR 스펙트럼이다 (형태 Ⅲ).
도 22는 스펙트럼의 4000-2000 cm-1 영역에서의 인산이수소 카베딜롤 메탄올 용매화물에 대한 FT-IR 스펙트럼이다 (형태 Ⅲ).
도 23은 스펙트럼의 2000-500 cm-1 영역에서의 인산이수소 카베딜롤 메탄올 용매화물에 대한 FT-IR 스펙트럼이다 (형태 Ⅲ).
도 24는 인산이수소 카베딜롤 메탄올 용매화물에 대한 x-선 분말 회절도이다 (형태 Ⅲ).
도 25는 인산이수소 카베딜롤 이수화물에 대한 x-선 분말 회절도이다 (형태 Ⅳ).
도 26은 인산이수소 카베딜롤 이수화물에 대한 고체 상태 13C NMR이다 (형태 Ⅰ).
도 27은 인산이수소 카베딜롤 이수화물에 대한 고체 상태 31P NMR이다 (형태 Ⅰ).
도 28은 인산이수소 카베딜롤에 대한 x-선 분말 회절도이다 (형태 Ⅴ).
도 29는 인산수소 카베딜롤에 대한 x-선 분말 회절도이다 (형태 Ⅵ).
본 발명은 카베딜롤의 염 및(또는) 그의 상응하는 용매화물, 이러한 카베딜롤의 염 및(또는) 그의 상응하는 용매화물을 함유하는 조성물, 및(또는) 포유류, 특히 인간의 특정 질병 상태의 치료에 상기 화합물(들)을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인산이수소 카베딜롤의 신규한 결정형을 포함하는 카베딜롤 인산염 (즉, 예컨대 1-(카르바졸-4-일옥시-3-[[2-(o-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올)의 인산이수소염, 인산수소 카베딜롤 등) 및(또는) 기타 그의 인산카베딜롤 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고혈압, 울혈성 심부전증 및 협심증의 치료를 필요로 하는 환자에게 카베딜롤 인산염 (신규한 결정형 포함) 및(또는) 그의 용매화물, 또는 제약 조성물 (즉, 이러한 인산카베딜롤의 염 및(또는) 용매화물을 함유) 등을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
카베딜롤은 비데만 등의 미국 특허 제4,503,067호 ("U.S. '067 특허")에 개시 및 청구되어 있다. 카베딜롤 화합물의 제법 및(또는) 사용법 등을 포함하는 U.S. '067 특허 전문을 참고할 것이다. U.S. '067 특허 전문은 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 인산카베딜롤의 염 및(또는) 신규한 결정형 (즉, 인산이수소 카베딜롤, 인산수소 카베딜롤의 결정형 등을 포함), 및(또는) 인산카베딜롤의 용매화물 (즉, 인산이수소 카베딜롤 반수화물, 인산이수소 카베딜롤 이수화물 (즉, 예컨대 각각 형태 Ⅱ 및 Ⅳ 등) 및(또는) 인산이수소 카베딜롤 메탄올 용매화물 등을 포함)에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 카베딜롤의 유리 염기와 비교하여 보다 높은 용해성을 나타내는 인산이수소 카베딜롤을 신규한 결정형으로서 용이하게 단리할 수 있다는 것을 뜻밖에 알게되었다. 본 발명에서의 신규한 카베딜롤 인산염의 예는 인산이수소 카베딜롤의 신규한 결정형 (즉, 1-(카르바졸-4-일옥시-3-[[2-(o-메톡시페녹시)에틸]아미노]2-프로판올의 인산이수소염으로서 동정)이다.
본 발명에 따라, 본 발명의 다른 카베딜롤 인산염 및(또는) 용매화물을 여러가지 고체형 및(또는) 결정형으로서 단리할 수 있다. 또한, 명확히 동정된 카베딜롤 인산염의 종류 (또는 명확히 동정된 상응하는 용매화물 종류)를 여러가지의 다양한 결정형 또는 고체형으로 단리할 수 있다. 예를 들어, 인산이수소 카베딜롤은 분광 및(또는) 다른 특성화 데이타를 나타내는 도 9 내지 16 (형태 Ⅱ) 및 도 25 (형태 Ⅳ)에서 각각 실질적으로 제시되어 있는 2 종의 상이한 별개의 결정형인 형태 Ⅱ 및 Ⅳ (실시예 2 및 4 참조)로 단리할 수 있다.
본 발명의 화합물이 입체이성질체, 위치이성질체 또는 부분입체이성질체 등의 형태로 존재할 수 있다는 것을 알 수 있다. 이들 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 라세미 형태 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 카베딜롤은 R(+)와 S(-) 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 각각 별도의 광학 형태로, 즉, R(+) 거울상이성질체 형태 또는 S(-) 거울상이성질체 형태로 별도로 존재할 수 있다. 이들 개별 화합물, 이성질체 및 그의 혼합물 모두가 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 정의된 인산카베딜롤의 적합한 용매화물은 인산이수소 카베딜롤 반수화물, 인산이수소 카베딜롤 이수화물 (즉, 각각 형태 Ⅱ 및 Ⅳ를 포함), 인산이수소 카베딜롤 메탄올 용매화물 및 인산수소 카베딜롤 등을 포함하지만, 여기에만 제한되지는 않는다.
특히, 본 발명의 결정질의 인산이수소 카베딜롤 반수화물은 카베딜롤 및 H3PO4를 함유하는 아세톤-물 용매계로부터 결정화하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명의 적합한 용매화물은 메탄올과 같은 용매 중의 카베딜롤 인산염, 예컨대 카베딜롤 이수소염의 슬러리를 제조하여 얻을 수 있다.
본 발명에 따라, 인산이수소 카베딜롤의 다양한 형태 (즉, 그의 염 및(또는) 용매화물을 포함)는 여러가지 특성화 또는 동정 기술을 이용하여 서로 구별할 수 있다. 이러한 기술로는 고체 상태 13C 핵 자기 공명 (NMR), 31P 핵 자기 공명 (NMR), 적외선 (IR), 라만, x-선 분말 회절 등 및(또는) 기타 기술, 예컨대 시차 주사 열계량법 (DSC) (즉, 샘플을 가열, 냉각하거나 또는 일정 온도에 둘 때, 이들이 흡수 또는 방출하는 에너지(열)량을 측정)을 들 수 있다.
일반적으로, 상기 고체 상태 NMR 기술은 스펙트럼을 수득하기 위한 비파괴적인 기술로서, 자기적으로 동등하지 않은 고체 상태의 각 탄소 부위에 대한 NMR 피크를 나타낸다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 동정에서 분말화된 미세결정질 유기 분자의 13C NMR 스펙트럼은 주어진 샘플에 대해 관찰된 피크의 수가 분자당 화학적으로 독특한 탄소의 수 및 단위 셀당 동등하지 않은 분자의 수에 좌우된다는 것을 나타낸다. 탄소 원자들의 피크 위치 (화학적 이동)는 용액-상태 13C NMR에서와 같이 매우 유사한 방식으로 탄소의 화학적 환경을 나타낸다. 피크가 겹쳐질 수 있지만, 각각의 피크는 원칙상 한가지 유형의 탄소에 지정될 수 있다. 따라서, 관찰된 탄소 부위 수의 대략적인 계측은 작은 유기 분자의 결정상에 관한 유용한 정보를 제공한다.
전술한 것을 기초로, 동일한 원리가 인에 적용되며, 이는 31P 핵의 고감도로 인해 추가의 이점이 있다.
또한 13C 및 31P 스펙트럼을 비교하여 다형성을 연구할 수 있다. 무정형 물질의 경우, 보통 폭이 넓은 피크 모양이 관찰되는데, 이는 무정형 물질 형태에서 13C 또는 31P 부위가 영향 받는 환경의 범위를 나타낸다.
구체적으로, 인산이수소 카베딜롤 염, 그의 수화물 및(또는) 용매화물이 도 1-29에 기재된 데이타로 실질적으로 제시된다.
예를 들어, 결정질의 인산이수소 카베딜롤 반수화물 (실시예 1: 형태 Ⅰ 참조)은 실질적으로 도 1에 나타난 바와 같이 2-세타 (2θ) (도)의 특징적인 피크를 나타내는 x-선 회절 패턴으로 동정된다: 즉, 7.0±0.2 (2θ), 11.4±0.2 (2θ), 15.9±0.2 (2θ), 18.8±0.2 (2θ), 20.6±0.2 (2θ), 22.8±0.2 (2θ) 및 25.4±0.2 (2θ).
결정질의 인산이수소 카베딜롤 이수화물 (실시예 2: 형태 Ⅱ 참조)은 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같이 2-세타 (2θ) (도)의 특징적인 피크를 나타내는 x-선 회절 패턴으로 동정된다: 즉, 6.5±0.2 (2θ), 7.1±0.2 (2θ), 13.5±0.2 (2θ), 14.0±0.2 (2θ), 17.8±0.2 (2θ), 18.9±0.2 (2θ) 및 21.0±0.2 (2θ).
결정질의 인산이수소 카베딜롤 메탄올 용매화물 (실시예 3: 형태 Ⅲ 참조)은 실질적으로 도 24에 나타난 바와 같이 2-세타 (2θ) (도)의 특징적인 피크를 나타내는 x-선 회절 패턴으로 동정된다: 즉, 6.9±0.2 (2θ), 7.2±0.2 (2θ), 13.5±0.2 (2θ), 14.1±0.2 (2θ), 17.8±0.2 (2θ) 및 34.0±0.2 (2θ).
결정질의 인산이수소 카베딜롤 이수화물 (실시예 4: 형태 Ⅳ 참조)은 실질적으로 도 25에 나타난 바와 같이 2-세타 (2θ) (도)의 특징적인 피크를 나타내는 x-선 회절 패턴으로 동정된다: 즉, 6.4±0.2 (2θ), 9.6±0.2 (2θ), 16.0±0.2 (2θ), 18.4±0.2 (2θ), 20.7±0.2 (2θ) 및 24.5±0.2 (2θ).
결정질의 인산이수소 카베딜롤 (실시예 5: 형태 Ⅴ 참조)은 실질적으로 도 28에 나타난 바와 같이 2-세타 (2θ) (도)의 특징적인 피크를 나타내는 x-선 회절 패턴으로 동정된다: 즉, 13.2±0.2 (2θ), 15.8±0.2 (2θ), 16.3±0.2 (2θ), 21.2±0.2 (2θ), 23.7±0.2 (2θ) 및 26.0±0.2 (2θ).
결정질의 인산이수소 카베딜롤 (실시예 6: 형태 Ⅵ 참조)은 실질적으로 도 29에 나타난 바와 같이 2-세타 (2θ) (도)의 특징적인 피크를 나타내는 x-선 회절 패턴으로 동정된다: 즉, 5.5±0.2 (2θ), 12.3±0.2 (2θ), 15.3±0.2 (2θ), 19.5±0.2 (2θ), 21.6±0.2 (2θ) 및 24.9±0.2 (2θ).
본 발명은 또한 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 상응하는 용매화물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
중요하게는 본원에 기재된 인산이수소 카베딜롤 염을 비롯한 카베딜롤 형태, 예컨대 신규한 결정형 및(또는) 그의 용매화물의 화학적 및(또는) 물리적 특성은 이들 형태가 의약제, 제약 조성물 등에 포함되기에 특히 적합할 수 있다는 것을 나타낸다.
예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 다양한 카베딜롤 염 및(또는) 용매화물의 용해성은 위장관 (즉, 특히 하부의 소장 및 결장)을 통한 생체 흡수에 이용 가능한 약물 투여형의 제공 및 개발을 촉진한다. 상기를 고려하여, 이는 본 발명의 카베딜롤 인산염 및(또는) 용매화물 등을 함유하는 1 일 1 회 투여의 안정한 제어 방출 투여형, 지연 방출 또는 박동성 방출의 개발을 가능하게 하여 약동학적 수행과 약역학적 요건을 조합함으로써 치료를 최적화할 수 있다.
본 발명의 범위 내의 화합물 또는 조성물은 본 발명의 화합물을 유효량 함유하여 의도한 목적을 달성하게 하는 모든 화합물 또는 조성물을 포함한다. 개개인의 요구량은 다양하지만, 각 성분의 유효량에 대한 최적 범위의 결정은 당업계의 기술 내에 있다.
따라서, 본 발명은 또한 1 종 이상의 무독성 제약학상 허용 가능한 담체 및(또는) 그의 희석제, 및 필요하다면 기타 활성 성분과 함께 인산이수소 카베딜롤 염 및(또는) 그의 용매화물의 유효량을 포함하는, 본원에 기재된 특성들을 갖는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여량은 환자 및 투여 형태에 따라 달라질 것이며, 임의의 유효량일 수 있다.
본 발명의 화합물 및(또는) 조성물 투여에 대한 치료 요법도 당업계의 숙련자들에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물 및(또는) 조성물의 투여량은 환자의 체중에 기초하여 원하는 효과를 달성하기 위한 일일 유효량을 단위 투여로 제공하도록 폭넓은 범위 내에서 다양할 수 있다.
특히, 본 발명의 조성물은 단위 투여로서 제공되며, 원하는 효과를 달성하기 위해 바람직하게는 일일 1 내지 2회, 가장 바람직하게는 일일 1회 투여된다.
달성하고자 하는 치료에 따라 본 발명의 화합물 및(또는) 조성물을 경구, 혈관내, 복막내, 피하, 근육내 또는 국소 투여할 수 있다. 조성물을 경구 투여에 적합하도록 하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 제약 조성물은 통상적인 물질 및 기술, 예컨대 혼합, 블렌딩 등을 이용하여 제조된다.
본 발명에 따라, 화합물 및(또는) 제약 조성물은 또한 적합한 보조제, 담체, 부형제 또는 안정화제 등을 포함할 수 있지만 여기에만 제한되지는 않으며, 고체 또는 액체 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 산제, 액제, 현탁액제 또는 유화제 등일 수 있다.
일반적으로, 조성물은 본 발명의 화합물, 예컨대 카베딜롤 또는 활성 화합물(들)의 염을 보조제, 담체 및(또는) 부형제와 함께 함유할 것이다. 특히, 본 발명의 제약 조성물은 1 종 이상의 무독성 제약학상 허용가능한 담체 및(또는) 그의 희석제, 필요하다면 기타 활성 성분과 함께 본원에 기재된 임의의 특성을 갖는 카베딜롤의 염 (즉, 예컨대 인산이수소 카베딜롤 염) 및(또는) 그의 상응하는 용매화물 (즉, 본원에서 동정된 바와 같음)의 유효량을 포함한다.
본 발명에 따라, 고체 단위 투여형은 당업계 공지된 통상적인 유형일 수 있다. 고체 형태는 캡슐 등, 예컨대 본 발명의 화합물 및 담체, 예를 들어 윤활제 및 비활성 충진제, 예컨대 락토스, 수크로스 또는 옥수수 전분 등을 함유하는 보통의 젤라틴 유형일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 이들 화합물은 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 및 스테아르산 또는 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제 등과 함께 통상적인 정제 베이스, 예컨대 락토스, 수크로스 또는 옥수수 전분으로 타정된다.
정제, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 트라가칸트 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 스테아린산 마그네슘; 및 감미료, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린 등을 함유할 수 있다. 단위 투여형이 캡슐일 때에는, 상기 유형의 물질 뿐만 아니라 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수도 있다.
다양한 다른 물질이 코팅제로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 셀락, 당 또는 이들 둘 모두 등으로 정제를 코팅할 수 있다. 시럽은 활성 성분 뿐만 아니라 감미료로서 수크로스, 방부제로서 메틸 또는 프로필파라벤, 염료, 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향료 등을 함유할 수 있다.
치료상 경구 투여용의 경우, 이들 활성 화합물을 부형제와 혼합하여 정제, 캡슐, 엘릭시르, 현택액, 시럽 등의 형태로 사용할 수 있다. 조성물 내 화합물의 분율은 물론 적합한 투여량이 얻어지는 치료상 유용한 조성물 내 활성 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로 본 발명에 있어서, 경구 유지 용량은 약 25 mg 내지 약 50 mg이며, 바람직하게는 1일 1회 투여한다. 본 발명에 있어서, 바람직한 단위 투여형은 정제 또는 캡슐이다.
본 발명의 활성 화합물은 예를 들어 비활성 희석제, 또는 흡수가능한 식용 담체와 함께 경구 투여하거나, 또는 경질 또는 연질 쉘 캡슐로 둘러싸거나, 또는 정제로 압축하거나, 또는 음식물과 직접 혼합하는 것 등으로 투여할 수 있다.
주사용으로 적합한 제약 형태로는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 주사가능한 멸균 수용액 또는 분산액으로 즉석 조제하기 위한 멸균 분말을 들 수 있다. 모든 경우, 무균이어야 하고, 용이하게 주사가능할 정도의 액체이어야 한다. 제조 및 저장 조건하 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 세균 및 진균의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물 및 식물성 오일 등을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 또한 제약 보조제, 담체 또는 부형제와 함께 생리학상 적용가능한 희석제 중의 이들 물질의 용액 또는 현탁액으로 주사용 투여량으로 투여할 수 있다. 이러한 보조제, 담체 및(또는) 부형제로는 계면활성제 및 다른 제약학상 및 생리학상 허용가능한 담체 (보조제, 부형제 또는 안정화제 등을 포함) 등을 첨가하거나 첨가하지 않은 멸균액, 예컨대 물 및 오일을 들 수 있지만, 여기에만 제한되지는 않는다. 오일의 예로는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유 또는 광유 등이 있다. 일반적으로, 물, 염수, 덱스트로스 및 관련 당 수용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 액체 담체, 특히 주사용 용액 등으로 바람직하다.
이들 활성 화합물을 또한 비경구로 투여할 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합한 물로 제조할 수 있다. 분산액은 또한 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 제조할 수 있다. 오일의 예로는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유 또는 광유 등이 있다. 일반적으로, 물, 염수, 덱스트로스 용액 및 관련 당 수용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 등이 액체 담체, 특히 주사용 용액 등으로 바람직하다. 일반적인 저장 및 사용 조건하, 이들 제제는 미생물의 증식을 막기 위한 방부제를 함유한다.
본 발명에 따라 제조된 화합물 및(또는) 조성물은 온혈 동물, 예컨대 인간을 비롯한 포유류를 치료하는 데 사용할 수 있다.
통상적인 투여 방법이 본 발명에서 사용하기에 적합할 수 있다.
본 발명은 또한 고혈압, 울혈성 심부전증 및 협심증의 치료를 필요로 하는 환자에게 카베딜롤 인산염 (즉, 신규한 결정형 포함) 및(또는) 그의 용매화물 또는 제약 조성물 (즉, 이러한 인산카베딜롤의 염 및(또는) 용매화물) 등을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
하기에 설명된 실시예는 본 발명을 예시하려는 것이지 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
형태 I 인산이수소 카베딜롤 반수화물의 제조
적합한 반응기에 아세톤을 충전하였다. 이어서 이 아세톤 용액에 카베딜롤 및 물을 충전하였다. 물을 첨가하였더니, 슬러리가 신속히 용해되었다. 이 용액에 H3PO4 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 인산이수소 카베딜롤 시드를 한번에 첨가하였다. 형성된 고체 침전물을 교반하고, 이어서 여과하고, 수집된 케이크를 아세톤 수용액으로 세척하였다. 이 케이크를 일정 중량으로 진공하 건조하였다. 이 케이크를 칭량하고, 폴리에틸렌 용기에 저장하였다.
실시예 2
형태 Ⅱ 인산이수소 카베딜롤 이수화물의 제조
형태 Ⅰ을 10 내지 30 ℃에서 수일 동안 아세톤/물 혼합물에 현탁하였다.
실시예 3
형태 Ⅲ 인산이수소 카베딜롤 메탄올 용매화물의 제조
형태 Ⅰ을 10 내지 30 ℃에서 수일 동안 메탄올에 현탁하였다.
실시예 4
형태 Ⅳ 인산이수소 카베딜롤 이수화물의 제조
인산이수소 카베딜롤을 아세톤/물 혼합물에 용해하였다. 아세톤을 증류 제거하였다. 아세톤을 제거하는 동안 고체가 결정화되었고, 이를 여과 및 건조하였다.
실시예 5
형태 Ⅴ 인산이수소 카베딜롤의 제조
인산이수소 카베딜롤 반수화물 (형태 Ⅰ)을 물에 현탁하고, 현탁액을 실온에서 진탕기에 두었다. 48 시간 동안 진탕한 후, 고체를 현탁액으로부터 여과하여 단리하고, 이어서 진공하 데시케이터에서 몇일 동안 건조하였다.
실시예 6
형태 Ⅵ 인산수소 카베딜롤의 제조
적합한 반응기에 아세톤을 충전하였다. 이어서 아세톤 용액을 SK&F 105517 및 물로 충전하였다. 물을 첨가하였더니, 슬러리가 신속히 용해되었다. 이 용액에 H3PO4 수용액 (카베딜롤의 1/2 몰량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 결정화하였다. 형성된 고체 침전물을 교반하고, 냉각하고, 이어서 여과하고, 수집한 케이크를 아세톤 수용액으로 세척하였다.
실시예 7
인산이수소 카베딜롤 반수화물 (형태 Ⅰ)의 13C 및 31P 고체 상태 NMR 데이타 분석
인산이수소 카베딜롤 반수화물 (형태 Ⅰ)의 샘플을 고체 상태 13C 및 31P NMR로 분석하였다 (즉, 고체 화합물 형태 구조를 조사).
인산이수소 카베딜롤 (모 MW = 406.5; 염 MW = 504.5)의 구조 및 번호매김은 하기와 같다:
실험 설명 및 13 C 및 31 P 분석
본 발명의 화합물을 분석하기 위해 사용된 고체 상태 13C NMR 방법으로 고체 물질 내 탄소 부위 유형의 정성적 묘사를 하였다. 가변적인 분극화 이동 속도 및 사이드밴드 억제가 요구되었기 때문에 피크 강도는 정량적이지 않았다 (용액 상태 13C NMR의 경우와 매우 유사).
그러나, 31P 스펙트럼은 본래 정량적이다.
13C 분석을 위해, 샘플 약 100 mg을 7-mm O.D. 마법각 스피닝 (magic-angle-spinning) 로터에 채우고, 5 kHz에서 스피닝하였다. 샘플의 13C 스펙트럼을 CP-TOSS 펄스 시퀀스 (사이드밴드의 전체 억제로 교차 편파)를 사용하여 기록하였다. 이어서, 4차 및 메틸 탄소만을 함유하는 수정된 스펙트럼을 NQS (비-4차 억제)와 함께 CP-TOSS 시퀀스를 사용하여 얻었다. 13C 스펙트럼은 고체 헥사메틸벤젠 샘플을 통해 테트라메틸실란을 외부 기준물질로 하였다.
31P 고체 상태 NMR을 위해, 샘플 약 40 mg을 4-mm O.D. 로터에 채우고, 10 kHz에서 스피닝하였다. CP-MAS 및 단펄스 MAS 31P 펄스 시퀀스 모두를 1H 데커플링과 함께 사용하였다. 31P 데이타는 제2의 고체 상태 기준물질 (트리페닐포스핀 옥시드)로 85% 인산을 외부 기준물질로 하였다. 이 연구에서 사용된 브루커사 (Bruker) AMX2-360 분광기는 각각 90.556, 145.782 및 360.097 MHz의 13C, 31P 및 1H 주파수에서 작동하였다. 모든 스펙트럼은 298 K에서 얻어졌다.
결과 및 고찰
인산카베딜롤의 다형형의 분석 및 특성화에 고감도 13C 및 31P 고체 상태 NMR 동정 방법을 이용하여, 고체 상태에서의 그의 화학 구조를 확인하였다.
인산이수소 카베딜롤의 형태는 분명하며 명확한 차이를 나타내는 13C 및 31P 스펙트럼으로 정의되었다.
특히, 도 26은 인산이수소 카베딜롤의 13C CP-TOSS 스펙트럼을 나타내었다. 도 1에서의 많은 13C 공명은 화학적 이동 지정, NQS 스펙트럼, 및 고체 상태 13C 지정과의 비교에 의해 지정될 수 있다. 단위 셀 당 2 개 이상의 비동등 분자가 이 형태의 인산카베딜롤에서 관측되었다.
도 27은 인산이수소 카베딜롤의 31P MAS 스펙트럼을 나타낸다. 하나의 인 시그날이 4.7 ppm에서 관측되었고, 이는 인산염에서 특징적인 것이다.
본 발명은 상기에 예시된 실시양태에만 제한되지 않으며, 예시된 실시양태 및 하기 청구의 범위 내에서의 모든 변형에 대해 권리를 갖는다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 언급된 저널, 특허 및 다른 출판물의 각종 참조 문헌은 당업계의 현 상태를 포함하는 것으로, 전문이 기재된 것처럼 본원에 참고로 인용된다.

Claims (31)

  1. 결정질의 인산이수소 카베딜롤 (carvedilol) 반수화물인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 도 1에 나타낸 바와 같은 2-세타 (도)의 특징적인 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 0°2-세타 (2θ) 부터 35°2-세타 (2θ) 까지에서 약 7.0±0.2 (2θ), 11.4±0.2 (2θ), 15.9±0.2 (2θ), 18.8±0.2 (2θ), 20.6±0.2 (2θ), 22.8±0.2 (2θ) 및 25.4±0.2 (2θ)의 특징적인 피크를 갖는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 도 6에 나타낸 바와 같은 파수로 표현된 특징적인 흡수 밴드를 포함하는 적외선 스펙트럼을 갖는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 도 3에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 화합물.
  6. 인산이수소 카베딜롤 이수화물인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 도 9에 나타낸 바와 같은 2-세타 (2θ) (도)의 특징적인 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 0°2-세타 (2θ) 부터 35°2-세타 (2θ) 까지에서 약 6.5±0.2 (2θ), 7.1±0.2 (2θ), 13.5±0.2 (2θ), 14.0±0.2 (2θ), 17.8±0.2 (2θ), 18.9±0.2 (2θ) 및 21.0±0.2 (2θ)의 특징적인 피크를 갖는 화합물.
  9. 제6항에 있어서, 도 25에 나타낸 바와 같은 2-세타 (2θ) (도)의 특징적인 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 0°2-세타 (2θ) 부터 35°2-세타 (2θ) 까지에서 약 6.4±0.2 (2θ), 9.6±0.2 (2θ), 16.0±0.2 (2θ), 18.4±0.2 (2θ), 20.7±0.2 (2θ) 및 24.5±0.2 (2θ)의 특징적인 피크를 갖는 화합물.
  11. 인산이수소 카베딜롤 메탄올 용매화물인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 도 24에 나타낸 바와 같은 2-세타 (2θ) (도)의 특징적인 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 0°2-세타 (2θ) 부터 35°2-세타 (2θ) 까지에서 약 6.9±0.2 (2θ), 7.2±0.2 (2θ), 13.5±0.2 (2θ), 14.1±0.2 (2θ), 17.8±0.2 (2θ) 및 34.0±0.2 (2θ)의 특징적인 피크를 갖는 화합물.
  14. 인산이수소 카베딜롤인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 도 28에 나타낸 바와 같은 2-세타 (2θ) (도)의 특징적인 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 0°2-세타 (2θ) 부터 35°2-세타 (2θ) 까지에서 약 13.2±0.2 (2θ), 15.8±0.2 (2θ), 16.3±0.2 (2θ), 21.2±0.2 (2θ), 23.7±0.2 (2θ) 및 26.0±0.2 (2θ)의 특징적인 피크를 갖는 화합물.
  17. 인산수소 카베딜롤인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 도 29에 나타낸 바와 같은 2-세타 (2θ) (도)의 특징적인 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 0°2-세타 (2θ) 부터 35°2-세타 (2θ) 까지에서 약 5.5±0.2 (2θ), 12.3±0.2 (2θ), 15.3±0.2 (2θ), 19.5±0.2 (2θ), 21.6±0.2 (2θ) 및 24.9±0.2 (2θ)의 특징적인 피크를 갖는 화합물.
  20. 제1항에 따른 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  21. 제6항에 따른 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  22. 제14항에 따른 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  23. 제17항에 따른 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  24. 고혈압, 울혈성 심부전증 또는 협심증 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항에 따른 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  25. 고혈압, 울혈성 심부전증 또는 협심증 치료를 필요로 하는 환자에게 제6항에 따른 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  26. 고혈압, 울혈성 심부전증 또는 협심증 치료를 필요로 하는 환자에게 제14항에 따른 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  27. 고혈압, 울혈성 심부전증 또는 협심증 치료를 필요로 하는 환자에게 제17항에 따른 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  28. 고혈압, 울혈성 심부전증 또는 협심증 치료를 필요로 하는 환자에게 제20항에 따른 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  29. 고혈압, 울혈성 심부전증 또는 협심증 치료를 필요로 하는 환자에게 제21항에 따른 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  30. 고혈압, 울혈성 심부전증 또는 협심증 치료를 필요로 하는 환자에게 제22항에 따른 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  31. 고혈압, 울혈성 심부전증 또는 협심증 치료를 필요로 하는 환자에게 제23항에 따른 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
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