CN110279662A - 一种难溶性药物卡维地洛的固体分散体及制备方法和应用 - Google Patents

一种难溶性药物卡维地洛的固体分散体及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种难溶性药物卡维地洛的固体分散体及制备方法和应用，涉及医药技术领域，是采用一步溶剂共沉淀法，将卡维地洛与质子化试剂在溶剂中共溶后，再加入分散材料得到混悬液进行共沉淀，最后去除溶剂制备得到的。本发明中采用一步溶剂共沉淀法在位生成固体分散体，经检测，卡维地洛由原结晶型转变成无定型分散存在于固体分散体中，此外，质子化试剂的加入使卡维地洛原位成盐，因此从两方面提高了该游离碱药物的溶解度和溶出速率，从而有效改善BCSⅡ类难溶性药物卡维地洛的生物利用度。可根据聚合物包衣材料配合pH依赖性的溶解特性，以卡维地洛固体分散体为原料制备出具有胃内滞留漂浮、延迟释放，或在体内不同pH部位释放的药物制剂。

Description

一种难溶性药物卡维地洛的固体分散体及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种难溶性药物卡维地洛的固体分散体及制备方法和应用。
背景技术
难溶性药物采用常规制剂工艺技术制备成口服固体制剂后，存在口服后溶出度低、吸收差等问题，影响药效的发挥和治疗效果。提高难溶性口服固体制剂药物溶解度和生物利用度的方法有减小原料粒径(如微粉化)、加入增溶剂(如表面活性剂等)、加入pH调节剂(如成盐等)、筛选或控制原料药晶型及晶型无定形化(如环糊精包合、固体分散体)等。
固体分散技术(Solid Dispersion)是在载体中分散水难溶性药物，增大药物的溶解度和溶出速率，提高药物口服生物利用度的一种技术，采用固体分散技术制备的固体分散体是指药物以分子、胶体、微晶或纳米粒子(1-100nm)以及无定形状态高度分散于惰性载体中，形成的一种以固体形式存在的分散体系，主要通过1)使被包裹药物粒径减小至纳米级；2)减少了药物的再聚集和结块，抑制药物的晶体化；3)增大药物纳米粒的比表面积从而增加了药物的润湿性；4)增加药物在载体扩散层中的溶解度，同时载体本身较高的溶解度也会增加药物润湿性促进溶出与吸收，提高药物的溶出度和生物利用度。目前所应用的制备固体分散体的方法有熔融法、溶剂法、熔融-溶剂法、喷雾干燥法、研磨法、热熔挤出法等。其中，熔融法和热熔挤出法需要使用较低熔点(或低玻璃化温度)的载体材料，使用这些材料制成固体分散体后，容易存在崩解问题，熔融时的高温条件可能会影响热敏感性药物的稳定性，而研磨法效率较低，大规模生产面临严峻挑战。因此探索一种适合于工业化生产的固体分散体制备方法具有较强的应用价值。常用溶解度高且容易获取的聚维酮(PVP)、共聚维酮、聚乙二醇(PEG)、F-68等作为载体材料，使用溶剂法或喷雾干燥法等方法制备固体分散体，适合实验室转产业化生产需求，成为制剂研究人员制备固体分散体的首选载体和方法。
卡维地洛(Carvedilol，CVD)是常见心血管药物，临床常用于治疗高血压、缺血性心脏病、慢性心力衰竭、心律失常和青光眼等。属非选择性β受体和选择性α1受体双重阻断剂，具极强抗氧化、抗自由基活性，大剂量时还能阻断钙通道等药理作用。卡维地洛在生物药剂学分类系统(BCS)中属Ⅱ类药物，即低溶解性和高渗透性。卡维地洛具有一定两性特征(具有酸性和碱性基团)，在酸性介质中，烷基链上的NH被离子化形成阳离子中心，而在强碱性介质中，具有极弱酸性的咔唑NH会被离子化形成阴离子中心。其中α-羟基仲胺官能团，pKa值为7.8。卡维地洛于中性或碱性介质中，即pH值大于9时具有可预测的溶解度性质，卡维地洛的溶解度相对较低(<1μg/ml)。随pH值降低卡维地洛溶解度呈增加趋势，室温下饱和溶解度在pH＝7时约23μg/ml，在pH＝5时约100μg/ml。在不同的缓冲体系中，如pH值1～4，卡维地洛的溶解度受到其质子化形式和在原位形成的相应的盐的溶解度的影响。在模拟胃液的酸性介质中，在原位生成卡维地洛盐酸盐，几乎不溶。为了克服卡维地洛溶解度小，体内外溶出度较差，导致生物利用度低的缺点，国内外展开了很多卡维地洛的剂型研发工作，如卡维地洛环糊精包合物，卡维地洛口服混悬剂及卡维地洛缓释制剂等。
中国发明专利CN104447502A和CN103467363A公开了卡维地洛分别与格列齐特、糖精通过共溶，旋转蒸发加真空干燥获得共无定型物的方法，目的也是将有晶型的卡维地洛分散于格列齐特或糖精中，破坏晶格能，以无定形态得到的干燥固体，在多种介质下溶解度有显著提升，但糖精作为甜味剂，作为载体辅料大量使用可能存在安全性问题。
中国发明专利CN101426477A公开了一种纳米颗粒卡维地洛制剂，这种制剂包括卡维地洛和吸附或缔合在卡维地洛颗粒表面上的至少一种表面稳定剂。这种制剂将难溶性药物卡维地洛做成纳米颗粒，可以很大程度的提高卡维地洛溶出，但制剂工艺中研磨周期较长，工艺较为耗时和耗能。
中国发明专利CN106309434A公开了采用超临界抗溶剂技术制备卡维地洛固体分散体的方法，也有助于增加难溶性药物溶解度并提高难溶性药物的生物利用度；然而卡维地洛在酸性环境中具有较好的溶解度，在碱性环境中溶解度较差，卡维地洛在肠道pH5.0～8.0中，药物较差的溶解度容易使其在高pH胃肠道环境下析出沉淀，限制了卡维地洛的溶解度和生物利用度的提高。
鉴于卡维地洛的低溶解度(在水中不溶)，为了提高卡维地洛在整个胃肠道环境下的溶解度，以提高制剂生物利用度，难溶性药物制剂增溶技术开发具有重要意义。目前卡维地洛的国内外上市产品除了葛兰素史克公司开发的磷酸卡维地洛缓释胶囊(Coreg CR)外，其余制剂一日需服药数次，因此开发提高药物生物利用度、提高患者顺应性的缓释制剂，具有显著的临床意义。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种难溶性药物卡维地洛的固体分散体及制备方法和应用，是采用一步溶剂共沉淀法在位生成固体分散体，经检测，卡维地洛由原结晶型转变成无定型分散存在于固体分散体中，此外，质子化试剂的加入使游离碱药物原位成盐，因此从两方面提高了该游离碱药物的溶解度和溶出速率，从而达到有效改善卡维地洛生物利用度的目的。
本发明提出的一种难溶性药物卡维地洛的固体分散体，是采用一步溶剂共沉淀法，将卡维地洛与质子化试剂在溶剂中共溶后，再加入分散材料得到混悬液进行共沉淀，最后去除溶剂制备得到的。
优选地，所述质子化试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸、枸橼酸中的任意一种；优选地，当质子化试剂为硫酸、酒石酸和枸橼酸中的任意一种时，质子化试剂与卡维地洛的摩尔比为1：2，当质子化试剂为盐酸、磷酸、醋酸和琥珀酸中的任意一种时，质子化试剂与卡维地洛的摩尔比为1：1。本发明中，卡维地洛因为碱性官能团的存在，其在不同胃肠道环境中的溶解度通常呈pH依赖性，一般随pH升高溶解度呈下降趋势，此时极易出现药物进入pH更高的肠道环境中时药物难以溶出或甚至析出的现象，而质子化试剂的加入，可与游离碱药物原位成盐，从而提高药物的化学稳定性和溶解度。
优选地，所述分散材料包括载体材料；优选地，所述载体材料选自聚维酮K30、共聚维酮S630、Soluplus、Eudragit EPO、Klucel MF中的任意一种，卡维地洛和载体材料的质量配比为1：0.2～1：10；优选地，所述载体材料为聚维酮K30，卡维地洛和载体材料的质量比为1：0.5～1：5。其中，聚维酮K30为水溶性载体，是一种无毒、易溶于水和多种有机溶剂的高分子聚合物，对药物有较强的抑晶作用，将其用作载体材料，经IR、DTG和XRD试验表明，卡维地洛以无定型形态分散存在于固体分散体中。此外，载体材料的用量应加以控制，过少的载体材料不能有效分散药物，另外试验发现当卡维地洛与聚维酮K30比例为1：15和1：20时，溶出速率和溶出量有减少趋势，可能载体材料不仅对卡维地洛产生固体分散作用，同时也放大了粘合剂作用，在溶解过程中形成胶束从而延缓了药物释放；另外制备固体分散体较大的粘性会延长干燥时间和增加工艺操作难度。
优选地，所述分散材料还包括增溶剂和/或崩解剂；
增溶剂的HLB值应在7～18范围内，增溶剂同时具有润湿作用和增溶作用，在固体分散体中增溶剂的使用一方面增加了难溶性药物的溶解度，另一方面配合载体材料，可起到辅助抑晶作用，有效保证固体分散体的贮存稳定性；优选地，所述增溶剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆188、聚乙烯单硬脂酸酯、蔗糖的高级脂肪酸脂、十六烷基三甲基溴化铵、吐温80中的任意一种或一种以上，优选聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯单硬脂酸酯、吐温80和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的任意一种或一种以上；优选地，卡维地洛和增溶剂的质量配比为1：0.2～1：4；
优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲淀粉钠中的任意一种，优选交联聚维酮；优选地，崩解剂的粒径为10μm～50μm；优选地，卡维地洛和崩解剂的质量配比为1：0.2～1：2。其中，交联聚维酮也可以作为固体分散体载体，最高用量25％。交联聚维酮拥有独特的爆米花状的多孔结构，迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，无凝胶的倾向，采用共蒸发技术，交联聚维酮可增加难溶性药物的溶解度，多孔网状结构也可增加固体分散体的稳定性。
优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇水溶液、异丙醇水溶液、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种。所选溶剂应能良好溶解卡维地洛、质子化试剂、载体材料、增溶剂等，同时不影响卡维地洛和质子化试剂间的在位成盐作用。
本发明还提出了上述难溶性药物卡维地洛的固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
S1、将卡维地洛和质子化试剂混合于溶剂中，加热溶解；
S2、将分散材料分散溶解在溶剂中，然后加入到S1中，搅拌，得混悬液；
S3、将混悬液进行均质、干燥、粉碎处理，即得固体分散体。
优选地，S1中，加热至50～90℃；优选地，S3中，均质方法选自搅拌剪切、超声波均质和胶体研磨中的任意一种；优选地，S3中，干燥方法选自真空干燥、旋转蒸发、喷雾干燥、沸腾流化干燥、冷冻干燥和微波干燥中的任意一种，优选旋转蒸发、喷雾干燥和沸腾流化干燥中的任意一种；优选地，S3中，粉碎方法选自机械粉碎和气流粉碎中的一种；优选地，S3中，粉碎至粒径为1～180μm。
本发明还提出了上述难溶性药物卡维地洛的固体分散体在制备制剂中的应用，所述制剂为片剂、胶囊剂，颗粒剂和混悬剂中的一种。
本发明中制备的固体分散体可以作为含有主药的组合物，根据产品研发所需要的剂型，可以配合至少一种药学上可接受的其他赋形剂，药学上常用的赋形剂包括但不限于填充剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂，使用制药技术人员所熟知的制剂工艺技术进行制备，以提高难溶性药物制剂的溶出度和生物利用度。
优选地，是采用流化床包衣技术将固体分散体在空白丸芯上进行包衣操作，得到固体分散体包衣层，再采用具有pH依赖性的包衣材料进行缓释层包衣，然后灌装胶囊制备胶囊剂或加入缓冲剂后进行微丸压片制备片剂。此处，将固体分散体包衣在空白丸芯上，可以采用卡维地洛与质子化试剂在溶剂中共溶后，再加入分散材料后得到的混悬液为原料，或者是直接将制备得到的固体分散体分散到溶剂中得到的固体分散体溶液为原料制备固体分散体包衣层。使用两种或两种以上不同pH值溶解特性的聚合物包衣材料，通过聚合物包衣材料的比例调节，可使包衣后形成的衣膜在体内目标部位能完全溶解，从而达到使药物在体内定位释放的目的。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在以下几个方面：
1.本发明提出了一种卡维地洛的固体分散体及其制备方法和应用，是采用一步溶剂共沉淀法在位生成固体分散体，将可与卡维地洛形成结合物的质子化试剂、具有显著增溶效果的增溶剂、具有抑晶作用的载体材料，在优化的有机溶剂中加热共溶，再加入具有吸附能力、优异溶胀率且具载体特性的崩解剂，通过均质等方式分散，干燥去除溶剂后再粉碎的工艺方式充分改变了药物的晶格排列，形成具有更高吉布斯能的无定形态药物组合物，且经检测，模型药物卡维地洛确实由原结晶型转变成无定型分散存在于固体分散体中，此外，质子化试剂的加入使卡维地洛原位成盐，因此从两方面提高了该游离碱药物的溶解度和溶出速率，且稳定性更佳，从而达到有效改善难溶性游离碱药物卡维地洛生物利用度的目的。
2.本发明所制备的固体分散体具有良好的长期贮藏稳定性，虽然已知在长期贮藏过程中，通常固体分散体中充分分散的无定型原料会结晶化从而使固体分散体失效并影响其溶出和生物利用度，但本发明所制备的固体分散体在40℃/75％RH的加速条件下放置2个月，DTG和X-衍射均显示卡维地洛仍以无定型形式存在；以本发明所制备的制剂可以大大减少药品在生产、运输、贮藏等过程中环境温湿度等对制剂溶出和生物利用度的影响。
3.本发明显著提高了呈pH依赖特性的游离碱药物卡维地洛的溶解性，使其在整个胃肠道生理环境下均具有良好的溶解度，进而避免了给药后活性成分在胃肠道下端的高pH环境下析出的风险，从而有效改善了卡维地洛的生物利用度。具体应用方面，可根据具有pH依赖性聚合物包衣材料的溶解特性，以该药物固体分散体为基础制备出具有胃内滞留漂浮，延迟释放，或在体内不同pH部位释放的药物制剂，最终可得到具有靶向定位释放，较高的生物利用度，较少服药次数，更平稳血药浓度，更小的副作用等优点。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备的卡维地洛分散体中间产品和卡维地洛固体分散体1-3在pH6.8磷酸盐介质中的溶解度曲线对比图；
图2为本发明实施例1中卡维地洛原料的DTG扫描图；
图3为本发明实施例1中空白聚维酮K30载体的DTG扫描图；
图4为本发明实施例1中制备的卡维地洛物理混合物1的DTG扫描图；
图5为本发明实施例1中制备的卡维地洛固体分散体1的DTG扫描图；
图6为本发明实施例1中的卡维地洛固体分散体1(在加速条件下(40℃/75％RH)2个月后的DTG扫描图；
图7为本发明实施例1中卡维地洛原料的FT-IR图；
图8为本发明实施例1中空白聚维酮K30载体的FT-IR图；
图9为本发明实施例1中制备的卡维地洛分散体中间产品的FT-IR图；
图10为本发明实施例1中制备的卡维地洛物理混合物1的FT-IR图；
图11为本发明实施例1中制备的卡维地洛固体分散体1的FT-IR图；
图12为本发明实施例1中卡维地洛原料的XRD扫描图；
图13为本发明实施例1中空白聚维酮K30载体的XRD扫描图；
图14为本发明实施例1中制备的卡维地洛物理混合物2的XRD扫描图；
图15为本发明实施例1中制备的卡维地洛分散体中间产品的XRD扫描图；
图16为本发明实施例6中制备的卡维地洛固体分散体的XRD扫描图；
图17为本发明实施例6中制备的卡维地洛固体分散体在加速条件下(40℃/75％RH)2个月后的XRD扫描图；
图18为本发明实施例8中使用卡维地洛固体分散体进行层积上药后的微丸上药层的XRD扫描图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明，实施例仅为解释性的内容，绝不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
1)卡维地洛固体分散体中间产品制备：将10g卡维地洛和2.78g磷酸加入到80℃的50ml 60％乙醇溶液中，搅拌得澄清液，随后冷却至室温，采用IKA T18均质仪进行分散，控制粒径10μm～50μm；真空干燥去除溶剂获得共沉淀物，40目过筛得分散体中间产品(卡维地洛+质子化试剂)。
2)卡维地洛固体分散体1制备：取20g聚维酮K30溶解于100ml的60％乙醇溶液中，搅拌使溶解澄清；
将10g卡维地洛和2.78g磷酸加入到80℃的50ml 60％乙醇溶液中，搅拌得澄清液；再加入上述聚维酮K30溶液，搅拌，随后冷却至室温，采用IKA T18均质仪进行分散，控制粒径10μm～50μm；旋转蒸发去除溶剂获得共沉淀物，40目过筛得固体分散体1(卡维地洛+质子化试剂+聚维酮K30)。
3)卡维地洛固体分散体2制备：取20g聚维酮K30溶解于100ml的60％乙醇溶溶液中，搅拌使溶解澄清；
将10g卡维地洛和2.78g磷酸加入到80℃的50ml 60％乙醇溶液中，搅拌得澄清液，再加入10g聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，再加入上述聚维酮K30溶液，搅拌下保持澄清，随后冷却至室温；采用IKA T18均质仪进行分散，控制粒径10μm～50μm；旋转蒸发去除溶剂获得共沉淀物，40目过筛得固体分散体2(卡维地洛+质子化试剂+聚维酮K30+增溶剂)。
4)卡维地洛固体分散体3制备：取20g聚维酮K30溶解于100ml的60％乙醇溶液中，搅拌使溶解澄清；取10g交联聚维酮分散于120ml的60％乙醇溶液中，搅拌混悬均匀；
将10g卡维地洛和2.78g磷酸加入到80℃的50ml 60％乙醇溶液中，搅拌得澄清液，再加入10g聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，再加入上述聚维酮K30的溶液，搅拌下保持澄清，随后冷却至室温；再加入交联聚维酮混悬液，得混悬液。采用IKA T18均质仪进行分散，控制粒径10μm～50μm；旋转蒸发去除溶剂获得共沉淀物，40目过筛得固体分散体3(卡维地洛+质子化试剂+聚维酮K30+增溶剂+崩解剂)。
5)卡维地洛物理混合物1制备：将10g卡维地洛和2.78g磷酸加入到80℃的50ml60％乙醇溶液中，搅拌得澄清液，随后冷却至室温，采用IKA T18均质仪进行分散，控制粒径10μm～50μm；真空干燥去除溶剂获得共沉淀物，40目过筛，再向其中加入20g聚维酮K30，混合，即得。
6)卡维地洛物理混合物2制备：取10g卡维地洛和20g聚维酮K30，混合，即得。
实施例2
取100g聚维酮K30溶解于500ml的50％乙醇溶液中，搅拌使溶解澄清；取2g交联聚维酮分散于20ml的50％乙醇溶液中，搅拌混悬均匀；
将10g卡维地洛和2.78g磷酸加入到70℃的50ml 50％乙醇溶液中，搅拌得澄清液，再加入2g聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，再加入上述聚维酮K30溶液，搅拌下保持澄清，随后冷却至室温；再加入交联聚维酮混悬液，得混悬液。采用IKA T18均质仪进行分散，控制粒径10μm～50μm；流化床喷雾干燥去除溶剂获得共沉淀物，80目过筛得卡维地洛固体分散体。
实施例3
取2.5g聚维酮K30溶解于15ml的60％甲醇溶液中，搅拌使溶解澄清；取20g交联聚维酮分散于180ml的60％甲醇溶液中，搅拌混悬均匀；
将10g卡维地洛和2.78g磷酸加入到70℃的50ml 60％甲醇溶液中，搅拌得澄清液，再加入40g聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，再加入上述聚维酮K30溶液，搅拌下保持澄清，随后冷却至室温；再加入交联聚维酮混悬液，得混悬液。采用机械搅拌剪切方式进行分散，控制粒径10μm～50μm；旋转蒸发去除溶剂获得共沉淀物，气流粉碎后得卡维地洛固体分散体。
实施例4
取10g共聚维酮S630溶解于50ml的80％乙醇溶液中，搅拌使溶解澄清；取10g交联聚维酮分散于100ml的80％乙醇溶液中，搅拌混悬均匀；
将10g卡维地洛和2.78g磷酸加入到60℃的50ml 80％乙醇溶液中，搅拌得澄清液，再加入5g聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，再加入上述共聚维酮S630溶液，搅拌下保持澄清，随后冷却至室温；再加入交联聚维酮混悬液，得混悬液。采用IKA T18均质仪进行分散，控制粒径10μm～50μm；流化床喷雾干燥去除溶剂获得共沉淀物，60目过筛得卡维地洛固体分散体。
实施例5
取10g聚维酮K30溶解于100ml的二氯甲烷中，搅拌使溶解澄清；取5g羧甲淀粉钠分散于50ml的二氯甲烷中，搅拌混悬均匀；
将10g卡维地洛和1.48g醋酸加入到80℃的50ml二氯甲烷中，搅拌得澄清液，再加入4g吐温80，再加入上述聚维酮K30溶液，搅拌下保持澄清，随后冷却至室温；再加入交联聚维酮混悬液，得混悬液。采用IKA T18均质仪进行分散，控制粒径10μm～50μm；旋转蒸发去除溶剂获得共沉淀物，40目过筛得卡维地洛固体分散体。
实施例6
1)卡维地洛固体分散体制备：取200g聚维酮K30溶解于500ml的40％乙醇溶剂中，搅拌使溶解澄清；取100g交联聚维酮分散于400ml的40％乙醇溶剂中，搅拌混悬均匀；
将100g卡维地洛和27.8g磷酸加入到85℃的500ml 40％乙醇溶剂中，搅拌得澄清液，再加入40g聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，再加入上述聚维酮K30溶液，搅拌下保持澄清，随后冷却至室温；再加入交联聚维酮混悬液，得混悬液。采用IKA T18均质仪进行分散，控制粒径10μm～50μm；使用流化床喷雾干燥去除溶剂获得共沉淀物，60目过筛得卡维地洛固体分散体。
2)缓释片制备：取固体分散体400g，赋形剂微晶纤维素900g，粘合剂预胶化淀粉80g、崩解剂羧甲淀粉钠30g，润湿剂水60ml，制粒，60℃干燥水分低于3％，40目整粒后加入硬脂酸镁润滑剂进行压片；
取聚合物包衣材料Eudragit L100-55 12.8g、Eudragit S100 51.2g、增塑剂柠檬酸三乙酯19.2g溶于95％乙醇溶液中；另将38.4g氢化大豆油分散于95％乙醇溶液中，两种乙醇溶液混合均匀，得缓释层包衣液(按聚合物含量计固含量为6％)；使用高效包衣机中进行包衣，进风温度为50～70℃，物料温度40℃，雾化压力0.2Mpa，蠕动泵液速度为6rpm，包衣增重为18％，干燥30min，得缓释片。
实施例7
1)卡维地洛固体分散体制备：取100g聚维酮K30溶解于500ml的80％甲醇溶液中，搅拌使溶解澄清；取50g交联聚维酮分散于500ml的80％甲醇溶液中，搅拌混悬均匀；
将100g卡维地洛和27.8g磷酸加入到70℃的500ml 80％甲醇溶液中，搅拌得澄清液，再加入30g聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，再加入上述聚维酮K30溶液，搅拌下保持澄清，随后冷却至室温；再加入交联聚维酮混悬液，得混悬液。采用IKA T18均质仪进行分散，控制粒径10μm～50μm；使用流化床喷雾干燥去除溶剂获得共沉淀物，60目过筛得固体分散体。
2)速释颗粒的制备：取固体分散体200g，赋形剂微晶纤维素200g，粘合剂预胶化淀粉30g、崩解剂羧甲淀粉钠20g，润湿剂水100ml，制粒，60℃流化床干燥水分低于3％，60目整粒后得速释颗粒；
取聚合物包衣材料Eudragit L100-55 12.8g、Eudragit S100 51.2g、增塑剂柠檬酸三乙酯19.2g溶于异丙醇溶液中；另将64g氢化大豆油分散于异丙醇溶液中，两种异丙醇溶液混合均匀，得缓释层包衣液(按聚合物含量计固含量为6％)；将速释颗粒加入离心造粒机中进行包衣，开机50～150rpm，鼓风流量100L/min，进风温度为40～50℃，物料温度36℃，雾化压力0.2～0.3Mpa，喷入包衣液，包衣增重为16％，干燥30min，得缓释颗粒，灌装胶囊。
实施例8
1)卡维地洛固体分散体制备：取18.0g聚维酮K30溶解于50ml的80％乙醇溶剂中，搅拌使溶解澄清；取10.0g交联聚维酮分散于50ml的80％乙醇溶剂中，搅拌混悬均匀；将20.0g卡维地洛和5.86g磷酸加入到80℃的50ml 80％乙醇溶剂中，搅拌得澄清液，再加入10.0g聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，再加入上述聚维酮K30的80％乙醇溶液，搅拌下保持澄清，随后冷却至室温；再加入交联聚维酮混悬液，得固体分散体混悬液。
2)层积上药：采用流化床(多功能流化床实验机WBF-1，重庆英格包衣造粒技术有限公司)，取0.2～0.4mm空白丸芯80g置流化床内，70℃加热上药液混悬液，开始流化床层积上药，控制进风温度45℃，进风量35m3/min，物料温度36℃，雾化压力0.8Mpa，喷液速度5rpm，喷液过程中保持上药混悬溶液搅拌加热状态，上药完毕后继续维持流化态干燥30min，得上药丸芯。
3)缓释层包衣：
由于卡维地洛原料溶解度具有pH依赖型，缓释包衣可以选择三种不同pH下衣膜可溶解的包衣组份，pH1.0～4.0，pH3.0～6.0和pH5.0～8.0；也可以是pH1.0～3.0、pH4.0～pH5.5和pH6.0～pH8.0，更优选pH1.0～4.0，pH5.0～pH6.0和pH6.0～pH7.0。
取聚合物包衣材料Eudragit L100-55 24.0g、增塑剂柠檬酸三乙酯2.4g溶于异丙醇溶液中，另取24.0g氢化大豆油分散于异丙醇溶液中，两种异丙醇溶液混合均匀，得包衣液(按聚合物含量计固含量为6％)，取层积上药丸芯80g，置流化床内进行包衣，控制进风温度为40℃，进风量为40m3/min，物料温度32℃，雾化压力1.0Mpa，蠕动泵泵液速度为7rpm，包衣增重为29％，流化干燥30min，得缓释丸I。
取聚合物包衣材料Eudragit L100-55 2.56g、Eudragit S100 10.24g、增塑剂柠檬酸三乙酯3.84g溶于异丙醇溶液中，另取11.24g氢化大豆油分散于异丙醇溶液中，两种异丙醇溶液混合均匀，得包衣液(按聚合物含量计固含量为6％)，取层积上药丸芯80g，置流化床内进行包衣，设置进风温度为40℃，进风量为40m3/min，物料温度30℃，雾化压力1.0Mpa，蠕动泵泵液速度为7rpm，包衣增重为13％，流化干燥30min，得缓释丸Ⅱ。
4)灌装胶囊：将缓释丸Ⅰ和Ⅱ，按一定的比例灌装胶囊。
分别采用溶解度测定、红外光谱法(IR)、热重差热量热法(DTG)和X-射线衍射分析法(XRD)等表征手段对本发明实施例中制备的卡维地洛固体分散体进行考察。
⑴溶解度
图1为本发明实施例1中制备的卡维地洛分散体中间产品和卡维地洛固体分散体1-3在pH6.8磷酸盐介质中的溶解度曲线对比图。从图1中可以看出，单独的卡维地洛原料具有较低的溶解度和溶出速率，卡维地洛分散体中间产品(卡维地洛+质子化试剂)溶解度较原料有较大提升，这是因为质子化试剂与卡维地洛可在位成盐并提升游离碱的溶解度，表明了本发明中质子化试剂添加的必要性。卡维地洛固体分散体1(卡维地洛+质子化试剂+聚维酮K30)溶解度又有较大幅度的提升，表明聚维酮作为固体分散体的载体可有效提升难溶性药物的溶解度。卡维地洛固体分散体2(卡维地洛+质子化试剂+聚维酮K30+增溶剂)的溶解度较卡维地洛固体分散体1又有一定的提升，增溶剂不但具有增加溶解度和溶解速度的作用，因其可减小难溶性原料的表面自由能，所以也具有进一步抑制无定型原料可能的结晶化的作用。卡维地洛分散体3(卡维地洛+质子化试剂+聚维酮K30+增溶剂+崩解剂)较卡维地洛分散体2具有更高的溶解度和溶解速度，崩解剂的加入可以促进原料的崩解和溶出，本发明优选的崩解剂交联聚维酮本身也可作为固体分散体材料，进一步分散原料并稳定其无定型晶型。
⑵卡维地洛固体分散体表征
1)热重差热量热法(DTG)分析：对本发明实施例1中各原料及制备得到的产物进行DTG分析。图2为卡维地洛原料的DTG扫描图，在119℃处存在明显的晶体吸热峰；图3为空白聚维酮K30的DTG扫描图；图4为卡维地洛物理混合物1的DTG扫描图，从图中可以看出，在159℃处有明显的晶体吸热峰，此为卡维地洛磷酸盐的晶体吸热峰。图5为制备的卡维地洛固体分散体1的DTG扫描图，图中显示无159℃的晶体吸热峰，说明聚维酮K30已经抑制卡维地洛的结晶，使药物由结构致密的结晶态转变为无定形状态。
2)红外光谱(FT-IR)分析：对本发明实施例1中各原料及制备得到的产物进行FT-IR分析。图7为卡维地洛原料的FT-IR图，图8为空白聚维酮K30的FT-IR图，图9为实施例1中的卡维地洛分散体中间产品(卡维地洛+质子化试剂)的FT-IR图，图10为卡维地洛物理混合物1(卡维地洛+质子化试剂+聚维酮K30)的FT-IR图。与图9相比，可见图10中卡维地洛吸收峰无显著变化，表明单纯的卡维地洛和载体的物理混合物并不能有效分散卡维地洛使其成无定型晶型。图11为卡维地洛固体分散体1(卡维地洛+质子化试剂+聚维酮K30)的FT-IR图，与图10相比，卡维地洛吸收峰发生较为显著的变化，说明经一步溶剂法制备所得的固体分散体，其载体材料可有效分散卡维地洛并改变其结晶型。
3)X射线衍射(XRD)分析：对本发明实施例1中各原料及制备得到的产物进行XRD分析。图12为卡维地洛原料的XRD扫描图，其在4～35°有强烈的结晶衍射峰，图13为空白载体聚维酮K30的XRD扫描图，其在15～25°之间有两个明显的弥散峰；图14为卡维地洛物理混合物2(卡维地洛+聚维酮K30)的XRD扫描图，可见卡维地洛仍具有较强的晶型衍射峰，表明单纯的物理混合并不能有效分散卡维地洛使成无定型晶型。图15为实施例1中的卡维地洛分散体中间产品(卡维地洛+质子化试剂)的XRD扫描图，与单纯的卡维地洛原料相比，其晶型衍射峰发生显著变化，表明质子化试剂的加入改变了卡维地洛的晶型衍射峰。
对本发明实施例6中制备的卡维地洛固体分散体也进行XRD分析，如图16所示，可见采用采用一步溶剂共沉淀法所制备的卡维地洛固体分散体呈无定型晶型。
图18为本发明实施例8中使用卡维地洛固体分散体进行层积上药后的微丸上药层的XRD扫描图，使用固体分散体进行流化床层积上药的技术，卡维地洛在微丸含药层中也是以无定型形式存在，如此在继续使用具pH依赖性的包衣材料后，即可实现缓释微丸的胃肠道定位释放制剂，因人体小肠以下部位的高pH环境影响碱性药物溶解度甚至结晶析出的问题就可以得到良好解决。
⑶固体分散体稳定性表征
将本发明实施例1中制备的卡维地洛固体分散体1置于40℃/75％RH的加速条件下2个月，使用DTG考察无定型形式的原料是否会出现结晶的现象。试验结果表明(见图6)，与0月DTG扫描图相比(见图5)，未见159℃的晶体吸热峰，表明卡维地洛仍以无定型形式存在于固体分散体中，说明本固体分散体在长期贮藏过程中的稳定性良好。
将本发明实施例6中所制备的卡维地洛固体分散体置于40℃/75％RH的加速条件下2个月，使用X-粉末衍射对其晶型进行考察；试验结果表明(图17)，与0月的X-衍射图相比(图16)，X-衍射图无显著差异，卡维地洛仍以无定型形式存在，再次表明了本发明所制备的固体分散体具有良好的长期贮藏稳定性。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种难溶性药物卡维地洛的固体分散体，其特征在于，是采用一步溶剂共沉淀法，将卡维地洛与质子化试剂在溶剂中共溶后，再加入分散材料得到混悬液进行共沉淀，最后去除溶剂制备得到的。
2.根据权利要求1所述的难溶性药物卡维地洛的固体分散体，其特征在于，所述质子化试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸、枸橼酸中的任意一种；优选地，当质子化试剂为硫酸、酒石酸和枸橼酸中的任意一种时，质子化试剂与卡维地洛的摩尔比为1：2，当质子化试剂为盐酸、磷酸、醋酸和琥珀酸中的任意一种时，质子化试剂与卡维地洛的摩尔比为1：1。
3.根据权利要求1或2所述的难溶性药物卡维地洛的固体分散体，其特征在于，所述分散材料包括载体材料；优选地，所述载体材料选自聚维酮K30、共聚维酮S630、Soluplus、Eudragit EPO、Klucel MF中的任意一种，卡维地洛和载体材料的质量配比为1：0.2～1：10；优选地，所述载体材料为聚维酮K30，卡维地洛和载体材料的质量比为1：0.5～1：5。
4.根据权利要求3所述的难溶性药物卡维地洛的固体分散体，其特征在于，所述分散材料还包括增溶剂和/或崩解剂；
优选地，所述增溶剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆188、聚乙烯单硬脂酸酯、蔗糖的高级脂肪酸脂、十六烷基三甲基溴化铵、吐温80中的任意一种或一种以上，优选聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯单硬脂酸酯、吐温80和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的任意一种或一种以上；优选地，卡维地洛和增溶剂的质量配比为1：0.2～1：4；
优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲淀粉钠中的任意一种，优选交联聚维酮；优选地，崩解剂的粒径为10μm～50μm；优选地，卡维地洛和崩解剂的质量配比为1：0.2～1：2。
5.根据权利要求1-4任一项所述的难溶性药物卡维地洛的固体分散体，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇水溶液、异丙醇水溶液、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种。
6.一种基于权利要求1-5任一项所述的难溶性药物卡维地洛的固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将卡维地洛和质子化试剂混合于溶剂中，加热溶解；
S2、将分散材料分散溶解在溶剂中，然后加入到S1中，搅拌，得混悬液；
S3、将混悬液进行均质、干燥、粉碎处理，即得固体分散体。
7.根据权利要求6所述的难溶性药物卡维地洛的固体分散体的制备方法，其特征在于，S1中，加热至50～90℃；优选地，S3中，均质方法选自搅拌剪切、超声波均质和胶体研磨中的任意一种；优选地，S3中，干燥方法选自真空干燥、旋转蒸发、喷雾干燥、沸腾流化干燥、冷冻干燥和微波干燥中的任意一种，优选旋转蒸发、喷雾干燥和沸腾流化干燥中的任意一种；优选地，S3中，粉碎方法选自机械粉碎和气流粉碎中的一种；优选地，S3中，粉碎至粒径为1～180μm。
8.一种如权利要求1-4任一项所述的难溶性药物卡维地洛的固体分散体在制备制剂中的应用，所述制剂为片剂、胶囊剂，颗粒剂和混悬剂中的一种。
9.根据权利要求8所述的难溶性药物卡维地洛的固体分散体在制备制剂中的应用，其特征在于，是采用流化床包衣技术将固体分散体包衣在空白丸芯上，得到固体分散体包衣层，再采用具有pH依赖性的包衣材料进行缓释层包衣，然后灌装胶囊制备胶囊剂或加入缓冲剂后进行微丸压片制备片剂。
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