CZ2000221A3 - Termodynamicky stabilní modifikace 1-(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)-ethylamino]-2-propanolu, způsob její přípravy a farmaceutické prostředky ji obsahující - Google Patents
Termodynamicky stabilní modifikace 1-(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)-ethylamino]-2-propanolu, způsob její přípravy a farmaceutické prostředky ji obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000221A3 CZ2000221A3 CZ2000221A CZ2000221A CZ2000221A3 CZ 2000221 A3 CZ2000221 A3 CZ 2000221A3 CZ 2000221 A CZ2000221 A CZ 2000221A CZ 2000221 A CZ2000221 A CZ 2000221A CZ 2000221 A3 CZ2000221 A3 CZ 2000221A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbazolyloxy
- methoxyphenoxy
- propanol
- ethylamino
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky:
Předložený vynález se týká nové termodynamicky stabilní modifikace 0)1-(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanolu (Carvedilol), jeho farmakologicky přijatelných solí nebo opticky aktivních forem, způsobu přípravy, a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky:
Carvedilol, s teplotou tání 114 - 115 °C, je sloučenina s vynikajícími farmakologickými vlastnostmi (Merck Index 11, Ed.č. 1882), známá jako účinná při léčení srdečních chorob. Příprava a její použití v medicíně jsou popsány v EP-B-0 004 920.
Carvedilol má chirální centrum a, jako takový, může existovat buď jako individuální stereoisomer nebo v racemické formě. Oba, racemáty a stereoisomery, mohou být získány postupy velmi dobře známými ze stavu techniky (EP-B-0127099).
Nyní bylo zjištěno, že Carvediol může být izolován ve dvou různých modifikacích, v závislosti na metodě přípravy, které jsou odlišitelné infračerveným Ramanovým a rentgenovým difrakčním spektrem, a svými teplotami tání. Obě polymorfní formy jsou monotropní a jsou tudíž označovány jako Forma I a Forma II. Je žádoucí připravit terapeutické
Μ « « · • · · · I činidlo sestávající z jediné a definované kompozice, která má vysokou stabilitu při skladování.
Podstata vynálezu:
Předložený vynález poskytuje termodynamicky stabilní krystalickou formu Carvedilolu, v podstatě prostou jiných fyzikálních forem, s teplotou tání 123-126 °C, a s ostrým pikem při 3451 cm v infračerveném spektru, která je zde označovaná jako Forma I.
Vynález také poskytuje způsob přípravy v podstatě čisté Formy I. V dalším provedení vynálezu se popisuje farmaceutický prostředek obsahující v podstatě čistou Formu I Carvedilolu jako účinnou složku.
Konečně předložený vynález poskytuje způsob použití nové v podstatě čisté formy k prevenci a/nebo léčení oběhových a srdečních chorob.
Kde je učiněn v této přihlášce odkaz na Formu I nebo na Formu II v podstatě prosté jiných fyzikálních forem, přednostně to znamená, že je v této modifikaci přítomno alespoň 90 % hmotnostních Formy I nebo Formy II.
Forma II je modifikací Carvedilolu připraveného a purifikovaného podle EPB-0 004 920.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že se získá nová termodynamicky stabilní modifikace Carvedilolu (Forma I) s vyšší teplotou tání, pokud se postup výroby nepatrně upraví.
Teploty tání obou Forem I resp. Formy II závisí na jejich úrovni čistoty, přičemž bylo stanoveno, že Forma I má teplotu tání asi 123-126 °C, Forma II asi 114-115 °C.
49 9 9 4
Dále bylo zjištěno, že Forma I je termodynamicky stabilní forma, což je výhodné. Této termodynamicky stabilní formě je tudíž dávána přednost v přípravě farmaceutických prostředků.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou považovány za zahrnuté do sloučenina způsobů podle předloženého vynálezu. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ označuje soli v podstatě čisté Formy I, které jsou v podstatě netoxické pro živý organismus. Při konverzi Carvedilolu na své farmaceuticky přijatelné soli reaguje, přednostně v organickém rozpouštědle, s ekvivalentním množstvím anorganické nebo organické kyseliny, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou kyselinou, fosforečnou kyselinou, sírovou kyselinou, octovou kyselinou, citrónovou kyselinou, maleinovou kyselinou nebo kyselinou benzoovou. Je třeba uvést, že konkrétní anion tvořící část kterékoliv soli podle vynálezu není rozhodující, pokud sůl, celá jako taková, je farmaceuticky přijatelná, a pokud aniontová část nevnáší nežádoucí vlastnosti.
Pro rozštěpení racemátů mohou být použity například kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina kafrová a kyselina sulfokafrová.
Z dalšího hlediska poskytuje vynález farmaceutickou kompozici/prostředek, která obsahuje Formu I v podstatě prostou jiných fyzikálních forem, a farmaceuticky přijatelný nosič nebo adjuvans.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány jakoukoliv vhodnou cestou, přednostně ve formě farmaceutického prostředku uzpůsobeného pro takovou cestu a dávku, které jsou účinné pro uvažované léčení. Terapeuticky účinné dávky sloučenin podle předloženého vynálezu požadované pro omezení nebo zabránění progresu léčeného stavu odborník stavu techniky snadno stanoví.
Dále poskytuje vynález třídu nových farmaceutických prostředků, obsahujících Formu I Carvedilolu podle předloženého vynálezu ve spojení s jedním nebo
9 • 9 « · * · « 9
9 9
9 9
9 9
99 9 9 9 více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo adjuvans ( zde společně označovanými jako „nosičové materiály“) a, pokud je to potřebné, dalšími účinnými složkami. Sloučeniny a prostředky mohou být, například, podávány orálně, intravaskulárně, intraperitonálně, subkutánně, intramuskulárně nebo topicky.
Pro všechna podání mohou být farmaceutické prostředky ve formě například tablety, kapsle, krému, masti, gelu, lotionu, suspenze nebo kapaliny. Farmaceutický prostředek je přednostně vyroben ve formě dávkové jednotky obsahující konkrétní množství účinné složky. Příklady těchto dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle. Vhodné denní dávky pro savce se mění v širokém rozmezí v závislosti na stavu pacienta a dalších faktorech.
Nicméně vhodná dávka je od asi 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, zejména od asi 0,05 do 3 mg/kg tělesné hmotnosti, respektive 0,01-10 mg/cm kůže. Účinná látka může být rovněž podávána injekěně.
Režim dávkování pro léčení chorobného stavu sloučeninami a/nebo prostředky podle vynálezu je zvolen podle řady faktorů, včetně typu, věku, hmotnosti, pohlaví a léčeného stavu pacienta a v souladu se závažností nemoci, a tudíž se může široce měnit.
Pro léčebné účely jsou sloučeniny podle vynálezu obyčejně spojeny s jednou nebo více pomocnými látkami - adjuvans, vhodnými pro uvedenou cestu podání. Pokud se podává per os, může být sloučenina smísena s laktosou, sacharosou, škrobovým práškem, estery celulosy a alkanových kyselin, alkylestery celulosy, talkem, kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, želatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a/nebo polyvinylalkoholem, a takto se potom tabletuje nebo zpracovává do kapslí pro běžné podávání. Obdobně může být sloučenina rozpuštěná ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, arašídovém oleji, sezamovém oleji, benzylakoholu, chloridu sodném a/nebo různých pufrech. Vhodnými aditivy « 9 • · « · ·· 9 9 9 « · ·
pro použití v mastích, krémech nebo gelech jsou například parafin, vazelína, přírodní vosky, celulosa, škrob nebo polyethylenglykol. Další adjuvans a typy podávání jsou ve farmaceutických výrobách velmi dobře známé.
Příslušné dávky pro daný stav závisí samozřejmě na povaze a závažnosti léčeného stavu, na cestě podávání a druhu savce, včetně jeho velikosti a jakékoliv individuální idiosynkrasie.
Příkladně zahrnují nosiče, ředidla a adjuvans vodu, laktozu, želatinový škrob, stearát hořečnatý, talek, rostlinné oleje, gumy, polyaíkylenglykoly, vazelínu atd. Farmaceutické prostředky mohou být vyrobeny v pevné formě, jako jsou granule, prášky nebo čípky, nebo v kapalné formě, jako jsou roztoky, suspenze nebo emulze. Farmaceutické prostředky mohou být podány s běžnými farmaceutickými adjuvans, jako jsou konzervační látky, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, pufry a pod.
Jak bylo uvedeno, závisí podávaná dávka a režim léčení například na onemocnění, na jeho závažnosti, na léčeném pacientovi a jeho reakci na léčení, a může se široce měnit.
Charakterizace Formy I a Formy II Carvedilolu
Termomikroskopie
Tepelná analýza byla prováděna s Koeflerovým topným stupněm (Reichert, Vídeň) připevněným na Olympus mikroskop BH-2 vybavený videem, nebo Koflerovým topným stupňovým mikroskopem Thermovat ® (Reichert, Vídeň); oba mikroskopy jsou s polarizačním nastavením a digitálním teploměrem.
Forma II sestává z heterogenně vyhlížejících, klencových až hexagonálně tvarovaných lamelárních krystalů do velikosti 120 mikrometrů, které tají kolem 114-115 °C, přičemž Forma I sestává ze zrn dlouhých 40 mikrometrů, resp. hranolů, které tají kolem 123-126 °C.
« · · · ·· « · · « · * · * · Λ · *«·« « « « · * · 9 · · * < « · · · · 9 9 9 · 9 9
9 9 9 9 · 9 · · Ο
9999 99 9 9 »99 9 9 99
Diferenční skanovací kalorimetrie (DSC)
DSC se prováděla přístrojem DSC-7 (Perkin-Elmer, Norwalk, Ct., USA) vybaveným chladicím systémem CCA-7, perfovanými vzorkovými Al kapslemi (25 mikrometrů), každý vážený objekt 1,5 mg ( ultra-mikro stupnice vážení UM 3, Mettler, CH-Greifensee, Švýcarsko). Dusík 4,0 jako promývací plyn (20 ml min'1). Počítačem zaznamenáván DSC signál. Kalibrace indikace teploty pro křivky CCA s teplotou tání pro vodu(ný) a bezvodý kofein (teplota tání 236,2 °C), každá s utěsněnými kapslemi vzorků. Kalibrace druhé souřadnice (DSC signál) s teplotou tání india 99,999% (Perkin-Elmer, Norwalk, Ct., USA).
Měřené teploty tání odpovídají teplotám stanoveným termomikroskopicky. Měřením skupenského tepla tání bylo odhadnuto (Forma I: Z\Hf 48,2 kJ/mol; Forma II /\Hf 51,0 kJ/mol), že krystalizát Formy I je kontaminován průměrně 2 až 3 % Formy II, což je také patrné termoskopicky.
FT-IR, FT Ramanova spektroskopie a rentgenová difraktometrie
FT-IR spektroskopie se prováděla spektrometrem Bruker IFS 25 FT-IR. Pro poskytnutí kompaktů KBr byl 1 mg vzorku převeden na prášek s 270 mg KBr. Byla zaznamenávána spektra v transmisním modu v rozmezí od 4000 do 600 cm'1. Rozlišení: 2 cm'1 (50 interferogramů).
FT Ramanova spektroskopie se prováděla FT Ramanovým spektrometrem Bruker RFS 100, vybaveným s diodou Nd: YAG laserem (1064 nm) a vysoce citlivým detektorem chlazeným kapalným dusíkem. Práškové vzorky byly slisovány do malých hliníkových nástavců, spektra byla zaznamenávána při původním napětí 200 mV, rozlišení : 4 cm'1 (50 interferogramů).
Rentgenová prášková difraktometrie se prováděla Simens-rentgenovým difraktometrem D-5000. Difrak./AT s Θ/Θ goniometr., CuKa-paprsky, niklový filtr pro monochromatizaci, rotace vzorku během měření, scintilační «· φ Φ φ φ · · « '* φ • ••φ φ φ φ » · φ φ φ φ · φ · φ · φφφφ • Φ Φ 4 · Φ · V Φ ΦΦ ·
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ <ΦΦ Φ· ·· počítač, rozmezí úhlů 2° až 40 ° (2Θ), kroky po 0,01° (20j, doba měření 2 sekundy.
IR spektra obou modifikací vykazovala velké rozdíly v rozmezí valenční vibrace (Forma I 345 1 cm1; Forma II 3345 cm’1)(Obr. 1,2), které jsou způsobeny různými vodíkovými můstky. To odpovídá pouze trochu rozlišení v Ramanovu spektru. Největší diference v Ramanovu spektru je při přibližně 2942 a přibližně 755 cm’1 (Obr. 3, 4). Rentgenový práškový difrakční obrazec Formy I má charakteristické píky vyskytující se při 2Θ = 9,5, 10,8, 12,0, 14,6, 19,6, 21,5 a 22,3 (Obr.5), zatímco charakteristické píky Formy II se vyskytují při 20 = 5,9, 14,9, 17,6, 18,5 a 24,4 (Obr.6).
Příklady provedení vynálezu
Způsob přípravy Formy I Carvedilolu
Příklad 1
Surový Carvedilol je připraven postupem popsaným v EP-B-0 004 920, v methanolu. Surový Carvedilol (vztaženo na 300 g suchého Carvedilolu), 15 g CXA-uhlí a 2800 ml methanolu je zahříváno po 15 minut pod refluxem v trojhrdlé baňce. Horký roztok je filtrován a promyt 300 ml horkého methanolu a opět zahřát pod refluxem. Postupně je roztok během půl hodiny ochlazen na 30 °C, míchán 3 až 22 hodin a pomalu ochlazen na 0 °C v 3 1/2 hod. Po míchání roztoku po další dvě hodiny při 0 °C je produkt izolován, promyt třikrát 40 ml methanolu a sušen pod vakuem při 60 °C po 24 hodiny. Je získáno 203-255 g čisté Formy I a charakterizováno, jak je uvedeno výše.
Formu II lze získat další rekrystalizací v propanolu.
ΦΦ φφ ·· φ «· · · φ φ *» φ · · · · · « · ·
Φ Φ « » * Φ * Φ 9 9
ΦΦ Φ«· Φ Φ ♦ · Φ Φ Φ φ φ Φ · · Φ · · Φ « « · Φ « ΦΦ φ · «ΦΦ « · Φ ·
Příklad 2
Směs 1:1 Formy I a Formy II byla suspendována v isopropanolu a míchána magnetickým míchadlem po 18 h v těsně uzavřeném skleněném válci. Během této doby byla teplota opakovaně zvyšována a snižována mezi 10 a 25 °C. Potom byl vzorek filtrován na filtrační fritě (G3), sušen a evakuován. IR spektrum tohoto vzorku odpovídá Formě I. DSC křivka nevykazuje pík mezi 114-115 °C, je to tedy čistá Forma I.
Je zřejmé, že popis a příklady jsou ilustrativní a neomezují předložený vynález, a že odborník v dané oblasti techniky může navrhnout další provedení v duchu a rozsahu vynálezu.
«4 4 ♦
Íi>oo -u-4
4 4 «44 «444 ·· původní znění
Claims (7)
1. Modifikace (*) 1 -(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanolu s následujícím rentgenovým difraktogramem získaným s CuKa zářením při 2Θ = 9,5, 10,8, 12,0, 14,5, 19,6,21,5, 22,3 a infračervené spektrum má ostré píky při 3451 cm přičemž teplota tání je asi 123-126 °C.
2. Farmaceuticky přijatelné soli nebo opticky aktivní formy sloučeniny podle nároku 1.
3. Způsob přípravy a izolace v podstatě čisté formy sloučeniny podle nároku 1.
4. Způsob přípravy podle nároku 3 vyznačující se tím, že se změna uspořádání provádí při teplotě mezi 25 a 35 °C po dobu od 3 do 22 hodin v methanolu.
5. Způsob podle nároku 3 nebo 4 vyznačující se tím, že se výše tavící modifikace carvedilolu odebírá z reakční směsi s měnícím se uspořádáním při 0 °C.
6. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje v podstatě čistou formu stabilní modifikace (±)l-(4-karbazolyloxy)-3-I2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanolu podle nároku 1 jako účinnou složku spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo adjuvans.
7. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 6pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení srdečních chorob.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97112491A EP0893440A1 (en) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000221A3 true CZ2000221A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ296947B6 CZ296947B6 (cs) | 2006-08-16 |
Family
ID=8227094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000221A CZ296947B6 (cs) | 1997-07-22 | 1998-07-18 | Modifikace (+-)1-(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanolu, zpusob její prípravy a izolace, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a jeho pouzití |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0893440A1 (cs) |
| JP (1) | JP2001510824A (cs) |
| KR (1) | KR100336229B1 (cs) |
| CN (1) | CN1125047C (cs) |
| AR (1) | AR015133A1 (cs) |
| AT (1) | ATE236123T1 (cs) |
| AU (1) | AU740453B2 (cs) |
| BR (1) | BR9810776A (cs) |
| CA (1) | CA2296637C (cs) |
| CZ (1) | CZ296947B6 (cs) |
| DE (1) | DE69812964T2 (cs) |
| DK (1) | DK1000027T3 (cs) |
| ES (1) | ES2195366T3 (cs) |
| HK (1) | HK1029339A1 (cs) |
| HR (1) | HRP980406A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0003198A3 (cs) |
| IL (1) | IL133677A (cs) |
| MA (1) | MA26523A1 (cs) |
| MY (1) | MY117734A (cs) |
| NO (1) | NO313588B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ502136A (cs) |
| PE (1) | PE96999A1 (cs) |
| PL (1) | PL191602B1 (cs) |
| PT (1) | PT1000027E (cs) |
| RU (1) | RU2202542C2 (cs) |
| SI (1) | SI1000027T1 (cs) |
| TR (1) | TR200000148T2 (cs) |
| TW (1) | TW505631B (cs) |
| UY (1) | UY25108A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999005105A1 (cs) |
| YU (1) | YU2200A (cs) |
| ZA (1) | ZA986475B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2402336C (en) * | 2000-04-03 | 2008-03-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Concentrated solutions of carvedilol |
| EP1655285A1 (en) * | 2000-06-28 | 2006-05-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for preparation of a crystalline form of carvedilol (form II) |
| CN1245974C (zh) * | 2000-06-28 | 2006-03-22 | 特瓦制药工业有限公司 | 卡维地洛 |
| AU2002326391A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-29 | Smithkline Beecham Corporation | Carvedilol polymorph |
| WO2003024426A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Controlled release solid dispersions |
| CN1308307C (zh) * | 2001-09-28 | 2007-04-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 假多晶型的卡维地洛 |
| MXPA04006909A (es) | 2002-01-15 | 2005-04-19 | Teva Pharma | Solidos cristalinos de carvedilol y procesos para su preparacion. |
| US20050148779A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-07-07 | Wei Chen | Carvedilol monocitrate monohydrate |
| CA2492084A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol hydobromide |
| CN1678305A (zh) | 2002-06-27 | 2005-10-05 | Sb药物波多黎各公司 | 卡维地洛磷酸盐和/或其溶剂合物和/或相应组合物和/或治疗方法 |
| WO2004041252A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Egalet A/S | Controlled release carvedilol compositions |
| WO2004084868A1 (en) | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Egalet A/S | Morphine controlled release system |
| EP1615888A1 (en) * | 2003-04-21 | 2006-01-18 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of carvedilol form-ii |
| SI21616A (sl) * | 2003-09-02 | 2005-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove kristalne oblike karvedilola |
| WO2005051383A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol salts, corresponding compositions, methods of delivery and/or treatment |
| DK1838670T3 (da) * | 2004-12-09 | 2010-03-01 | Zach System Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af carvedilol og dets enantiomere |
| US20070043099A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-02-22 | Igor Lifshitz | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
| WO2008002683A2 (en) | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
| US20080249317A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Apotex Inc. | Novel amorphous form of carvedilol phosphate and processes for the preparation thereof |
| CA2687192C (en) | 2007-06-04 | 2015-11-24 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
| CA2751667C (en) | 2009-02-06 | 2016-12-13 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
| NZ597283A (en) | 2009-06-24 | 2013-07-26 | Egalet Ltd | Controlled release formulations |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3319027A1 (de) * | 1983-05-26 | 1984-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
-
1997
- 1997-07-22 EP EP97112491A patent/EP0893440A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-07-15 PE PE1998000626A patent/PE96999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 MY MYPI98003245A patent/MY117734A/en unknown
- 1998-07-18 IL IL13367798A patent/IL133677A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 WO PCT/EP1998/004475 patent/WO1999005105A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-18 CZ CZ20000221A patent/CZ296947B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 JP JP2000504104A patent/JP2001510824A/ja active Pending
- 1998-07-18 DK DK98937576T patent/DK1000027T3/da active
- 1998-07-18 NZ NZ502136A patent/NZ502136A/en unknown
- 1998-07-18 EP EP98937576A patent/EP1000027B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 AU AU86319/98A patent/AU740453B2/en not_active Ceased
- 1998-07-18 CN CN98807436A patent/CN1125047C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-18 RU RU2000103033/04A patent/RU2202542C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 AT AT98937576T patent/ATE236123T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 TR TR2000/00148T patent/TR200000148T2/xx unknown
- 1998-07-18 HU HU0003198A patent/HUP0003198A3/hu unknown
- 1998-07-18 PT PT98937576T patent/PT1000027E/pt unknown
- 1998-07-18 DE DE69812964T patent/DE69812964T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-18 YU YU2200A patent/YU2200A/sh unknown
- 1998-07-18 SI SI9830442T patent/SI1000027T1/xx unknown
- 1998-07-18 BR BR9810776-3A patent/BR9810776A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-18 CA CA002296637A patent/CA2296637C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-18 TW TW087111738A patent/TW505631B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 ES ES98937576T patent/ES2195366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 KR KR1020007000667A patent/KR100336229B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 PL PL338432A patent/PL191602B1/pl unknown
- 1998-07-20 MA MA25178A patent/MA26523A1/fr unknown
- 1998-07-21 AR ARP980103547A patent/AR015133A1/es unknown
- 1998-07-21 ZA ZA9806475A patent/ZA986475B/xx unknown
- 1998-07-22 UY UY25108A patent/UY25108A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 HR HR97112491.2A patent/HRP980406A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-21 NO NO20000301A patent/NO313588B1/no unknown
-
2001
- 2001-01-02 HK HK01100012A patent/HK1029339A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6730326B2 (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| CZ2000221A3 (cs) | Termodynamicky stabilní modifikace 1-(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)-ethylamino]-2-propanolu, způsob její přípravy a farmaceutické prostředky ji obsahující | |
| KR101468827B1 (ko) | 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는 조성물, 및(또는) 치료 방법 | |
| US5362730A (en) | Terazosin polymorph and pharmaceutical composition | |
| JP2012153730A (ja) | 抗真菌性結晶性多形物 | |
| JP2010132688A (ja) | １−４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン塩酸塩の多形相 | |
| EP1364959B1 (en) | Crystal of pyrimidine nucleoside derivative | |
| AU2003251974C1 (en) | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
| JP7322151B2 (ja) | 医薬化合物、その製造方法、及び薬剤としての使用 | |
| KR20150034790A (ko) | 듀테로화 ω-디페닐우레아 또는 이의 염의 다형체 | |
| MXPA00000507A (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3- [2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2- propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| TWI819279B (zh) | 2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸之鉀鹽 | |
| TW518318B (en) | Hydrated N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamide hydrochloride, their preparation processes and the pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US5872125A (en) | Polymorphs of lesopitron dihydrochloride and its hydrated forms, preparation processes and compositions containing it | |
| JPS6256471A (ja) | 含窒素四環式化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070718 |