CZ296947B6 - Modifikace (+-)1-(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanolu, zpusob její prípravy a izolace, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a jeho pouzití - Google Patents
Modifikace (+-)1-(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanolu, zpusob její prípravy a izolace, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a jeho pouzití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296947B6 CZ296947B6 CZ20000221A CZ2000221A CZ296947B6 CZ 296947 B6 CZ296947 B6 CZ 296947B6 CZ 20000221 A CZ20000221 A CZ 20000221A CZ 2000221 A CZ2000221 A CZ 2000221A CZ 296947 B6 CZ296947 B6 CZ 296947B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- modification
- carvedilol
- propanol
- pharmaceutical composition
- carbazolyloxy
- Prior art date
Links
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title claims abstract description 6
- OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 4
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical class CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWHJXUZWQYHOGL-UHFFFAOYSA-N 2-sulfodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(C(O)=O)S(O)(=O)=O MWHJXUZWQYHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Chemical class 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Chemical class 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- -1 gums Polymers 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Modifikace (.+-.)1-(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanolu s následujícím rentgenovým difraktogramem získaným s Cu.sub.Ka.n. zárením pri 2.THETA. = 9,5, 10,8, 12,0, 14,5, 19,6, 21,5, 22,3, a infracerveným spektrem majícím ostré píky pri 3451 cm.sup.-1.n.; pricemz teplota tání je asi 123 az 126 .degree.C. Zpusob prípravy a izolace této modifikace presmykem surového karvedilolu v methanolu nebo izopropanolu, po nemz se z presmykové reakcní smesi odebírá modifikace karvedilolu s vyssí teplotou tání. Farmaceutický prostredek obsahující tuto modifikaci a jeho pouzití pro výrobu léciva pro prevenci nebo lécení srdecních chorob.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nové termodynamicky stabilní modifikace (±)1- (4-karbazolyloxy)3-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanolu (karvedilol), jeho farmakologicky přijatelných solí nebo opticky aktivních forem, způsobu přípravy a izolace, farmaceutických prostředků, které obsahují tyto látky a jejich použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Karvedilol, s teplotou tání 114 - 115 °C, je sloučenina s vynikajícími farmakologickými vlastnostmi (Měrek Index 11, Ed. č. 1882), známá jako účinná při léčení srdečních chorob. Příprava a její použití v medicíně jsou popsány v EP-B-0 004 920.
Karvedilol má chirální centrum a, jako takový, může existovat buď jako individuální stereoizomer nebo v racemické formě. Oba, racemáty a stereoizomery, mohou být získány postupy velmi dobře známými ze stavu techniky (EP-B-0127099).
Nyní bylo zjištěno, že karvediol může být izolován ve dvou různých modifikacích, v závislosti na metodě přípravy, které jsou odlišítelné infračerveným Ramanovým a rentgenovým difrakčním spektrem, a svými teplotami tání. Obě polymorfní formy jsou monotropní a jsou tudíž označovány jako Forma I a Forma II. Je žádoucí připravit terapeutické činidlo sestávající z jediné a definované kompozice, která má vysokou stabilitu při skladování.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je modifikace (+)l-(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanolu s následujícím rentgenovým difraktogramem získaným s CuKa zářením při 20= 9,5, 10,8, 12,0, 14,5, 19,6, 21,5, 22,3, a infračerveným spektrem majícím ostré píky při 3451 cm’1; přičemž teplota tání je asi 123 až 126 °C.
Předmětem vynálezu jsou dále také farmakologicky přijatelné soli nebo opticky aktivní formy sloučeniny podle nároku 1.
Dále je předmětem vynálezu také způsob přípravy a izolace výše uvedené modifikace, jehož podstata spočívá v tom, že se surový karvedilol přesmykuje v methanolu nebo izopropanolu.
Podle vynálezu se přesmyk s výhodou provádí při teplotě mezi 25 a 35 °C po dobu od 3 do 22 hodin v methanolu.
Izolace se podle vynálezu s výhodou provádí tak, že se z přesmykové reakční směsi odebírá při 0 °C modifikace karvedilolu s vyšší teplotou tání.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje modifikaci (±)l-(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanolu popsanou výše spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo adjuvanty.
Konečně je předmětem vynálezu také použití farmaceutického prostředku definovaného výše pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení srdečních chorob.
Kde je učiněn v této přihlášce odkaz na Formu I nebo na Formu II v podstatě prosté jiných fyzikálních forem, přednostně to znamená, že je v této modifikaci přítomno alespoň 90 % hmotnostních Formy I nebo Formy II.
Forma II je modifikací karvedilolu připraveného a purifikovaného podle EP-B-0 004 920.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že se získá nová termodynamicky stabilní modifikace karvedilolu (Forma I) s vyšší teplotou tání, pokud se postup výroby nepatrně upraví.
Teploty tání obou Forem I resp. Formy II závisí na jejich úrovni čistoty, přičemž bylo stanoveno, že Forma I má teplotu tání asi 123-126 °C, Forma II asi 114-115 °C.
Dále bylo zjištěno, že Forma I je termodynamicky stabilní forma, což je výhodné. Této termodynamicky stabilní formě je tudíž dávána přednost v přípravě farmaceutických prostředků.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou považovány za zahrnuté do sloučenin a způsobů podle předloženého vynálezu. Termín farmaceuticky přijatelné soli označuje soli v podstatě čisté Formy 1, které jsou v podstatě netoxické pro živý organismus. Při konverzi karvedilolu na své farmaceuticky přijatelné soli reaguje, přednostně v organickém rozpouštědle, s ekvivalentním množstvím anorganické nebo organické kyseliny, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou kyselinou, fosforečnou kyselinou, sírovou kyselinou, octovou kyselinou, citrónovou kyselinou, maleinovou kyselinou nebo kyselinou benzoovou. Je třeba uvést, že konkrétní anion tvořící část kterékoliv soli podle vynálezu není rozhodující, pokud sůl, celá jako taková, je farmaceuticky přijatelná, a pokud aniontová část nevnáší nežádoucí vlastnosti.
Pro rozštěpení racemátů mohou být použity například kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina kafrová a kyselina sulfokafrová.
Z dalšího hlediska poskytuje vynález farmaceutickou kompozici/prostředek, která obsahuje Formu I v podstatě prostou jiných fyzikálních forem, a farmaceuticky přijatelný nosič nebo adjuvans.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány jakoukoliv vhodnou cestou, přednostně ve formě farmaceutického prostředku uzpůsobeného pro takovou cestu a dávku, které jsou účinné pro uvažované léčení. Terapeuticky účinné dávky sloučenin podle předloženého vynálezu požadované pro omezení nebo zabránění progresu léčeného stavu odborník stavu techniky snadno stanoví.
Dále poskytuje vynález třídu nových farmaceutických prostředků, obsahujících Formu I karvedilolu podle předloženého vynálezu ve spojení s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo adjuvans (zde společně označovanými jako „nosičové materiály“) a, pokud je to potřebné, dalšími účinnými složkami. Sloučeniny a prostředky mohou být, například, podávány orálně, intravaskulámě, intraperitonálně, subkutánně, intramuskulámě nebo topicky.
Pro všechna podání mohou být farmaceutické prostředky ve formě například tablety, kapsle, krému, masti, gelu, lotionu, suspenze nebo kapaliny. Farmaceutický prostředek je přednostně vyroben ve formě dávkové jednotky obsahující konkrétní množství účinné složky. Příklady těchto dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle. Vhodné denní dávky pro savce se mění v širokém rozmezí v závislosti na stavu pacienta a dalších faktorech. Nicméně vhodná dávka je od asi 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, zejména od asi 0,05 do 3 mg/kg tělesné hmotnosti, respektive 0,01-10 mg/cm2 kůže. Účinná látka může být rovněž podávána injekčně.
Režim dávkování pro léčení chorobného stavu sloučeninami a/nebo prostředky podle vynálezu je zvolen podle řady faktorů, včetně typu, věku, hmotnosti, pohlaví a léčeného stavu pacienta a v souladu se závažností nemoci, a tudíž se může široce měnit.
Pro léčebné účely jsou sloučeniny podle vynálezu obyčejně spojeny s jednou nebo více pomocnými látkami - adjuvans, vhodnými pro uvedenou cestu podání. Pokud se podává per os, může být sloučenina smísena s laktózou, sacharózou, škrobovým práškem, estery celulózy a alkanových kyselin, alkylestery celulózy, talkem, kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, želatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a/nebo polyvinylalkoholem, a takto se potom tabletuje nebo zpracovává do kapslí pro běžné podávání. Obdobně může být sloučenina rozpuštěná ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, arašídovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a/nebo různých pufrech. Vhodnými aditivy pro použití v mastích, krémech nebo gelech jsou například parafín, vazelína, přírodní vosky, celulóza, škrob nebo polyethylenglykol. Další adjuvans a typy podávání jsou ve farmaceutických výrobách velmi dobře známé.
Příslušné dávky pro daný stav závisí samozřejmě na povaze a závažnosti léčeného stavu, na cestě podávání a druhu savce, včetně jeho velikosti a jakékoliv individuální idiosynkrasie.
Příkladně zahrnují nosiče, ředidla a adjuvans vodu, laktózu, želatinový škrob, stearát hořečnatý, talek, rostlinné oleje, gumy, polyalkylenglykoly, vazelínu atd. Farmaceutické prostředky mohou být vyrobeny v pevné formě, jako jsou granule, prášky nebo čípky, nebo v kapalné formě, jako jsou roztoky, suspenze nebo emulze. Farmaceutické prostředky mohou být podány s běžnými farmaceutickými adjuvans, jako jsou konzervační látky, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, pufry a pod.
Jak bylo uvedeno, závisí podávaná dávka a režim léčení například na onemocnění, na jeho závažnosti, na léčeném pacientovi a jeho reakci na léčení, a může se široce měnit.
Charakterizace Formy I a Formy II karvedilolu
T ermomikroskopie
Tepelná analýza byla prováděna s Koeflerovým topným stupněm (Reichert. Vídeň) připevněným na Olympus mikroskop BH-2 vybavený videem, nebo Koflerovým topným stupňovým mikroskopem Thermovat R (Reichert, Vídeň), oba mikroskopy jsou s polarizačním nastavením a digitálním teploměrem.
Forma II sestává z heterogenně vyhlížejících, klencových až hexagonálně tvarovaných lamelárních krystalů do velikosti 120 mikrometrů, které tají kolem 114-115 °C, přičemž Forma I sestává ze zrn dlouhých 40 mikrometrů, resp. hranolů, které tají kolem 123-126 °C.
Diferenční skanovací kalorimetrie (DSC)
DSC se prováděla přístrojem DSC-7 (Perkin-Elmer, Norwalk, Ct., USA) vybaveným chladicím systémem CCA-7, perfovanými vzorkovými Al kapslemi (25 mikrometrů), každý vážený objekt 1,5 mg (ultra-mikro stupnice vážení UM 3, Mettler, CH-Greifensee, Švýcarsko). Dusík 4,0 jako promývací plyn (20 ml min1). Počítačem zaznamenáván DSC signál. Kalibrace indikace teploty pro křivky CCA s teplotou tání pro vodu(ný) a bezvodý kofein (teplota tání 236,2 °C), každá s utěsněnými kapslemi vzorků. Kalibrace druhé souřadnice (DSC signál) s teplotou tání india 99,999% (Perkin-Elmer, Norwalk, Ct., USA).
Měřené teploty tání odpovídají teplotám stanoveným termomikroskopicky. Měřením skupenského tepla tání bylo odhadnuto (Forma I: __Hf 48,2 kJ/mol; Forma II__Hf 51,0 kJ/mol), že krystalizát Formy I je kontaminován průměrně 2 až 3 % Formy II, což je také patrné termoskopicky.
FT-IR, FT Ramanova spektroskopie a rentgenová difraktometrie
FT-IR spektroskopie se prováděla spektrometrem Bruker IFS 25 FT-IR. Pro poskytnutí kompaktů KBr byl 1 mg vzorku převeden na prášek s 270 mg KBr. Byla zaznamenávána spektra v transmisním modu v rozmezí od 4000 do 600 cm'1. Rozlišení: 2 cm'1 (50 interferogramů).
FT Ramanova spektroskopie se prováděla FT Ramanovým spektrometrem Bruker RFS 100, vybaveným s diodou Nd: YAG laserem (1064 nm) a vysoce citlivým detektorem chlazeným kapalným dusíkem. Práškové vzorky byly slisovány do malých hliníkových nástavců, spektra byla zaznamenávána při původním napětí 200 mV, rozlišení: 4 cm1 (50 interferogramů).
Rentgenová prášková difraktometrie se prováděla Simensrentgenovým difraktometrem D-5000. Difrak./AT s Θ/Θ goniometr., CuKa-paprsky, niklový filtr pro monochromatizaci, rotace vzorku během měření, scintilační počítač, rozmezí úhlů 2° až 40° (2Θ), kroky po 0,01° (2Θ), doba měření 2 sekundy.
IR spektra obou modifikací vykazovala velké rozdíly v rozmezí valenční vibrace (Forma I 3451 cm'1, Forma II 3345 cnÚj/Obr. 1, 2), které jsou způsobeny různými vodíkovými můstky. To odpovídá pouze trochu rozlišení v Ramanovu spektru. Největší diference v Ramanovu spektru je při přibližně 2942 a přibližně 755 cm'1 (Obr. 3, 4). Rentgenový práškový difrakční obrazec Formy I má charakteristické píky vyskytující se při 2Θ = 9,5, 10,8, 12,0, 14,6, 19,6, 21,5 a 22,3 (Obr. 5), zatímco charakteristické píky Formy 11 se vyskytují při 2Θ = 5,9, 14,9, 17,6, 18,5 a 24,4 (Obr. 6).
Příklady provedení vynálezu
Způsob přípravy Formy I karvedilolu
Příklad 1
Surový karvedilol je připraven postupem popsaným v EP-B-0 004 920, v methanolu. Surový karvedilol (vztaženo na 300 g suchého karvedilolu), 15 g CXA-uhlí a 2800 ml methanolu je zahříváno po 15 minut pod refluxem v trojhrdlé baňce. Horký roztok je filtrován a promyt 300 ml horkého methanolu a opět zahřát pod refluxem. Postupně je roztok během půl hodiny ochlazen na 30 °C, míchán 3 až 22 hodin a pomalu ochlazen na 0 °C v 3 1/2 hod. Po míchání roztoku po další dvě hodiny při 0 °C je produkt izolován, promyt třikrát 40 ml methanolu a sušen pod vakuem při 60 °C po 24 hodiny. Je získáno 203-255 g čisté Formy I a charakterizováno, jak je uvedeno výše.
Formu II lze získat další rekrystalizací v propanolu.
Příklad 2
Směs 1:1 Formy I a Formy II byla suspendována v izopropanolu a míchána magnetickým míchadlem po 18 h v těsně uzavřeném skleněném válci. Během této doby byla teplota opakovaně zvyšována a snižována mezi 10 a 25 °C. Potom byl vzorek filtrován na filtrační fritě (G3), sušen a evakuován. IR spektrum tohoto vzorku odpovídá Formě 1. DSC křivka nevykazuje pík mezi
114-115 °C, je to tedy čistá Forma I.
Je zřejmé, že popis a příklady jsou ilustrativní a neomezují předložený vynález, a že odborník v dané oblasti techniky může navrhnout další provedení v duchu a rozsahu vynálezu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Modifikace (±) 1 -(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanolu s následujícím rentgenovým difraktogramem získaným s CuKa zářením při 2Θ = 9,5, 10,8, 12,0, 14,5, 19,6, 21,5, 22,3, a infračerveným spektrem majícím ostré píky při 3451 cm'1, přičemž teplota tání je asi 123 až 126 °C.
- 2. Farmakologicky přijatelné soli nebo opticky aktivní formy sloučeniny podle nároku 1.
- 3. Způsob přípravy a izolace sloučeniny podle nároku 1, vyznaču j ící se tí m, že se surový karvedilol přesmykuje v methanolu nebo izopropanolu.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se přesmyk provádí při teplotě mezi 25 a 35 °C po dobu od 3 do 22 hodin v methanolu.
- 5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznaču j ící se tím, že se z přesmykové reakční směsi odebírá při 0 °C modifikace karvedilolu s vyšší teplotou tání.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje modifikaci (±)l-(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanolu podle nároku 1 spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo adjuvanty.
- 7. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 6 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení srdečních chorob.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97112491A EP0893440A1 (en) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000221A3 CZ2000221A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ296947B6 true CZ296947B6 (cs) | 2006-08-16 |
Family
ID=8227094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000221A CZ296947B6 (cs) | 1997-07-22 | 1998-07-18 | Modifikace (+-)1-(4-karbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanolu, zpusob její prípravy a izolace, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a jeho pouzití |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0893440A1 (cs) |
| JP (1) | JP2001510824A (cs) |
| KR (1) | KR100336229B1 (cs) |
| CN (1) | CN1125047C (cs) |
| AR (1) | AR015133A1 (cs) |
| AT (1) | ATE236123T1 (cs) |
| AU (1) | AU740453B2 (cs) |
| BR (1) | BR9810776A (cs) |
| CA (1) | CA2296637C (cs) |
| CZ (1) | CZ296947B6 (cs) |
| DE (1) | DE69812964T2 (cs) |
| DK (1) | DK1000027T3 (cs) |
| ES (1) | ES2195366T3 (cs) |
| HR (1) | HRP980406A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0003198A3 (cs) |
| IL (1) | IL133677A (cs) |
| MA (1) | MA26523A1 (cs) |
| MY (1) | MY117734A (cs) |
| NO (1) | NO313588B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ502136A (cs) |
| PE (1) | PE96999A1 (cs) |
| PL (1) | PL191602B1 (cs) |
| PT (1) | PT1000027E (cs) |
| RU (1) | RU2202542C2 (cs) |
| SI (1) | SI1000027T1 (cs) |
| TR (1) | TR200000148T2 (cs) |
| TW (1) | TW505631B (cs) |
| UY (1) | UY25108A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999005105A1 (cs) |
| YU (1) | YU2200A (cs) |
| ZA (1) | ZA986475B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1272180B1 (en) * | 2000-04-03 | 2004-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Concentrated solutions of carvedilol |
| EP1655285A1 (en) * | 2000-06-28 | 2006-05-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for preparation of a crystalline form of carvedilol (form II) |
| PL365694A1 (en) * | 2000-06-28 | 2005-01-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol |
| AU2002326391A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-29 | Smithkline Beecham Corporation | Carvedilol polymorph |
| DK1429734T3 (da) | 2001-09-21 | 2008-05-13 | Egalet As | Faste dispersioner af carvedilol til kontrolleret afgivelse |
| CN1308307C (zh) * | 2001-09-28 | 2007-04-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 假多晶型的卡维地洛 |
| CN1298322C (zh) | 2002-01-15 | 2007-02-07 | 特瓦制药工业有限公司 | 卡维地洛的结晶固体及其制备方法 |
| AU2003231283A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-17 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol monocitrate monohydrate |
| US7268156B2 (en) * | 2002-06-27 | 2007-09-11 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol phosphate salts and/or solvates thereof, corresponding compositions and/or methods of treatment |
| US20050261355A1 (en) | 2002-06-27 | 2005-11-24 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc., | Carvedilol hydobromide |
| EP1562552A1 (en) * | 2002-11-08 | 2005-08-17 | Egalet A/S | Controlled release carvedilol compositions |
| WO2004084868A1 (en) | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Egalet A/S | Morphine controlled release system |
| US7468442B2 (en) | 2003-04-21 | 2008-12-23 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the preparation of carvedilol form-II |
| SI21616A (sl) * | 2003-09-02 | 2005-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove kristalne oblike karvedilola |
| JP2007512372A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-05-17 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法 |
| ES2333537T3 (es) * | 2004-12-09 | 2010-02-23 | Zach System S.P.A. | Procedimiento de preparacion de carvedilol y sus enantiomeros. |
| US20070043099A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-02-22 | Igor Lifshitz | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
| US8022094B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-09-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol phosphate |
| RU2366653C2 (ru) * | 2006-07-03 | 2009-09-10 | Ооо "Нанокриохимия" | Способ получения рентгеноаморфной модификации карведилола |
| US20080249317A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Apotex Inc. | Novel amorphous form of carvedilol phosphate and processes for the preparation thereof |
| WO2008148798A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
| WO2010089132A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Egalet A/S | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
| EP2445487A2 (en) | 2009-06-24 | 2012-05-02 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0127099A1 (de) * | 1983-05-26 | 1984-12-05 | Roche Diagnostics GmbH | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbazol-Derivaten, neue R- und S-Carbazol-Derivate, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2805404A1 (de) * | 1978-02-09 | 1979-08-16 | Merck Patent Gmbh | 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1997
- 1997-07-22 EP EP97112491A patent/EP0893440A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-07-15 PE PE1998000626A patent/PE96999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 MY MYPI98003245A patent/MY117734A/en unknown
- 1998-07-18 YU YU2200A patent/YU2200A/sh unknown
- 1998-07-18 NZ NZ502136A patent/NZ502136A/en unknown
- 1998-07-18 ES ES98937576T patent/ES2195366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 AT AT98937576T patent/ATE236123T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 PT PT98937576T patent/PT1000027E/pt unknown
- 1998-07-18 WO PCT/EP1998/004475 patent/WO1999005105A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-18 BR BR9810776-3A patent/BR9810776A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-18 RU RU2000103033/04A patent/RU2202542C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 SI SI9830442T patent/SI1000027T1/xx unknown
- 1998-07-18 EP EP98937576A patent/EP1000027B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 TR TR2000/00148T patent/TR200000148T2/xx unknown
- 1998-07-18 JP JP2000504104A patent/JP2001510824A/ja active Pending
- 1998-07-18 CZ CZ20000221A patent/CZ296947B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 DK DK98937576T patent/DK1000027T3/da active
- 1998-07-18 CA CA002296637A patent/CA2296637C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-18 KR KR1020007000667A patent/KR100336229B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-18 TW TW087111738A patent/TW505631B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 DE DE69812964T patent/DE69812964T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-18 HU HU0003198A patent/HUP0003198A3/hu unknown
- 1998-07-18 IL IL13367798A patent/IL133677A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 PL PL338432A patent/PL191602B1/pl unknown
- 1998-07-18 AU AU86319/98A patent/AU740453B2/en not_active Ceased
- 1998-07-18 CN CN98807436A patent/CN1125047C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-20 MA MA25178A patent/MA26523A1/fr unknown
- 1998-07-21 AR ARP980103547A patent/AR015133A1/es unknown
- 1998-07-21 ZA ZA9806475A patent/ZA986475B/xx unknown
- 1998-07-22 UY UY25108A patent/UY25108A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 HR HR97112491.2A patent/HRP980406A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-21 NO NO20000301A patent/NO313588B1/no unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0127099A1 (de) * | 1983-05-26 | 1984-12-05 | Roche Diagnostics GmbH | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbazol-Derivaten, neue R- und S-Carbazol-Derivate, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6730326B2 (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| EP1000027B1 (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3- 2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| KR101468827B1 (ko) | 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는 조성물, 및(또는) 치료 방법 | |
| JP2012153730A (ja) | 抗真菌性結晶性多形物 | |
| EP1364959B1 (en) | Crystal of pyrimidine nucleoside derivative | |
| JPH0118899B2 (cs) | ||
| AU2003251974C1 (en) | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
| EP1493734B1 (en) | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin | |
| JPS6219577A (ja) | 新規なベンジルピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物 | |
| JPH09504014A (ja) | カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類 | |
| MXPA00000507A (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3- [2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2- propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| KR20150034790A (ko) | 듀테로화 ω-디페닐우레아 또는 이의 염의 다형체 | |
| HK1029339B (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazoly-loxy)-3-(2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino)-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| EP0369334A2 (en) | 1-Aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepine-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPS6256471A (ja) | 含窒素四環式化合物 | |
| JP3104005B2 (ja) | 新規フェノキシアルキルピペラジン誘導体 | |
| EP0771798A1 (en) | Novel polymorphs of lesopitron dichlorohydrate and its hydrated forms, preparation methods and compositions containing them | |
| JPH11130772A (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
| CA2232059A1 (en) | Phenol derivatives with pharmaceutical activity | |
| JPH0561275B2 (cs) | ||
| GB2072662A (en) | Amidotetrazole compounds and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070718 |