RU2202542C2 - Термодинамически стабильная модификация (±)1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино]-2-пропанола , способ ее получения и содержащая ее фармацевтическая композиция - Google Patents
Термодинамически стабильная модификация (±)1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино]-2-пропанола , способ ее получения и содержащая ее фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2202542C2 RU2202542C2 RU2000103033/04A RU2000103033A RU2202542C2 RU 2202542 C2 RU2202542 C2 RU 2202542C2 RU 2000103033/04 A RU2000103033/04 A RU 2000103033/04A RU 2000103033 A RU2000103033 A RU 2000103033A RU 2202542 C2 RU2202542 C2 RU 2202542C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carvedilol
- methoxyphenoxy
- propanol
- modification
- carbazolyloxy
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Изобретение относится к новой термодинамически стабильной модификации (±)1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино] -2-пропанола (карведилола) с т. пл. 123-126oС, на рентгенограмме которой, полученной с использованием радиоактивного источника CuKα, угол 2θ имеет следующие значения: 9,5, 10,8, 12,0, 14,5, 19,6, 21,5, 22,3, и в инфракрасном спектре которой имеется острый пик при 3451 см-1. Способ получения и выделения карведилола заключается в том, что неочищенный карведилол подвергают перегруппировке в метаноле при 25-35oС в течение 3-22 ч и полученную модификацию выделяют из реакционной смеси медленно охлажденной до 0oС. Фармацевтическая композиция, предназначенная для терапии сердечно-сосудистых заболеваний, включает в качестве действующего вещества практически чистую форму стабильной модификации (±)1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино]-2-пропанола вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или адъювантами. 6 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к новой термодинамически стабильной модификации (±)-1-4-(карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино] -2-пропанола (карведилола), ее фармакологически приемлемой соли или оптически активной форме, к способам ее получения и к содержащим ее фармацевтическим композициям.
Карведилол, имеющий температуру плавления 114-115oС, представляет собой соединение, обладающее очень ценными фармакологическими свойствами (Merck Index 11 изд. 1882). Известно, что это соединение эффективно при лечении болезней сердца. Его получение и применение в медицине описано в ЕР-В 0004920.
Карведилол имеет хиральный центр и вследствие этого может существовать как в виде индивидуальных стереоизомеров, так и в рацемической форме. Как рацематы, так и стереоизомеры могут быть получены хорошо известными в данной области способами (ЕР-В 0127099).
При создании настоящего изобретения было установлено, что в зависимости от способа получения карведилол может быть выделен в виде двух различных модификаций, которые различаются своими спектрами комбинационного рассеяния инфракрасного излучения и дифракции рентгеновских лучей на порошке и температурами плавления. Две полиморфные формы являются монотропными, и в настоящем описании они обозначены как форма I и форма II. В данной области техники существует необходимость в получении терапевтического средства, представляющего собой уникальную композицию с определенными характеристиками, обладающую высокой стабильностью при хранении.
Таким образом, в настоящем изобретении предлагается термодинамически стабильная, практически не содержащая других физических форм кристаллическая форма карведилола, температуру плавления которой составляет приблизительно 123-126oС и которая отличается наличием в спектре инфракрасного излучения острого пика при 3451 см-1 и называется в настоящем описании как форма I.
Изобретение также относится к способу получения практически чистой формы I. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества практически чистую форму I карведилола.
Кроме того, объектом изобретения является также способ применения новой практически чистой формы для предупреждения и/или лечения болезней, протекающих с расстройством кровообращения, и болезней сердца.
Когда в настоящем описании речь идет о форме I или форме II, практически не содержащей других физических форм, то под этим предпочтительно подразумевается модификация, в которой содержится по крайней мере 90 мас.% формы I или формы II.
Форма II представляет собой модификацию карведилола, полученную и очищенную способом, описанным в ЕР-В 0004920.
При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что при некотором изменении способа получения может быть получена новая термодинамически стабильная модификация карведилола (форма I) с более высокой температурой плавления.
Температуры плавления каждой из форм I и II соответственно зависят от их степени чистоты. Так, например, было установлено, что температура плавления формы I составляет приблизительно 123-126oС, а формы II - приблизительно 114-115oС.
Кроме того, было установлено, что форма I является термодинамически стабильной, что является преимуществом. Поэтому при приготовлении фармацевтической композиции предпочтительным является использование этой термодинамически стабильной формы.
Следует отметить, что к предлагаемым соединениям относятся также фармацевтически приемлемые соли, а предлагаемый способ соответственно включает также получение этих солей. Понятие "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям практически чистой формы I, которые являются практически нетоксичными для живого организма. Для превращения карведилола в его фармакологически приемлемую соль это соединение подвергают взаимодействию предпочтительно в органическом растворителе с эквивалентным количеством неорганической или органической кислоты, например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты или бензойной кислоты.
Следует подчеркнуть, что ни один из конкретных анионов, образующих часть любой соли по изобретению, не имеет решающего значения, если соль в целом представляет собой фармакологически приемлемую соль и если анионный фрагмент не привносит нежелательных качеств.
Для разделения рацематов могут быть использованы, например, винная кислота, яблочная кислота, камфорная кислота или камфорсульфоновая кислота.
Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая форму I, практически не содержащую других физических форм, и фармацевтически приемлемый носитель или адъювант.
Соединения по изобретению можно вводить любым пригодным путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, предназначенной для выбранного метода введения, и в дозе, эффективной для осуществления требуемого лечения. Терапевтически эффективная доза соединений по изобретению, требуемая для предупреждения или прекращения развития болезненного состояния, легко может быть определена специалистом в данной области.
Таким образом, изобретение относится к классу новых фармацевтических композиций, включающих карведилол формы I по изобретению в сочетании с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или адъювантами (в совокупности называемыми в настоящем описании "носителями") и при необходимости с другими действующими веществами. Соединения и композиции могут вводиться, например, орально, внутрисосудисто, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно или местно.
Для различных методов введения соответствующая фармацевтическая композиция может быть изготовлена в форме, например, таблетки, капсулы, крема, мази, геля, лосьона, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно приготавливают в виде стандартной дозируемой формы, содержащей определенное количество действующего вещества. Примерами таких стандартных дозируемых форм являются таблетки или капсулы. Пригодную суточную дозу для млекопитающего можно варьировать в широких пределах в зависимости от состояния пациента и других факторов. Соответствующая доза может составлять приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, в частности приблизительно от 0,05 до 3 мг/кг веса тела, соответственно 0,01-10 мг/см2 кожи. Действующее вещество также можно вводить путем инъекции.
Дозировку соединений и/или композиций по настоящему изобретению для лечения болезненного состояния подбирают с учетом многих факторов, включая тип, возраст, вес тела, пол и болезненные состояния пациента, а также с учетом серьезности болезни, и таким образом, ее можно варьировать в широких пределах.
Для терапевтических целей соединения по изобретению, как правило, объединяют с одним или несколькими адъювантами, соответствующими показанному пути введения.
При введении перорально соединение может быть смешано с лактозой, сахарозой, порошкообразным крахмалом, эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем такую смесь можно таблетировать или инкапсулировать с получением удобной для введения форму.
Альтернативно этому соединение можно растворять в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или в различных буферах. Соответствующими добавками при приготовлении мазей, кремов или гелей являются, например, парафин, вазелин, природные воски, крахмал, целлюлоза или полиэтиленгликоль. В фармацевтике хорошо и широко известны и другие адъюванты и формы введения.
Соответствующие дозы в каждом конкретном случае, как очевидно, зависят от природы и серьезности подлежащего лечению состояния, пути введения и от вида млекопитающего, в том числе от его размера и любых индивидуальных идиосинкразий.
В качестве примеров носителей, разбавителей и адъювантов можно назвать воду, лактозу, желатин, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, камеди, полиалкиленгликоли, загущенные нефтяные фракции и т.д. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в твердой форме, такой как гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, такой как растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции могут содержать также общепринятые фармацевтические адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, буферы и т.д.
Как отмечалось выше, вводимая доза и режим лечения должны зависеть, например, от болезни, ее серьезности, от пациента, подлежащего лечению, и его реакции на лечение, и, следовательно, они могут варьироваться в широких пределах.
Исследование свойств форм I и II карведилола
Термомикроскопия
Термический анализ проводили с помощью нагреваемого предметного столика Кофлера (фирма Reichert, Вена), установленного на оснащенный видеооборудованием микроскоп типа ВН-2 фирмы Olympus, или с помощью микроскопа типа Thermovat® (фирма Reichert, Вена) с нагреваемым предметным столиком Кофлера. Оба микроскопа оснащены поляризационным устройством и цифровым термометром.
Термомикроскопия
Термический анализ проводили с помощью нагреваемого предметного столика Кофлера (фирма Reichert, Вена), установленного на оснащенный видеооборудованием микроскоп типа ВН-2 фирмы Olympus, или с помощью микроскопа типа Thermovat® (фирма Reichert, Вена) с нагреваемым предметным столиком Кофлера. Оба микроскопа оснащены поляризационным устройством и цифровым термометром.
Форма II состоит из гетерогенных слоистых кристаллов с размерами до 120 мкм, форма которых изменяется от ромбоэдрической до гексагональной и которые плавятся приблизительно при 114-115oС, в то время как форма I состоит из крупных, имеющих вид призм зерен размером 40 мкм, которые плавятся приблизительно при 123-126oC.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
ДСК-анализ проводили с помощью калориметра типа DSC-7 (фирма Perkin-Elmer, Норуолк, шт. Коннектикут, США), оснащенного системой охлаждения типа ССА-7, перфорированными Al-капсулами для образцов (25 мкл), каждый раз используя взвешенный образец массой 1,5 мг (ультрамикрошкала для взешивания UM 3, фирма Mettler, Грайфензее, Швейцария). В качестве продувочного газа использовали азот 4.0 (20 мл/мин). Регистрацию ДСК-сигналов осуществляли с помощью компьютера. Калибровку показаний (шкалы) температуры для ССА-кривых проводили с использованием температуры плавления воды (льда) и ангидрата кафеина (температура плавления 236,2oС), при этом каждое вещество находилось в герметично запечатанных капсулах для образцов. Калибровку оси ординат (ДСК-сигналов) проводили с использованием теплоты плавления индия с чистотой 99,999% (фирма Perkin-Elmer, Норуолк, шт. Коннектикут, США).
ДСК-анализ проводили с помощью калориметра типа DSC-7 (фирма Perkin-Elmer, Норуолк, шт. Коннектикут, США), оснащенного системой охлаждения типа ССА-7, перфорированными Al-капсулами для образцов (25 мкл), каждый раз используя взвешенный образец массой 1,5 мг (ультрамикрошкала для взешивания UM 3, фирма Mettler, Грайфензее, Швейцария). В качестве продувочного газа использовали азот 4.0 (20 мл/мин). Регистрацию ДСК-сигналов осуществляли с помощью компьютера. Калибровку показаний (шкалы) температуры для ССА-кривых проводили с использованием температуры плавления воды (льда) и ангидрата кафеина (температура плавления 236,2oС), при этом каждое вещество находилось в герметично запечатанных капсулах для образцов. Калибровку оси ординат (ДСК-сигналов) проводили с использованием теплоты плавления индия с чистотой 99,999% (фирма Perkin-Elmer, Норуолк, шт. Коннектикут, США).
Измеренные температуры плавления соответствуют таковым определенным термомикроскопическим методом. Измерение теплоты плавления (форма I: ΔНf 48,2 кДж/моль; форма II: ΔНf 51,0 кДж/моль) показало, что кристаллизат состоял из формы I с примесью приблизительно 2-3% формы II, что также можно подтвердить термомикроскопическим методом.
ИКПФ-спектрокопия. КСПФ-спектроскопия и дифрактометрия рентгеновских лучей
Анализ с помощью инфракрасной спектроскопию с преобразованием Фурье (ИКПФ-спектрокопия) проводили с использованием ИКПФ-спектрометра типа Bruker IFS 25. Для получения брикетов на основе KBr 1 мг образца измельчали в порошок вместе с 270 мг KBr. Спектры регистрировали в режиме работы на просвет в диапазоне длин волн от 4000 до 600 см-1. Разрешение: 2 см-1 (50 интерферограмм).
Анализ с помощью инфракрасной спектроскопию с преобразованием Фурье (ИКПФ-спектрокопия) проводили с использованием ИКПФ-спектрометра типа Bruker IFS 25. Для получения брикетов на основе KBr 1 мг образца измельчали в порошок вместе с 270 мг KBr. Спектры регистрировали в режиме работы на просвет в диапазоне длин волн от 4000 до 600 см-1. Разрешение: 2 см-1 (50 интерферограмм).
Анализ с помощью спектроскопии комбинационного рессеяния с преобразованием Фурье (КРПФ-спектроскопия) проводили с использованием КРПФ-спектрометра типа Bruker RFS 100, снабженного лазером на алюмоиттриевом гранате, легированном неодимом, с накачкой светодиодами (1064 нм) и охлаждаемого жидким азотом высокочувствительного детектора. Порошкообразные образцы запрессовывали в маленькие алюминиевые фитинги и спектры регистрировали при начальной мощности 200 мВт, разрешение: 4 см-1 (50 интерферограмм).
Анализ с помощью дифрактометрии рентгеновских лучей на порошке проводили с использованием рентгеновского дифрактометра фирмы Simens типа D-5000-Diffrac/AT, снабженного θ/θ-гониометром, источником CuKα -лучей, никелевым фильтром для монохроматизации; в процессе измерений осуществляли вращение образца, использовали сцинтилляционный счетчик, измерения проводили в диапазоне углов от 2 до 40o (2θ) с шагом 0,01oС (2θ); время измерения 2 с.
ИК-спектры обеих модификаций имеют большие различия в расширении диапазона колебаний (форма I 3451 см-1, форма II 3345 см-1) (фиг.1, 2), что обусловлено различными водородными связями. Это лишь слабо соответствует различиям в спектрах комбинационного рассеяния. Наибольшие различия в спектрах комбинационного рассеяния имеются приблизительно при 2942 и при 755 см-1 (фиг. 3, 4). В рентгенограмме порошка для формы I имеются характерные пики, соответствующие следующим значениям 2θ: 9,5, 10,8, 12,0, 14,6, 19,6, 21,5 и 22,3 (фиг.5), в то время как характерные пики для формы II находятся при значениях 2θ, составляющих 5,9, 14,9, 17,6, 18,5 и 24,4 (фиг.6).
Способ получения формы I карведилола
Пример 1
Неочищенный карведилол получали по методу, описанному в ЕР-В 0004920, в метаноле. Неочищенный карведилол (в количестве, соответствующем 300 г безводного карведилола), 15 г СХА-угля и 2800 мл метанола кипятили с обратным холодильником в трехгорлой колбе в течение 15 мин. Горячий раствор фильтровали, промывали 300 мл горячего метанола и снова нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Затем раствор охлаждали в течение 30 мин до 30oС, перемешивали в течение 3-22 ч и медленно охлаждали до 0oС в течение 3,5 ч. После перемешивания раствора еще в течение двух часов при 0oС продукт выделяли, трижды промывали 40 мл метанола и сушили в вакууме при 60oС в течение 24 ч. Таким путем получили 203-255 г чистой формы I и ее характеристики определяли по описанной выше методике.
Пример 1
Неочищенный карведилол получали по методу, описанному в ЕР-В 0004920, в метаноле. Неочищенный карведилол (в количестве, соответствующем 300 г безводного карведилола), 15 г СХА-угля и 2800 мл метанола кипятили с обратным холодильником в трехгорлой колбе в течение 15 мин. Горячий раствор фильтровали, промывали 300 мл горячего метанола и снова нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Затем раствор охлаждали в течение 30 мин до 30oС, перемешивали в течение 3-22 ч и медленно охлаждали до 0oС в течение 3,5 ч. После перемешивания раствора еще в течение двух часов при 0oС продукт выделяли, трижды промывали 40 мл метанола и сушили в вакууме при 60oС в течение 24 ч. Таким путем получили 203-255 г чистой формы I и ее характеристики определяли по описанной выше методике.
Форма II может быть получена с помощью дополнительной перекристаллизации в изопропаноле.
Пример 2
Смесь формы I и формы II (в соотношении 1:1) суспендировали в изопропаноле и перемешивали магнитной мешалкой в течение 18 ч в герметично закрытом стеклянном цилиндре. В течение этого времени температуру несколько раз повышали и понижали в диапазоне от 10 до 25oС. Затем образец фильтровали через микрофильтровальную стеклянную воронку (G3), сушили и удаляли из сосуда. ИК-спекстр этого образца соответствовал форме I. ДСК-кривая не имела пика в диапазоне 114-115oС, и, следовательно, продукт представлял собой чистую форму I.
Смесь формы I и формы II (в соотношении 1:1) суспендировали в изопропаноле и перемешивали магнитной мешалкой в течение 18 ч в герметично закрытом стеклянном цилиндре. В течение этого времени температуру несколько раз повышали и понижали в диапазоне от 10 до 25oС. Затем образец фильтровали через микрофильтровальную стеклянную воронку (G3), сушили и удаляли из сосуда. ИК-спекстр этого образца соответствовал форме I. ДСК-кривая не имела пика в диапазоне 114-115oС, и, следовательно, продукт представлял собой чистую форму I.
Следует отметить, что объем изобретения не ограничен приведенным выше описанием и примерами, которые являются только иллюстративными, и что для специалиста в данной области техники очевидны и другие возможные варианты осуществления изобретения, не выходящие за его объем.
Claims (3)
1. Модификация (±)1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино] -2-пропанола, на рентгенограмме которой, полученной с использованием радиоактивного источника CuKα, угол 2θ имеет следующие значения: 9,5, 10,8, 12,0, 14,5, 19,6, 21,5, 22,3, в инфракрасном спектре которой имеется острый пик при 3451 см-1 и температура плавления которой составляет 123-126oС.
2. Способ получения и выделения модификации (±)1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино] -2-пропанола (карведилола) по п. 1, отличающийся тем, что неочищенный карведилол подвергают перегруппировке в метаноле при 25-35oС в течение 3-22 ч и полученную модификацию выделяют из реакционной смеси медленно охлажденной до 0oС.
3. Фармацевтическая композиция, предназначенная для терапии сердечно-сосудистых заболеваний, включающая в качестве действующего вещества практически чистую форму стабильной модификации (±)1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино] -2-пропанола по п.1, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или адъювантами.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE97112491.2 | 1997-07-22 | ||
| EP97112491A EP0893440A1 (en) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000103033A RU2000103033A (ru) | 2001-12-10 |
| RU2202542C2 true RU2202542C2 (ru) | 2003-04-20 |
Family
ID=8227094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000103033/04A RU2202542C2 (ru) | 1997-07-22 | 1998-07-18 | Термодинамически стабильная модификация (±)1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино]-2-пропанола , способ ее получения и содержащая ее фармацевтическая композиция |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0893440A1 (ru) |
| JP (1) | JP2001510824A (ru) |
| KR (1) | KR100336229B1 (ru) |
| CN (1) | CN1125047C (ru) |
| AR (1) | AR015133A1 (ru) |
| AT (1) | ATE236123T1 (ru) |
| AU (1) | AU740453B2 (ru) |
| BR (1) | BR9810776A (ru) |
| CA (1) | CA2296637C (ru) |
| CZ (1) | CZ296947B6 (ru) |
| DE (1) | DE69812964T2 (ru) |
| DK (1) | DK1000027T3 (ru) |
| ES (1) | ES2195366T3 (ru) |
| HK (1) | HK1029339A1 (ru) |
| HR (1) | HRP980406A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0003198A3 (ru) |
| IL (1) | IL133677A (ru) |
| MA (1) | MA26523A1 (ru) |
| MY (1) | MY117734A (ru) |
| NO (1) | NO313588B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ502136A (ru) |
| PE (1) | PE96999A1 (ru) |
| PL (1) | PL191602B1 (ru) |
| PT (1) | PT1000027E (ru) |
| RU (1) | RU2202542C2 (ru) |
| SI (1) | SI1000027T1 (ru) |
| TR (1) | TR200000148T2 (ru) |
| TW (1) | TW505631B (ru) |
| UY (1) | UY25108A1 (ru) |
| WO (1) | WO1999005105A1 (ru) |
| YU (1) | YU2200A (ru) |
| ZA (1) | ZA986475B (ru) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2227206T3 (es) * | 2000-04-03 | 2005-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Soluciones concentradas de carvedilol. |
| CA2413702A1 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Carvedilol |
| EP1655285A1 (en) * | 2000-06-28 | 2006-05-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for preparation of a crystalline form of carvedilol (form II) |
| WO2003005970A2 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Smithkline Beecham Corporation | Carvedilol polymorph |
| WO2003024426A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Controlled release solid dispersions |
| WO2003029214A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pseudopolymorphic forms of carvedilol |
| PL371409A1 (en) * | 2002-01-15 | 2005-06-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation |
| AU2003231283A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-17 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol monocitrate monohydrate |
| WO2004002472A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol hydrobromide |
| EA008384B1 (ru) | 2002-06-27 | 2007-04-27 | Эс Би ФАРМКО ПУЭРТО РИКО ИНК. | Фосфатные соли карведилола, их сольваты, композиции и способы лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии |
| WO2004041252A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Egalet A/S | Controlled release carvedilol compositions |
| WO2004084868A1 (en) | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Egalet A/S | Morphine controlled release system |
| EP1615888A1 (en) * | 2003-04-21 | 2006-01-18 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of carvedilol form-ii |
| SI21616A (sl) * | 2003-09-02 | 2005-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove kristalne oblike karvedilola |
| US7750036B2 (en) | 2003-11-25 | 2010-07-06 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol salts, corresponding compositions, methods of delivery and/or treatment |
| PT1838670E (pt) * | 2004-12-09 | 2009-12-18 | Zach System Spa | Processo para a preparação de carvedilol e seus enantiómeros |
| US20070043099A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-02-22 | Igor Lifshitz | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
| EP1991527A2 (en) | 2006-06-28 | 2008-11-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
| US20080249317A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Apotex Inc. | Novel amorphous form of carvedilol phosphate and processes for the preparation thereof |
| EP2155167A2 (en) | 2007-06-04 | 2010-02-24 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
| EP2393484A1 (en) | 2009-02-06 | 2011-12-14 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
| AU2010265213B2 (en) | 2009-06-24 | 2012-08-23 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3319027A1 (de) * | 1983-05-26 | 1984-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
-
1997
- 1997-07-22 EP EP97112491A patent/EP0893440A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-07-15 PE PE1998000626A patent/PE96999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 MY MYPI98003245A patent/MY117734A/en unknown
- 1998-07-18 DK DK98937576T patent/DK1000027T3/da active
- 1998-07-18 EP EP98937576A patent/EP1000027B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 YU YU2200A patent/YU2200A/sh unknown
- 1998-07-18 DE DE69812964T patent/DE69812964T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-18 SI SI9830442T patent/SI1000027T1/xx unknown
- 1998-07-18 HU HU0003198A patent/HUP0003198A3/hu unknown
- 1998-07-18 ES ES98937576T patent/ES2195366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 KR KR1020007000667A patent/KR100336229B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 PT PT98937576T patent/PT1000027E/pt unknown
- 1998-07-18 PL PL338432A patent/PL191602B1/pl unknown
- 1998-07-18 TR TR2000/00148T patent/TR200000148T2/xx unknown
- 1998-07-18 CA CA002296637A patent/CA2296637C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-18 CN CN98807436A patent/CN1125047C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-18 JP JP2000504104A patent/JP2001510824A/ja active Pending
- 1998-07-18 BR BR9810776-3A patent/BR9810776A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-18 NZ NZ502136A patent/NZ502136A/en unknown
- 1998-07-18 IL IL13367798A patent/IL133677A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 AT AT98937576T patent/ATE236123T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 AU AU86319/98A patent/AU740453B2/en not_active Ceased
- 1998-07-18 TW TW087111738A patent/TW505631B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 CZ CZ20000221A patent/CZ296947B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 RU RU2000103033/04A patent/RU2202542C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 WO PCT/EP1998/004475 patent/WO1999005105A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-20 MA MA25178A patent/MA26523A1/fr unknown
- 1998-07-21 AR ARP980103547A patent/AR015133A1/es unknown
- 1998-07-21 ZA ZA9806475A patent/ZA986475B/xx unknown
- 1998-07-22 HR HR97112491.2A patent/HRP980406A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-07-22 UY UY25108A patent/UY25108A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-21 NO NO20000301A patent/NO313588B1/no unknown
-
2001
- 2001-01-02 HK HK01100012A patent/HK1029339A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2202542C2 (ru) | Термодинамически стабильная модификация (±)1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино]-2-пропанола , способ ее получения и содержащая ее фармацевтическая композиция | |
| US6730326B2 (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| KR101468827B1 (ko) | 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는 조성물, 및(또는) 치료 방법 | |
| KR100389518B1 (ko) | 결정질[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴) | |
| CA2305803C (en) | Crystalline antifungal polymorph | |
| KR20090048364A (ko) | 아고멜라틴의 결정형 ⅵ, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제학적 조성물 | |
| RU2198167C2 (ru) | Кристаллические модификации 1-(2,6-дифторбензил)-1н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция | |
| JPH0118899B2 (ru) | ||
| MXPA00000507A (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3- [2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2- propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| EP1539161A1 (en) | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
| EP2649996A1 (en) | Crystalline forms of sartans like telmisartan with beta blockers | |
| Ashizawa et al. | Polymorphic differences in α‐and β‐form crystals of 2R, 4S, 6‐fluoro‐2‐methyl‐spiro [chroman‐4, 4′‐imidazoline] 2′, 5‐dione (M79175) as determined by X‐ray diffraction, infrared spectroscopy, and differential scanning calorimetry | |
| JP2001521023A (ja) | ドフェチリド多形 | |
| WO2023067520A1 (en) | Crystalline forms and processes for the preparation of pyrimidine derivatives useful as modulators of the 5-ht 2a serotonin receptor | |
| MXPA98006951A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| WO2015013865A1 (en) | Agomelatine sulfonic acids complexes and preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080719 |