TW505631B - Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it - Google Patents

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505631 經浐部中央樣率而只-X消費合作私印f A7 B7 五、發明説明（彳) 本發明係關於一新的（±) 1— (4 —咔唑氧基）一 3 —〔2 — (2 —甲氧基苯氧基）乙基胺基〕一2 —丙醇 (卡門代噢）之熱力學安定性變體，藥學上可接受之鹽， 或其光學活性形，彼之製法及含彼之藥學組成物。 卡門代噢熔點爲1 1 4 一 1 1 5 °C，具有良好的藥理 性質（Merck Index ll.Ed.No.1 882 )之化合物，已知具有治 療心臟疾病之活性。其製法和醫藥用途已揭示於E P - B — 0 0 0 4 9 2 0。 卡門代噢有一掌性中心，因此，可以一單獨立體異構 物或消旋形式存在。消旋體和立體異構物兩者皆可根據先 前技藝（EP -：B — 0 1 2709 9)步驟製得。 已發現卡門代噢可因製法而以兩種不同變體被分離， 其可藉由它們的紅外光，雷曼和X -射線粉末繞射光譜和 熔點給予區別。這兩個多晶型是單變的，且它們在下文中 以式I和式I I標明。欲製備一高儲存穩定性之治療劑， 其包含一獨特和明確組成物。 本發明提供一卡門代噢熱力學安定晶體型式實質上不 含其它物理型式，其熔點約1 2 3 - 1 2 6 °C，且一紅外 光光譜尖峰在3 4 5 1 cm — 1，其於下文中當作式I。 本發明也提供製備實質上純式I之方法。在本發明另 一具體實例是提供一藥學形式包括卡門代噢實質上純式I 當活性成份。 最後，本發明提供一種使用新的實質上純式去預防和 /或治療循環和心臟疾病之方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 费· 訂 -4 - 經Μ部中决標率而ρ Η消費合作私印繁 505631 A7 B7 五、發明説明（2 ) ~ 在本申請案中已被製造之實質上不含其它物理型式之 式I或式I I ，其較佳以至以90重量％的式I或式ί工 存在於變體中爲參考。 式I I是根據ΕΡ - Β — 0004920製造和純化 的卡門代噢的變體。 令人驚訝地，發現卡門代噢的熱力學安定變體（式I )，當其製法輕微改變時，則有較高熔點。 每一式I或式I I的熔點皆與它們的純度有關，依序 發現式I的熔點約1 2 3 - 1 2 6 °C ,式I I的熔點約 1 1 4 — 1 1 5。(：。 更進一步發現式I是它的熱力學安定形式是其優點。 因此，在藥物配方的製備，這熱力學安定形式優先地被運 用。 樂學上可接受之鹽被認爲已被包括於本發明之化合物 和方法中。〜藥學上可接受的鹽〃參考實質上純式I的鹽 ，其對活的有機體是無毒的。對於卡門代噢轉化成其藥學 上可接受的鹽，係藉由較佳地在有機溶劑中與一當量的無 機或有機酸，例如氫氯酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，乙酸， 檸檬酸，馬來酸或苯甲酸反應。其可爲任何陰離子型式的 鹽，只要是藥學上可接受的鹽且陰離子部分不會產生不欲 性質即可。 對於消旋體的解析，可使用，例如，酒石酸，馬來酸 ，樟腦酸，樟腦磺酸。 根據另一方面，本發明提供一藥學組成物，其包括實 -----：---ΦΤΙ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公ϋ ~ 好濟部中央榀率而ρ_τ.消贽合作相印繁 505631 A7 B7 五、發明説明（3 ) 質上不含其它物理型式之式I和一藥學上可接受之載劑或 佐劑。 本發明化合物可藉由由任何適合途徑，較佳地是適合 藥學組成物形式的途徑和想要治療的有效劑量，給方用藥 。本發明化合物想要預防或遏抑醫療狀況的進度的治療有 效劑量可藉由習知技藝給予用藥。 因此本發明提供一系列新穎藥學組成物，包括本發明 卡門代噢的式I和一種或多種無毒的藥學上可接受之載劑 或佐劑（參考本文中載劑物質）和（如果想要）其包括性 成分。化合物和組成物可經由，例如，口服，血管，腹膜 ，皮下，肌肉或局部給予用藥。 對於所有用藥，藥學組成物可以，例如，錠劑，膠囊 ，軟膏，乳膠體，乳液，懸液，或液體的型式。藥學組成 物較佳以包括定量活性成分之劑量單位的形式製造。該劑 量單位的例子是錠劑或膠囊。對於哺乳動物合適的每曰劑 量因病患狀況和其它因子而有廣大的不同。然而適當用量 約0 · 0 1至100mg/kg身體重量，較佳約 0 · 05 至 3mg/kg 身體重量，〇 · 01 至 l〇mg / cm 2皮膚。活性成分也可以注射用藥。 對於用本發明化合物和/或組成物治療疾病的用量因 不同因素，包括種類，年齢，重量，性別和病患的醫療狀 況而有選擇且需配合不同疾病，因此可能有很大的差異。 對於醫療目的，本發明化合物通常與一種或多種適合 的佐劑組合給予用藥。如果化合物本身可能與乳糖，蔗糖 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I-------费—— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -6 - 505631 A7 B7 五、發明説明（4 ) ’澱粉，紫草酸木纖維質酯，木纖維質烷基酯，滑石粉， 硬脂酸，硬酯鎂，氧化鎂，磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽，明 膠，阿拉伯膠，藻膠鈉，聚乙烯-吡咯烷酮和/或聚乙烯 醇相混合，因此適宜作爲錠劑或膠囊用藥。另外，化合物 可能溶於水，聚乙二醇，丙二醇，乙醇，玉米油，棉花子 油，花生油，芝麻油，苯甲醇，氯化鈉和/或不同緩衝液 。適當添加石鱲，凡士林，天然蠟，澱粉，木纖維質或聚 乙二醇可用於作爲軟膏或乳膠體。其包已佐劑和用藥模式 在藥學技藝是習知。 在任何例子中，適當的劑量取決於治療狀況的性質和 嚴重性，用藥途徑和哺乳動物的種類包括大小和個別體質 〇 經米‘部中决枕苹而只工消費告作私印f. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 典型的載劑，稀釋液和佐劑包括，例如，水，乳糖， 澱粉膠，硬酯鎂，滑石粉，植物油，植物膠，聚伸烷基乙 二醇，石油醚，等等。藥學組成物可能以固體形態如顆粒 ，粉末或栓劑，或以液體形態如溶液，懸液或乳劑，被製 造。藥學組成物可能被添加主慣用的藥學佐劑，如防腐劑 ，穩定劑，潤濕劑，乳化劑，緩衝液，等等。如上所述， 用藥劑量和治療劑量可能因，例如，疾病及其嚴重性，病 患對治療的反應而大不相同。 卡門代噢的式I與式II的特徵。 熱顯微鏡 熱分析係以安裝在具有視頻之奧林帕斯（Olympus) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格( 210X297公釐） ~ 505631 A7 B7 五、發明説明（5 ) 顯微鏡BH — 2上之卡佛樂（kofler )加熱台（

Reichert,Vienna )或用一·^佛樂加熱台顯微鏡Thermovat® (Reichert，Vienna)測量；兩種顯微鏡皆有極化設備和數 字溫度計。 式I I由多相組成看起來像菱形到六方形層狀結晶大 至1 20#m，其熔點約1 1 4 一 1 1 5°C，然而相對於 三菱形式I由4 0 # m大顆粒組成，其熔點約1 2 3 -12 6。。。 差示掃瞄量熱法（D S C ) DSC用配有冷卻系統CCA-7之DSC—7( Perkin-Elmer，Norwalk，Ct.，USA)測量，穿孔的鋁樣品膠囊 (25//<)重1 · 5mg (極微小稱重天平UM3， Mettler，CH-Gdfensee，Switzeoland)氮 4 · 0 當作溢流氣體 (2 0 ) m i η — 1 )。電腦輔助計錄D S C的訊號。 經Μ部中央榀準而m工消贽合作ii印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用每一緊緊密封在樣品膠囊中的水和咖啡因酐（熔點 2 3 6 · 2 °C )的熔點的C C A曲線校正溫度。用 99 · 999% 銦（Perkin-Elwer，Norwalk，Ct.，USA )的熔 點校正D S C訊號。 這已測量的熔點與熱顯微鏡測定的一致。其可藉由已 測量的熔化熱的方法計算（式I : △ H f 4 8 · 2 k j / mol ;式 I IAHf51 .OkJ/mol)，式 I 結晶 被近2至3%的式I I污染，其可用熱顯微鏡看見。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 - 505631 A7 B7 五、發明説明（6 ) _F T — I R，F T R aman光譜和X —射線繞射_ FT — I R光譜是用Bruker IFS2 5FT-IR分光計測量。對於 溴化鉀壓緊片的製作，是用2 7 Omg的溴化鉀碾碎1 mg的樣品爲粉末。光譜記錄範圍是從4 0 0 0至6 〇 〇 cm —丄。解析度：2cm_1。 FTRaman光譜是用配有兩極真空管一泵Nd : Y A G雷射（1 0 6 4 n m )及用液態氣冷卻高靈敏偵測 器之Bruker RFS 100FT Ramam分光計測量。粉末樣品被壓 到小鋁配件，光譜以2 0 0 m W的初容量記錄，解析度： 4 c m — 1 〇 X -射線粉末繞射是用Simens X -射線繞射器〇- 5 0 0 〇，0 / 0 測角計，C u κ α —射線之 Diffrac/AT， 單色器爲鎳濾波器測量，測量期間樣品轉動，閃爍計數器 ，角度範圍2° 至40° (20)，0.01° (20) 步，測量時間2秒。 經碘部中夹標率消費合作拍印f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 兩種變體的I R光譜顯示在伸張振動範圍（式 13451cm —丄；式 1 13345cm — 1)(圖 1，2 )有很大的差異，因不同氫橋引起。相對地Raman光譜只 有些微差異。在Raman光譜中最大不同是在近2 9 4 2和 近7 5 5 c m _ 1 (圖3，4 )。式I的X -射線粉末繞射 圖特徵尖峰在20 = 9.5，10.8，12.0， 14.6，19.6，21.5，和22.3(圖5)， 然而式I I的X -射線粉末繞射圖特徵尖峰在2 0 = 5.9，14.9，17.6，18.5 和 24.4(圖 本紙張尺>1適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 505631 A7 B7 五、發明説明（7 ) 6 ) 〇 卡門代噢式I的製造方法。 實例1 粗的卡門代噢係依據E P — B — 〇 〇 〇 4 9 2 0所描 述步驟於甲醇中製造。粗的卡門代噢（3 〇 〇克乾的卡門 代噢），15克（XA —煤與2800毫升甲醇在三頸瓶 中加熱迴流1 5分鐘。過濾熱溶液且用3 〇 〇毫升熱甲醇 洗’且再次加熱迴流。後來溶液在3 〇分鐘內冷卻至3 〇 °C ’攪拌3至2 2小時次及在3 · 5小時內緩慢冷卻至0 °C。溶液在〇 °C繼續攪拌2小時，產物被分離，用4 0毫 升甲醇洗三次且在6 0°C真空乾燥2 4小時。得到2 0 3 一 2 5 5克純代I ，其特徵如前面所述。 式I I可藉由在異丙醇中再結晶而得到。 實例2 經浐部中央樣率而Θ-Τ消贽合作私印衆 1 : 1的式I和式I I混合物懸浮在異丙醇中且緊封 在玻璃瓶中用磁石攪拌1 8小時，溫度介於1 0至2 5 °C 間重複加熱和降溫。後來樣品用微量玻璃過濾漏斗（G 3 )過濾，乾燥和抽空。這樣品的I R光譜是對應到式I。 DSC曲線在1 1 4— 1 1 5°C未顯示尖峰，因此是純式 I 〇 說明書內容和實例是用來說明並非限制本發明，而熟 悉此項技藝者可從本發明的精神和範圍得到其它具體想法 -10- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 505631 A7 B7 五、發明説明（8 ) 是可被了解的。 圖式簡要說明： 圖1爲本發明式I變體之IR光譜圖。 圖2爲習知式II變體之IR光譜圖。 圖3爲本發明式I變體之Raman光譜圖。 圖4爲習知式II變體之Raman光譜圖。 圖5爲本發明式I變體之X-射線粉末繞射圖 圖6爲習知式II變體之X-射線粉末繞射圖。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 505631 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 ..附.》性....U ...........................^第8 7 1 1 1 7 3 8號專利申請案I ^ | f $,彳中.文申請專利範圍修正本 L^ 民國91年7月18日修正 1 · ( ± ) 1 — ( 4 —咔唑氧基）一3 — 〔 2 — ( 2 -甲氧基苯氧基）乙基胺基〕-2 -丙醇之變體，用 C u κ α照射之X —射線繞射圖，繞射角度2Θ = 9 . 5， 10 · 8，12 · 〇,14,5，19 · 6,21 · 5,22 · 3 且一紅外光光譜尖峰 在 345 1 cm·1，其熔點在 1 23- 1 26°C。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲藥學上可 接受之鹽或光學活性形式。 3 · —種製備和分離如申請專利範圍第1項之化合物 實質上純質形式之方法，其特徵爲在甲醇或異丙醇中，對 粗製卡門代噢（c a r v e d i 1 ο 1)進行重排處理。 4 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中重排發生在 甲醇中且溫度介於2 5和3 5 °C間持續3至2 2小時。 5 .如申請專利範圍第3或4項之方法，其中較高熔 點卡門代噢變體於0 °C從重排反應混合物中回收。 6 . —種預防或治療心臟疾病之藥學組成物，其包括 如申請專利範圍第1項之1 一（ 4 一咔唑氧基）—3 -〔 2 —（2 —甲氧基苯氧基）乙基胺基〕一 2 —丙醇之安定 變體之實質上純質形式當作活性成分和一種或多種藥學上 可接受之載劑或佐劑。 7 .如申請專利範圍第6項之藥學組成物’，其係用於 製造預防或治療心臟疾病之藥劑。 --------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T