JPH06199743A - 新規なセルトラリン結晶多形体およびその製法 - Google Patents
新規なセルトラリン結晶多形体およびその製法Info
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- JPH06199743A JPH06199743A JP5201708A JP20170893A JPH06199743A JP H06199743 A JPH06199743 A JP H06199743A JP 5201708 A JP5201708 A JP 5201708A JP 20170893 A JP20170893 A JP 20170893A JP H06199743 A JPH06199743 A JP H06199743A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 本発明は、塩酸セルトラリン、すなわち（１
Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタリ
ンアミン塩酸塩の結晶多形体、およびその製造方法に関
するものである。 【効果】 抑うつ症、肥満症、不安関連障害、早漏、な
らびに化学物質依存症および耽溺の処置に有用であり、
かつ市販製剤の有効成分として用いるのに適している。
Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタリ
ンアミン塩酸塩の結晶多形体、およびその製造方法に関
するものである。 【効果】 抑うつ症、肥満症、不安関連障害、早漏、な
らびに化学物質依存症および耽溺の処置に有用であり、
かつ市販製剤の有効成分として用いるのに適している。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、塩酸セルトラリン、す
なわち（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１
−ナフタリンアミン塩酸塩の新規な結晶多形体、および
その製造方法に関するものである。
なわち（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１
−ナフタリンアミン塩酸塩の新規な結晶多形体、および
その製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】塩酸セルトラリンは化学式Ｃ17Ｈ17ＮＣ
ｌ2・ＨＣｌおよび下記の構造式を有する： その合成は米国特許第４，５３６，５１８号明細書（フ
ァイザー社に譲渡）に記載されている。塩酸セルトラリ
ンは抗うつ薬および食欲低下薬として有用であり、化学
物質依存症、不安関連障害および早漏の処置にも有用で
ある。
ｌ2・ＨＣｌおよび下記の構造式を有する： その合成は米国特許第４，５３６，５１８号明細書（フ
ァイザー社に譲渡）に記載されている。塩酸セルトラリ
ンは抗うつ薬および食欲低下薬として有用であり、化学
物質依存症、不安関連障害および早漏の処置にも有用で
ある。
【０００３】本発明者らは、塩酸セルトラリンが数種の
新規な結晶形態、すなわち結晶多形体のいずれかの形態
で存在することができ、それらは互いにそれらの安定
性、物理的特性、スペクトルデータおよび製造方法にお
いて異なることを見出した。これら新規な多形体のうち
５種を本明細書に記載し、以下それぞれ形態Ｉ、形態Ｉ
Ｉ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶおよび形態Ｖと呼ぶ。
新規な結晶形態、すなわち結晶多形体のいずれかの形態
で存在することができ、それらは互いにそれらの安定
性、物理的特性、スペクトルデータおよび製造方法にお
いて異なることを見出した。これら新規な多形体のうち
５種を本明細書に記載し、以下それぞれ形態Ｉ、形態Ｉ
Ｉ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶおよび形態Ｖと呼ぶ。
【０００４】上記５種の新規な多形体のうち形態Ｉが最
大の安定性を示す。形態Ｉは最低５年間の結晶安定性を
示すことを特色とする。
大の安定性を示す。形態Ｉは最低５年間の結晶安定性を
示すことを特色とする。
【０００５】米国特許第４，５３６，５１８号明細書に
は塩酸セルトラリンの個々の多形結晶形態については述
べられていない。米国特許第４，５３６，５１８号明細
書に記載され、例示されている合成法によれば、本明細
書において形態ＩＩと表示する後記の塩酸セルトラリン
多形体が製造される。それは種々のセルトラリン多形体
が存在することは示唆していない。
は塩酸セルトラリンの個々の多形結晶形態については述
べられていない。米国特許第４，５３６，５１８号明細
書に記載され、例示されている合成法によれば、本明細
書において形態ＩＩと表示する後記の塩酸セルトラリン
多形体が製造される。それは種々のセルトラリン多形体
が存在することは示唆していない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下において
形態Ｉと呼ぶ（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチ
ル−１−ナフタリンアミン塩酸塩、すなわち塩酸セルト
ラリンの新規な結晶多形体に関するものであり、これは
この化合物の他の結晶形態と同様に抑うつ症、肥満症、
不安関連障害、早漏、ならびに化学物質依存症および耽
溺の処置に有用であり、かつ市販製剤の有効成分として
用いるのに適している。この新規な結晶多形体は約２１
９℃［２１５−２２５℃］で融解し、図１に示すように
角度２θで表してほぼ７．１、１２．７、１４．１、１
５．３、１５．７、２１．２、２３．４および２６．３
に特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パター
ンを示す。Ｘ線粉末回折パターンについての考察はスタ
ウトおよびジェンセン（Ｓｔｏｕｔ，Ｊｅｎｓｅｎ）、
Ｘ−Ｒａｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａ
ｔｉｏｎ；Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ、マク
ミリアン社、ニューヨーク州ニューヨーク（１９６８）
に見られる。
形態Ｉと呼ぶ（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチ
ル−１−ナフタリンアミン塩酸塩、すなわち塩酸セルト
ラリンの新規な結晶多形体に関するものであり、これは
この化合物の他の結晶形態と同様に抑うつ症、肥満症、
不安関連障害、早漏、ならびに化学物質依存症および耽
溺の処置に有用であり、かつ市販製剤の有効成分として
用いるのに適している。この新規な結晶多形体は約２１
９℃［２１５−２２５℃］で融解し、図１に示すように
角度２θで表してほぼ７．１、１２．７、１４．１、１
５．３、１５．７、２１．２、２３．４および２６．３
に特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パター
ンを示す。Ｘ線粉末回折パターンについての考察はスタ
ウトおよびジェンセン（Ｓｔｏｕｔ，Ｊｅｎｓｅｎ）、
Ｘ−Ｒａｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａ
ｔｉｏｎ；Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ、マク
ミリアン社、ニューヨーク州ニューヨーク（１９６８）
に見られる。
【０００７】また本発明は、さらに図２に示すようにｃ
ｍ-1で表してほぼ下記の位置に特徴的な吸収帯を有する
赤外線吸収スペクトルを臭化カリウムペレット中におい
て示す（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１
−ナフタリンアミン塩酸塩の結晶多形体に関するもので
ある： ［＊（ｗ）＝弱い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｓ）
＝強い強度］。
ｍ-1で表してほぼ下記の位置に特徴的な吸収帯を有する
赤外線吸収スペクトルを臭化カリウムペレット中におい
て示す（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１
−ナフタリンアミン塩酸塩の結晶多形体に関するもので
ある： ［＊（ｗ）＝弱い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｓ）
＝強い強度］。
【０００８】また本発明は、さらに下記の表１に示す単
結晶Ｘ線結晶学的分析により得られる結晶パラメーター
を特徴とする（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチ
ル−１−ナフタリンアミン塩酸塩の結晶多形体に関する
ものである。
結晶Ｘ線結晶学的分析により得られる結晶パラメーター
を特徴とする（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチ
ル−１−ナフタリンアミン塩酸塩の結晶多形体に関する
ものである。
【０００９】
【表１】 形態Ｉの結晶パラメーター 結晶サイズ（ｍｍ） ０．１１×０．１１×０．１２ 単位格子寸法 ａ＝８．００４（５）Å ｂ＝８．３７２（５）Å ｃ＝２５．２１（２）Å α＝９０．００° β＝９０．００° γ＝９０．００° Ｖ＝１６８９．３（６）Å3 空間群 Ｐ２1２1２1 分子／単位格子 斜方晶 ４ 密度（ｇ／ｃｍ3） １．３５４ 単位格子寸法は３パラメーター、すなわち格子の側面の
長さ、側面相互の相対角度、および格子の容積により規
定される。単位格子の側面の長さはａ、ｂおよびｃによ
り規定される。格子側面の相対角度はα、βおよびγに
より規定される。格子の容積はＶとして規定される。単
位格子についてのより詳細な解説はスタウトおよびジェ
ンセン（Ｓｔｏｕｔ，Ｊｅｎｓｅｎ）、Ｘ−Ｒａｙ Ｓ
ｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ；Ａ
Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ、マクミリアン社、ニ
ューヨーク州ニューヨーク（１９６８）に見られる。
長さ、側面相互の相対角度、および格子の容積により規
定される。単位格子の側面の長さはａ、ｂおよびｃによ
り規定される。格子側面の相対角度はα、βおよびγに
より規定される。格子の容積はＶとして規定される。単
位格子についてのより詳細な解説はスタウトおよびジェ
ンセン（Ｓｔｏｕｔ，Ｊｅｎｓｅｎ）、Ｘ−Ｒａｙ Ｓ
ｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ；Ａ
Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ、マクミリアン社、ニ
ューヨーク州ニューヨーク（１９６８）に見られる。
【００１０】また本発明は、単位格子の原点に対して、
表３−７に示され、図３に表される全原子位置を与える
単結晶Ｘ線結晶学的分析を示す（１Ｓ−シス）−４−
（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタリンアミン塩酸塩の
結晶多形体に関するものである。表３−７には原子座標
のパラメーターおよびそれらの等方性熱パラメーター、
結合の長さ、結合の角度、異方性熱パラメーター、なら
びにプロトン原子座標のパラメーターおよびそれらの等
方性熱パラメーターを挙げる。これらのパラメーターは
形態Ｉの結晶構造における絶対原子配置を規定するもの
であり、この配置を３次元構造として図３に示す。
表３−７に示され、図３に表される全原子位置を与える
単結晶Ｘ線結晶学的分析を示す（１Ｓ−シス）−４−
（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタリンアミン塩酸塩の
結晶多形体に関するものである。表３−７には原子座標
のパラメーターおよびそれらの等方性熱パラメーター、
結合の長さ、結合の角度、異方性熱パラメーター、なら
びにプロトン原子座標のパラメーターおよびそれらの等
方性熱パラメーターを挙げる。これらのパラメーターは
形態Ｉの結晶構造における絶対原子配置を規定するもの
であり、この配置を３次元構造として図３に示す。
【００１１】また本発明は、図４に示すように下記に特
徴的なピークを有する示差走査熱量法サーモグラムを示
す（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナ
フタリンアミン塩酸塩の結晶多形体に関するものであ
る：ａ）２１５．６５−２２４．６５℃、２１９．８７
℃に開始点を有し、１０．２カロリー／ｇの吸熱を示
す；ｂ）２４２．８７−２５３．１３℃、２４６．７７
℃に開始点を有し、１４．９２カロリー／ｇの吸熱を示
す；このサーモグラムは１．６０ｇの試料につき走査速
度２０．００℃／分で得られる。
徴的なピークを有する示差走査熱量法サーモグラムを示
す（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナ
フタリンアミン塩酸塩の結晶多形体に関するものであ
る：ａ）２１５．６５−２２４．６５℃、２１９．８７
℃に開始点を有し、１０．２カロリー／ｇの吸熱を示
す；ｂ）２４２．８７−２５３．１３℃、２４６．７７
℃に開始点を有し、１４．９２カロリー／ｇの吸熱を示
す；このサーモグラムは１．６０ｇの試料につき走査速
度２０．００℃／分で得られる。
【００１２】また本発明は、ヒトにおいて抑うつ症、不
安関連障害、肥満症、化学物質依存症もしくは耽溺、ま
たは早漏の処置に有効な量の、上記特徴のいずれかを備
えた形態Ｉの多形体、および薬剤学的に受容しうるキャ
リヤーを含む薬剤組成物に関するものである。
安関連障害、肥満症、化学物質依存症もしくは耽溺、ま
たは早漏の処置に有効な量の、上記特徴のいずれかを備
えた形態Ｉの多形体、および薬剤学的に受容しうるキャ
リヤーを含む薬剤組成物に関するものである。
【００１３】また本発明は、ヒトにおいて抑うつ症、不
安関連障害、肥満症、化学物質依存症もしくは耽溺、ま
たは早漏から選ばれる状態を処置する方法において、該
ヒトにその状態の処置に有効な量の、上記特徴のいずれ
かを備えた形態Ｉの多形体を投与することよりなる方法
に関するものである。
安関連障害、肥満症、化学物質依存症もしくは耽溺、ま
たは早漏から選ばれる状態を処置する方法において、該
ヒトにその状態の処置に有効な量の、上記特徴のいずれ
かを備えた形態Ｉの多形体を投与することよりなる方法
に関するものである。
【００１４】また本発明は、塩酸セルトラリンを、有機
溶剤を用いて酸性溶液中において結晶化させることより
なる、上記特徴のいずれかを備えた形態Ｉの多形体の製
造方法に関するものである。
溶剤を用いて酸性溶液中において結晶化させることより
なる、上記特徴のいずれかを備えた形態Ｉの多形体の製
造方法に関するものである。
【００１５】また本発明は、塩酸セルトラリンを、有機
溶剤を用いて酸性溶液中において、約３時間にわたって
約２０−約１００℃の温度で結晶化させることよりな
る、上記特徴のいずれかを備えた形態Ｉの結晶多形体の
製造方法に関するものである。本発明において好ましい
溶剤は酢酸エチルである。
溶剤を用いて酸性溶液中において、約３時間にわたって
約２０−約１００℃の温度で結晶化させることよりな
る、上記特徴のいずれかを備えた形態Ｉの結晶多形体の
製造方法に関するものである。本発明において好ましい
溶剤は酢酸エチルである。
【００１６】化合物の結晶状態は幾つかの結晶学的パラ
メーターによって明瞭に記載することができる：単位格
子寸法、空間群、その単位格子の原点に対する化合物中
の全原子の位置。これらのパラメーターは単結晶Ｘ線分
析によって実験的に定められる。化合物が２種以上の結
晶を形成する可能性がある。これらの異なる結晶形態は
多形と呼ばれる。５種の塩酸セルトラリン多形が存在す
ることが見出された。この知見は５種の別個の単結晶Ｘ
線分析によって確認された。これら５種の結晶状態の単
位格子寸法および空間群の比較を表２に示す。これら５
種の多形体につき単結晶Ｘ線分析によって得た原子位置
をプロットすることにより、これらの結晶がセルトラリ
ンを含み、他の結晶化分子または不純物を含まないこと
が確認される。５種の多形体の絶対立体配置を図３、１
１、１２、１３および１４に示す。図３に示した構造を
得るために用いられた完全な単結晶Ｘ線実験データを表
３−７に挙げる。これらの表中に提示したパラメーター
は、当業者に一般的に採用される単位で測定された。測
定単位についてのより詳細な考察は下記に見出される：
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ
Ｘ−ｒａｙ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｖｏ
ｌ．ＩＶ，ｐｐ．５５，９９，１４９ バーミンガム：
カイノッホ・プレス，１９７４、およびシェルドリック
（Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ），ＳＨＥＬＸＴＬ．Ｕ
ｓｅｒ Ｍａｎｕａｌ，ニコレット・インスツルメント
社，１９８１。表６において異方性温度因子指数は下記
の形をとる： −２π2（ｈ2ａ＊2Ｕ11 ＋・・・＋ ２ｈｋａ＊ｂ＊
Ｕ12）
メーターによって明瞭に記載することができる：単位格
子寸法、空間群、その単位格子の原点に対する化合物中
の全原子の位置。これらのパラメーターは単結晶Ｘ線分
析によって実験的に定められる。化合物が２種以上の結
晶を形成する可能性がある。これらの異なる結晶形態は
多形と呼ばれる。５種の塩酸セルトラリン多形が存在す
ることが見出された。この知見は５種の別個の単結晶Ｘ
線分析によって確認された。これら５種の結晶状態の単
位格子寸法および空間群の比較を表２に示す。これら５
種の多形体につき単結晶Ｘ線分析によって得た原子位置
をプロットすることにより、これらの結晶がセルトラリ
ンを含み、他の結晶化分子または不純物を含まないこと
が確認される。５種の多形体の絶対立体配置を図３、１
１、１２、１３および１４に示す。図３に示した構造を
得るために用いられた完全な単結晶Ｘ線実験データを表
３−７に挙げる。これらの表中に提示したパラメーター
は、当業者に一般的に採用される単位で測定された。測
定単位についてのより詳細な考察は下記に見出される：
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ
Ｘ−ｒａｙ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｖｏ
ｌ．ＩＶ，ｐｐ．５５，９９，１４９ バーミンガム：
カイノッホ・プレス，１９７４、およびシェルドリック
（Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ），ＳＨＥＬＸＴＬ．Ｕ
ｓｅｒ Ｍａｎｕａｌ，ニコレット・インスツルメント
社，１９８１。表６において異方性温度因子指数は下記
の形をとる： −２π2（ｈ2ａ＊2Ｕ11 ＋・・・＋ ２ｈｋａ＊ｂ＊
Ｕ12）
【表２】塩酸セルトラリンの単結晶Ｘ線結晶学的分析−結晶パラメーター 形態Ｉ 結晶サイズ（ｍｍ） ０．１１×０．１１×０．１２ 格子寸法 ａ＝８．００４（５）Å （Å＝オングストローム ｂ＝８．３７２（５）Å °＝度） ｃ＝２５．２１（２）Å α＝９０．００° β＝９０．００° γ＝９０．００° Ｖ＝１６８９．３（６）Å3 空間群 Ｐ２1２1２1 分子／単位格子 斜方晶 ４ 密度／計算値 ｇ／ｃｍ3 １．３５４ 形態ＩＩ 結晶サイズ（ｍｍ） ０．２１×０．２３×０．３２ 格子寸法 ａ＝７．３１８（３）Å （Å＝オングストローム ｂ＝７．２９１（３）Å °＝度） ｃ＝３２．４７０（８）Å α＝９０．００° β＝９０．００° γ＝９０．００° Ｖ＝１７３２．５（８）Å3 空間群 Ｐ２1２1２1 分子／単位格子 斜方晶 ４ 密度／計算値 ｇ／ｃｍ3 １．３１４ 形態ＩＩＩ 結晶サイズ（ｍｍ） ０．００６×０．０３×０．０４ 格子寸法 ａ＝６．４４０（５）Å （Å＝オングストローム ｂ＝１０．８４１（７）Å °＝度） ｃ＝２４．８２（２）Å α＝９０．００° β＝９０．００° γ＝９０．００° Ｖ＝１７３３（２）Å3 空間群 Ｐ２1２1２1 分子／単位格子 斜方晶 ４ 密度／計算値 ｇ／ｃｍ3 １．３１３ 形態ＩＶ 結晶サイズ（ｍｍ） ０．０５×０．０８×０．０９ 格子寸法 ａ＝６．５７２（３）Å （Å＝オングストローム ｂ＝１０．７９０（４）Å °＝度） ＝９４．４５ （６）Å ｃ＝１１．８８（１）Å α＝９０．００° β＝９４．４５° γ＝９０．００° Ｖ＝８３９．９（９）Å3 空間群 Ｐ２1 分子／単位格子 単斜晶 ２ 密度／計算値 ｇ／ｃｍ3 １．３４９ 形態Ｖ 結晶サイズ（ｍｍ） ０．０３×０．０６×０．０９ 格子寸法 ａ＝５．５８３（２）Å （Å＝オングストローム ｂ＝９．１７５（４）Å °＝度） ｃ＝１７．０４（１）Å α＝９０．００Å β＝９４．６２（４）Å γ＝９０．００Å Ｖ＝８７０．０（７）Å3 空間群 Ｐ２1 分子／単位格子 単斜晶 ２ 密度／計算値 ｇ／ｃｍ3 １．３０８ 図３、１１、１２、１３および１４は形態Ｉ−Ｖがメチ
ルアミノおよびジクロロフェニルの位置におけるそれら
の回転配座において異なることを示す。形態ＩＩＩおよ
びＩＶは回転上は類似するが、それらの空間群が異な
る。絶対配置を利用して、結晶充填図を構成し、結晶密
度を計算した。表２に示すように、形態Ｉの密度は１．
３５４ｇ／ｃｃであり、形態ＩＩの密度は１．３１４ｇ
／ｃｃであり、形態ＩＩＩの密度は１．３１３ｇ／ｃｃ
であり、形態ＩＶの密度は１．３４９ｇ／ｃｃであり、
形態Ｖの密度は１．３０８ｇ／ｃｃである。この結果
は、室温で熱力学的に最も安定な形態としての形態Ｉを
支持する。一定の温度においては最も密な結晶が熱力学
的に最も安定であると考えられるからである（ヘールブ
リアンおよびマックリオン（Ｊ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，
Ｗ．ＭｃＣｒｉｏｎｅ），Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，
５８（８），９１１（１９６９））。
ルアミノおよびジクロロフェニルの位置におけるそれら
の回転配座において異なることを示す。形態ＩＩＩおよ
びＩＶは回転上は類似するが、それらの空間群が異な
る。絶対配置を利用して、結晶充填図を構成し、結晶密
度を計算した。表２に示すように、形態Ｉの密度は１．
３５４ｇ／ｃｃであり、形態ＩＩの密度は１．３１４ｇ
／ｃｃであり、形態ＩＩＩの密度は１．３１３ｇ／ｃｃ
であり、形態ＩＶの密度は１．３４９ｇ／ｃｃであり、
形態Ｖの密度は１．３０８ｇ／ｃｃである。この結果
は、室温で熱力学的に最も安定な形態としての形態Ｉを
支持する。一定の温度においては最も密な結晶が熱力学
的に最も安定であると考えられるからである（ヘールブ
リアンおよびマックリオン（Ｊ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，
Ｗ．ＭｃＣｒｉｏｎｅ），Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，
５８（８），９１１（１９６９））。
【００１７】また形態Ｉ−ＩＶは特徴的なＸ線粉末回折
パターンを示す。形態Ｉ−ＩＶのＸ線粉末回折パターン
をそれぞれ図１、８、９および１０に示す。それぞれの
形態は特異的な２θ値において回折を示し、これらが診
断に用いられる： 形態Ｉ ７．１、１２．７、１４．１、１５．３、
１５．７、２１．２、２３．４、および２６．３ 形態ＩＩ ５．４、１０．８、１４．６、１６．３、
１８．１、１９．０、２０．３、２１．８、２４．４、
および２７．３ 形態ＩＩＩ １４．３、１５．５、１７．４、および
１９．６ 形態ＩＶ １５．６、２２．４、２５．４、２８．
９、３１．９、および３２．１ 単結晶Ｘ線分析結果はその名称が示すように、Ｘ線ビー
ム内に配置された１個の結晶に限定される。多数の結晶
群についての結晶学的データは粉末Ｘ線回折を提供す
る。粉末が純粋な結晶質化合物である場合、単純な粉末
図が得られる。単結晶分析と粉末Ｘ線分析を比較するた
めに、単結晶データを粉末Ｘ線図に変換する簡単な計算
を行うことができる：ＳＨＥＬＸＴＬプラス（商標）コ
ンピュータープログラム、シーメンス分析用Ｘ線計測器
による参照手引書、１０章１７９−１８１頁、１９９
０。単結晶実験は常に単位格子寸法、空間群および原子
位置を測定するので、この変換が可能である。これらの
パラメーターは完全な粉末パターンを計算する基礎を提
供する。この計算された粉末パターンと多数の結晶の集
合体から実験的に得た粉末パターンの比較により、２手
法の結果が等しいか否かが確認されるであろう。これを
塩酸セルトラリンの４種の多形につき実施し、結果を図
１８−２１にグラフで表す。図１８−２１のそれぞれに
おいて、下側のプロットは実験的に得られた粉末Ｘ線回
折パターンに対応し、第２のプロットは単結晶Ｘ線デー
タから得られたＸ線回折パターンに対応する。ピークの
重なりは２手法が等しい結果を与えることを示す。一次
粉末Ｘ線回折ピークから塩酸セルトラリンの４種の多形
それぞれが明瞭に記述される。
パターンを示す。形態Ｉ−ＩＶのＸ線粉末回折パターン
をそれぞれ図１、８、９および１０に示す。それぞれの
形態は特異的な２θ値において回折を示し、これらが診
断に用いられる： 形態Ｉ ７．１、１２．７、１４．１、１５．３、
１５．７、２１．２、２３．４、および２６．３ 形態ＩＩ ５．４、１０．８、１４．６、１６．３、
１８．１、１９．０、２０．３、２１．８、２４．４、
および２７．３ 形態ＩＩＩ １４．３、１５．５、１７．４、および
１９．６ 形態ＩＶ １５．６、２２．４、２５．４、２８．
９、３１．９、および３２．１ 単結晶Ｘ線分析結果はその名称が示すように、Ｘ線ビー
ム内に配置された１個の結晶に限定される。多数の結晶
群についての結晶学的データは粉末Ｘ線回折を提供す
る。粉末が純粋な結晶質化合物である場合、単純な粉末
図が得られる。単結晶分析と粉末Ｘ線分析を比較するた
めに、単結晶データを粉末Ｘ線図に変換する簡単な計算
を行うことができる：ＳＨＥＬＸＴＬプラス（商標）コ
ンピュータープログラム、シーメンス分析用Ｘ線計測器
による参照手引書、１０章１７９−１８１頁、１９９
０。単結晶実験は常に単位格子寸法、空間群および原子
位置を測定するので、この変換が可能である。これらの
パラメーターは完全な粉末パターンを計算する基礎を提
供する。この計算された粉末パターンと多数の結晶の集
合体から実験的に得た粉末パターンの比較により、２手
法の結果が等しいか否かが確認されるであろう。これを
塩酸セルトラリンの４種の多形につき実施し、結果を図
１８−２１にグラフで表す。図１８−２１のそれぞれに
おいて、下側のプロットは実験的に得られた粉末Ｘ線回
折パターンに対応し、第２のプロットは単結晶Ｘ線デー
タから得られたＸ線回折パターンに対応する。ピークの
重なりは２手法が等しい結果を与えることを示す。一次
粉末Ｘ線回折ピークから塩酸セルトラリンの４種の多形
それぞれが明瞭に記述される。
【００１８】単結晶データを粉末回折グラフに翻訳する
この手法を用いて、図２２の多形体Ｖの計算（予想）グ
ラフを作成した。特異的な２θ値における診断粉末回折
は下記のとおりである： 形態Ｖ ５．２、１０．４、１０．９、１４．２、
１６．３、１７．２、２０．１、２５．３、２５．９お
よび２９．１。
この手法を用いて、図２２の多形体Ｖの計算（予想）グ
ラフを作成した。特異的な２θ値における診断粉末回折
は下記のとおりである： 形態Ｖ ５．２、１０．４、１０．９、１４．２、
１６．３、１７．２、２０．１、２５．３、２５．９お
よび２９．１。
【００１９】塩酸セルトラリンそれぞれについての粉末
Ｘ−線回折値は、解明されていない結晶との比較のため
の定性試験を提供する。
Ｘ−線回折値は、解明されていない結晶との比較のため
の定性試験を提供する。
【００２０】形態Ｉ−ＩＶを赤外吸収スペクトル分析、
Ｘ−線粉末回折、単結晶Ｘ−線、示差走査熱量法（ＤＳ
Ｃ）、高温載物台付き光学顕微鏡検査、および水溶性試
験により試験した。形態Ｖは単結晶Ｘ−線により試験さ
れた。
Ｘ−線粉末回折、単結晶Ｘ−線、示差走査熱量法（ＤＳ
Ｃ）、高温載物台付き光学顕微鏡検査、および水溶性試
験により試験した。形態Ｖは単結晶Ｘ−線により試験さ
れた。
【００２１】形態Ｉは室温で熱力学的に最も安定な多形
体であり、従って市販製剤の最も有用な有効成分であろ
う。
体であり、従って市販製剤の最も有用な有効成分であろ
う。
【００２２】臭化カリウム中における形態Ｉ、ＩＩ、Ｉ
ＩＩおよびＩＶの赤外線吸収スペクトルは互いに異な
る。それらをそれぞれ図２、５、６および７に示す。こ
れらのスペクトルの定性比較から下記の相異が明らかに
なる： ａ．形態ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、約７４０−７５０
ｃｍ-1および１０７５−１０８５ｃｍ-1において形態Ｉ
より有意に高い相対強度の吸収帯を示す。
ＩＩおよびＩＶの赤外線吸収スペクトルは互いに異な
る。それらをそれぞれ図２、５、６および７に示す。こ
れらのスペクトルの定性比較から下記の相異が明らかに
なる： ａ．形態ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、約７４０−７５０
ｃｍ-1および１０７５−１０８５ｃｍ-1において形態Ｉ
より有意に高い相対強度の吸収帯を示す。
【００２３】ｂ．形態ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、約７
８０ｃｍ-1に主ピークを示す。形態Ｉは約７９０ｃｍ-1
に主ピークを示し、約７８０ｃｍ-1にわずかにショルダ
ーを示す。
８０ｃｍ-1に主ピークを示す。形態Ｉは約７９０ｃｍ-1
に主ピークを示し、約７８０ｃｍ-1にわずかにショルダ
ーを示す。
【００２４】ｃ．形態ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは約８７
０および５２０−５４０ｃｍ-1に吸収帯を示すのに対
し、形態Ｉについてはこれらの波長において吸収が見ら
れない。
０および５２０−５４０ｃｍ-1に吸収帯を示すのに対
し、形態Ｉについてはこれらの波長において吸収が見ら
れない。
【００２５】ｄ．約６４０ｃｍ-1に形態ＩＩは強い吸収
帯を示し、形態ＩＩＩおよびＩＶは弱い吸収帯を示し、
一方形態Ｉはこれらの波長においてかろうじて検出しう
る吸収を示す。
帯を示し、形態ＩＩＩおよびＩＶは弱い吸収帯を示し、
一方形態Ｉはこれらの波長においてかろうじて検出しう
る吸収を示す。
【００２６】ｅ．形態ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは８００
−８５０ｃｍ-1の領域に形態Ｉの場合と異なる波長およ
び相対強度の吸収帯を示す。
−８５０ｃｍ-1の領域に形態Ｉの場合と異なる波長およ
び相対強度の吸収帯を示す。
【００２７】形態Ｉ−ＩＶについての示差走査熱量法
（ＤＳＣ）によるサーモグラムをそれぞれ図４、１５、
１６および１７に示す。これらのサーモグラムは下記の
ように解釈しうる。
（ＤＳＣ）によるサーモグラムをそれぞれ図４、１５、
１６および１７に示す。これらのサーモグラムは下記の
ように解釈しうる。
【００２８】図４について述べると、形態Ｉは形態Ｉの
融解により生じる約２１９℃の開始温度を伴う吸熱を示
す。形態Ｉの融解吸熱の直後に、融解物が部分結晶化し
て形態ＩＩＩを生じることにより起こる発熱が約２２５
℃に現れる。形態ＩＩＩの融解により、約２４６℃にお
いて開始する他の吸熱が現れる。形態ＩＩＩの最終融解
後に急速な熱分解が起こり、このためベースラインが急
激に上昇し、不規則な外観になる。稀に、形態ＩのＤＳ
Ｃは約２１９℃の開始温度を伴う１回だけの融解吸熱を
示す。これは試料が形態ＩＩＩの融解温度に達する前に
形態ＩＩＩとして再結晶するのに十分な時間または種結
晶を有しない場合に起こる可能性がある。
融解により生じる約２１９℃の開始温度を伴う吸熱を示
す。形態Ｉの融解吸熱の直後に、融解物が部分結晶化し
て形態ＩＩＩを生じることにより起こる発熱が約２２５
℃に現れる。形態ＩＩＩの融解により、約２４６℃にお
いて開始する他の吸熱が現れる。形態ＩＩＩの最終融解
後に急速な熱分解が起こり、このためベースラインが急
激に上昇し、不規則な外観になる。稀に、形態ＩのＤＳ
Ｃは約２１９℃の開始温度を伴う１回だけの融解吸熱を
示す。これは試料が形態ＩＩＩの融解温度に達する前に
形態ＩＩＩとして再結晶するのに十分な時間または種結
晶を有しない場合に起こる可能性がある。
【００２９】形態ＩＩおよびＩＶについて得たサーモグ
ラム−−図１５および１７を参照−−においては、約１
８０℃の開始温度を伴うごく小さな吸熱が観察され、こ
れは形態ＩＩＩへの固体−固体転移に対応する。これに
続いて約２４６℃で形態ＩＩＩが融解する。
ラム−−図１５および１７を参照−−においては、約１
８０℃の開始温度を伴うごく小さな吸熱が観察され、こ
れは形態ＩＩＩへの固体−固体転移に対応する。これに
続いて約２４６℃で形態ＩＩＩが融解する。
【００３０】図１６は形態ＩＩＩについて得たサーモグ
ラムを表し、これは約２４６℃における１回の吸熱を特
色とする。２４６℃の融解温度を越えると、熱分解が急
速に増加する。
ラムを表し、これは約２４６℃における１回の吸熱を特
色とする。２４６℃の融解温度を越えると、熱分解が急
速に増加する。
【００３１】以上に述べた熱的事象は、形態ＩＩＩが２
４６℃における１回だけの融解過程を経由し、この融解
が起こったのち熱分解が増加することを証明するもので
ある。熱重量分析および高温載物台付き光学顕微鏡検査
により、４形態すべてが、約１６０℃を越える温度でわ
ずかな熱分解および昇華を生じることが明らかである。
４６℃における１回だけの融解過程を経由し、この融解
が起こったのち熱分解が増加することを証明するもので
ある。熱重量分析および高温載物台付き光学顕微鏡検査
により、４形態すべてが、約１６０℃を越える温度でわ
ずかな熱分解および昇華を生じることが明らかである。
【００３２】形態Ｉから形態ＩＩＩへの固体状態での変
換についての長期加熱試験から、１６０℃より低温では
形態Ｉが好ましい多形体であることが示された。１８０
℃を越えると、形態Ｉは固体状態で形態ＩＩＩに変換す
る。この変換はＤＳＣ実験により示されるように、試料
特性、たとえば粒度、それ以前の取り扱い、または形態
ＩＩＩの種結晶の存在などに応じて種々の速度で起こ
る。従って場合により形態Ｉの１回目の吸熱は、加熱中
の形態Ｉから形態ＩＩＩへの固体状態での変換の結果と
して、より低い開始温度を伴ってより小さな吸熱を示す
場合がある。形態Ｉから形態ＩＩＩへの固体状態での変
換は極めて低いエネルギー転移であり、信頼性のある検
出可能なＤＳＣ事象を与えない。３％の形態ＩＩＩを装
入した形態Ｉの試料は固体状態での転移に関する吸熱を
示し、かつ形態Ｉの融解吸熱が無いことを示す。形態Ｉ
Ｉの吸熱は約２４６℃の予想温度において現れる。この
ＤＳＣ実験の条件下では、固体状態での転移は形態Ｉの
融解温度に達する前に完全に形態ＩＩＩに変換するのに
十分なほど速やかである。５％の形態ＩＩまたは５％の
形態ＩＶを装入した他の形態Ｉの試料２種においても同
様なサーモグラムが観察された。
換についての長期加熱試験から、１６０℃より低温では
形態Ｉが好ましい多形体であることが示された。１８０
℃を越えると、形態Ｉは固体状態で形態ＩＩＩに変換す
る。この変換はＤＳＣ実験により示されるように、試料
特性、たとえば粒度、それ以前の取り扱い、または形態
ＩＩＩの種結晶の存在などに応じて種々の速度で起こ
る。従って場合により形態Ｉの１回目の吸熱は、加熱中
の形態Ｉから形態ＩＩＩへの固体状態での変換の結果と
して、より低い開始温度を伴ってより小さな吸熱を示す
場合がある。形態Ｉから形態ＩＩＩへの固体状態での変
換は極めて低いエネルギー転移であり、信頼性のある検
出可能なＤＳＣ事象を与えない。３％の形態ＩＩＩを装
入した形態Ｉの試料は固体状態での転移に関する吸熱を
示し、かつ形態Ｉの融解吸熱が無いことを示す。形態Ｉ
Ｉの吸熱は約２４６℃の予想温度において現れる。この
ＤＳＣ実験の条件下では、固体状態での転移は形態Ｉの
融解温度に達する前に完全に形態ＩＩＩに変換するのに
十分なほど速やかである。５％の形態ＩＩまたは５％の
形態ＩＶを装入した他の形態Ｉの試料２種においても同
様なサーモグラムが観察された。
【００３３】関連の実験において、少量の形態Ｉ、ＩＩ
およびＩＶをそれぞれ１８５℃に１５分間加熱した。各
試料の赤外スペクトルから、それぞれが形態ＩＩＩに変
換したことが確認された。
およびＩＶをそれぞれ１８５℃に１５分間加熱した。各
試料の赤外スペクトルから、それぞれが形態ＩＩＩに変
換したことが確認された。
【００３４】形態Ｉについての高温載物台付き光学顕微
鏡検査データは観察されたＤＳＣ挙動と一致する。高温
載物台上で加熱した際、形態Ｉの試料の顕微鏡観察によ
り約１５０−１８０℃において試料が動き回り始め、″
跳ね上がる″ように見える。これは分解、溶剤放出また
は昇華の開始によって起こると思われる。部分融解は約
２１０−２２０℃において観察され、温度を約２３５℃
に高めるのに伴って若干の新たな結晶（形態ＩＩＩ）が
形成する（場合により約１８０℃を越える温度で形態Ｉ
ＩＩへの固体−固体転移が観察される）。約２４５−２
５０℃で、新たに形成された結晶が完全に融解する。融
解物は冷却すると極めて緩慢に凝固し、通常は黄色を帯
びたガラス状物として残存する。これは有意の分解が起
こったことを示唆する。
鏡検査データは観察されたＤＳＣ挙動と一致する。高温
載物台上で加熱した際、形態Ｉの試料の顕微鏡観察によ
り約１５０−１８０℃において試料が動き回り始め、″
跳ね上がる″ように見える。これは分解、溶剤放出また
は昇華の開始によって起こると思われる。部分融解は約
２１０−２２０℃において観察され、温度を約２３５℃
に高めるのに伴って若干の新たな結晶（形態ＩＩＩ）が
形成する（場合により約１８０℃を越える温度で形態Ｉ
ＩＩへの固体−固体転移が観察される）。約２４５−２
５０℃で、新たに形成された結晶が完全に融解する。融
解物は冷却すると極めて緩慢に凝固し、通常は黄色を帯
びたガラス状物として残存する。これは有意の分解が起
こったことを示唆する。
【００３５】形態Ｉ中の形態ＩＩＩの混合物において
は、１回目の２１０−２２０℃における融解によってす
べての試料が液化するわけではない；少数の結晶が残存
し、それらの周りに形態ＩＩＩが結晶化するのに伴って
大きさが大きくなる可能性がある。温度を約２３５℃に
保持することにより、融解物が再結晶して形態ＩＩＩと
なる。この融解物を室温に冷却し、次いで再加熱する
と、２１０−２２０℃における形態Ｉの融解を示さな
い。これは形態ＩＩＩへの変換がこれらの条件下では速
やかに逆行しないことを示唆する。
は、１回目の２１０−２２０℃における融解によってす
べての試料が液化するわけではない；少数の結晶が残存
し、それらの周りに形態ＩＩＩが結晶化するのに伴って
大きさが大きくなる可能性がある。温度を約２３５℃に
保持することにより、融解物が再結晶して形態ＩＩＩと
なる。この融解物を室温に冷却し、次いで再加熱する
と、２１０−２２０℃における形態Ｉの融解を示さな
い。これは形態ＩＩＩへの変換がこれらの条件下では速
やかに逆行しないことを示唆する。
【００３６】高温載物台上で形態ＩＩまたはＩＶを顕微
鏡観察すると、約１８０℃において融解の兆候なしに見
掛けの固体／固体転移が示される。続けて加熱すると、
約２４５℃で完全な融解が生じる。１８０−２３０℃の
温度領域では分解および昇華も起こると思われる。
鏡観察すると、約１８０℃において融解の兆候なしに見
掛けの固体／固体転移が示される。続けて加熱すると、
約２４５℃で完全な融解が生じる。１８０−２３０℃の
温度領域では分解および昇華も起こると思われる。
【００３７】形態ＩＩＩを顕微鏡観察すると、約１６０
℃において形態Ｉと同様な試料の運動が見られ、続いて
約２４５−２５０℃で融解が起こることが明らかにな
る。他の熱的事象は見られない。これらの所見はＤＳＣ
挙動と一致する。
℃において形態Ｉと同様な試料の運動が見られ、続いて
約２４５−２５０℃で融解が起こることが明らかにな
る。他の熱的事象は見られない。これらの所見はＤＳＣ
挙動と一致する。
【００３８】形態Ｉ−ＩＶの試料をシリコーン油中で加
熱すると、約１５０−１８０℃から気泡が観察され、こ
れは分解の開始を示唆する。２５０℃を越えると、試料
の化学分解により黄色を帯びた融解物が得られる。この
現象は形態Ｉ−ＩＶのすべてにつき起こる。
熱すると、約１５０−１８０℃から気泡が観察され、こ
れは分解の開始を示唆する。２５０℃を越えると、試料
の化学分解により黄色を帯びた融解物が得られる。この
現象は形態Ｉ−ＩＶのすべてにつき起こる。
【００３９】毛管法による形態Ｉの融点測定により、約
１６０−１８０℃において試料の運動およびわずかな変
色を伴う変化の開始が示される（融点は試料がすべて液
相にある時点として定義される）。約２１８℃におい
て、部分融解が観察されるが、試料は２４５−２５０℃
の温度に達するまで透明にはならない。これはＤＳＣお
よび高温載物台付き光学顕微鏡検査データと一致する。
１６０−１８０℃において試料の運動およびわずかな変
色を伴う変化の開始が示される（融点は試料がすべて液
相にある時点として定義される）。約２１８℃におい
て、部分融解が観察されるが、試料は２４５−２５０℃
の温度に達するまで透明にはならない。これはＤＳＣお
よび高温載物台付き光学顕微鏡検査データと一致する。
【００４０】
【表３】原子座標（×１０）および等方性熱パラメーター（Å2
×１０3） ＊直交化Ｕijテンソルの軌跡の１／３として定義された
均等等方性Ｕ
×１０3） ＊直交化Ｕijテンソルの軌跡の１／３として定義された
均等等方性Ｕ
【表４】結合の長さ（Å）
【表５】結合の角度（°）
【表６】異方性熱パラメーター（Å2×１０3）
【表７】Ｈ−原子座標（×１０4）および等方性熱パラメーター
（Å2×１０3） 新規な結晶多形形態Ｉ−Ｖは下記に従って調製すること
ができる。
（Å2×１０3） 新規な結晶多形形態Ｉ−Ｖは下記に従って調製すること
ができる。
【００４１】形態Ｉは、溶剤、たとえばイソプロピルア
ルコール、ヘキサン、酢酸エチル、アセトン、メチルイ
ソブチルケトン、氷酢酸（酢酸エチルが好ましい溶剤で
ある）を用いて酸性溶液中において塩酸セルトラリンを
結晶化することにより調製しうる。結晶化は、約２０℃
からほぼ溶剤の還流温度までの温度、好ましくは約４０
−約６０℃の温度で実施される。
ルコール、ヘキサン、酢酸エチル、アセトン、メチルイ
ソブチルケトン、氷酢酸（酢酸エチルが好ましい溶剤で
ある）を用いて酸性溶液中において塩酸セルトラリンを
結晶化することにより調製しうる。結晶化は、約２０℃
からほぼ溶剤の還流温度までの温度、好ましくは約４０
−約６０℃の温度で実施される。
【００４２】準安定な形態ＩＩおよびＩＶは塩酸セルト
ラリンを有機溶剤、たとえば上記に挙げたものから急速
に結晶化することにより調製しうる。ただし塩酸セルト
ラリンを緩慢に結晶化または顆粒化すると、形態Ｉが生
じるであろう。形態ＩＩＩは形態Ｉ、ＩＩまたはＩＶか
ら、約１８０℃を越える温度に加熱することにより調製
しうる。形態ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかをイソ
プロピルアルコール、酢酸エチル、ヘキサン、または上
記に挙げた溶剤のいずれか中において約４０−約６０℃
の温度で顆粒化すると、形態Ｉが生じる。
ラリンを有機溶剤、たとえば上記に挙げたものから急速
に結晶化することにより調製しうる。ただし塩酸セルト
ラリンを緩慢に結晶化または顆粒化すると、形態Ｉが生
じるであろう。形態ＩＩＩは形態Ｉ、ＩＩまたはＩＶか
ら、約１８０℃を越える温度に加熱することにより調製
しうる。形態ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかをイソ
プロピルアルコール、酢酸エチル、ヘキサン、または上
記に挙げた溶剤のいずれか中において約４０−約６０℃
の温度で顆粒化すると、形態Ｉが生じる。
【００４３】形態Ｖは塩酸セルトラリンを減圧下で約１
８０−約１９０℃の温度において昇華させることにより
調製しうる。
８０−約１９０℃の温度において昇華させることにより
調製しうる。
【００４４】セルトラリンは形態Ｉ−Ｖの塩酸セルトラ
リンの調製のための出発原料として用いられる。セルト
ラリンは米国特許第４，５３６，５１８号明細書、特に
その明細書の例２の記載に従って製造することができ
る。
リンの調製のための出発原料として用いられる。セルト
ラリンは米国特許第４，５３６，５１８号明細書、特に
その明細書の例２の記載に従って製造することができ
る。
【００４５】形態Ｉの塩酸セルトラリンは、抑うつ症、
肥満症、化学物質依存症または不安関連障害の処置に用
いる場合には経口的または非経口的に投与することがで
きる。それは一般に、化学物質依存症の処置に用いる場
合には約５０−２００ｍｇ／日、強迫反応障害の処置に
用いる場合には約５０−５００ｍｇ／日、他の不安関連
障害の処置に用いる場合には約２５−５００ｍｇ／日、
抑うつ症または肥満症の処置に用いる場合には約０．３
−１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で投与される。処置さ
れる対象の状態および選ばれる個々の投与経路に応じて
必然的に変更がなされるであろう。それは単独で、また
は薬剤学的に受容しうるキャリヤーと組み合わせて、上
記経路のいずれかにより投与することができ、この投与
は１回量または多数回投与のいずれにおいても実施する
ことができる。より詳細には、セルトラリンまたはその
薬剤学的に受容しうる塩類を広範な多種多様の投与形態
で投与することができる。たとえばそれを各種の薬剤学
的に受容しうる不活性キャリヤーと、錠剤、カプセル
剤、ロゼンジ、トローチ、ハンドキャンデー、散剤、ス
プレー剤、水懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロ
ップ剤などの形で組み合わせることができる。これらの
キャリヤーには固体状の希釈剤または充填剤、無菌水性
媒質および各種の無毒性有機溶剤などが含まれる。さら
にこれらの経口用薬剤配合物は、甘味および／または芳
香を付与するために一般に用いられている種類の各種物
質により適宜甘味および／または芳香を付与することが
できる。一般にセルトラリンまたはその薬剤学的に受容
しうる塩類は、不安関連障害の処置に用いる場合にはこ
れらの剤形中に全組成物の約０．５−約９０重量％の濃
度水準で、すなわち目的とする単位用量を供給するのに
十分な量で存在する。それは異なる多形形態、すなわち
異なる結晶形態で存在しうる。
肥満症、化学物質依存症または不安関連障害の処置に用
いる場合には経口的または非経口的に投与することがで
きる。それは一般に、化学物質依存症の処置に用いる場
合には約５０−２００ｍｇ／日、強迫反応障害の処置に
用いる場合には約５０−５００ｍｇ／日、他の不安関連
障害の処置に用いる場合には約２５−５００ｍｇ／日、
抑うつ症または肥満症の処置に用いる場合には約０．３
−１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で投与される。処置さ
れる対象の状態および選ばれる個々の投与経路に応じて
必然的に変更がなされるであろう。それは単独で、また
は薬剤学的に受容しうるキャリヤーと組み合わせて、上
記経路のいずれかにより投与することができ、この投与
は１回量または多数回投与のいずれにおいても実施する
ことができる。より詳細には、セルトラリンまたはその
薬剤学的に受容しうる塩類を広範な多種多様の投与形態
で投与することができる。たとえばそれを各種の薬剤学
的に受容しうる不活性キャリヤーと、錠剤、カプセル
剤、ロゼンジ、トローチ、ハンドキャンデー、散剤、ス
プレー剤、水懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロ
ップ剤などの形で組み合わせることができる。これらの
キャリヤーには固体状の希釈剤または充填剤、無菌水性
媒質および各種の無毒性有機溶剤などが含まれる。さら
にこれらの経口用薬剤配合物は、甘味および／または芳
香を付与するために一般に用いられている種類の各種物
質により適宜甘味および／または芳香を付与することが
できる。一般にセルトラリンまたはその薬剤学的に受容
しうる塩類は、不安関連障害の処置に用いる場合にはこ
れらの剤形中に全組成物の約０．５−約９０重量％の濃
度水準で、すなわち目的とする単位用量を供給するのに
十分な量で存在する。それは異なる多形形態、すなわち
異なる結晶形態で存在しうる。
【００４６】経口投与のためには、各種の賦形剤、たと
えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸
カルシウムを、各種の崩壊剤、たとえばデンプン、好ま
しくはバレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸
およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たとえ
ばポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビ
アゴムと共に含有する錠剤を用いることができる。さら
に滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤製造のためにしば
しば極めて有用である。同様な種類の固体組成物をソフ
トおよびハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤とし
て用いることもできる；好ましい充填剤には乳糖および
高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁
剤および／またはエリキシル剤が経口投与のために望ま
しい場合、セルトラリンまたはその薬剤学的に受容しう
る塩類を各種の甘味料または芳香剤、着色物質または色
素、および所望により乳化剤および／または懸濁化剤、
ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリンおよびそれらの種々の同様な組
み合わせと共に用いることができる。
えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸
カルシウムを、各種の崩壊剤、たとえばデンプン、好ま
しくはバレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸
およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たとえ
ばポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビ
アゴムと共に含有する錠剤を用いることができる。さら
に滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤製造のためにしば
しば極めて有用である。同様な種類の固体組成物をソフ
トおよびハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤とし
て用いることもできる；好ましい充填剤には乳糖および
高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁
剤および／またはエリキシル剤が経口投与のために望ま
しい場合、セルトラリンまたはその薬剤学的に受容しう
る塩類を各種の甘味料または芳香剤、着色物質または色
素、および所望により乳化剤および／または懸濁化剤、
ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリンおよびそれらの種々の同様な組
み合わせと共に用いることができる。
【００４７】非経口投与のためには、セルトラリンまた
はその薬剤学的に受容しうる塩類の、ゴマ油もしくは落
花生油中、または水性プロピレングリコールもしくは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中における液剤、ならび
に前記に挙げた水溶性、無毒性の鉱酸および有機酸付加
塩の無菌水性液剤を用いることができる。これらの水性
液剤は必要に応じて適宜緩衝化し、液体希釈剤をまず十
分な食塩液またはグルコースにより等張にすべきであ
る。これらの個々の水性液剤は静脈内、筋肉内、皮下お
よび腹腔内注射用として特に適している。これに関して
用いられる無菌水性媒質はすべて、当業者に周知の標準
法によって容易に得られる。
はその薬剤学的に受容しうる塩類の、ゴマ油もしくは落
花生油中、または水性プロピレングリコールもしくは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中における液剤、ならび
に前記に挙げた水溶性、無毒性の鉱酸および有機酸付加
塩の無菌水性液剤を用いることができる。これらの水性
液剤は必要に応じて適宜緩衝化し、液体希釈剤をまず十
分な食塩液またはグルコースにより等張にすべきであ
る。これらの個々の水性液剤は静脈内、筋肉内、皮下お
よび腹腔内注射用として特に適している。これに関して
用いられる無菌水性媒質はすべて、当業者に周知の標準
法によって容易に得られる。
【００４８】一般的な乾燥固体状の薬剤組成物は、下記
の材料を下記に明記した重量割合で互いにブレンドする
ことにより調製される： １−（Ｓ）−シス−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタリンアミン塩酸塩： ５０ クエン酸ナトリウム： ２５ アルギン酸： １０ ポリビニルピロリドン： １０ ステアリン酸マグネシウム： ５ 乾燥組成物を十分にブレンドしたのち、得られた混合物
から打錠する。各錠剤は１００ｍｇの塩酸セルトラリン
を含有するサイズのものである。５、１０、２５、５
０、１５０および２００ｍｇの塩酸セルトラリンを含有
する他の錠剤も同様にして、それぞれの場合に適切な量
の上記ナフタリンアミン塩を用いることにより製造され
る。
の材料を下記に明記した重量割合で互いにブレンドする
ことにより調製される： １−（Ｓ）−シス−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタリンアミン塩酸塩： ５０ クエン酸ナトリウム： ２５ アルギン酸： １０ ポリビニルピロリドン： １０ ステアリン酸マグネシウム： ５ 乾燥組成物を十分にブレンドしたのち、得られた混合物
から打錠する。各錠剤は１００ｍｇの塩酸セルトラリン
を含有するサイズのものである。５、１０、２５、５
０、１５０および２００ｍｇの塩酸セルトラリンを含有
する他の錠剤も同様にして、それぞれの場合に適切な量
の上記ナフタリンアミン塩を用いることにより製造され
る。
【００４９】他の一般的な乾燥固体状の薬剤組成物は、
下記の材料を下記に明記した重量割合で互いにブレンド
することにより調製される： １−（Ｓ）−シス−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロ フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタリン アミン塩酸塩： ５５．９５０ リン酸水素カルシウム、欧州薬局方： ２４．０００ 微晶質セルロース、欧州薬局方： ４４．９２５ ヒドロキシプロピルセルロース、国民医薬品集： ４．５００ グリコール酸デンプンナトリウム、英国薬局方： １８．７５０ ステアリン酸マグネシウム、欧州薬局方： １．８７５ こうして調製された乾燥混合物を、次いであらゆる点で
完全に均質な粉末製品が得られるように十分に撹拌す
る。次いでそれぞれの場合、各カプセルに５０ｍｇの有
効成分を供給するのに十分な量の材料を用いて、この薬
剤組成物を内包するソフトおよびハード充填ゼラチンカ
プセル剤を調製する。
下記の材料を下記に明記した重量割合で互いにブレンド
することにより調製される： １−（Ｓ）−シス−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロ フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタリン アミン塩酸塩： ５５．９５０ リン酸水素カルシウム、欧州薬局方： ２４．０００ 微晶質セルロース、欧州薬局方： ４４．９２５ ヒドロキシプロピルセルロース、国民医薬品集： ４．５００ グリコール酸デンプンナトリウム、英国薬局方： １８．７５０ ステアリン酸マグネシウム、欧州薬局方： １．８７５ こうして調製された乾燥混合物を、次いであらゆる点で
完全に均質な粉末製品が得られるように十分に撹拌す
る。次いでそれぞれの場合、各カプセルに５０ｍｇの有
効成分を供給するのに十分な量の材料を用いて、この薬
剤組成物を内包するソフトおよびハード充填ゼラチンカ
プセル剤を調製する。
【００５０】
【実施例】以下の例は本発明を説明するものであり、本
発明の範囲を限定するものではない。
発明の範囲を限定するものではない。
【００５１】実施例１塩酸セルトラリン−形態Ｉ 機械的撹拌機、温度計、および窒素雰囲気を備えた１２
リットルの三口丸底フラスコ内で、４４３１ｍｌのイソ
プロパノールおよび１４７７ｇの塩酸セルトラリンを混
合した。得られた白色スラリーを２５℃で１１２時間撹
拌した。このスラリーを濾過し、２５０ｍｌのイソプロ
パノールで２回洗浄し、４５−５０℃で真空下に乾燥し
て、目的の多形体（形態Ｉ）を得た。
リットルの三口丸底フラスコ内で、４４３１ｍｌのイソ
プロパノールおよび１４７７ｇの塩酸セルトラリンを混
合した。得られた白色スラリーを２５℃で１１２時間撹
拌した。このスラリーを濾過し、２５０ｍｌのイソプロ
パノールで２回洗浄し、４５−５０℃で真空下に乾燥し
て、目的の多形体（形態Ｉ）を得た。
【００５２】実施例２塩酸セルトラリン−形態Ｉ 機械的撹拌機を備えた１２リットルの三口丸底フラスコ
内で、４２８７ｍｌの塩化メチレン、２５５３ｍｌの水
および６３８．３ｇのマンデル酸セルトラリンを混合し
た。次いで１０％水酸化ナトリウム溶液３８３ｍｌを添
加し、得られた透明な２層を分離した。水層をさらに５
８６ｍｌの塩化メチレンで２回抽出した。塩化メチレン
層を合わせて１１１０ｍｌの水で２回洗浄し、分離し
た。塩化メチレン溶液を大気中で蒸留し、イソプロパノ
ールで置換して最終容量４４４０ｍｌとなした。得られ
たイソプロパノール溶液に５３．７ｍｌの水を添加し
た。この溶液を５０℃に冷却し、塩酸セルトラリン−形
態Ｉを播種した。水性イソプロパノール中の塩化水素
（６．３７モル濃度のもの２０８．１ｍｌ）をこの透明
な溶液に添加して濃厚な白色スラリーを得た。さらに１
５００ｍｌのイソプロパノールを添加し、材料を５０℃
でさらに３時間撹拌し、次いで一夜にわたって室温にま
で冷却した。この溶液を大気圧において蒸留して１９０
０ｍｌを除去した。次いでイソプロパノール（１０００
ｍｌ）を添加して含水率を低下させた。次いで混合物を
冷却し、濾過して目的の結晶多形体（形態Ｉ）を得た。
内で、４２８７ｍｌの塩化メチレン、２５５３ｍｌの水
および６３８．３ｇのマンデル酸セルトラリンを混合し
た。次いで１０％水酸化ナトリウム溶液３８３ｍｌを添
加し、得られた透明な２層を分離した。水層をさらに５
８６ｍｌの塩化メチレンで２回抽出した。塩化メチレン
層を合わせて１１１０ｍｌの水で２回洗浄し、分離し
た。塩化メチレン溶液を大気中で蒸留し、イソプロパノ
ールで置換して最終容量４４４０ｍｌとなした。得られ
たイソプロパノール溶液に５３．７ｍｌの水を添加し
た。この溶液を５０℃に冷却し、塩酸セルトラリン−形
態Ｉを播種した。水性イソプロパノール中の塩化水素
（６．３７モル濃度のもの２０８．１ｍｌ）をこの透明
な溶液に添加して濃厚な白色スラリーを得た。さらに１
５００ｍｌのイソプロパノールを添加し、材料を５０℃
でさらに３時間撹拌し、次いで一夜にわたって室温にま
で冷却した。この溶液を大気圧において蒸留して１９０
０ｍｌを除去した。次いでイソプロパノール（１０００
ｍｌ）を添加して含水率を低下させた。次いで混合物を
冷却し、濾過して目的の結晶多形体（形態Ｉ）を得た。
【００５３】実施例３塩酸セルトラリン−形態Ｉ 機械的撹拌機を備えた１２リットルの三口丸底フラスコ
内で、２９００ｍｌの酢酸エチル、２９００ｍｌの水お
よび４４６．１ｇのマンデル酸セルトラリンを混合し
た。次いで１０７ｇの炭酸水素ナトリウムおよび３５６
０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、得られ
た本質的に透明な２層を分離した。水層をさらに７４０
ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチル層を合わ
せて７５０ｍｌの水で３回、および９００ｍｌのブライ
ンで洗浄し、分離した。酢酸エチル溶液を大気中で蒸留
し、ヘキサンで置換して最終容量２７００ｍｌとなし
た。この溶液を５０℃に冷却し、塩酸セルトラリンを播
種した。濃塩酸８９．２ｍｌをこの透明な溶液に添加し
て濃厚な白色スラリーを得た。次いで混合物を冷却し、
一夜撹拌し、濾過して目的の結晶多形体（形態Ｉ）を得
た。
内で、２９００ｍｌの酢酸エチル、２９００ｍｌの水お
よび４４６．１ｇのマンデル酸セルトラリンを混合し
た。次いで１０７ｇの炭酸水素ナトリウムおよび３５６
０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、得られ
た本質的に透明な２層を分離した。水層をさらに７４０
ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチル層を合わ
せて７５０ｍｌの水で３回、および９００ｍｌのブライ
ンで洗浄し、分離した。酢酸エチル溶液を大気中で蒸留
し、ヘキサンで置換して最終容量２７００ｍｌとなし
た。この溶液を５０℃に冷却し、塩酸セルトラリンを播
種した。濃塩酸８９．２ｍｌをこの透明な溶液に添加し
て濃厚な白色スラリーを得た。次いで混合物を冷却し、
一夜撹拌し、濾過して目的の結晶多形体（形態Ｉ）を得
た。
【００５４】実施例４塩酸セルトラリン−形態Ｉ 機械的撹拌機を備えた１２リットルの三口丸底フラスコ
内で、２９００ｍｌの酢酸エチル、２９００ｍｌの水お
よび４４６．１ｇのマンデル酸セルトラリンを混合し
た。次いで１２７ｇの固体炭酸水素ナトリウムおよび３
５６０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、得
られた本質的に透明な２層を分離した。水層をさらに７
５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチル層を
合わせて１０００ｍｌの水で５回、および１０００ｍｌ
のブラインで洗浄し、分離した。酢酸エチル溶液を大気
中での蒸留により濃縮して最終容量３５６０ｍｌとなし
た。この溶液を５８℃に冷却し、塩酸セルトラリンを播
種した。濃塩酸８１．１ｍｌをこの透明な溶液に添加し
て濃厚な白色スラリーを得た。次いで混合物を冷却し、
一夜撹拌し、濾過して目的の結晶多形体（形態Ｉ）を得
た。
内で、２９００ｍｌの酢酸エチル、２９００ｍｌの水お
よび４４６．１ｇのマンデル酸セルトラリンを混合し
た。次いで１２７ｇの固体炭酸水素ナトリウムおよび３
５６０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、得
られた本質的に透明な２層を分離した。水層をさらに７
５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチル層を
合わせて１０００ｍｌの水で５回、および１０００ｍｌ
のブラインで洗浄し、分離した。酢酸エチル溶液を大気
中での蒸留により濃縮して最終容量３５６０ｍｌとなし
た。この溶液を５８℃に冷却し、塩酸セルトラリンを播
種した。濃塩酸８１．１ｍｌをこの透明な溶液に添加し
て濃厚な白色スラリーを得た。次いで混合物を冷却し、
一夜撹拌し、濾過して目的の結晶多形体（形態Ｉ）を得
た。
【図１】形態Ｉの特徴的なＸ−線粉末回折パターンであ
る。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２θ
（°））。
る。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２θ
（°））。
【図２】臭化カリウム中における形態Ｉの特徴的な赤外
線吸収スペクトルである。（垂直軸：透過率（％）；上
側水平軸：波長（μｍ）；下側水平軸：波数（ｃ
ｍ-1））。
線吸収スペクトルである。（垂直軸：透過率（％）；上
側水平軸：波長（μｍ）；下側水平軸：波数（ｃ
ｍ-1））。
【図３】単結晶Ｘ−線から導かれた形態Ｉの絶対配置を
示す。（表３−７に基づく原子座標）。
示す。（表３−７に基づく原子座標）。
【図４】形態Ｉの特徴的な示差走査熱量法サーモグラム
である。（パーキン・エルマー：サーマル・アナリシ
ス。走査速度２０°／分。垂直軸：ｍｃａｌ／秒；水平
軸：温度（℃））。
である。（パーキン・エルマー：サーマル・アナリシ
ス。走査速度２０°／分。垂直軸：ｍｃａｌ／秒；水平
軸：温度（℃））。
【図５】臭化カリウム中における形態ＩＩの特徴的な赤
外線吸収スペクトルである。（垂直軸：透過率（％）；
上側水平軸：波長（μｍ）；下側水平軸：波数（ｃ
ｍ-1））。
外線吸収スペクトルである。（垂直軸：透過率（％）；
上側水平軸：波長（μｍ）；下側水平軸：波数（ｃ
ｍ-1））。
【図６】臭化カリウム中における形態ＩＶの特徴的な赤
外線吸収スペクトルである。（垂直軸：透過率（％）；
上側水平軸：波長（μｍ）；下側水平軸：波数（ｃ
ｍ-1））。
外線吸収スペクトルである。（垂直軸：透過率（％）；
上側水平軸：波長（μｍ）；下側水平軸：波数（ｃ
ｍ-1））。
【図７】臭化カリウム中における形態ＩＩＩの特徴的な
赤外線吸収スペクトルである。（垂直軸：透過率
（％）；上側水平軸：波長（μｍ）；下側水平軸：波数
（ｃｍ-1））。
赤外線吸収スペクトルである。（垂直軸：透過率
（％）；上側水平軸：波長（μｍ）；下側水平軸：波数
（ｃｍ-1））。
【図８】形態ＩＩの特徴的なＸ−線粉末回折パターンで
ある。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２θ
（°））。
ある。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２θ
（°））。
【図９】形態ＩＩＩの特徴的なＸ−線粉末回折パターン
である。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２θ
（°））。
である。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２θ
（°））。
【図１０】形態ＩＶの特徴的なＸ−線粉末回折パターン
である。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２θ
（°））。
である。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２θ
（°））。
【図１１】単結晶Ｘ−線から導かれた形態ＩＩの絶対配
置を示す。（原子座標）。
置を示す。（原子座標）。
【図１２】単結晶Ｘ−線から導かれた形態ＩＩＩの絶対
配置を示す。（原子座標）。
配置を示す。（原子座標）。
【図１３】単結晶Ｘ−線から導かれた形態ＩＶの絶対配
置を示す。（原子座標）。
置を示す。（原子座標）。
【図１４】単結晶Ｘ−線から導かれた形態Ｖの絶対配置
を示す。（原子座標）。
を示す。（原子座標）。
【図１５】形態ＩＩの特徴的な示差走査熱量法サーモグ
ラムである。（パーキン・エルマー：サーマル・アナリ
シス。走査速度２０°／分。垂直軸：ｍｃａｌ／秒；水
平軸：温度（℃））。
ラムである。（パーキン・エルマー：サーマル・アナリ
シス。走査速度２０°／分。垂直軸：ｍｃａｌ／秒；水
平軸：温度（℃））。
【図１６】形態ＩＩＩの特徴的な示差走査熱量法サーモ
グラムである。（パーキン・エルマー：サーマル・アナ
リシス。走査速度２０°／分。垂直軸：ｍｃａｌ／秒；
水平軸：温度（℃））。
グラムである。（パーキン・エルマー：サーマル・アナ
リシス。走査速度２０°／分。垂直軸：ｍｃａｌ／秒；
水平軸：温度（℃））。
【図１７】形態ＩＶの特徴的な示差走査熱量法サーモグ
ラムである。（パーキン・エルマー：サーマル・アナリ
シス。走査速度２０°／分。垂直軸：ｍｃａｌ／秒；水
平軸：温度（℃））。
ラムである。（パーキン・エルマー：サーマル・アナリ
シス。走査速度２０°／分。垂直軸：ｍｃａｌ／秒；水
平軸：温度（℃））。
【図１８】形態Ｉの計算／実験Ｘ−線粉末回折パターン
のプロットである。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平
軸：２θ（°））。上側プロットは計算による粉末パタ
ーン；下側プロットは実験による粉末パターン）。
のプロットである。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平
軸：２θ（°））。上側プロットは計算による粉末パタ
ーン；下側プロットは実験による粉末パターン）。
【図１９】形態ＩＩの計算／実験Ｘ−線粉末回折パター
ンのプロットである。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平
軸：２θ（°））。上側プロットは計算による粉末パタ
ーン；下側プロットは実験による粉末パターン）。
ンのプロットである。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平
軸：２θ（°））。上側プロットは計算による粉末パタ
ーン；下側プロットは実験による粉末パターン）。
【図２０】形態ＩＩＩの計算／実験Ｘ−線粉末回折パタ
ーンのプロットである。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水
平軸：２θ（°））。上側プロットは計算による粉末パ
ターン；下側プロットは実験による粉末パターン）。
ーンのプロットである。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水
平軸：２θ（°））。上側プロットは計算による粉末パ
ターン；下側プロットは実験による粉末パターン）。
【図２１】形態ＩＶの計算／実験Ｘ−線粉末回折パター
ンのプロットである。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平
軸：２θ（°））。上側プロットは計算による粉末パタ
ーン；下側プロットは実験による粉末パターン）。
ンのプロットである。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平
軸：２θ（°））。上側プロットは計算による粉末パタ
ーン；下側プロットは実験による粉末パターン）。
【図２２】形態Ｖの計算／実験Ｘ−線粉末回折パターン
のプロットである。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平
軸：２θ（°））。
のプロットである。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平
軸：２θ（°））。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＤＲ 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 209/82 (72)発明者 ロバート・ジョン・シスコ アメリカ合衆国コネチカット州06357，ナ イアンティック，ストーン・クリフ・ドラ イブ ６
Claims (30)
- 【請求項１】 角度２θで表してほぼ７．１、１２．
７、１４．１、１５．３、１５．７、２１．２、２３．
４および２６．３に特徴的なピークを有するＸ線粉末回
折パターンを示す（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジク
ロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−
メチル−１−ナフタリンアミン塩酸塩の結晶多形体。 - 【請求項２】 ｃｍ-1で表してほぼ下記の位置に特徴的
な吸収帯を有する赤外線吸収スペクトルを臭化カリウム
中において示す（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メ
チル−１−ナフタリンアミン塩酸塩の結晶多形体： ［＊（ｗ）＝弱い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｓ）
＝強い強度］。 - 【請求項３】 ｃｍ-1で表してほぼ下記の位置に特徴的
な吸収帯を有する赤外線吸収スペクトルを臭化カリウム
中において示す、請求項１に記載の（１Ｓ−シス）−４
−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタリンアミン塩酸塩
の結晶多形体： ［＊（ｗ）＝弱い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｓ）
＝強い強度］。 - 【請求項４】 ほぼ下記のものに等しい結晶パラメータ
ーを有する単結晶Ｘ線結晶学的分析を示す、（１Ｓ−シ
ス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタリンア
ミン塩酸塩の結晶多形体： 結晶サイズ（ｍｍ） ０．１１×０．１１×０．１２ 格子寸法 ａ＝８．００４（５）Å （Å＝オングストローム ｂ＝８．３７２（５）Å °＝度） ｃ＝２５．２１（２）Å α＝９０．００° β＝９０．００° γ＝９０．００° Ｖ＝１６８９．３（６）Å3 密度（ｇ／ｃｍ3） １．３５４ （ａ、ｂおよびｃ、ならびにα、βおよびγは従来定め
られているものである）。 - 【請求項５】 ほぼ下記のものに等しい結晶パラメータ
ーを有する単結晶Ｘ線結晶学的分析を示す、請求項２に
記載の（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１
−ナフタリンアミン塩酸塩の結晶多形体： 結晶サイズ（ｍｍ） ０．１１×０．１１×０．１２ 格子寸法 ａ＝８．００４（５）Å （Å＝オングストローム ｂ＝８．３７２（５）Å °＝度） ｃ＝２５．２１（２）Å α＝９０．００° β＝９０．００° γ＝９０．００° Ｖ＝１６８９．３（６）Å3 密度（ｇ／ｃｍ3） １．３５４ （ａ、ｂおよびｃ、ならびにα、βおよびγは従来定め
られているものである）。 - 【請求項６】 ほぼ下記のものに等しい結晶パラメータ
ーを有する単結晶Ｘ線結晶学的分析を示す、請求項３に
記載の（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１
−ナフタリンアミン塩酸塩の結晶多形体： 結晶サイズ（ｍｍ） ０．１１×０．１１×０．１２ 格子寸法 ａ＝８．００４（５）Å （Å＝オングストローム ｂ＝８．３７２（５）Å °＝度） ｃ＝２５．２１（２）Å α＝９０．００° β＝９０．００° γ＝９０．００° Ｖ＝１６８９．３（６）Å3 密度（ｇ／ｃｍ3） １．３５４ （ａ、ｂおよびｃ、ならびにα、βおよびγは従来定め
られているものである）。 - 【請求項７】 単位格子の原点に対して、表３−７に示
され、図３に表される全原子位置を与える単結晶Ｘ線結
晶学的分析を示す、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジ
クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ
−メチル−１−ナフタリンアミン塩酸塩の結晶多形体。 - 【請求項８】 単位格子の原点に対して、表３−７に示
され、図３に表される全原子位置を与える単結晶Ｘ線結
晶学的分析を示す、請求項１に記載の（１Ｓ−シス）−
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタリンアミン塩酸
塩の結晶多形体。 - 【請求項９】 単位格子の原点に対して、表３−７に示
され、図３に表される全原子位置を与える単結晶Ｘ線結
晶学的分析を示す、請求項３に記載の（１Ｓ−シス）−
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタリンアミン塩酸
塩の結晶多形体。 - 【請求項１０】 単位格子の原点に対して、表３−７に
示され、図３に表される全原子位置を与える単結晶Ｘ線
結晶学的分析を示す、請求項６に記載の（１Ｓ−シス）
−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタリンアミン塩
酸塩の結晶多形体。 - 【請求項１１】 ヒトにおいて抑うつ症、不安関連障
害、肥満症、化学物質依存症もしくは耽溺、または早漏
の処置に有効な量の請求項１に記載の結晶多形体、およ
び薬剤学的に受容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物。 - 【請求項１２】 ヒトにおいて抑うつ症、不安関連障
害、肥満症、化学物質依存症もしくは耽溺、または早漏
の処置に有効な量の請求項２に記載の結晶多形体、およ
び薬剤学的に受容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物。 - 【請求項１３】 ヒトにおいて抑うつ症、不安関連障
害、肥満症、化学物質依存症もしくは耽溺、または早漏
の処置に有効な量の請求項４に記載の結晶多形体、およ
び薬剤学的に受容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物。 - 【請求項１４】 ヒトにおいて抑うつ症、不安関連障
害、肥満症、化学物質依存症もしくは耽溺、または早漏
の処置に有効な量の請求項７に記載の結晶多形体、およ
び薬剤学的に受容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物。 - 【請求項１５】 ヒトにおいて抑うつ症、不安関連障
害、肥満症、化学物質依存症もしくは耽溺、または早漏
から選ばれる状態を処置する方法において、該ヒトにそ
の状態の処置に有効な量の請求項１に記載の結晶多形体
を投与することよりなる方法。 - 【請求項１６】 ヒトにおいて抑うつ症、不安関連障
害、肥満症、化学物質依存症もしくは耽溺、または早漏
から選ばれる状態を処置する方法において、該ヒトにそ
の状態の処置に有効な量の請求項２に記載の結晶多形体
を投与することよりなる方法。 - 【請求項１７】 ヒトにおいて抑うつ症、不安関連障
害、肥満症、化学物質依存症もしくは耽溺、または早漏
から選ばれる状態を処置する方法において、該ヒトにそ
の状態の処置に有効な量の請求項４に記載の結晶多形体
を投与することよりなる方法。 - 【請求項１８】 ヒトにおいて抑うつ症、不安関連障
害、肥満症、化学物質依存症もしくは耽溺、または早漏
から選ばれる状態を処置する方法において、該ヒトにそ
の状態の処置に有効な量の請求項７に記載の結晶多形体
を投与することよりなる方法。 - 【請求項１９】 塩酸セルトラリンを、有機溶剤を用い
て酸性溶液中において結晶化させることよりなる、請求
項１に記載の結晶多形体の製造方法。 - 【請求項２０】 塩酸セルトラリンを、有機溶剤を用い
て酸性溶液中において結晶化させることよりなる、請求
項２に記載の結晶多形体の製造方法。 - 【請求項２１】 塩酸セルトラリンを、有機溶剤を用い
て酸性溶液中において結晶化させることよりなる、請求
項４に記載の結晶多形体の製造方法。 - 【請求項２２】 塩酸セルトラリンを、有機溶剤を用い
て酸性溶液中において結晶化させることよりなる、請求
項７に記載の結晶多形体の製造方法。 - 【請求項２３】 塩酸セルトラリンを、有機溶剤を用い
て酸性溶液中において、約３時間にわたって約２０−約
１００℃の温度で結晶化させることよりなる、請求項１
に記載の結晶多形体の製造方法。 - 【請求項２４】 塩酸セルトラリンを、有機溶剤を用い
て酸性溶液中において、約３時間にわたって約２０−約
１００℃の温度で結晶化させることよりなる、請求項２
に記載の結晶多形体の製造方法。 - 【請求項２５】 塩酸セルトラリンを、有機溶剤を用い
て酸性溶液中において、約３時間にわたって約２０−約
１００℃の温度で結晶化させることよりなる、請求項４
に記載の結晶多形体の製造方法。 - 【請求項２６】 塩酸セルトラリンを、有機溶剤を用い
て酸性溶液中において、約３時間にわたって約２０−約
１００℃の温度で結晶化させることよりなる、請求項７
に記載の結晶多形体の製造方法。 - 【請求項２７】 溶剤が酢酸エチルである、請求項２３
に記載の方法。 - 【請求項２８】 溶剤が酢酸エチルである、請求項２４
に記載の方法。 - 【請求項２９】 溶剤が酢酸エチルである、請求項２５
に記載の方法。 - 【請求項３０】 溶剤が酢酸エチルである、請求項２６
に記載の方法。
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