MX2007001827A - Nuevas sustancias polimorfas de azabiciclohexano. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona formas cristalinas polimorficas de sales de adicion de acido de (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano designadas como forma polimorfa A, forma polimorfa B y forma polimorfa C, donde la forma polimorfa A es mas termodinamicamente estable que las otras formas, metodos para preparar y usar estas formas polimorficas y composiciones farmaceuticas que contienen estas formas polimorficas.

Description

NUEVAS SUSTANCIAS POLIMORFAS DE AZAB1CICLOHEXANO Campo y Antecedentes de la Invención Las sales del (+) -isómero de fenil-azabiciclohexano que tiene la fórmula • se conocen para el uso en el tratamiento de depresión. Como se expone en Lippa et al . , patente de los Estados Unidos número 6,372,919, el compuesto de la fórmula I cuyo nombre químico es (+) -1- (3 , -diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano en su forma isomérica (+) se ha encontrado que tiene potente actividad anti-depresiva. En tanto que los azabiciclohexanos de la fórmula I se han preparado como se describe en varias patentes de los Estados Unidos tal como las patentes de los Estados Unidos números 4,231,935, 4,131,611, 4,435,419, 4,118,417 y 4,196,120, estos compuestos se prepararon en forma racémica. En el procedimiento de Lippa et al . , patente de los Estados Unidos número 6,372,919, la antípoda óptica (+) se produjo con una mezcla de varias formas polifórmicas isoméricas que no se han reconocido hasta la fecha. Una forma cristalina pura del isómero (+) del compuesto de la fórmula I es de importancia particular puesto que se puede formular en varias formas de dosis farmacéuticas tal como por ejemplo tabletas o cápsulas para el tratamiento de pacientes . Se conoce que las variaciones en la estructura de cristal de una sustancia farmacéutica pueden afectar la disolución, elaboración, estabilidad y biodisponibilidad de un producto farmacéutico, particularmente en las formas de dosis orales sólidas. Por lo tanto, es importante producir el isómero (+) del compuesto de la fórmula I en una forma pura que comprende una estructura de cristal, individual termodinámicamente estable.

Breve Descripción de la Invención De acuerdo con esta invención, se ha descubierto que la antípoda óptica (+) del compuesto de la fórmula I como se prepara en Lippa et al . , patente de los Estados Unidos número 6,372,919 existe como una mezcla de dos estructuras polimórficas cristalinas, una que es la forma hemi-hidratada, que se designa como forma polimorfa A, y la otra que es la forma anhidra, que se designa como la forma polimorfa B . También se ha encontrado una forma deshidratada designada como la forma polimorfa C. Cuando la antípoda óptica (+) del compuesto de la fórmula I se produce por los procedimientos de la técnica anterior, se ha encontrado que se produjo como una mezcla de la forma polimorfa A y la forma polimorfa B que no se separan fácilmente en sus formas cristalinas polimórficas puras . De acuerdo con esta invención, se ha descubierto un método para formar estas sustancias polimorfas como formas polimorfas independientes puras. Además, se ha encontrado que la forma polimorfa A de la antípoda óptica (+) del compuesto de la fórmula I en su estructura cristalina pura producida de acuerdo con esta invención es una forma polimorfa termodinámicamente estable . Por lo tanto, la forma A es la forma cristalina preferida de la antípoda óptica (+) de la sal de adición de ácido del compuesto de la fórmula I para la formulación en productos f rmacéuticos .

Descripción Detallada de la Invención De acuerdo con esta invención, se ha descubierto que la antípoda óptica (+) de las sales de adición de ácido del compuesto de la fórmula I existe en tres diferentes formas polimórficas cristalinas designadas como forma polimorfa A, forma polimorfa B y forma polimorfa C y que la forma polimorfa A, que es la forma hemi-hidratada, es una forma termodinámicamente estable. La forma polimorfa A se puede caracterizar como el hemi-hidrato de sales de adición de ácido de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano . Es la forma cristalina de hemi-hidratada, que caracteriza de forma única la forma polimorfa A de la forma polimorfa B y la forma polimorfa C de las sales de adición de ácido del compuesto de la fórmula I. La forma polimorfa B y la forma polimorfa C de las sales de adición de ácido de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano no existen como hemi-hidratos . Las sustancias polimorfas de las sales de adición de ácido de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano también se pueden caracterizar por sus patrones de difracción en polvo de rayos X (XRPD) y/o sus picos de espectroscopia DE Raman. Con respecto a la difracción en polvo de rayos X, las intensidades relativas de los picos de difracción en polvo de rayos X de una sustancia polimorfa determinada pueden variar dependiendo del tamaño del cristal de la sustancia polimorfa usada para determinar el patrón. Este es un fenómeno de orientación preferida. La orientación preferida se provoca por la morfología de los cristales. En este caso, el análisis por XRPD se debe llevar a cabo con la acción giratoria de la muestra en el soporte de la muestra durante el análisis de XRPD para reducir los efectos de orientación preferida. Las muestras para análisis de XRPD para determinación de la presencia y naturaleza de su estado polimorfo de acuerdo con esta invención se deben moler ligeramente y/o tamizar a un tamaño de cristal de aproximadamente 10 a 40 micrones para análisis de XRPD. Un instrumento Bragg-Brentano, que incluye el sistema Shimadzu, usado para las mediciones de patrón de difracción en polvo de rayos X reportadas en la presente, da un desplazamiento pico sistemático (todos los picos se pueden desplazar a un ángulo "°2?" determinado) que resulta de los errores de preparación de muestra como se describe en Chen et al./ J Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26, 63. Por lo tanto, cualquier lectura de ángulo "°2?" de un valor pico se somete a un error de aproximadamente (±) 0.2°. Los análisis del patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) de las formas polimorfas A, B y C se realizaron con un difractómetro en polvo de rayos X Shimadzu XRD-6000 usando radiación de Cu-Ka. En este procedimiento, el compuesto como una sal de clorhidrato se cargó en la máquina como un polvo cristalino. El instrumento se equipó con un tubo de rayos X de foco fino largo. El voltaje y amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las ranuras de divergencia y dispersión se ajustaron a 1° y la ranura de recepción se ajustó a 0.15 mm. La radiación difractada se detectó por el detector de escintilación de Nal. Se usó una exploración continua de teta-dos-teta a 3°/min (0.4 seg/0.02° paso) de 2.5 a 40 °2?. Se analizó una norma de silicio para verificar la alineación del instrumento. Los datos se recolectaron y analizaron usando XRD-6000 v. 4.1. La siguiente Tabla 1 muestra los picos del patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma polimorfa A purificada de la sal de clorhidrato de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano que tiene un tamaño de cristal de aproximadamente 10 a 40 micrones. Este patrón se da en términos de los ángulos "°2?" de los picos sometidos al error de ángulo expuesto anteriormente . Con respecto al valor de por ciento de la intensidad relativa (I/lo) dada en la Tabla 1, lo representa el valor del pico máximo determinado por XRPD para la muestra para todos los ángulos ?°2?" y I representa el valor para la intensidad de un pico medido en un ángulo "°2?" determinado. El ángulo "°2?" es un ángulo de difracción que es el ángulo entre los rayos X incidentes y los rayos X difractados . Los valores para las intensidades relativas para un pico determinado exponen el por ciento y los ángulos "°2?" donde se presentan estos picos se dan en la Tabla 1 posterior.

Tabla 1 Picos de XRPD (°2?) e Intensidades Relativas (I/lo) para la Forma Polimorfa A La siguiente Tabla 2 muestra los picos del patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma polimorfa B purificada de la sal de clorhidrato de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano que tiene un tamaño de cristal de aproximadamente 10 a 40 micrones. Los valores para las intensidades relativas para un pico dado se exponen en por ciento y los ángulos ?°2?" donde se presentan los picos para la forma polimorfa B de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano que tiene un tamaño de cristal de aproximadamente 10 a 40 mieras se dan en la Tabla 2 posterior.

Tabla 2 Picos de XRPD (°2?) e Intensidades Relativas (I/lo) para la Forma Polimorfa B La siguiente Tabla 3 muestra los picos del patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma polimorfa C purificada de la sal de clorhidrato de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabicyclo [3.l.Ojhexano que tiene un tamaño de cristal de aproximadamente 10 a 40 micrones. Los valores para las intensidades relativas para un pico determinado se exponen en por ciento y los ángulos "°2?" donde se presentan estos picos para la forma polimorfa C de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano que tiene un tamaño de cristal de aproximadamente 10 a 40 micrones se dan en la Tabla e posterior.

Tabla 3 Picos de XRPD (°2?) e Intensidades Relativas (I/lo) para la Forma Polimorfa C Sin embargo, hay picos principales clave en los ángulos determinados en estos patrones de difracción en polvo de rayos X que son únicos a cada forma polimorfa determinada. Estos picos están presentes en los patrones de XRPD de cada una de las formas polimorfas que tienen un tamaño de cristal de aproximadamente 10 a 40 micrones. Cualquiera de estos picos principales, ya sea solos o en cualquier combinación distintiva, son suficientes para distinguir una de las formas polimorfas de las otras dos formas polimorfas . Para la forma polimorfa A, los ángulos "°2?" de estos picos principales que caracterizan la forma polimorfa A, sometidos al error expuesto anteriormente, son como sigue: 17.14, 19.62. 21.96, 24.52, Y 26.74. Cualquiera de estos picos principales, ya sea solos o en cualquier combinación distintiva, son suficientes para distinguir la forma polimorfa A de las otras dos formas polimorfas . También, hay picos principales claves en ángulos determinados en el XRPD de la forma polimorfa B que son únicos en la forma polimorfa B como la sal de clorhidrato que tiene un tamaño de cristal de aproximadamente 10 a 40 micrones que están típicamente presentes en el patrón de XRPD de la forma polimorfa B como la sal de clorhidrato a pesar del tamaño de partícula. Cualquiera de estos picos principales, ya sea solos o en cualquier combinación distintiva, son suficientes para distinguir la forma polimorfa B de las otras dos formas polimorfas . Para la forma polimorfa B, los ángulos uo2?" de estos picos principales que caracterizan la forma polimorfa B, sometidos al error expuesto anteriormente, son como sigue: 15.58, 17.52 21.35 23.04 25.43 y 30.72. También, hay picos principales clave en ángulos determinados en el XRPD de la forma polimorfa C que son únicos a la forma polimorfa C como la sal de clorhidrato, que tiene un tamaño de cristal de aproximadamente 10 a 40 micrones, que están típicamente presentes en el patrón de XRPD. De la forma polimorfa C como una sal de clorhidrato a pesar del tamaño de partícula. Cualquiera de estos picos principales, ya sea solos o en cualquier combinación distintiva, son suficientes para distinguir la forma polimorfa C de las otras dos formas polimorfas . Para la forma polimorfa C, los ángulos "°2?" de estos picos principales que caracterizan la forma polimorfa C sometidos al error expuesto anteriormente, son como sigue: 13.34, 17.64 20.07 21.32 22.97 24.86 26.32 y 27.90. Otro método para caracterizar las tres sustancias polimorfas de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano es a través de la espectroscopia de Raman. El procedimiento para llevar a cabo la Espectroscopia de Raman se describe en las páginas 260-275 de Skoog y West, Principies of Instrumental Analysis (2nd Ed.); Saunders collage, Philadelphia (1980) . De forma breve, se obtuvieron espectros de Raman usando un espectrómetro FT-Raman 960 (u 860) (Termo Nicolet) interconectado a un 860 FT-IR. Este espectrómetro usa una longitud de onda de excitación de 1064 nm. Se usó aproximadamente 0.912 W de potencia láser de Nd:YV04 para irradiar las muestras . Los espectros de Raman se midieron con un detector de indio-galio-arsenuro (InGaAs) . Las muestras se prensaron en granulos para análisis . Se recolectó un total de 128 exploraciones de muestra de 3600 ó 3700 - 98' cm"1 en una resolución espectral de aproximadamente (±) 4 cm"1, usando la apodización de Happ-Genzel. La calibración de longitud de onda se realizó usando azufre y ciciohexano. Las posiciones de los picos de los espectros de Raman dadas más adelante en números de onda (cm"1) para las formas polimorfas A, B y C purificadas de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano se someten a un error de aproximadamente (±) 4 cm"1. Las posiciones de los picos de los espectros de Raman en números de onda (cm"1) para la forma polimorfa A de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano se dan en la Tabla 4.

Tabla 4 Listado de Picos de Raman para la Forma Polimorfa A (picos > 400 cm"1) Posiciones de Pico en Números de Onda (cm"1) Las posiciones de los picos de los espectros de Raman en números de onda (c "1) para la forma polimorfa B de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano se listan en la Tabla 5.

Tabla 5 Listado de Picos de Raman para la Forma Polimorfa B (picos > 400 cm"1) Posiciones de Pico en Números de Onda (cm"1) Las posiciones de picos de espectros de Raman en números de onda (cm"1) para la forma polimorfa C de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano se dan en la Tabla 6.

Tabla 6 Listado de Picos de Raman para la Forma Polimorfa C (picos > 400 cm"1) Posiciones de Pico en Números de Onda (cm"1) La Tabla 4, Tabla 5 y Tabla 6 proporcionan los patrones completos de las posiciones de los picos de Raman con respecto a las sales de clorhidrato de las formas polimorfas A, B y C, respectivamente. Sin embargo, hay ciertos picos claves, con estos patrones, que son únicos a cada una de las sales de clorhidrato de estas sustancias polimorfas. Cualquiera de estos picos clave, ya sea solos o en cualquier combinación distintiva, son suficientes para distinguir una de las formas polimorfas de las otras dos formas polimorfas. Estas posiciones de picos, expresadas en números de onda (cm"1) para la sal de clorhidrato de la forma polimorfa A son: Posiciones de Pico en Números de Onda (cm"1) para Forma Polimorfa A 762, 636 921 959 1393 1597 2890 2982 y 3064. Cualquiera de estos picos, ya sea solos o en cualquier combinación distintiva, son suficientes para distinguir la forma polimorfa A de las otras dos formas polimorfas . Las posiciones de los picos caracterizantes expresadas en números de onda (cm"1) de la sal de clorhidrato para la forma polimorfa B son: Posiciones de Pico en Números de Onda (cm"1) para la Forma Polimorfa B 1245, 1380 2963 2993 3027 y 3066. Cualquiera de estos picos clave, ya sea solos o en cualquier combinación distintiva, son suficientes para distinguir la forma polimorfa B de las otras dos formas polimorfas . Las posiciones de los picos caracterizantes expresadas en números de onda (cm"1) para la sal de clorhidrato de la forma polimorfa C son: Posiciones de Pico en Números de Onda (cm"1) de la Forma Polimorfa C 1059, 1094 1266 1343 1595 2900; 2966; y 3070. Cualquiera de estos picos clave, ya sea solos o en cualquier combinación distintiva, son suficientes para distinguir la forma polimorfa C de las otras dos formas polimorfas . De acuerdo con esta invención, cada una de las formas polimorfas cristalinas de la sal de adición de ácido de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano se puede obtener de una manera sustancialmente libre de sus otras formas isoméricas, enantioméricas, geométricas y polimórficas. El término "sustancialmente libre" de sus otras formas isoméricas, enantioméricas, geométricas y polimórficas designa que el material cristalino es al menos aproximadamente 95 % en peso puro ya que no contiene más de aproximadamente 5 % p/p de sus otras formas isoméricas, enantioméricas, geométricas y polimórficas. En el pasado, al preparación de sales de adición de ácido de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano ha dado por resultado una mezcla de las formas polimorfas A y B. Esta mezcla constituyó una mezcla de aproximadamente 50 % en peso de cada sustancia polimorfa que no se podría separar fácilmente. Además, se ha encontrado que hubo alguna inter-conversión de las formas polimorfas A y B al reposar a temperatura ambiente o inter-conversión, en el calentamiento, de esta mezcla al 50 % para formar una mezcla de las formas polimorfas A, B y C. Sin embargo, estas mezclas no se pudieron separar fácilmente. Por lo tanto, no se pudieron obtener las formas isoméricas purificadas de estas formas polimorfas individuales sustancialmente libres de sus otras formas isoméricas, enantioméricas, geométricas y polimórficas. De acuerdo con esta invención, se ha descubierto que las formas polimorfas A, B y C de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, particularmente como las sales de adición de ácido de clorhidrato, se pueden preparar cada una de manera sustancialmente libre de sus otras formas isoméricas, enantioméricas, geométricas y polimórficas a través de la re-cristalización de una mezcla de las formas polimorfas A y B producidas de acuerdo con los procedimientos de la técnica anterior. Dependiendo del solvente particular, de las condiciones y concentraciones de los materiales usados para recristalizar la mezcla de formas polimorfas A y B, se puede producir selectivamente la forma polimorfa deseada de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, sustancialmente libre de sus otros isómeros, enantioméricos, geométricos y polimórficos . Al preparar las formas polimorfas A y B sustancialmente libres de otras formas polimorfas, se utiliza en general la cristalización de una mezcla A y B. Sin embargo, la técnica de cristalización con respecto a producir cada una de estas formas polimorfas sustancialmente libres de las otras formas polimorfas es diferente . Al preparar la forma polimorfa A, que es el hemi-hidrato de la sal de adición de ácido de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, es mejor utilizar un medio solvente para disolver un sólido que contiene la forma polimorfa A tal como una mezcla de las formas polimorfas A y B en un solvente orgánico que contiene agua. Los solventes orgánicos preferidos que se pueden utilizar en este procedimiento incluyen solventes de alcanol inferior tal como metanol, butanol, etanol o isopropanol así como otros solventes tal como acetona, diclorometano y tetrahidrofurano. Al formar la forma A polimorfa purificada sustancialmente libre de las otras formas polimorfas, es mejor incorporar agua en estos solventes cuando se prepara el medio para la cristalización. Una vez que el sólido, de manera preferente una mezcla de las formas polimorfas A y B, como se disuelve en este medio, el solvente se puede dejar evaporar a temperatura ambiente durante un periodo prolongado de tiempo en tanto que la solución se expone a la atmósfera. La temperatura ambiente puede constituir cualquier temperatura desde aproximadamente 15°C a 35°C. La evaporación puede tomar lugar hasta que se remueva todo el medio solvente dejando los cristales purificados de la forma polimorfa A. De manera preferente, la evaporación se puede llevar a cabo de manera natural tal como por evaporación lenta. Dependiendo de la cantidad de la solución y de su concentración, puede tomar lugar la evaporación durante un periodo de tres a quince días o más prolongado hasta que se evapore completamente el solvente dejando un residuo cristalino sólido seco que es la forma polimórfica A sustancialmente libre de las otras formas polimorfas . La forma polimorfa B es la forma anhidra de la sal de adición de ácido de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano. La forma polimorfa B de la sal de adición de ácido de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano se puede preparar de un sólido que contiene la forma polimorfa A tal como una mezcla de las formas polimorfas A y B al disolver la forma polimorfa A o la mezcla de formas polimorfas A y B, de manera preferente como la sal de clorhidrato, utilizando condiciones anhidras. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, este sólido está en forma cristalina y se re-cristaliza al utilizar un solvente orgánico anhidro. Se puede utilizar cualquiera de los solventes orgánicos mencionados más adelante en la presente en su forma anhidra para producir la forma polimorfa B. Como se expone anteriormente, es importante que la re-cristalización tome lugar bajo condiciones anhidras. Además, se prefiere que la remoción del solvente para producir la forma cristalina de la forma polimorfa B tome lugar a temperaturas elevadas, es decir, de aproximadamente 50°C a 80°C, bajo condiciones anhidras.

Después de la cristalización de la forma polimorfa B de la mezcla de solventes, el solvente se puede remover al filtrar o decantar para dejar la forma polimorfa B sustancialmente libre de las otras formas polimorfas . Al preparar el medio cristalino antes de la remoción del solvente, la formación del medio cristalino que contiene la mezcla de formas A y B para re-cristalización puede tomar lugar a temperaturas elevadas, si se desea, es decir, de 50°C a 80°C. La forma polimorfa C se puede preparar de ya sea la forma polimorfa A o la forma polimorfa B o mezclas de las mismas. La forma polimorfa C se prepara por calentamiento extensivo de ya sea la forma polimorfa A, a la forma polimorfa B, o mezcla de los mismos, a temperaturas de al menos 50°C, de manera preferente de 60°C a 80°C. Se puede continuar el calentamiento hasta que se forme la forma polimorfa C sustancialmente libre de las otras formas polimorfas. Este calentamiento, si se desea, puede tomar lugar durante periodos prolongados de tiempo, es decir, desde 12 horas a 4 días o más prolongado, hasta que las formas polimorfas del material de inicio se conviertan a la forma polimorfa C sustancialmente libre de las otras formas polimorfas . La sal de adición de ácido que tiene la estructura cristalina de la forma polimorfa C sustancialmente libre de las otras formas polimorfas se produce por calentamiento extensivo, usualmente no en la presencia de un solvente, de las sales de adición de ácido de las formas polimorfas A y B. La sal de adición de ácido preferida en esta preparación es la forma de sal de adición de ácido de clorhidrato. Las técnicas expuestas anteriormente también permiten la preparación de mezclas de las formas polimorfas individuales de la sal de adición de ácido de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano que contiene cantidades específicas de cada una de las sustancias polimorfas. En particular, las mezclas de la forma polimorfa A y ya sea la forma polimorfa B o la forma polimorfa C, la forma polimorfa B y la forma polimorfa C y la forma polimorfa A, la forma polimorfa B y la forma polimorfa C se pueden preparar fácilmente con las cantidades deseadas de cada una de las sustancias polimorfas. A manera de ejemplo y no de limitación, se puede preparar una mezcla de la forma polimorfa A y la forma polimorfa B que contienen la cantidad deseada de cada forma polimorfa al someter la forma polimorfa A sustancialmente libre de las otras formas polimorfas y preparada como se describe anteriormente al procedimiento de preparación de la forma polimorfa B descrita anteriormente durante el periodo de tiempo necesario para producir la cantidad deseada de la forma polimorfa B. A manera de ejemplo adicional, se puede preparar una mezcla de la forma polimorfa A y la forma polimorfa C que contiene la cantidad deseada de cada sustancia polimorfa al someter la forma polimorfa A sustancialmente libre de las otras formas polimorfas y preparada como se describe anteriormente al procedimiento para la preparación de la forma polimorfa C descrita anteriormente durante el periodo de tiempo necesario para producir la cantidad deseada de la forma polimorfa C. A manera de ejemplo adicional, una mezcla de la forma polimorfa B y la forma polimorfa C que contienen la cantidad deseada de cada sustancia polimorfa se puede preparar al someter la forma polimorfa B sustancialmente libre de las otras formas polimorfas y preparada como se describe anteriormente al procedimiento para la preparación de la forma polimorfa C descrita anteriormente durante el periodo de tiempo necesario para producir la cantidad deseada de la forma polimorfa C. A manera de ejemplo adicional, las mezclas de la forma polimorfa A y ya sea la forma polimorfa B y la forma polimorfa C, forma polimorfa B y forma polimorfa C, y la forma polimorfa A, la forma polimorfa B y su forma polimorfa C que contienen la cantidad deseada de cada sustancia polimorfa se pueden preparar al combinar las sustancias polimorfas deseadas sustancialmente libres de otras formas polimorfas y preparadas como se describe anteriormente de modo que se obtenga la mezcla deseada. Usando las técnicas expuestas anteriormente, se pueden obtener mezclas que contienen porcentajes específicos de las formas polimórficas individuales de la sal de adición de ácido de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano. Por ejemplo, se pueden preparar mezclas que contienen desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 10-20 %, 20-35 %, 35-50 %, 50-70 %, 70-85 %, 85-95 % y hasta 95-99 % o mayor (en peso) de la forma polimorfa A, con resto de la mezcla que es ya sea o tanto la forma polimorfa B como la forma polimorfa C. Como otro ejemplo, se pueden preparar mezclas que contienen desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 10-20 %, 20-35 %, 35-50 %, 50-70 %, 70-85 %, 85-95 % y hasta 95-99 % o mayor (en peso) de la forma polimorfa B, con resto de la mezcla que es cualquiera o ambas de la forma polimorfa A y de la forma polimorfa C. Como un ejemplo adicional, se pueden preparar mezclas que contienen desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 10-20 %, 20-35 %, 35-50 %, 50-70 %, 70-85 %, 85-95 % y hasta 95-99 % o mayor (en peso) de la forma polimorfa C, con el resto de la mezcla que es ya cualquiera o tanto la forma polimorfa A como la forma polimorfa B . Adicionalmente, muchos compuestos orgánicos farmacológicamente activos se cristalizan de manera regular incorporando moléculas extrañas secundarias, especialmente moléculas de solvente, en la estructura de cristal del compuesto farmacológicamente activo principal para formar pseudopolimorfas . Cuando la segunda molécula es una molécula de solvente, las pseudopolimorfas también se pueden referir como solvatos. Todas estas formas adicionales de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano se contemplan igualmente por la presente invención. Las formas poliformas A, B y C de la presente invención se pueden preparar como sales de adición de ácido formadas de un ácido y el grupo nitrógeno básico de (+) -1-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman de ácidos, que forman sales no tóxicas, los ejemplos de las cuales son clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, sulfato ácido, nitrato, fosfato y fosfato ácido. Los ejemplos de sales de adición f rmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos . Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, sales metálicas tal como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalinotérreos tal como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de amina orgánica tal como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N' -dibenciletilendiamina y similares; sales de ácidos orgánicos tal como acetato, citrato, lactato, succinato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato, trifluoroacetato, oxalato, formiato y similares; sulfonatos tal como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y similares; y sales de aminoácidos tal como arginato, asparginato, glutamato, tartrato, gluconato y similares. La sal de clorhidrato formada con ácido clorhídrico es una sal útil de ejemplo. Las formas poliformas individuales anteriores y las mezclas de las formas poliformas de la sal de adición de ácido de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano se pueden administrar a pacientes humanos de la misma manera como las formas anteriormente conocidas de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano. Las rutas adecuadas de administración para las formas poliformas individuales anteriores y las mezclas de las formas poliformas de una sal de adición de ácido de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, distribución oral, bucal, nasal, pulmonar, en aerosol, tópica, transdérmica, mucosa, inyectable, de liberación lenta y de liberación controlada, aunque se pueden emplear igualmente varias rutas, dispositivos y métodos de distribución conocidos . Los métodos de distribución parenteral útiles incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraespinal, intratecal, intracerebroventricular, intra-arterial y subcutánea. Las cantidades de dosis unitaria efectivas adecuadas para las formas polimórficas individuales anteriores y mezclas de las formas polimórficas de una sal de adición de ácido de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano para sujetos mamíferos puede variar desde aproximadamente 1 a 1200 mg, de 50 a 1000 mg, de 75 a 900 mg, de 100 a 800 mg, o de 150 a 600 mg. En ciertas modalidades, la dosis unitaria efectiva se seleccionará con intervalos más estrechos por ejemplo de aproximadamente 10 a 25 mg, de 30 a 50 mg, de 75 a 100 mg, de 100 a 150 mg, de 150 a 250 mg, o de 250 a 500 mg. Estas y otras cantidades efectivas de dosis unitaria se pueden administrar en una dosis individual, o en la forma de dosis diarias, semanales o mensuales múltiples, por ejemplo, en un régimen de dosificación que comprende de aproximadamente 1 a 5, ó 2-3, dosis administradas por día, por semana, o por mes. En modalidades de ejemplo, se administran dosis de aproximadamente 10 a 25 mg, de 30 a 50 mg, de 75 a 100 mg, de 100 a 200 (concentración de dosis anticipada) mg, o de 250 a 500 mg, una, dos, tres o cuatro veces por día. En modalidades más detalladas, se administran dosis de aproximadamente 50-75 mg, 100-150 mg, 150-200 mg, 250-400 mg, ó 400-600 mg, una vez, dos veces por día o tres veces por día. En modalidades alternativas, las dosis se calculan en base al peso corporal, y se pueden administrar, por ejemplo, en cantidades de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg por día, de 1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg por día, de 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg por día, de 2 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg por día, de 2 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg por día o 3 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg por día. Usando las rutas y métodos de administración y cantidades de dosis descritas anteriormente en la presente y las formas de dosis descritas más adelante en la presente, las formas poliformas individuales y las mezclas de las formas poliformas de la presente invención se pueden usar para la prevención y tratamiento de varias enfermedades y condiciones en humanos. A manera de ejemplo y no de limitación, en el caso de depresión, esto se acompaña al administrar a un paciente en necesidad de este tratamiento, quien está sufriendo de depresión, una composición que contiene una de las formas poliformas anteriores sustancialmente libres de otras formas poliformas o mezclas de formas poliformas y un diluyente o portador inerte, la composición que se administra en una cantidad efectiva para prevenir o tratar la depresión. De acuerdo con esta invención, (+) -1- (3 , -diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, ya sea como una forma polimorfa sustancialmente libre de otras formas poliformas o como una mezcla de formas poliformas, se administra en una cantidad efectiva para prevenir o tratar la depresión. Se puede utilizar, en esta composición, cualquier cantidad efectiva de esta forma polimorfa sustancialmente libre de otras formas poliformas o mezcla de formas poliformas necesarias para prevenir o tratar la depresión. En general, en el caso de formas de dosis orales, se usan dosis de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal por día. Sin embargo, la cantidad de esta forma polimorfa sustancialmente libre de otras formas poliformas o mezclas de formas poliformas en la dosis unitaria oral que se va a administrar dependerá en gran medida de la condición de la depresión y el peso del paciente y del curso a que lo someta el facultativo. De acuerdo con esta invención, la forma de dosis unitaria oral que contiene la forma polimorfa determinada sustancialmente libre de otras formas poliformas o mezclas de formas poliformas se puede administrar de manera preferente en una dosis de aproximadamente 30 mg a 300 mg por día, de manera más preferente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg por día, administradas una o dos veces durante el día o como se necesite . La presente invención incluye formas de dosis farmacéuticas para las formas poliformas individuales anteriores y mezclas de formas poliformas de una sal de adición de ácido de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano. Estas formas de dosis farmacéuticas pueden incluir uno o más excipientes o aditivos, incluyendo, sin limitación, aglutinantes, agentes de relleno, lubricantes, emulsionadores, agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, conservadores, amortiguadores, agentes humectantes, desintegrantes, agentes efervescentes y otros excipientes y aditivos convencionales . Las composiciones de la presente invención pueden incluir de esta manera cualquiera o una combinación de lo siguiente: un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; otros agentes medicinales; agentes farmacéuticos; adyuvantes,-amortiguadores; conservadores; diluyentes; y otros varios aditivos farmacéuticos y agentes conocidos por aquellos expertos en la técnica. Estos aditivos adicionales de formulación y agentes frecuentemente serán biológicamente inactivos y se pueden administrar a pacientes sin provocar efectos secundarios peligrosos o interacciones con el agente activo . Como se señala anteriormente, la forma polimorfa A es una forma polimorfa termodinámicamente estable de una sal de adición de ácido de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano. Por lo tanto, se prefiere que la forma polimorfa A se use en formas de dosis farmacéutica sin la presencia de otros isómeros geométricos, ópticos y polimórficos de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano. Sin embargo, las formas poliformas B y C también se pueden incluir en formulaciones de productos farmacéuticos con resultados menos positivos con respecto a la formulación y estabilidad. Si se desea, las formas poliformas individuales o mezclas de formas poliformas de la presente invención se pueden administrar en una forma de liberación controlada por el uso de un portador de liberación lenta, tal como polímero hidrófilo de liberación lenta. Los agentes de liberación controlada de ejemplo en este contexto incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, hidroxipropil-metil-celulosa, que tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 100 cps a aproximadamente 100,000 cps. Las formas poliformas individuales, o mezclas de formas poliformas de la presente invención, se pueden formular y administrar en forma de dosis oral, opcionalmente en combinación con un portador u otros aditivos. Los portadores adecuados comunes a la tecnología de formulación farmacéutica incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, fructosa, glucosa, dextrosa, otros azúcares, fosfato de calcio bibásico, sulfato de calcio, celulosa, metilcelulosa, derivados de celulosa, caolín, mannitol, lactitol, maltitol, xilitol, sorbitol, otros alcoholes de azúcar, almidón seco, dextrina, maltodextrina, otros polisacáridos, o mezcla de los mismos . Las formas de dosis unitarias orales de ejemplo para el uso en la presente invención incluyen tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, jarabes, suspensiones y pastillas, que se pueden preparar por cualquier método convencional para preparar formas de dosis unitarias orales farmacéuticas. Las formas de dosis unitarias orales, tal como tabletas, pueden contener uno o más de los ingredientes convencionales de formulación, adicionales, farmacéuticamente aceptables, incluyendo de manera enunciativa y sin limitación, agentes de modificación de liberación, deslizantes, ayudas de compresión, desintegrantes, agentes efervescentes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, sabores, mejoradores de sabor, edulcorantes y conservadores . Estos ingredientes se seleccionan de una amplia variedad de excipientes conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Dependiendo de las propiedades deseadas de la forma de dosis oral unitaria, se puede seleccionar cualquier número de ingredientes solos o en combinación por su uso conocido en la preparación de formas de dosis tal como tabletas . Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, aceites vegetales hidrogenados, benzoato de sodio, carbowax de leucina, laurílsulfato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y monoestearato de glicerilo. Los deslizantes adecuados incluyen silicio coloidal, dióxido de silicio ahumado, sílice, talco, sílice ahumada, yeso y monoestearato de glicerilo. Las sustancias que se pueden usar para revestimiento incluyen hidroxipropil-celulosa, óxido de titanio, talco, edulcorantes y colorantes. Los agentes efervescentes y desintegrantes mencionados anteriormente son útiles en la formulación de tabletas de desintegración rápida conocidas por aquellos expertos en la técnica. Estos se desintegran típicamente en la boca en menos de un minuto, y frecuentemente en menos de treinta segundos. Por agente efervescente se quiere decir un par, típicamente un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los siguientes ejemplos ilustran ciertas modalidades de la presente invención, y no se consideran como que limitan la presente descripción.

Ejemplos Ejemplo 1 Este ejemplo se refiere a la preparación de sal de clorhidrato de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano de la base libre de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano y para demostrar que este método produjo una mezcla de la forma polimorfa A y forma polimorfa B . Se disolvieron aproximadamente 250 mg de la base libre de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] exano en 400 mL de hexano/isopropanol 95:5 (v/v) (con 0.05 % de dietilamina) . La solución se evaporó bajo una corriente de nitrógeno en una placa agitada ajustada a aproximadamente 70°C, concentrando la muestra a un gel claro. Este gel se disolvió en 50 mL de acetato de etilo y se secó bajo una corriente de nitrógeno, produciendo un residuo lechoso de color claro a blanquecino (tinte de amarillo), diluido. Este residuo se disolvió en 7 mL de éter dietílico y se adicionaron 7 mL de éter dietílico saturado con HCl; trozos de sólido blanco se precipitaron inmediatamente . Este sólido se recuperó a través de filtración al vacío y se lavó con 19 mL de éter dietílico. El sólido filtrado apareció seco. La sal de clorhidrato de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano se recuperó (162.5 mg) , dando por resultado un rendimiento de 55.7 %. El análisis pro XRPD y espectroscopia de Raman realizado como se describe anteriormente indicó que tanto el material de inicio (base libre) como el producto final (sal de clorhidrato) constituyeron una mezcla de la forma polimorfa A y la forma polimorfa B . Tanto el material de inicio como el producto final se observó que contienen aproximadamente 50 % (en peso) de cada forma polimorfa. Sólo hubo una menor diferencia en el % de estas formas poliformas en el material de inicio y en el producto final .

Ejemplo 2 Estudios de Estabilidad en el Producto Final del Ejemplo 1 Se colocaron muestras en duplicado de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano producida en el Ejemplo 1 y que contiene una mezcla al 50 % (en peso) de forma polimorfa A y forma polimorfa B en estabilidad informal para probar el almacenamiento en desecadores colocados a temperatura ambiente y a 50 °C en un bloque de calentamiento programable. Las muestras se examinaron después de 1 semana y en tanto que ambas muestras contuvieron las mezclas de la forma polimorfa A y forma polimorfa B, las relaciones observadas mostraron alguna conversión de las formas. La mezcla sometida a temperatura ambiente se observó que contiene 40 % (en peso) de la forma polimorfa A y 60 % (en peso) de la forma polimorfa B (como se determina por análisis de XRPD) . Este resultado se confirmó por espectroscopia de Raman. El análisis subsiguiente por XRPD de la muestra almacenada en un bloque de calentamiento programable a 50 °C mostró aproximadamente 50 % (en peso) de la forma polimorfa A y 50 % (en peso) de la forma polimorfa C después de 17 días de almacenamiento .

Ejemplo 3 Método para Elaboración de clorhidrato de (+)-!- (3,4- diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Paso 1: Síntesis de éster metílico del ácido a-bromo-3 , 4- diclorofenilacético Se adicionaron 100 kg de 3,4- diclorofenilacetonitrilo en porciones durante 1.25 horas a una mezcla de 12 kg de agua y 140 kg de ácido sulfúrico a 98 < %. Se permitieron exotermas a 65°C máximo, y la mezcla de reacción se mantuvo a 60-65°C durante 30 minutos. Después del enfriamiento a 50°C, se adicionó lentamente 80 kg de metanol durante 25-30 minutos. La mezcla se calentó a 92- 98°C, y se mantuvo a esta temperatura durante tres horas adicionales. Después del enfriamiento a 35°C, la mezcla de reacción se extinguió en una mezcla agitada (pre-enfriada a 0-5°C) de 150 L de dicloruro de etileno y 250 L de agua. El reactor y las líneas se lavaron con agua en la mezcla de extinción, que se agitó 5 minutos y se dejó estratificar. La fase orgánica inferior se separó, y la fase acuosa se lavó con 2 x 150 L de dicloruro de etileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 100 L de agua y luego con carbonato de sodio acuoso (3 kg de carbonato de sodio en 100 L de agua) . La solución del éster crudo se "secó" de forma azeotrópica in vacuo a 60-620°C, dando por resultado la recolección de 100 L de dicloruro de etileno. Se asumió un rendimiento teórico sin el aislamiento y la solución se usó "como está" en la siguiente reacción de brominación. Una mezcla de la solución (filtrada en línea) del 3, 4-diclorofenilacetato de metilo crudo (de lo anterior) y 88 kg de 1, 3-dibromo-1, 3-dimetilhidantoin (DBDMH) se calentó a 80°C, y se adicionó en porciones durante un periodo de 5 horas una solución de 2.5 kg de VAZO 52 en 15 L de dicloruro de etileno, manteniendo 85-90°C (bajo reflujo) . Entonces se adicionó 8.8 kg adicionales de DBDMH, y se adicionó en porciones durante un periodo de 2.5 horas una solución de 0.5 kg de VAZO 52 en 4 L de dicloruro de etileno, manteniendo a 85-90°C (bajo reflujo) . El calentamiento entonces se discontinuó, y se adicionaron 350 L de agua con agitación. La mezcla se dejó estratificar, la fase orgánica inferior se separó y la fase acuosa se lavó con 50 L de dicloruro de etileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato acuoso (5.0 kg de tiosulfato de sodio en 150 L de agua), carbonato de sodio acuoso (2.5 kg de carbonato de sodio en 150 L de agua) , y ácido clorhídrico diluido (5.4 L de HCl al 32 % en 100 L de agua). La fase orgánica se filtró en línea y se destiló in vacuo a "sequedad" (vacío completo a 83°C) . El dicloruro de etileno residual se siguió con 20 kg de tolueno (vacío completo a 83°C) . El éster metílico del ácido a-bromo-3,4-diclorofenilacético crudo se tomó en 82 kg de tolueno, se enfrió a 40°C, y se descargó a tambores de acero. El producto no se aisló, y se usó "como está" en el paso 2. Se asume un rendimiento teórico para propósitos de cálculo.

Paso 2; Síntesis de éster dimetílico del ácido l-(3,4-diclorofenil-1, 2-ciclopropano-dicarboxílico El éster metílico del ácido a-bromo-3,4-diclorofenilacético crudo del Paso 1 se mezcló bien con 55.6 kg de acrilato de metilo, y luego la mezcla se adicionó a una mezcla pre-enfriada (-2°C) de 54.4 kg de metóxido de potasio en 500 L de tolueno (manto de argón) durante 5.5 horas con buena agitación y mantenido a < +10°C. Después de reposo durante la noche (0.034 kg/pulg2 (5 Ib/pie2) de argón) con enfriamiento con salmuera (-5°C) , la mezcla de reacción fría se extinguió en una mezcla de 250 L de agua y 30 kg de ácido clorhídrico al 32 % con buena agitación. Se adicionaron 200 L de agua y 2.5 kg de carbonato de potasio a la mezcla con buena agitación durante 30 minutos adicionales. Después de la estratificación, la fase acuosa inferior se separó, y se adicionaron a la fase orgánica 150 L de agua y 1.0 kg de carbonato de potasio. La mezcla se agitó 5 minutos y se estratificó. La fase acuosa inferior se separó y se descartó, así como la emulsión interfacial, y la fase orgánica se lavó con 100 L de agua que contiene 1 L de ácido clorhídrico al 32 %. Después de la estratificación y separación de la fase acuosa inferior, la fase orgánica se filtró en línea y se destiló in vacuo a "sequedad" (vacío completo a 65°C) . Al residuo caliente se adicionaron 70 kg de metanol con agitación. La mezcla se enfrió (sembrado a +10°C) a -5°C y se mantuvo a esta temperatura durante la noche. La suspensión espesa fría se filtró por succión (Nutsche), y la torta del éster dimetílico del ácido l-(3,4-diclorofenil-1, 2-ciclopropano-dicarboxílico se secó por succión, se lavó con 2 x 20 L de hexano, se secó por succión durante 30 minutos y se secó por aire en papel (perchas) durante 2 días a condiciones ambiente. A los licores metabólicos se adicionaron 50 kg de hojuelas de sosa cáustica en porciones durante 8 horas con buena agitación. Después de la gasificación y que cesó la exoterma lenta (60°C máximo) , la suspensión pesada se mantuvo a 50°C durante 1 hora. Se adicionó lentamente 100 L de isopropanol durante 10 minutos, y luego la mezcla se agitó lentamente durante la noche a condiciones ambiente . Los sólidos se filtraron por succión (Nutsche) y se volvieron a formar en suspensión espesa con 80 L de metanol.

La sal disódica del ácido 1- (3,4-diclorofenil-l, 2~ ciclopropano-dicarboxílico resultante se filtró por succión (Nutsche) , se lavó con metanol (40 L) , se secó por succión durante 1 hora y se secó con aire en papel (perchas) .

Paso 3: Síntesis de ácido 1- (3 , 4-diclorofenil-1, 2-ciclopropano-dicarboxílico Una suspensión de 42.0 kg de sal disódica del ácido 1- (3, 4-diclorofenil-l, 2-ciclopropano-dicarboxílico (del Paso 2) y 120 L de agua desionizada se calentó a 30-35°C, y la solución se filtró en línea y neutralizó con 30 kg de ácido clorhídrico al 32 % para precipitar el ácido dicarboxílico libre. Se adicionaron 120 kg de acetato de etilo, y la mezcla se calentó a 40-50°C para efectuar la solución. La fase acuosa inferior se separó y se lavó con 20 kg de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado (3 kg en 30 L de agua) y se destilaron in vacuo a "sequedad" (vacío completo a 70°C) . Se adicionaron 60 kg de dicloruro de etileno al residuo caliente, y la solución se enfrió con agitación lenta a -5°C durante la noche. Se destiló acetato de etilo residual (vacío completo a 43 °C) para producir una suspensión espesa, que entonces se enfrió con vacío completo a -5°C durante un periodo de 2.5 horas y luego se filtró por succión (Nutsche). La torta del ácido 1- (3, -diclorofenil-1, 2-ciclopropano-dicarboxílico se lavó con dicloruro de etileno frío (2 x 5 L) , seguido por dicloruro de etileno ambiente (4 x 5 L) . El producto de ácido dicarboxílico se secó por succión durante 15 minutos y se secó con aire en papel (percha) .

Una mezcla de 31.0 kg de éster dimetílico del ácido 1- (3, 4-diclorofenil-l, 2-ciclopropano-dicarboxílico del Paso 2), 40 L de agua, 35 kg de metanol y 18.0 kg de sosa cáustica al 50 % se calentó a 70-75°C (bajo reflujo) y se mantuvo a 70-75°C durante 1.5 horas. Entonces se adicionaron 10 L de agua, y la mezcla se mantuvo a 75-77°C durante 2 horas adicionales . Se destiló lentamente metanol in vacuo a 70°C para dar una suspensión pesada, entonces se mezcló con 80 L de agua para efectuar la solución. El ácido dicarboxílico libre se precipitó con 31 kg de ácido clorhídrico a 32 % y se extrajo con 100 kg de acetato de etilo. La fase acuosa inferior se separó y se lavó con 20 kg de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 L de agua, y luego cloruro de sodio acuoso saturado. La destilación in vacuo a 80°C con vacío completo produjo un concentrado de ácido 1- (3 , 4-diclorofenil-l, 2-ciclopropano-dicarboxílico, que se usó "como está" en el siguiente paso, ciclización a la imida. Un rendimiento cuantitativo del diéster se asumió para propósitos de cálculo.

Paso 4. Síntesis y Recristalización de 1- (3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano-2 , 4-diona La suspensión espesa del ácido l-(3,4-diclorofenil) -1, 2-ciclopropano-dicarboxílico (del Paso 3) se adicionó a 45.6 kg de formamida caliente (68 °C) , y el acetato de etilo residual se destiló con vacío completo a 68-73 °C. Se adicionaron 14.4 kg adicionales de formamida a la mezcla, seguido por 11.2 kg del ácido dicarboxílico (derivado de la sal disódica, Paso 3) . Se mantuvo un manto de argón en la mezcla para la siguiente operación. La mezcla se agitó 15 minutos a 73-75°C para efectuar una solución completa, y luego se calentó durante un periodo de 1 hora a 140-145°C y se mantuvo a esta temperatura durante 2.25 horas adicionales. Se continuó el calentamiento, y la mezcla se enfrió a 70°C y se adicionaron lentamente 10 L de agua que contiene 20 ml de HCl al 32 % durante 30 minutos. La mezcla se sembró y comenzó la cristalización. Se adicionaron lentamente 20 L adicionales de agua a la suspensión pesada durante un periodo de 2 horas. Después del reposo durante la noche a condiciones ambiente, la mezcla se agitó durante 1.25 horas a temperatura ambiente y luego se filtró por succión (Nutsche) . La torta de la 1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano-2, 4-diona cruda se lavó con agua (3 x 20 L) , se secó por succión durante 30 minutos y se secó por aire en papel (percha) durante 2 días bajo condiciones ambiente. Una mezcla de 37 kg de 1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano-2, -diona cruda, húmeda (del Paso 4, anterior) y 120 L de tolueno se calentó a 75-80°C para efectuar la solución. Después de la estratificación y separación del agua residual (3.3 kg) , se adicionó 1 kg de carbón activado Darco G-60 (American NoriT Co.), (suspendido en 5 L de tolueno) . La mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos y luego se filtró a presión a través de un espumante precalentado (prerrevestido con ayuda de filtro) , se pule con un filtro en línea de 10 µm. La solución amarillo claro se concentró in vacuo a 75-80°C a un volumen final de 100 L y se enfrió lentamente, con sembrado a 70°C. La suspensión cristalina pesada se enfrió a -5°C, se mantuvo 30 minutos a esta temperatura y se filtró por succión (Nutsche) . La torta de la 1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0]hexano-2,4-diona purificada se lavó con 2 x 10 L de tolueno frío (-10°C) , y luego 2 x 20 L de hexano. Después del secado por succión durante 30 minutos, el producto de 2, 4-diona se secó in vacuo (< 62°C) .

Paso 5: Síntesis y Purificación de clorhidrato de (+)-!- (3 , -diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano El complejo de BH3-THF se cargó en un embudo de adición de 2 L (9 x 2 L, luego 1 x 1.5 L) y se drenó en un matraz de 50 L. Se disuelven 1000 g de la (±)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano en 2 L de THF y se adicionan al BH3-THF gota a gota durante un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se calienta a reflujo y se mantiene a esta temperatura durante la noche. La mezcla entonces se enfría a <10°C, se ajusta a pH 2 con la adición de 1200 mL de HCl 6N gota a gota al <20°C, y se agita durante un mínimo de 1 hora. La mezcla de reacción entonces se transfiere a un matraz BuchI de 10 L, se concentra a una pasta blanca lechosa, y se transfiere nuevamente a un recipiente de 5 galones (18.92 litros) . La mezcla se diluye con 4 L de agua fría y se ajusta a pH 10 con 2000 mL de una solución de hidróxido de sodio al 25 % . Se mantiene a una temperatura de <20°C. Después de esto, se adicionan 4.5 L de acetato de etilo y la mezcla se agita durante 15 minutos . La solución entonces se filtra a través de un embudo de 25.4 centímetros (10 pulgadas) con una tela de filtro y se lava con acetato de etilo (2 x 250 mL) . El filtrado entonces se transfiere a un embudo de separación de 40 L y las fases se dejan separar. Cada fase entonces se drena en recipientes separados de 5 galones (18.92 litros) . La capa acuosa se regresa al embudo de separación de 40 L y se extrae con acetato de etilo (2 x 2 L) . Las fases orgánicas se combinan. Se descarta la capa acuosa. Se adicionan 250 g de sulfato de magnesio y 250 g de carbón vegetal a las capas orgánicas combinadas y la mezcla se agita bien. La solución entonces se filtra a través de un embudo de 18.5 cm usando una almohadilla de filtro y se lava con acetato de etilo (2 x 250 mL) . El filtrado entonces se transfiere a un matriz Buchi de 10 L y se concentra a sequedad. El aceite amarillento resultante se diluye con acetato de etilo (2.25 mL/g) . Se burbujea gas de HCl a través de un matraz de 12 L que contiene 10 L de acetato de etilo para elaborar una solución de aproximadamente 2.3 M de HCl/acetato de etilo. Esta solución de HCl/acetato de etilo se adiciona al aceite gota a gota a una velocidad que mantiene una temperatura de <20°C usando un baño de hielo/agua. La solución entonces se agita a <10°C durante un mínimo de 2 horas en el baño de hielo/agua. El material se enfría en un cuarto frío durante la noche. Los sólidos resultantes entonces se filtran a través de un embudo de 25.4 centímetros (10 pulgadas) utilizando una tela de filtro y se lava con acetato de etilo (2 x 200 mL) y éter etílico (3 x 500 mL) . El producto, es clorhidrato de (±) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo-[3.1.0] hexano crudo, entonces se transfiere a bandejas de secado Pyrex y se seca durante 4 horas . 1900 g del clorhidrato de (±)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0]hexano crudo de lo anterior, y 15.2 L de alcohol isopropílico se cargan a un matraz de 22 L. La mezcla se calienta para disolver todo el material . El material entonces se filtra a través de un embudo de 18.5 cm utilizando una almohadilla de filtro y se transfiere a un matraz de 22 L. La solución entonces se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución entonces se enfría a 4°C con baño de hielo/agua y se agita durante 3.75 horas. El producto entonces se coloca en un cuarto frío durante la noche . Los sólidos se filtran entonces a través de un filtro de 33.02 centímetros (13 pulgadas) usando una tela de filtro y se lava con éter etílico (3 x 633 mL) . El producto entonces se seca con aire durante 2 horas . El producto, clorhidrato de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano puro, se transfiere a bandejas de secado Pyrex limpias y se seca a peso constante .

Paso 6: Resolución de clorhidrato de (+)-l-(S3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano en clorhidrato de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano En un reactor de 189.27 litros (50 galones) que contiene 60 L de NaOH al 15 %, 13.6 kg de clorhidrato de (±) -1- (3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano puro (del Paso 5, anterior) se adiciona en tanto que se mantiene a la temperatura constante a aproximadamente 20°C. Una vez que se termina la adición del clorhidrato de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano, la mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante un mínimo de 8 horas . Se adicional 40 L de acetato de etilo al reactor y la mezcla de dos fases se agita hasta que se obtiene una solución clara (aproximadamente 2 horas) . Las fases se dejan separar y la capa orgánica se transfiere a otro reactor de 189.27 litros (50 galones). La capa acuosa restante se extrae con acetato de etilo (6 x 6 L) . Todas las fases orgánicas se combinan en el reactor de 189.27 litros (50 galones) . La fase orgánica se seca y se descolora por la adición de 4000 g de sulfato de magnesio y 250 g de carbón vegetal. La mezcla entonces se filtra a través de un filtro en línea. El filtrado se transfiere mediante el filtro en línea a un reactor de 189.27 litros (50 galones) . En un reactor separado de 189.27 litros (50 galones), se disuelven 23,230 g de ácido L~ (-) -dibenzoil-tartárico con agitación (aproximadamente 30 minutos) en 71 L de metanol . La disolución se asiste con calentamiento si es necesario. La solución de ácido L- (-) -dibenzoil-tartárico en metanol se adiciona mediante embudo de adición al reactor que contiene el filtrado, durante un periodo de aproximadamente 1 hora, manteniendo la temperatura a 15-25°C. Después que se termina la adición, la mezcla se agita durante aproximadamente 16 horas a 15-25°C. Después de la agitación, se adicionan 50 L de metanol a la mezcla y se agita nuevamente durante 30 minutos adicionales. Los sólidos resultantes se filtran sobre un filtro de placa. Los sólidos entonces se lavan con metanol (3 x 5 L) y se secan por prensa. Los sólidos crudos se pesan y transfieren a un reactor de 189.27 litros (50 galones) al cual se adicionan 80 L de metanol. La mezcla se calienta a reflujo y se agita a reflujo durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla entonces se enfría a 15-20°C y se agita a esta temperatura durante aproximadamente 2 horas . Los sólidos resultantes se filtran en un filtro de placa usando una tela de filtro de polipropileno. La torta se lava con metanol (3 x 5 L) y se seca en prensa. Los sólidos se transfieren a un recipiente alquitranado de 18.92 litros (5 galones) y se pesa (aproximadamente 20 kg) . Los sólidos entonces se adicionan (durante un periodo de aproximadamente 1 hora) a un recipiente de reactor de 182.27 litros (50 galones) que contiene 60 L de NaOH al 15 % en tanto que se mantiene la temperatura a aproximadamente 20°C. Una vez que se termina la adición de los sólidos, la mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 19 horas. Se cargan 40 L de acetato de etilo al reactor, en tanto que se mantiene la temperatura a < 35°C y la mezcla de dos fases se agita hasta que se obtiene una solución clara (aproximadamente 2 horas) . Las fases se dejan separar y la capa orgánica se transfiere a otro reactor de 182.27 litros (50 galones) . La capa acuosa restante se extrae con acetato de etilo (6 x 6 L) . Todas las fases orgánicas se combinan en el reactor de 182.27 litros (50 galones). Entonces se adicionan 5000 g de sulfato de magnesio en la fase orgánica. La mezcla entonces se filtra a través de un filtro en línea. El filtrado se transfiere mediante filtro en línea a un reactor de 182.27 litros (50 galones). El filtrado se concentra a un volumen total de 20-30 L. En un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 22 L, se burbujea gas de HCl a través de 12 L de acetato de etilo para elaborar una solución de aproximadamente 2.3 M de HCl/acetato de etilo. Después del ensayo de titulación, la solución se ajusta a exactamente 2.3 al adicionar ya sea acetato de etilo o gas de HCl. Se adicionan 8.2 L de la solución 2.3 M de HCl/acetato de etilo (durante un periodo de aproximadamente 1.5 horas) al filtrado (anterior), manteniendo la temperatura a < 20°C y asegurando que se tiene un pH de 2. Una vez que se termina la adición, la mezcla se agita a 0 a -5°C durante un periodo de 16 horas. Los sólidos resultantes, clorhidrato de (+)-l-(3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano crudo, se filtran en un filtro de placa usando una tela de filtro de polipropileno. Los sólidos entonces se lavan con acetato de etilo (2 x 2 L) , acetona (2 x 2 L) y éter etílico (2 x 2 L) y se secan bajo vacío. El material se transfiere a un recipiente de polietileno de 18.92 litros (5 galones) alquitranado y se pesa.

Paso 6a: Recristalización de clorhidrato de (+) -1- (3,4-diclorofenil) -3 -azabiciclo- [3.1.0] hexano a partir de isopropanol Los sólidos (del Paso 6, anterior) se transfieren a un reactor de 189.27 litros (50 galones) y se adiciona isopropanol (8-10 mL/g de sólido) . La mezcla se calienta a reflujo. La solución se filtra a través de un filtro en línea a otro reactor de 189.27 litros (50 galones). La solución se enfría a 0 a -5°C y se mantiene a esta temperatura con agitación durante aproximadamente 2 horas. Los sólidos resultantes se filtran en un filtro de placa usando una tela de filtro de polipropileno. Los sólidos entonces se lavan con acetato de etilo (2 x 2 L) , acetona (2 x 2 L) y éter etílico (2 x 2 L) . Los sólidos se secan bajo vacío.

El producto, clorhidrato de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3 -azabiciclo- [3.1.0] hexano, se transfiere en bandejas de secado, alquitranadas, limpias. Las bandejas se colocan en un horno de secado al vacío limpio . El producto se seca a 50°C a peso constante. El material se seca durante un mínimo de 12 horas a < 10 mm de Hg. Este producto fue una mezcla de la forma polimorfa A y la forma polimorfa B, con cada forma polimorfa presente en la mezcla en una cantidad de aproximadamente 50 % en peso. Este producto se usó como material de inicio para los Ejemplos 4 hasta 8 posteriores .

Ejemplo 4 La mezcla al 50 % en peso de la forma polimorfa A y la forma polimorfa B de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano (54 mg) se disolvió en 12 ml de acetonitrilo y agua. Aproximadamente la mitad de esta solución concentrada entonces se filtró a través de un filtro de jeringa de nylon de 0.2 m en un frasco limpio. El frasco se cubrió con hoja de aluminio perforada con un agujero y se dejó en una campana de humo bajo condiciones ambiente para evaporación lenta. Después de permitir que se evaporara el solvente del frasco, que se presentó en aproximadamente cuatro días, se obtuvo un residuo de cristal que fue la forma polimorfa A pura de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo-[3.1.0] hexano como se demuestra por espectroscopia de Raman y análisis de XRPD como se describe anteriormente. La misma forma cristalina pura también se obtuvo con otros solventes preparados usando el mismo método, tal como acetona, 2-butanol, diclorometano, etanol, metanol, nitrometano, isopropanol y tetrahidrofurano. Estos solventes también contuvieron agua.

Ejemplo 5 Se disolvieron 68 mg de la mezcla al 50 % en peso de la forma polimorfa A y la forma polimorfa B de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano en 3.4 ml de mezcla de solvente de éter etílico: etanol (relación 1:2). La solución resultante se filtró a través de un filtro de jeringa nylon de 0.2 m en un frasco limpio. Las muestras sólidas se recolectaron por evaporación giratoria de los solventes bajo vacío. Los sólidos entonces se secaron bajo vacío a temperatura ambiente para producir cristales de la forma polimorfa B pura de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3 , -diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano como se demuestra por espectroscopia de Raman y análisis de XRPD como se describe anteriormente .

Ejemplo 6 Se pesaron en un frasco 51 mg de la mezcla al 50 % en peso de la forma polimorfa A y forma polimorfa B de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo-[3.1.0] hexano. El frasco se cubrió con hoja de aluminio perforada con agujeros y se colocó en un horno a 80°C durante 4 días para producir cristales de la forma polimorfa C pura de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano como se demuestra por espectroscopia de Raman y análisis de XRPD como se describe anteriormente .

Ejemplo 7 Preparación de Forma Polimorfa B Muestras de 40 mg de la mezcla al 50 % en peso de la forma polimorfa A y forma polimorfa B de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano se mezclaron con 0.5 mL de acetonitrilo anhidro para producir una concentración de aproximadamente 80-100 mg/mL y las muestras resultantes se agitaron a varias temperaturas entre 50°C y 80°C durante varios periodos de tiempo (algunos durante 4 días y 6 días a aproximadamente 50°C y algunos durante 1 día a aproximadamente 80°C) . Las muestras resultantes fueron cada una de las mezclas de un líquido claro y algo de sólido. El líquido claro se decantó, y el sólido restante se secó al vacío a temperatura ambiente durante 1 hora a 2 días (muestra a 50°C) , o 6 días (muestra a 80°C) para dar la forma polimorfa B cristalina pura. Todas las muestras produjeron los cristales de la forma polimorfa B pura de la sal de clorhidrato de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano como se demuestra por espectroscopia de Raman y análisis e XRPD como se describe anteriormente.

Ejemplo 8 Preparación de la Forma Polimorfa A Muestras de 20 mg de la mezcla al 50 % en peso de la forma polimorfa A y la forma polimorfa B de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano se disolvieron en 0.5 ml de etanol acuoso. Se prepararon otras muestras al disolver 20 mg de esta mezcla-en 0.5 mL de agua. Ambas soluciones se filtraron a través de un filtro de nylon de 0.2 micrones. Ambas soluciones filtradas entonces se dejaron evaporar bajo condiciones ambiente, algunas muestras estuvieron parcialmente cubiertas y otras muestras estuvieron completamente descubiertas . Después de 6 días, tanto las muestras de la solución de etanol descubiertas como parcialmente cubiertas se evaporaron. Después de 7 días, se evaporaron las soluciones acuosas descubiertas. Después de 15 días, se evaporaron las soluciones acuosas parcialmente cubiertas . Para cada muestra, después que se evaporó completamente el solvente (ya sea etanol acuoso o agua) , se dejaron 20 mg de residuo sólido seco. El sólido en todas las muestras producidas de esta manera fueron cristales de la forma polimorfa A pura de la sal de clorhidrato de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano como se demuestra por espectroscopia de Raman y análisis de XRPD como se describe anteriormente .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Sustancia polimorfa de una sal de adición de ácido de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, caracterizada porque está en forma cristalina sustancialmente libre de otros isómeros geométricos, ópticos y polimórficos de la misma. 2. Sal de adición de ácido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal es una sal de clorhidrato . 3. Forma polimorfa A de una sal de adición de ácido de (+) -1- (3, 4-dielorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, caracterizada porque está en forma cristalina sustancialmente libre de otros isómeros geométricos, ópticos y polimórficos de la misma. 4. Forma polimorfa A de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizada porque la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato. 5. Forma polimorfa A de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma polimorfa, como se mide a tamaños de cristal de aproximadamente 10 a 40 micrones, se caracteriza por picos en uno o más de, o en aproximadamente los siguientes valores de °2? (grado) : 17.14; 19.62; 21.96; 24.52; y 26.74. 6. Forma polimorfa A de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma polimorfa, como se mide a tamaños de cristal de aproximadamente 10 a 40 micrones, se caracteriza por picos en todos de, o en aproximadamente los siguientes valores de °2? (grado) : 17.14, 19.62, 21.96 24.52 y 26.74. 7. Forma polimorfa A de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el espectro de Raman de la forma polimorfa se caracteriza por picos en uno o más de, y en aproximadamente los siguientes números de onda (cm" X) : 762 836 921 959 1393 1597 2890 2982 y 3064. 8. Forma polimorfa A de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el espectro de Raman de la forma polimorfa se caracteriza por picos en todos de, y en aproximadamente los siguientes números de onda (cm"1) : 762, 836, 921, 959, 1393; 1597; 2890; 2982; y 3064. 9. Forma polimorfa B de una sal de adición de ácido de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, caracterizada porque está en forma cristalina sustancialmente libre de otros isómeros geométricos, ópticos y polimórficos de la misma. 10. Forma polimorfa B de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato . 11. Forma polimorfa B de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma polimorfa, como se mide a tamaños de cristal de aproximadamente 10 a 40 micrones, se caracteriza por picos en uno o más de, y en aproximadamente los siguientes valores °2? (grado) : 15.58, 17.52 21.35 23.04 25.43 y 30.72. 12. Forma polimorfa B de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma polimorfa, como se mide a tamaños de cristal de aproximadamente 10 a 40 micrones, se caracteriza por picos en todos de, y en aproximadamente los siguientes valores °2? (grado) : 15.58, 17.52 21.35 23.04; 25.43; y 30.72. 13. Forma polimorfa B de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el espectro de Raman de la forma polimorfa se caracteriza por picos en uno o más de, y en aproximadamente los siguientes números de onda (cm" t) : 1245, 1380 2963 2993 3027 y 3066. 14. Forma polimorfa B de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el espectro de Raman de la forma polimorfa se caracteriza por picos en todos de, y en aproximadamente los siguientes números de onda (cm"1) : 1245, 1380 2963 2993 3027 y 3066. 15. Forma polimorfa C de una sal de adición de ácido de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, caracterizada porque está en forma cristalina sustancialmente libre de otros isómeros geométricos, ópticos y polimórficos de la misma. 16. Forma polimorfa C de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato. 17. Forma polimorfa C de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma polimorfa, como se mide a tamaños de cristal de aproximadamente 10 a 40 micrones, se caracteriza por picos en uno o más de, y en aproximadamente los siguientes valores °2? (grado) : 13.34, 17.64 20.07 21.32 22.97 24.86 26.32 y 27.90 18. Forma polimorfa C de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma polimorfa, como se mide a tamaños de cristal de aproximadamente 10 a 40 micrones, se caracteriza por picos en todos de, y en aproximadamente los siguientes valores °2? (grado) : 13.34, 17.64 20.07 21.32 22.97 24.86 26.32 y 27.90 19. Forma polimorfa C de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el espectro de Raman de la forma polimorfa se caracteriza por picos en uno o más de, y en aproximadamente los siguientes números de onda (cm" x) 1059 1094 1266 1343 1595 2900; y 3070. 20. Forma polimorfa C de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el espectro de Raman de la forma polimorfa se caracteriza por picos en todos, y en aproximadamente los siguientes números de onda (cm"1) : 1059, 1094, 1266, 1343 1595, 2966, 2900; y 3070. 21. Método para producir la forma polimorfa A de una sal de adición de ácido de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano en forma cristalina sustancialmente libre de otros isómeros geométricos, ópticos y polimórficos de los mismos, caracterizado porque comprende disolver un sólido que contiene una o más formas polimorfas de la sal de adición de ácido de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano diferente de la forma polimorfa A en un medio solvente que contiene agua y permitir que el medio solvente se evapore a una temperatura desde aproximadamente 15°C a 35°C en tanto que se expone a la atmósfera para remover el medio solvente y producir la forma polimorfa A en forma cristalina. 22. Método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el sólido es una mezcla de las formas polimorfas A y B de la sal de adición de ácido de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano. 23. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato. 24. Método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el medio solvente contiene un alcanol inferior. 25. Método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la evaporación toma lugar durante un periodo de al menos 4 horas hasta que se evapora el medio solvente . 26. Forma polimorfa A, caracterizada porque está en forma cristalina producida de acuerdo con el método de la reivindicación 21. 27. Método para producir la forma polimorfa B de una sal de adición de ácido de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano en forma cristalina sustancialmente libre de otros isómeros geométricos, ópticos y polimórficos de la misma, caracterizado porque comprende disolver un sólido que contiene una o más formas polimorfas de la sal de adición de ácido de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano diferente de la forma polimorfa B en un solvente orgánico anhidro y cristalizar del solvente bajo condiciones anhidras a temperaturas desde aproximadamente 50°C a 85°C y la forma polimorfa B en forma cristalina. 28. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato. 29. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el sólido es una mezcla de las formas polimorfas A y B de una sal de adición de ácido de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano . 30. Forma polimorfa B, caracterizada porque está en forma cristalina producida de acuerdo con el método de la reivindicación 27. 31. Método para producir la forma polimorfa C de una sal de adición de ácido de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano en forma cristalina sustancialmente libre de otros isómeros geométricos, ópticos y polimórficos de la misma, caracterizado porque comprende calentar un sólido que contiene una o más formas polimorfas de la sal de adición de ácido de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano diferente de la forma polimorfa C a una temperatura de al menos 50°C hasta que se produzca la forma polimorfa C en forma cristalina. 32. Método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la sal de adición de ácido es una sal de clorhidrato. 33. Método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el sólido es una mezcla de las formas polimorfas A y B de una sal de adición de ácido de (+) -1- (3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano. 34. Método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el sólido es una mezcla de las formas polimorfas A, B y C de una sal de adición de ácido de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano. 35. Forma polimorfa C, caracterizada porque se da en la forma cristalina producida de acuerdo con el método de la reivindicación 31. 36. Composición farmacéutica en forma de dosis unitaria oral, caracterizada porque comprende la forma polimorfa A sólida de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano en forma cristalina sustancialmente libre de otros isómeros geométricos, ópticos y polimórficos de la misma y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 37. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable es una sal de clorhidrato. 38. Forma de dosis unitaria oral de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la forma polimorfa A en forma cristalina está presente en la forma de dosis unitaria oral en la cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg. 39. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque la forma de dosis unitaria oral es una tableta o cápsula. 40. Composición farmacéutica en la forma de dosis unitaria oral, caracterizada porque comprende la forma polimorfa B sólida de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano en forma cristalina sustancialmente libre de otros isómeros geométricos, ópticos y polimórficos de la misma y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . 41. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable es una sal de clorhidrato. 42. Forma de dosis unitaria oral de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque la forma polimorfa B en la forma cristalina está presente en la forma de dosis unitaria oral en la cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg. 43. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque la forma de dosis oral es una tableta o cápsula. 44. Composición farmacéutica en forma de dosis unitaria oral, caracterizada porque comprende la forma polimorfa C sólida de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano en forma cristalina sustancialmente libre de otros isómeros geométricos, ópticos y polimórficos de la misma y un portador o diluyente inerte farmacéuticamente aceptable. 45. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable es una sal de clorhidrato, 46. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque la forma de dosis oral es una tableta o cápsula. 47. Método para la prevención o tratamiento de depresión en un paciente en necesidad de este tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición que contiene la forma polimorfa A de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano en forma cristalina sustancialmente libre de otros isómeros geométricos, ópticos y polimórficos de la misma y un portador o diluyente inerte, la composición que se administra en una cantidad efectiva para prevenir o tratar la depresión. 48. Método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de clorhidrato. 49. Método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la forma polimorfa A se administra al paciente en una dosis oral de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal por día. 50. Método para la prevención o tratamiento de depresión en un paciente en necesidad del tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición que contiene la forma polimorfa B de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano en forma cristalina sustancialmente libre de otros isómeros geométricos, ópticos y polimórficos de la misma y un portador o diluyente inerte, la composición que se administra en una cantidad efectiva para prevenir o tratar la depresión. 51. Método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de clorhidrato. 52. Método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la forma polimorfa B se administra al paciente a una dosis oral de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal por día. 53. Método para la prevención o tratamiento de depresión en un paciente en necesidad de este tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición que contiene la forma polimorfa C de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano en forma cristalina sustancialmente libre de otros isómeros geométricos, ópticos y polimórficos de la misma y un diluyente o portador inerte, la composición que se administra en una cantidad efectiva para prevenir o tratar la depresión. 54. Método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de clorhidrato. 55. Método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la forma polimorfa C se administra al paciente a una dosis oral de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal por día. 56. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una mezcla de la forma polimorfa A y cualquiera o ambas de forma polimorfa B y forma polimorfa C de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano. 57. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque la cantidad de la forma polimorfa A varía desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % (en peso) . 58. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque la cantidad de la forma polimorfa A varía desde aproximadamente 20 % a aproximadamente 35 % (en peso) . 59. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque la cantidad de la forma polimorfa A varía desde aproximadamente 35 % a aproximadamente 50 % (en peso) . 60. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque la cantidad de la forma polimorfa A varía desde aproximadamente 50 % a aproximadamente 70 % (en peso) . 61. Composición f rmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque la cantidad de la forma polimorfa A varía desde aproximadamente 70 % a aproximadamente 85 % (en peso). 62. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque la cantidad de la forma polimorfa A varía desde aproximadamente 85 % a aproximadamente 95 % (en peso). 63. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque la cantidad de la forma polimorfa A varía desde aproximadamente 95 % a aproximadamente 99 % (en peso) . 64. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una mezcla de la forma polimorfa B y ya sea o ambas de la forma polimorfa A y la forma polimorfa C de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de (+)-1- (3, 4-diclorofenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano. 65. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una mezcla de la forma polimorfa C y cualquiera o ambas de la forma polimorfa A y la forma polimorfa B de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano.