KR20130108489A

KR20130108489A - 아자비사이클로헥산의 신규한 다형체

Info

Publication number: KR20130108489A
Application number: KR1020137024105A
Authority: KR
Inventors: 에릭 제이. 하겐; 케빈 할로란
Original assignee: 도브 파마슈티칼 인코포레이티드
Priority date: 2004-08-18
Filing date: 2005-08-17
Publication date: 2013-10-02
Also published as: AU2005277351A1; IL181185A0; MX2007001827A; JP2008510715A; EP1786417A4; CA2619817A1; WO2006023659A2; NZ589033A; NO20071372L; RU2007109817A; WO2006023659A3; KR20070054208A; CN101052393A; BRPI0515193A; EP1786417A2; IL181185A; KR20130004370A; ZA200701570B

Abstract

본 발명은 다형체형 A, 다형체형 B 및 다형체형 C (이때, 다형체형 A는 기타의 형태 보다 더 열역학적으로 안정적이다)로 나타낸 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 산부가 염의 다형체 결정형, 그러한 다형체의 제조 및 사용 방법과 그러한 다형체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

아자비사이클로헥산의 신규한 다형체 {NOVEL POLYMORPHS OF AZABICYCLOHEXANE}

본 출원은 2004년 8월 19일 출원된 미국 특허 출원 제10/920,748호 (임시 출원으로 전환됨)에 관한 우선권을 주장한다.

다음의 화학식을 갖는 페닐 아자비사이클로헥산의 (+) 이성질체의 염은 우울증을 치료하는 용도로서 알려져 있다.

Lippa 등, 미국 특허 제6,372,919호에 기재된 바와 같이, (+) 이성질체형으로서 화학명이 (+)-l-(3,A-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산인 화학식 I의 화합물이 강력한 항우울증 활성을 가지고 있는 것으로 알려져 있다

미국 특허 제4,231,935호, 제4,131,611호, 제4,435,419호, 제4,118,417호 및 제4,196,120호 등의 여러 미국 특허에 기재된 바 대로 화학식 I의 아자비사이클로헥산을 제조할 때, 이들 화합물들은 라세믹형으로서 제조된다. Lippa 등, 미국 특허 제6.372,919호의 방법에서, (+) 광학 거울상체는 이전에 인지된 바 없는 여러 다양한 이성질체의 다형체(多刑體)의 혼합물로서 제조된다. 화학식 I의 화합물의 (+) 이성질체의 순수한 결정형이 특히 중요한데, 이는 예컨대, 환자 치료용 정제 또는 캡슐과 같은 여러 다양한 약학적 투여형으로 제형화될 수 있기 때문이다. 약학적 약물 물질 제품의 결정 구조에 있어서의 변화는 약학적 약물, 특히 고체 경구 투여형의 용해, 제조, 안정성 및 생체 이용성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 그러므로, 단일의 열역학적으로 안정한 결정 구조를 포함하는 순수한 형태의 화학식 I의 화합물의 (+) 이성질체를 제조하는 것이 중요하다.

발명의 요약

본 발명에 따르면, Lippa 등, 미국 특허 제6,372,919호에서 제조된 화학식 1의 화합물의 (+) 광학 거울상체는 2개의 결정 다형성 구조의 혼합물로 존재하는 것이 발견되었는데, 이중 하나는 반수화물(hemi-hydrate) 형태로서 다형체형 A로 나타내고, 기타의 하나는 무수물 형태로서 다형체형 B로 나타낸다. 다형체형 C로 나타내는 탈수화물 형태도 역시 발견된다. 화학식 I의 화합물의 (+) 광학 거울상체가 종래의 제조 방법으로 제조될 때, 다형체형 A 및 다형체형 B의 혼합물 (쉽게 이들의 순수한 다형체 결정형으로 분리되지 않음)로서 제조되는 것으로 알려져 있다.

본 발명에 따르면, 순수한 독립의 다형체로서 이들 다형체를 형성하는 방법이 발견되었다. 추가로, 본 발명에 따라 제조된 순수한 결정 구조의 화학식 I의 화합물의 (+) 광학 거울상체의 다형체형 A는 열역학적으로 안정한 다형체라는 사실도 알게 되었다. 그러므로, 형 A는 화학식 I의 화합물의 산부가 염의 (+) 광학 거울상체를 약학적 약물 제품으로 제형화하는데 바람직한 결정형이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 산부가 염의 (+) 광학 거울상체는 다형체형 A, 다형체형 B 및 다형체형 C로 나타내는 3개의 상이한 결정 다형체로서 존재하고, 반수화물 형태인 다형체형 A는 열역학적으로 안정한 형태이라는 것이 발견되었다.

다형체형 A는 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 산부가 염의 반수화물로서 특징될 수 있다. 이것은 반수화물 결정형으로서, 화학식 I의 화합물의 산부가 염의 다형체형 B 및 다형체형 C로부터 다형체형 A를 유일하게 특징짓는다. (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 산부가 염의 다형체형 B 및 다형체형 C는 반수화물로서 존재하지 않는다.

(+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 산부가 염의 다형체는 또한 X선 분말 회절 패턴 (XRPD) 및/또는 라만 분광도 피크에 의하여 특징지워질 수 있다. X선 회절에 있어서, 주어진 다형체의 X선 분말 회절의 상대적인 세기는 패턴을 결정하기 위하여 사용되는 다형체의 결정 크기에 의존하여 변한다. 이것은 바람직한 방향에 대한 현상이다. 바람직한 방향은 결정의 조직으로부터 기인한다. 이 경우, XRPD 분석은 XRPD 분석 중에 시료 혹더 내에 시료 스피닝을 수행시켜 바람직한 방향 효과를 감소시켜야 한다. 본 발명에 따른 다형체 상태의 존재 및 성질에 대한 XPRD 분석용 시료는 XPRD 분석을 위하여 약간 갈고 및/또는 약 10 내지 40 마이크론의 결정 크기로 걸러야 한다.

본원 명세서에 기재된 X선 분말 회절 패턴 측정에 사용되는 시매주(Shimadzu) 시스템을 포함하는 브래그-브렌타노 (Bragg-Brentano) 장치는 시스템의 피크 이동 (모든 피크는 주어진 "°2θ" 각에서 이동될 수 있다)을 보이는데, 이는 Chen 등; J Pharmaceutical 및 Biomedical Analysis, 2001; 26, 63에 기재된 바와 같이 시료 준비 오차로부터 얻어지는 것이다. 그러므로, 피크 값을 보이는 어떠한 "°2θ" 값도 (±) 0.2°의 오차이기 쉽다.

다형체형 A, B 및 C의 X선 분말 회절 패턴 (XRPD) 분석은 Cu Ka 방사를 사용한 시매주 XRD-6000 X선 분말 회절기로 수행되었다. 이 과정에서, 염화수소염으로서의 화합물을 결정 분말로서 기계 안에 옮겼다. 장치에는 긴 미세 촛점 X선 튜브가 장착되어 있다. 튜브 전압 및 암페어는 각각 40 kV 및 40 mA로 설정되어 있다. 발산 및 산란 슬릿은 1°에 맞추어져 있고, 수신 슬릿은 0.15 mm로 설정되어 있다. 회절 방사는 NaI 신틸레이션 탐지기로 탐지된다. 2.5 내지 40 °2θ 3°/분 (0.4 초/0.02°스텝)에서의 델타-2-델타 연속 스캔이 사용된다. 실리콘 표준은 장치 정렬을 확인하기 위하여 분석된다. 데이터는 XRD-6000 v. 4.1를 사용하여 모아지고 분석된다.

다음의 표 1은 약 10 내지 40 마이크론의 결정 크기를 가진 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 정제된 다형체형 A의 X선 분말 회절 패턴 피크를 보인다. 이 패턴은 상기 설정된 각 오차 조건의 피크의 "°2θ" 각으로 주어진다.

표 1에 주어진 상대적인 세기 (I/Io)의 백분율 값에 있어서, Io는 모든 "°2θ" 각에서의 시료에 대한 XRPD로 결정된 최대 피크 값을 나타내고, I는 주어진 "°2θ" 각에서 측정된 피크의 세기 값을 나타낸다. 각 "°2θ"는 초기 X선와 회절 X선 간의 각인 회절각이다. 주어진 피크에 대한 상대적인 세기 값은 백분율로 설정되어 있고, 상기한 피크가 발생하는 "°2θ" 각은 아래의 표 1에 주어진다.

다음의 표 2는 약 10 내지 40 마이크론의 결정 크기를 가진 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산 염화수소염의 정제된 다형체형 B의 X선 분말 회절 패턴 피크를 보인다. 백분율로 설정된 주어진 피크에 대한 상대적인 세기 값 및 "°2θ" 각 (상기 피크는 약 10 내지 40 마이크론의 결정 크기를 가진 (+)-l-(3,4- 디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 다형체형 B에 대하여 발생한다)은 아래의 표 2에서 주어진다.

다음의 표 3은 약 10 내지 40 마이크론의 결정 크기를 가진 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산 염화수소염의 정제된 다형체형 C의 X선 분말 회절 패턴 피크를 보인다. 백분율로 설정된 주어진 피크에 대한 상대적인 세기 값 및 "°2θ" 각 (상기 피크는 약 10 내지 40 마이크론의 결정 크기를 가진 (+)-l-(3,4- 디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 다형체형 C에 대하여 발생한다)은 아래의 표 3에서 주어진다.

그러나, 각각의 주어진 다형체에 독특한 이들 X선 분말 회절 패턴에 있어서 주어진 각에서의 주요한 피크가 있다. 이들 피크는 약 10 내지 40 마이크론의 결정 크기를 가진 다형체형 각각의 XRPD 패턴에 존재한다. 이들 주요한 피크 중 어떤 것은, 단독으로건 특징적인 조합으로건, 하나의 다형체를 기타의 2개의 다형체로부터 구별하는데 충분하다. 다형체형 A에 있어서, 상기 설정된 오차 조건의, 다형체형 A의 특징을 이루는 이들 주요한 피크들의 "°2θ" 각은 다음과 같다:

17.14;

19.62;

21.96;

24.52;

및

26.74.

이들 주요한 피크 중 어떤 것은, 단독으로건 특징적인 조합으로건, 하나의 다형체형 A를 기타의 2개의 다형체로부터 구별하는데 충분하다.

또한, 약 10 내지 40 마이크론의 결정 크기를 갖는 염화수소염으로서의 다형체형 B에 독특한 것인, 다형체형 B의 XRPD 중에 주어진 각들에서의 주요한 피크가 있는데, 이것은 입자 크기에 상관 없이 염화수소염으로서의 다형체형 B의 XRPD 패턴에 전형적으로 존재한다. 이들 주요한 피크 중 어떤 것은, 단독으로건 특징적인 조합으로건, 하나의 다형체형 B를 기타의 2개의 다형체로부터 구별하는데 충분하다. 다형체형 B에 있어서, 상기 설정된 오차 조건의, 다형체형 B의 특징을 이루는 이들 주요한 피크들의 "°2θ" 각은 다음과 같다:

15.58;

17.52;

21.35;

23.04;

25.43;

및

30.72.

또한, 약 10 내지 40 마이크론의 결정 크기를 갖는 염화수소염으로서의 다형체형 C에 독특한 것인, 다형체형 C의 XRPD 중에 주어진 각들에서의 주요한 피크가 있는데, 이것은 입자 크기에 상관 없이 염화수소염으로서의 다형체형 C의 XRPD 패턴에 전형적으로 존재한다. 이들 주요한 피크 중 어떤 것은, 단독으로건 특징적인 조합으로건, 하나의 다형체형 C를 기타의 2개의 다형체로부터 구별하는데 충분하다. 다형체형 C에 있어서, 상기 설정된 오차 조건의, 다형체형 C의 특징을 이루는 이들 주요한 피크들의 "°2θ" 각은 다음과 같다:

13.34;

17.64;

20.07;

21.32;

22.97;

24.86;

26.32;

및

27.90.

(+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 3개 다형체를 특징짓는 기타의 방법은 라만 분광을 통하여 하는 것이다. 라만 분광을 수행하는 방법은 Skoog 및 West, Principles of Instrumental Analysis (2nd Ed.); Saunders College, Philadelphia (1980)의 260-275 페이지에 기재되어 있다.

간단하게, 라만 분광도는 860 FT-IR에 계면을 이루는 FT-라만 960 (또는 860) 분광기 (Thermo Nicolet)를 사용하여 얻었다. 이 분광기는 1064 nm의 들뜸 파잘을 이용한다. 시료에 조사하는데 Nd : YVO4 레이저 전력 대략 0.912 W를 사용한다. 라만 분광도는 인듐 갈륨 비소 (InGaAs) 탐지기를 사용하여 측정하였다. 시료를 분석에 사용하기 위하여 펠릿으로 압착시켰다. 128 시료 스캔의 전체 수는 합-겐젤 아포디제이션 (Happ-Genzel apodization)을 사용하여 약 (±) 4 cm^-1의 분광 분해능에서 3600 또는 3700 - 98 cm^-1로부터 얻었다. 파장 보정은 황 및 사이클로헥산을 사용하여 수행하였다. (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 정제된 다형체 A, B 및 C에 대한 파수 (cm^-1)에 있어서 아래에 주어진 라만 분광 피크 위치는 약 (±) 4 cm^-1오차 범위 내이다.

(+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 다형체형 A에 대한 파수s (cm^-1)에 있어서의 라만 분광도 피크 위치는 표 4에 주어진다.

(+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염의 다형체형 B에 관한 파수 (cm^-1) 단위의 라만 분광도 피크 위치는 표 5에 나타내었다.

(+)-l -(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 다형체형 C에 관한 파수 (cm^-1) 단위의 라만 분광도 피크 위치는 표 6에 나타내었다.

표 4, 표 5 및 표 6은 각각 다형체 A, B 및 C의 염화수소염에 관한 라만 피크 위치의 완전한 패턴을 제공한다. 그러나, 패턴 내에는 이들 다형체의 염화수소염 각각에 독특한 어떤 주요한 피크가 있다. 이들 주요한 피크 중 어떤 것은 단독으로건 또는 특징적인 조합으로건, 다른 2개의 다형체로부터 다형체들 중 하나를 구별시키는데 충분하다. 다형체형 A의 염화수소염에 대한 파수 (cm^-1) 단위로 표현된 이들 피크 위치는 다음과 같다:

다형체형 A에 관한 파수 (cm^-1) 단위의 피크 위치

762;

636;

921;

959;

1393;

1597;

2890;

2982;

및

3064.

이들 주요한 피크 중 어떤 것은 단독으로건 또는 특징적인 조합으로건, 다른 2개의 다형체로부터 다형체 A를 구별시키는데 충분하다.

다형체형 B의 염화수소염의 파수 (cm^-1) 단위로 표시된 특징적인 피크 위치는 다음과 같다:

다형체형 B에 관한 파수 (cm^-1) 단위의 피크 위치

1245;

1380;

2963;

2993;

3027;

및

3066.

이들 주요한 피크 중 어떤 것은 단독으로건 또는 특징적인 조합으로건, 다른 2개의 다형체로부터 다형체 B를 구별시키는데 충분하다.

다형체형 C의 염화수소염의 파수 (cm^-1) 단위로 표시된 특징적인 피크 위치는 다음과 같다:

다형체형 C에 관한 파수 (cm^-1) 단위의 피크 위치

1059;

1094;

1266;

1343;

1595;

2900;

2966;

및

3070.

이들 주요한 피크 중 어떤 것은 단독으로건 또는 특징적인 조합으로건, 다른 2개의 다형체로부터 다형체 C를 구별시키는데 충분하다.

본 발명에 따르면, 산부가 염 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 결정 다형체 각각은 기타의 거울상 이성질체적, 기하학적 및 다형성 이성질체형이 실질적으로 없는 형태로 얻어질 수 있다. 용어 거울상 이성질체적, 기하학적 및 다형성 이성질체형이 "실질적으로 없는"은 결정 물질에 기타의 거울상 이성질체적, 기하학적 및 다형성 이성질체형이 단지 약 5% w/w 포함된, 적어도 약 95% 중량 순도인 것을 의미한다.

과거에는, (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 산 부가 염을 제조하여 다형체 A 및 B로 이루어진 혼합물을 얻었다. 이 혼합물은 각 다형체의 대략 50% 중량 혼합물로 이루어지는데 이는 쉽게 분리될 수 없는 것이다. 또한, 주위 온도에서 다형체 A 및 B의 상호 전환이 일어나거나, 또는 가열시 이 50% 혼합물이 다형체 A, B 및 C의 혼합물로 되는 상호 전환이 발견되어 왔다. 그러나, 이들 혼합물은 쉽게 분리될 수 없었다. 그러므로, 기타의 거울상 이성질체적, 기하학적 및 다형성 이성질체형이 실질적으로 없는 이들 각각의 다형체의 순수한 이성질체형이 얻어질 수 없었다.

본 발명에 따르면, (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의, 특히 산 부가 염으로서의 다형체 A, B 및 C 각각이 종래 기술에 따라 제조된 다형체 A 및 B의 혼합물의 재결정을 통하여 거울상 이성질체적, 기하학적 및 다형성 이성질체형이 실질적으로 없이 제조될 수 있다. 다형체 A 및 B의 혼합물의 재결정에 이용되는 물질의 특정 용매, 조건 및 농도에 따라, 그 기타의 거울상 이성질체적, 기하학적 및 다형성 이성질체가 실질적으로 없는 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 목적하는 다형체형을 선택적으로 생산할 수 있다.

기타의 다형체가 실질적으로 없는 다형체 A 및 B를 제조함에 있어서, A 및 B의 혼합물로부터 결정화가 일반적으로 이용된다. 그러나, 기타의 다형체가 실질적으로 없는 이들 다형체 각각을 제조함에 있어서의 결정화 기술은 상이하다. (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 산부가 염의 반수화물인 다형체형 A를 제조함에 있어서, 물을 포함하는 유기 용매에 다형체 A 및 B의 혼합물과 같이 용매 매질을 사용하여 다형체형 A를 포함하는 고체를 용해시키는 방법이 가장 좋다. 이 과정에서 사용될 수 있는 바람직한 유기 용매로는 저급 알카놀 용매, 예컨대 메탄올, 부탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 기타의 용매, 예컨대 아세톤, 디클로로메탄 및 테트라하이드로퓨란이 있다. 기타의 다형체가 실질적으로 없는 순수한 다형체형 A를 형성시키기 위하여는 결정화를 위한 매체를 준비함에 있어서 이들 용매 중에 물을 병합시키는 것이 가장 좋은 방법이다. 우선 고체, 좋기로는 다형체 A 및 B의 혼합물을 이 매체에 용해시키고, 용매를 장기간에 걸쳐 증발되도록 놔두어 용액이 대기에 노출되도록 한다. 실온은 약 15℃ 내지 35℃의 온도에서 유지될 수 있다. 모든 용매 매질이 제거되어 다형체형 A의 순수한 결정이 남겨질 때까지 증발을 수행할 수 있다. 좋기로는 증발은 느린 증발과 같이 자연적으로 수행할 수 있다. 용액의 양 및 그 농도에 따라, 증발은 3 내지 15일의 기간 동안 또는 용매가 완전히 증발되어, 기타의 다형체가 실질적으로 없는 다형체형 A인 건조 고체 결정 잔여물이 남겨질 때까지 수행할 수 있다.

다형체형 B는 (+)-l-(3,4- 디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 산부가 염의 무수 형태이다. (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.O]헥산의 산부가 염의 다형체형 B는 다형체 A 및 B의 혼합물과 같은 다형체형 A를 포함하는 고체로부터 다형체형 A 또는 다형체 A 및 B의 혼합물을, 좋기로는 염화수소염으로서 무수 조건을 사용하여 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시 상태에 따르면, 이 고체는 결정 형태이고, 무수 유기 용매를 사용하여 재결정화시킨다. 본 명세서에서 언급한 유기 용매 중 어떤 것은 무수 형태로 사용되어 다형체형 B를 제조한다. 앞서 언급한 바와 같이, 무수 조건하에서 재결정이 일어나는 것은 중요하다. 또한, 무수 조건 하 상승되는 온도, 즉 약 50℃ 내지 8O℃에서 다형체 B의 결정 형태를 만들기 위하여 용매를 제거하는 것이 바람직하다. 용매 혼합물로부터 다형체 B를 결정화시킨 후, 용매를 여과하거나 또는 따라 버려 제거하고 기타의 다형체가 실질적으로 없는 다형체형 B를 남겨둘 수 있다. 용매를 제거하기에 앞서 결정화 매체를 준비함에 있어서, 재결정화를 위하여 형태 A 및 B의 혼합물을 포함하는 결정화 매체를 상승시킨 온도, 바람직하게는 50℃ 내지 8O℃의 온도에서 형성시킬 수 있다.

다형체형 C는 다형체형 A 또는 다형체형 B 또는 그 혼합물로부터 제조시킬 수 있다. 다형체형 C는 다형체형 A 또는 다형체형 B, 또는 그의 혼합물을, 50℃, 좋기로는 60℃ 내지 80℃의 온도에서 강하게 가열시켜 제조할 수 있다. 가열은 기타의 다형체가 실질적으로 없는 다형체형 C가 형성될 때까지 계속할 수 있다. 또한 가열은 바람직하다면, 장기간 즉, 12시간 내지 4일의 시간, 출발 물질의 다형체가 기타의 다형체가 실질적으로 없는 다형체형 C로 전환될 때까지, 수행시킬 수 있다. 기타의 다형체가 실질적으로 없는 다형체형 C의 결정 구조를 가진 산부가 염은, 일반적으로는 용매가 존재하지 않는 조건 하에서, 다형체 A 및 B의 산부가 염을 강하게 가열시켜 제조할 수 있다. 이러한 제조시 바람직한 산부가 염은 염화수소 산부가 염 형태이다.

위에서 기술한 기술은 또한 각각의 다형체들을 특정한 양으로 포함하는 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 산부가 염의 각 다형체의 혼합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 특히, 다형체형 A 및 다형체형 B 또는 다형체형 C, 다형체형 B 및 다형체형 C와 다형체형 A, 다형체형 B 및 다형체형 C의 혼합물을 다형체 각각을 바람직한 양으로 포함하는 혼합물로 용이하게 제조할 수 있다. 실시예에 의하여, 이에 제한되는 것을 아니지만, 각 다형체를 바람직한 양으로 포함하는 다형체형 A 및 다형체형 B의 혼합물은 기타의 다형체가 실질적으로 없는 다형체형 A를 제조하고, 일정 시간 동안 상기한 다형체형 B의 제조 과정에서 설명한 바와 같은 방법에 따라 다형체형 B를 바람직한 양을 제조하여 만들 수 있다. 추가의 실시예에 의하여, 각 다형체의 바람직한 양을 포함하는 다형체형 A 및 다형체형 C의 혼합물은 기타의 다형체가 실질적으로 없는 다형체형 A를 제조하고, 일정 시간 동안 상기한 다형체형 C의 제조 과정에서 설명한 바와 같은 방법에 따라 다형체형 C를 바람직한 양을 제조하여 만들 수 있다. 추가 실시예에 의하여 각 다형체의 바람직한 양을 포함하는 다형체형 B 및 다형체형 C의 혼합물은 기타의 다형체가 실질적으로 없는 다형체형 B를 제조하고, 일정 시간 동안 상기한 다형체형 C의 제조 과정에서 설명한 바와 같은 방법에 따라 다형체형 C를 바람직한 양을 제조하여 만들 수 있다. 추가 실시예에 의하여 각 다형체의 바람직한 양을 포함하는 다형체형 A 및 다형체형 B 또는 다형체형 C, 다형체형 B 및 다형체형 C와 다형체형 A, 다형체형 B 및 다형체형 C의 혼합물은 기타의 다형체가 실질적으로 없고 상기한 바에 따라 제조된 바람직한 다형체들을 혼합시켜 만들 수 있다.

상기한 기술들을 사용하여, (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 산부가 염의 각각의 다형성 형태를 특정 백분율로 포함하는 혼합물을 얻을 수 있다. 예컨대, 다형체형 A를 약 10% 내지 약 10-20%, 20-35%, 35-50%, 50-70%, 70-85%, 85-95% 및 최대 95-99% 또는 이를 초과하는 양으로 (중량) 포함하는 혼합물, 혼합물의 나머지는 다형체형 B 및 다형체형 C 중 하나 또는 둘다인 혼합물을 제조할 수 있다. 다른 실시예에서와 같이, 다형체형 B를 약 10% 내지 약 10-20%, 20-35%, 35-50%, 50-70%, 70- 85%, 85-95% 및 최대 95-99% 또는 이를 초과하는 양으로 (중량) 포함하는 혼합물, 혼합물의 나머지는 다형체형 A 및 다형체형 C 중 하나 또는 둘다인 혼합물을 제조할 수 있다. 추가 실시예에서와 같이, 다형체형 C를 약 10% 내지 약 10- 20%, 20-35%, 35-50%, 50-70%, 70-85%, 85-95% 및 최대 95-99% 또는 이를 초과하는 양으로 (중량) 포함하는 혼합물, 혼합물의 나머지는 다형체형 A 및 다형체형 B 중 하나 또는 둘다인 혼합물을 제조할 수 있다.

또한, 많은 약리학적으로 활성 유기 화합물은 규칙적으로 2차, 외부의 분자, 특히 용매 분자를 주요한 약리학적 활성 화합물의 결정 구조 안으로 병합시 결정화시켜 유사 다형체를 형성시킨다. 2차 분자가 용매 분자일 때, 유사 다형체를 용매 화합물이라 칭할 수 있다. (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 이들 추가 형태 모두는 다른 것과 마찬가지로 본 발명에서 나온 것이다.

본 발명의 다형체 A, B 및 C는 산과 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염기성 질소기로부터 형성된 산부가 염으로서 제조될 수 있다. 적절한 산부가 염은 산으로부터 비독성 염으로 제조되는데, 산의 예로는 염화수소, 브롬수소, 요오드수소, 술페이트, 하이드로젠 술페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 및 하이드로젠 포스페이트가 있다. 제약상 허용되는 부가 염의 예로는 무기 및 유기산 부가 염이 있다. 제약상 허용되는 염으로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 금속염 예컨대, 소디움염, 포타슘염, 세슘염 및 유사체; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염 및 유사체; 유기 아민염, 예컨대 트리에틸아민염, 피리딘염, 피코라인염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 및 유사체; 유기산염, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 및 유사체; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 유사체; 및 아미노산염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트, 타르트레이트, 글루코네이트 및 유사체가 있다. 염산으로 형성되는 염화수소염은 대표적으로 유용한 염이다.

(+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 산부가 염의 상기한 각각의 다형체 및 다형체의 혼합물은 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 전에 공지된 형태과 같은 방식으로 인간 환자들에게 투여될 수 있다. (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 산부가 염의 상기한 각각의 다형체 및 다형체의 혼합물을 투여하는 적절한 루트는, 여러 다양한 기타의 공지된 전달 루트, 장치 및 이와 비슷하게 사용될 수 있는 방법이지만, 경구, 볼(buccal), 비강내, 폐의, 에어로졸, 국소, 경피(transdermal), 점막의(mucosal), 주사될 수 있는, 느린 이형 및 조절 이형 전달을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 유용한 비경구 전달 방법은 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 척수강 내, 경막 내, 뇌의 심실계 내, 동맥 내 및 피하 주사를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.

(+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.O] 헥산의 산부가 염의 상기한 각각의 다형성 형태 및 다형성 형태의 혼합물의 포유 동물 객체에 대한 적절하고 유효한 단위 투여량은 약 1 내지 1200 mg, 50 내지 1000 mg, 75 내지 900 mg, 100 내지 800 mg, 또는 150 내지 600 mg일 수 있다. 어떤 실시 상태에서, 유효한 단위 투여는 좁은 범위 내, 예컨대, 약 10 내지 25 mg, 30 내지 50 mg, 75 내지 lOOmg, 100 내지 150 mg, 150 내지 250 mg 또는 250 내지 500 mg에서 선택될 수 있다. 이들 및 기타의 유효한 단위 투여량은 단일 투여 또는 날마다, 주마다, 달마다의 다중 투여 형태, 예컨대, 약 1일당, 1주당 또는 1달당 1 내지 5회, 또는 2-3회로 이루어지는 투여 처방으로 투여될 수 있다. 대표적인 실시 상태에 있어서, 약 10 내지 25 mg, 30 내지 50 mg, 75 내지 100 mg, 100 내지 200 (예상되는 투여 강도) mg, 또는 250 내지 500 mg의 투여가 1일당 1, 2, 3 또는 4차례 투약된다. 보다 구체적인 실시 상태에서, 약 50-75 mg, 100-150 mg, 150-200 mg, 250-400 mg, 또는 400-600 mg의 투여는 1일당 1, 2 또는 3차례 투약된다. 다른 실시 상태에서는, 투여는 체중에 기초하여 계산되는데, 예컨대, 1일당 약 0.5mg/kg 내지 약 30mg/kg, 1일당 lmg/kg 내지 약 15mg/kg, 1일당 lmg/kg 내지 약 lOmg/kg, 1일당 2mg/kg 내지 약 20mg/kg, 1일당 2mg/kg 내지 약 lOmg/kg 또는 1일당 3mg/kg 내지 약 15mg/kg의 양으로 투약될 수 있다.

상기에서 설명한 투여 루트 방법 및 투여량과 이하에서 설명되는 투여 형태를 이용하여, 본 발명의 각각의 다형체 및 다형체의 혼합물을 인간에 있어서의 여러 다양한 질병 및 조건을 예방 및 치료하는데 사용할 수 있다. 실시예에 의하여, 이에 제한되는 것은 아니지만, 우울증의 경우, 우울증을 예방하거나 치료하기 위하여, 우울증으로부터 고통받아 치료가 필요한 환자에게 기타의 다형체가 실질적으로 없는 상기 다형체들 중 하나 또는 다형체의 혼합물 및 불활성 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물의 유효량을 투여시키는 것에 의하여 달성될 수 있다. 본 발명에 따르면, 우울증을 예방 또는 치료하기 위하여 기타의 다형체가 실질적으로 없는 다형체형으로서 또는 다형체의 혼합물로서 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산을 유효량으로 투여시킨다. 우울증을 예방하거나 또는 치료할 필요가 있는 기타의 다형체가 실질적으로 없는 다형체형 또는 다형체의 혼합물의 유효량은 이 조성물에서 사용될 수 있다. 일반적으로, 경구 투여 형태의 경우, 1일당 체중의 약 0.5 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg을 투여할 수 있다. 그러나, 실질적으로 기타의 다형체가 없는 다형체형 또는 다형체의 혼합물의 경구 단위 투여로서 투약되는 양은 우울증의 조건, 환자의 체중 및 물론 의사의 판단에 많은 정도로 의존할 것이다. 본 발명에 따르면, 기타의 다형체가 실질적으로 없는 주어진 다형체형 또는 다형체의 혼합물을 포함하는 경구 단위 투여 형태는 1일당 약 30 mg 내지 약 300 mg, 좋기로는 1일당 약 50 mg 내지 약 200 mg 투여될 수 있고, 하루에 1 또는 2차례 또는 필요한 때에 투여될 수 있다.

본 발명은 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 산부가 염의 다형체형 각각 및 다형체의 혼합물에 관한 약학적 투여형을 포함한다. 그러한 약학적 투여형은 이에 한정되는 것은 아니지만, 결합제, 충전제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 감미료, 향미료, 방부제, 완충제, 습윤제, 붕괴제, 거품제(effervescent agent) 및 기타의 통상의 부형제 및 첨가제를 포함하는 1개 이상의 부형제 또는 첨가제를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 다음 중 1개 또는 다음의 조합을 포함할 수 있다: 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 기타의 의학 약제; 약학 약제; 보조제; 완충제; 방부제; 희석제; 및 여러 다양한 기타의 약학 첨가제 및 당업자에게 알려진 약제. 이들 추가 제형 첨가제 및 약제는 종종 생물학적으로 불활성이고, 해로운 부작용 또는 활성제와의 상호 작용을 일으키지 않고 환자에게 투여될 수 있다.

이전에 기술한 바와 같이, 다형체형 A는 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 산부가 염 중 열역학적으로 안정한 다형체이다. 그러므로, 다형체형 A는 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 기타의 기학학적, 광학적 및 다형성 이성질체가 존재하지 않는 약학적 투여 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 그러나, 다형체형 B 및 C는 또한 제형에 관하여 덜 긍정적인 결과와 안정성을 가진 약학 생성물 제형에 포함시킬 수 있다.

바람직하다면, 본 발명의 다형체형 각각 또는 다형체의 혼합물은 친수성의 느린 이형 중합체와 같은 느린 이형 담체를 사용하여 조절된 이형형으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 대표적으로 조절된 이형 약제로는 약 100 cps 내지 약 100,000 cps의 점도를 가진 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 다형체형 각각 또는 다형체의 혼합물은 제형화되고 임의로 담체 또는 기타의 첨가제와 조합되어 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 약학 제형 기술에 일반적인 적절한 담체는 마이크로결정 셀룰로오스, 락토오스, 수크로스, 프락토스, 글루코스, 덱스트로스, 기타의 당, 이염기 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 카올린, 만니톨, 락티톨, 말티톨, 크실리톨, 소르비톨, 기타의 당 알코올, 건조 녹말, 덱스트린, 말토덱스트린, 기타의 폴리사카라이드 또는 그의 혼합물을 포함하는데, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 사용되는 대표적인 경구 단위 투여형은 약학 경구 단위 투여형을 제조하는 통상의 방법으로 제조될 수 있는 정제, 캡슐, 분말, 용액, 시럽, 현탁액 및 로젠지(lozenge)를 포함한다. 정제와 같은 경구 단위 투여형은 이형 개질제, 글라이던트(glidant), 압착 보조제, 붕괴제, 거품제, 윤활제, 결합제, 희석제, 향미, 향미 강화제, 감미료 및 방부제를 포함하는 (이에 제한되는 것은 아님) 1개 이상의 통상의 제약상 허용되는 추가 제형 성분을 함유할 수 있다. 이들 성분은 약학 제형 기술 분야에서 공지된 여러 다양한 종류의 부형제로부터 선택된다. 경구 단위 투여형에 있어 소망하는 특성에 따라, 성분의 수는 정제로서의 투여형을 제조하는데 공지된 용도 단독 또는 조합으로 선택될 수 있다.

적절한 윤활제로는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 소디움 벤조에이트, 류신 카보왁스, 마그네슘 라우릴 술페이트, 콜로이드 실리콘 다이옥사이드 및 글리세릴 모노스테아레이트가 있다. 적절한 글라이던트로는 콜로이드 실리카, 흄드(fumed) 실리콘 다이옥사이드, 실리카, 탈크, 흄드 실리카, 석고 및 글리세릴 모노스테아레이트가 있다. 피복에 사용할 수 있는 물질로는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 티타늄 옥사이드, 탈크, 감미료 및 착색제가 있다. 전술한 거품제 및 붕괴제는 당업자에게 알려진 빠르게 붕괴되는 정제의 제형에 유용하다. 이들은 일반적으로 입 안에서 1분 미만, 종종 30초 미만의 시간 안에 붕괴된다. 거품제는 커플, 일반적으로는 유기산 및 카보네이트 또는 비카보네이트를 의미한다.

다음 실시예는 본 발명의 어떤 실시 상태를 설명하는데 이는 본 명세서를 한정하는 것으로 해석되지 아니한다.

[실시예]

실시예 1

이 실시예는 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 유리 염기로부터 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염을 제조하는 것과 다형체형 A 및 다형체형 B의 혼합물을 제조하는 방법을 설명한다.

(+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0] 헥산의 유기 염기 대략 250 mg을 95:5 (v/v) 헥산/이소프로판올 (0.05% 디에틸아민과 함께) 400 mL에 용해시켰다. 용액을 질소를 흘려주는 조건 하에 대략 70℃로 맞추어진 교반기 위에서 증발시켜 시료를 깨끗한 젤로 농축시켰다. 이 젤을 에틸 아세테이트 50 mL에 용해시키고, 질소를 흘려주는 조건 하에 건조시켜 얇고 깨끗한 회색이 도는 흰색의 (노랑색을 띠는), 우유빛 잔여물을 얻었다. 이 잔여물을 디에틸 에테르 7 mL에 용해시키고, HCI 포화 디에틸 에테르 7 mL를 가하니; 흰색 고체 덩어리가 즉시 침전되었다. 진공 여과시켜 이 고체를 회수하고 디에틸 에테르 19 mL로 세척하였다. 여과시킨 고체는 건조해 보였다. (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0] 헥산 염화수소염을 회수하여 (162.5 mg), 55.7%의 수득률을 얻었다.

위에서 설명한 바와 같이 수행한 XRPD 분석 및 라만 분광도는 출발 물질(유리 염기) 및 결과 생성물 (염화수소염) 모두 다형체형 A 및 다형체형 B로 이루어진 혼합물로 이루어짐을 보였다. 출발 물질 및 결과 생성물 모두 각각의 다형체를 대략 50% (중량)으로 포함하는 것으로 관찰되었다. 출발 물질 및 최종 생성물에서의 이들 다형체의 %에 있어서 작은 차이만이 있었다.

실시예 2

실시예 1의 최종 생성물의 안정도 연구

실시예 1에서 생성된 (+)-l-(3,4디클로로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0] 헥산의 염화수소염의 2배의 시료로서 다형체형 A 및 다형체형 B의 혼합물 50% (중량)를 포함하는 것을 일반적인 안정 상태에 두어 주위 온도 및 프로그래밍된 가열 블록 내 50℃에 놓아둔 건조기에서의 저장을 시험하였다. 1주일 후 시료를 시험하였고, 시료 전부가 다형체형 A 및 다형체형 B의 혼합물을 포함할 때 관찰되는 비율은 형태의 전환을 나타냈다. 주위 온도에 둔 혼합물은 다형체형 A 40% (중량) 및 다형체형 B 60% (중량)를 포함하는 것으로 관찰되었다(XPRD 분석으로 결정). 이러한 결과는 라만 분광도에 의하여 확인되었다. 50℃ 프로그래밍된 가열 블록에 저장된 시료에 대한 후속의 XRPD 분석은 17일 저장 후 다형체형 A 약 50% (중량) 및 다형체형 C 약 50% (중량)를 보였다.

실시예 3

(+)-l-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자비사이클로 [3.1.0] 헥산 염화수소의 제조 방법

공정 1 : α- 브로모 -3.4- 디클로로페닐아세트산 메틸 에스테르의 합성

3,4-디클로로페닐아세토니트릴 100kg을 1.25 시간에 걸쳐 일부분씩 물 12k 및 98% 황산 140kg의 혼합물에 가하였다. 최대 65℃까지 발열시키고, 반응 혼합물을 30분간 60-65℃에 두었다. 50℃로 냉각시킨 후, 메탄올 80kg을 천천히 25-30분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 92-98℃까지 가열하고, 이 온도에서 추가 3시간 유지시켰다. 35℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸렌 디클로라이드 150L 및 물 250L의 교반 혼합물 (미리 0-5℃로 냉각시킴)로 퀸칭시켰다. 반응기 및 라인을 물로 세척하고 퀸칭 혼합물 안에 넣고, 퀀칭 혼합물을 5분 교반시키고 층이 형성되도록 두었다. 저급 유기 상을 분리시키고, 수용성 상을 2 x 150L 에틸렌 디클로라이드로 세척하였다. 모아진 유기 상을 100L 물 및 수용성 소디움 카보네이트 (100L 물 중의 3kg 소디움 카보네이트)로 차례로 세척하였다. 생 에스테르 용액을 진공 하, 60-62℃에서 공비 "건조"시켜 100L 에틸렌 디클로라이드를 회수하였다. 분리하지 아니한 채 이론적인 수득률을 추정하였고, 용액을 다음 브롬화 반응에서"와 같이" 사용하였다.

생 메틸 3,4-디클로로페닐아세테이트 (상기로부터) 및 88kg l,3-디브로모-l,3-디메틸하이드레이션 (DBDMH) 용액 (라인 여과됨)의 혼합물을 80℃까지 가열시키고, 15L 에틸렌 디클로라이드 중의 2.5kg VAZO 52 용액을 단계적으로 5시간에 걸쳐 85-9O℃ (환류 하)를 유지하면서 가하였다. 그런 후에 추가의 8.8kg DBDMH를 가하고, 4L 에틸렌 디클로라이드 중의 0.5kg VAZO 52 용액을 단계적으로 2.5 시간에 걸쳐 85-90℃ (환류 하)를 유지하면서 가하였다. 그런 후에 가열시키던 것을 멈추고, 교반시키면서 350L 물을 가하였다. 혼합물이 층을 형성하면, 저급 유기 상을 분리시키고, 수용성 상을 50L 에틸렌 디클로라이드로 세척하였다. 모아진 유기 상을 수용성 티오술페이트 (150L 물 중의 5.0kg 소디움 티오술페이트), 수용성 소디움 카보네이트 (150L 물 중의 2.5kg 소디움 카보네이트) 및 묽은 염산 (100L 물 중의 5.4L 32% HCl)으로 세척하였다. 유기 상을 라인-여과시키고, 진공 하에서 "건조"되도록 증류시켰다 (83℃까지 완전 진공). 잔여 에틸렌 디클로라이드를 20kg 톨루엔 (83℃까지 완전 진공)으로 제거시켰다. 생 α-브로모-3,4-디클로로페닐아세트산 메틸 에스테르 82kg 톨루엔 중에서 취하고, 40℃로 냉각시키며, 강철 드럼에 옮겼다. 생성물을 분리시키지 않고, 공정 2에서 "와 같이" 사용하였다. 이론적인 수득률을 계산 목적을 위하여 추정하였다.

공정 2: l-(3,4- 디클로로페닐 -l,2-사이클로프로판-디카르복실산 디메틸 에스테르의 합성

공정 1로부터의 생 α-브로모-3,4-디클로로페닐아세트산 메틸 에스테르를 55.6kg 메틸 아크릴레이트와 잘 혼합시키고, 그런 후에 혼합물을 5.5 시간에 걸쳐 잘 교반시키면서 500L 톨루엔 (아르곤 분위기) 중의 54.4kg 포타슘 메톡사이드의 미리 냉각시킨 (- 2℃) 혼합물을 가하고, < +10℃에서 유지시켰다. 밤새도록 (5 psig 아르곤) 소금물로 냉각 (-5℃)시킨 후, 차가운 반응 혼합물을 잘 교반시키면서 250L 물 및 30kg 32% 염산의 혼합물로 퀸칭시켰다. 30분 동안 잘 교반시키면서 혼합물에 200L 물 및 2.5kg 포타슘 카보네이트를 가하였다. 층을 형성시킨 후, 저급 수용성 상을 분리시키고, 150L 물 및 1.0kg 포타슘 카보네이트를 유기 상에 가하였다. 혼합물을 5분 교반시키고, 층을 형성시켰다. 저급 수용성 상을 분리시키고 상간의 에멀젼과 함께 버리며, 유기 상을 1L 32% 염산을 포함하는 100L 물로 세척하였다. 층을 형성시키고, 저급 수용성 상을 분리시킨 후, 유기 상을 라인-여과시키고, 진공 하에서 "건조되도록" 증류시켰다 (65℃에서 완전 진공). 뜨거운 잔여물을 교반시키면서 70kg 메탄올을 가하였다. 혼합물을 (+10℃에서 시딩(seeding)) -5℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 밤새도록 유지시켰다. 냉각시킨 두꺼운 현탁액을 썩션 여과시키고 (Nutsche), l-(3,4-디클로로페닐)-l,2-사이클로프로판-디카르복실산 디메틸 에스테르 일부분을 썩션 건조, 2 x 20L 헥산으로 세척, 30분간 썩션 건조 및 주위 온도에서 2일간 종이 위에서 (racks) 공기 건조시켰다.

메탄올 용액을 잘 교반시키면서 8시간에 걸쳐 부분적으로 50kg 가성 소다 플레이크를 가하였다. 기체 발생 및 느린 발열 (6O℃ 최대)이 멈춘 후, 무거운 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 두었다. 100L 이소프로판올을 10분에 걸쳐 천천히 가하고, 그런 후에 혼합물을 밤새 주위 조건에서 천천히 교반시켰다. 고체를 썩션-여과시키고 (Nutsche), 80L 메탄올로 재슬러리화시켰다. 생성된 l-(3,4-디클로로페닐)-l,2-사이클로프로판-디카르복실산 디소디움염을 썩션-여과 (Nutsche), 메탄올 (40 L)로 세척, 1 시간 동안 썩션 건조, 종이 (racks) 위에서 공기 건조시켰다.

공정 3: l-(3.4- 디클로로페닐 )-l,2-사이클로프로판-디카르복실산의 합성

42.0kg l-(3,4-디클로로페닐)-l,2-사이클로프로판-디카르복실산 디소디움 염 (공정 2로부터) 및 120L 탈이온화시킨 물의 현탁액을 30-35℃까지 가열시키고, 용액을 라인-여과시키며, 30kg 32% 염산으로 중화시켜 유리 디카르복실산을 침전시켰다. 120kg 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 40-50℃까지 가열시켜 용액을 만들었다. 저급 수용성 상을 분리시키고 20kg 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모아진 유기 추출물을 포화 소디움 클로라이드 (30L 물 중 3kg)로 세척하고, 그런 후에 진공 하에서 "건조되도록" 증류시켰다 (70℃까지 완전 진공). 60kg 에틸렌 디클로라이드를 따뜻한 잔여물에 가하고, 용액을 밤새 -5℃에서 천천히 교반시키면서 냉각시켰다. 잔여 에틸 아세테이트를 증류시켜 (43℃까지 완전 진공) 두꺼운 현탁액을 얻었는데, 그런 후에 완전 진공 하에서 2.5 시간에 걸쳐 -5℃까지 냉각시키고, 그 후 썩션-여과시켰다 (Nutsche). l-(3,4- 디클로로페닐)-l,2-사이클로프로판-디카르복실산 부분을 차가운 에틸렌 디클로라이드 (2 x 5 L) 및 주위 에틸렌 디클로라이드 (4 x 5 L)로 차례로 세척하였다. 디카르복실산 생성물을 15분에 걸쳐 썩션 건조시키고, 종이 (racks) 위에서 공기 건조시켰다.

31.0kg l-(3,4-디클로로페닐)-l,2-사이클로프로판-디카르복실산 디메틸 에스테르 (공정 2로부터의), 40L 물, 35kg 메탄올 및 18.0kg 50% 가성 소다의 혼합물을 70-75℃ (환류 하)까지 가열시키고, 70-75℃에서 1.5 시간 동안 유지시켰다. 그런 후에 10L 물을 가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 75-77℃에서 유지시켰다. 메탄올을 진공 하에서 70℃까지 천천히 증류시켜 무거운 현탁액을 얻었는데, 그런 후에 이를 80L 물과 혼합시켜 용액으로 만들었다. 유리 디카르복실산을 32% 염산 31kg으로 침전시키고, 100kg 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 저급 수용성 상을 분리시키고, 20kg 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모아진 유기 상을 50L 물 및 포화 수용성 소디움 클로라이드로 차례로 세척하였다. 진공 (완전 진공) 하, 80℃까지 증류시켜 진한 l-(3,4- 디클로로페닐)-l,2-사이클로프로판-디카르복실산을 얻었는데, 이는 다음 공정, 이미드로의 고리화에서"와 같이" 사용되었다. 디에스테르로부터의 정량적인 수득률은 계산 목적으로 추정되었다.

공정 4: l-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자비사이클로 [3.1.0] 헥산 -2.4- 디온의 합성 및 재결정

l-(3,4-디클로로페닐)-l,2-사이클로프로판-디카르복실산의 슬러리 (공정 3으로부터의)를 45.6kg의 따뜻한 (68℃) 포름아마이드에 가하고, 잔여 에틸 아세테이트를 완전 진공 하, 68-73℃에서 증류시켰다. 추가 14.4kg 포름아마이드를 혼합물에 가하고, 그 후 11.2kg 디카르복실산 (디소디움 염으로부터 유래됨, 공정 3)을 가하였다. 혼합물에 대한 아르곤 분위기를 다음을 수행 동안에 유지시켰다. 혼합물을 73-75℃에서 15분간 교반시켜 완전한 용액을 만들고, 그런 후에 1시간에 걸쳐 140-145℃로 가열시켰으며 이 온도에서 추가 2.25 시간 동안 유지시켰다. 가열을 멈추고, 혼합물을 7O℃까지 냉각시키며, 20 ml 32% HCI을 포함하는 10L 물을 30분에 걸쳐 천천히 가하였다. 혼합물을 시드화시키고, 결정화를 시작하였다. 추가 20L 물을 무거운 현탁액에 2시간에 걸쳐 천천히 가하였다. 주위 조건에서 밤새 둔 후, 혼합물을 주위 온도에서 1.25 시간 동안 교반시키고, 그런 후에 썩션-여과시켰다 (Nutsche). 생 l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로-[3.1.0]헥산-2,4-디온 부분을 물 (3 x 20 L)로 세척, 30분간 썩션 건조, 주위 조건 하에서 2일 동안 종이 (racks) 위에서 공기 건조시켰다.

37kg 생, 축축한 l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로-[3.1.0]헥산-2,4-디온 (상기 공정 4로부터) 및 120L 톨루엔의 혼합물을 75-8O℃까지 가열시켜 용액으로 만들었다. 층을 형성시키고, 잔여의 물 (3.3 kg)을 분리시킨 후, 1kg Darco G-60 활성 탄소 (American Norit Co.) (5L 톨루엔 중에 현탁됨)를 가하였다. 혼합물을 30분간 80℃에서 교반시키고, 그런 후에 10 ㎛-라인 필터로 연마하는 미리 가열시킨 스파클러 (필터에이드로 미리 피복됨)를 통하여 압력 여과시켰다. 깨끗하게 밝은 노랑색 용액을 진공 하 75-80℃에서 농축시켜 100L 최종 부피가 되고, 천천히 냉각, 7O℃에서 시딩 (seeding)시켰다. 무거운 결정 현탁액을 -5℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 30 분간 유지시키며, 썩션-여과시켰다 (Nutsche). 정제된 l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로-[3.1.0]헥산-2,4-디온 일부분을 2 x 10L 차가운 (-10℃) 톨루엔 및 2 x 20L 헥산으로 차례로 세척하였다. 30분간 썩션 건조 후, 2,4-디온 생성물을 진공 하에서 건조시켰다 (< 62℃).

공정 5: (±)-l-(3.4- 디클로로페닐 )-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 염화수소의 합성 및 정제

BH3-THF 착물을 2L 첨가 깔때기 (9 x 2 L, 그 후 1 x 1.5 L)를 통하여 충전시켜 50L 플라스크 안으로 넣는다.

1000 g (±)-l-(3,4 디클로로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]-헥산-2,4-디온을 2L THF에 용해시키고, BH3-THF에 2시간에 걸쳐 적가시킨다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 이 온도에서 밤새도록 유지시킨다. 그런 후에 혼합물을 <10℃까지 냉각시키고, <20℃에서 1200 mL 6N HCI을 적가시켜 pH 2에 맞추며, 최소 1시간 교반시킨다.

그런 후에 반응 혼합물을 10L 부치(Buchi) 플라스크에 옮기고, 우유빛 흰색 페이스트로 농축시키며, 다시 5-갤론 용기로 옮긴다. 혼합물을 4L 차가운 물로 희석시키고, 2000 mL 25% 소디움 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH 10으로 맞춘다. <20℃ 온도를 유지시킨다. 다음, 4.5L 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 15분간 교반시킨다. 그런 후에 용액을 필터 클로스를 가진 10인치 깔때기를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 세척한다.

그런 후에 여과물을 40L 분별 깔때기로 옮기고, 상을 분리시킨다. 그런 후에 각 상을 분리 5-갤론 용기에 넣는다. 수용성 층을 다시 40L 분별 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 (2 x 2 L)로 추출시킨다. 유기 상을 모은다. 수용성 층은 버린다.

250g 마그네슘 술페이트 및 250 g 숯을 모아진 유기물에 가하고, 혼합물을 잘 교반시킨다. 그런 후에 용액을 필터 패드를 사용한 18.5cm 깔때기를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 세척하였다. 그런 후에 여과물을 10L 부치 플라스크에 옮기고, 농축 건조시켰다. 생성되는 노랑색의 오일을 에틸 아세테이트 (2.25 mL/g)로 희석시켰다.

HCI 기체는 10L 에틸 아세테이트를 포함하는 12L 플라스크를 통하여 버블시켜 대략 2.3 M 용액 HCI/에틸 아세테이트를 만들었다. 이 HCI/에틸 아세테이트 용액을 얼음/물 중탕을 사용하여 <20℃ 온도를 유지하는 속도로 오일에 적가시킨다. 그런 후에 용액을 얼음/물 중탕에서 최소 2 시간 동안 <10℃에서 교반시킨다. 물질은 차가운 방에서 밤새도록 냉각시킨다.

그런 후에 생성되는 고체를 필터 클로스를 사용하는 10 인치 깔때기를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL) 및 에틸 에테르 (3 x 500 mL)로 세척한다. 그런 후에 생성물, 생 (±)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]-헥산 염화수소를 파이렉스 건조 트레이에 옮기고, 4 시간 동안 건조시킨다.

상기로부터의 1900g 생 (±)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산 염화수소 및 15.2L 이소프로필 알코올을 22L 플라스크에 넣는다. 혼합물을 가열시켜 모든 물질을 용해시킨다.

그런 후에 물질을 필터 패드를 사용하는 18.5cm 깔때기로 여과시키고, 22L 플라스크에 옮긴다. 그런 후에 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 그런 후에 용액을 얼음/물 중탕으로 4℃로 냉각시키고, 3.75 시간 동안 교반시킨다. 그런 후에 생성물을 차가운 방에 밤새도록 둔다.

그런 후에 고체를 필터 클로스를 사용한 13 인치 필터를 통하여 여과시키고, 에틸 에테르 (3 x 633 mL)로 세척한다. 그런 후에 생성물을 2 시간 동안 공기 건조시킨다.

생성물, 순수한 (±)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산 염화수소를 깨끗한 파이렉스 건조 트레이에 옮기고, 일정 무게로 건조시킨다.

공정 6: (±)-1-( S3 ,4- 디클로로페닐 )-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 염화수소를 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 염화수소 내로 재용해

60L 15% NaOH를 포함하는 50 갤론 반응기 내에, 대략 20℃의 일정한 온도를 유지하면서 13.6kg의 순수한 (±)-l-(3,4디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산 염화수소 (상기 공정 5로부터)을 가하였다. 일단 (±)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산 염화수소의 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 최소 8시간 동안 실온에서 교반시킨다.

40L 에틸 아세테이트를 반응기에 가하고, 깨끗한 용액이 얻어질 때까지 (대략 2 시간) 2개의 상의 혼합물을 교반시킨다. 상을 분리시키고, 유기 층을 다른 50 갤론 반응기에 옮긴다. 잔여 수용성 층을 에틸 아세테이트 (6 x 6 L)로 추출시킨다. 모든 유기 상을 50-갤론 반응기에 모은다. 유기 상을 건조시키고, 4000 g 마그네슘 술페이트 및 250 g 숯을 가하여 탈색시킨다. 그런 후에 혼합물을 인-라인 필터를 통하여 여과시킨다. 여과물을 인-라인 필터를 통하여 50-갤론 반응기에 옮긴다.

분리 50-갤론 반응기 내에서, 23,230 g L-(-)-디벤조일 타르타르산을 71L 메탄올에 교반 (대략 30분) 용해시킨다. 필요하다면, 가열시켜 용해가 잘 되도록 한다.

메탄올 중의 L-(-)-디벤조일 타르타르산 용액을 첨가 깔때기를 통하여 대략 1시간에 걸쳐 15-25℃의 온도를 유지시키면서 여과물을 포함하는 반응기 내에 가한다. 첨가가 끝나면, 혼합물을 대략 16시간 동안 15-25℃에서 교반시킨다. 교반시키면서 50L 메탄올을 혼합물에 가하고, 다시 추가 30분 동안 교반시킨다. 생성되는 고체를 플레이트 필터로 여과시킨다. 그런 후에 고체를 메탄올 (3 x 5 L)로 세척하고, 건조 압축시킨다. 생 고체의 무게를 측정하고, 80L 메탄올이 가해진 50-갤론 반응기에 옮긴다. 혼합물을 가열 환류시키고, 대략 30분 동안 교반 환류시킨다. 그런 후에 혼합물을 15-20℃까지 냉각시키고, 대략 2시간 동안 이 온도에서 교반시킨다. 생성되는 고체를 폴리프로필렌 필터 클로스를 사용하는 플레이트 필터로 여과시킨다. 일부분을 메탄올 (3 x 5 L)로 세척하고, 건조 압착시킨다. 고체를 타르칠을 한 5-갤론 용기에 옮기고, 무게를 잰다 (수득 ~ 20 kg). 그런 후에 대략 20℃의 온도를 유지하면서 60L 15% NaOH를 포함하는 50 갤론 반응기 용기에 이 고체를 가한다 (대략 1시간에 걸쳐서). 일단 고체의 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 대략 19 시간 동안 교반시킨다.

< 35℃에서 온도를 유지하면서 40L 에틸 아세테이트를 반응기에 가하고, 깨끗한 용액이 얻어질 때까지 (대략 2 시간) 2개 상의 혼합물을 교반시킨다. 상을 분리시키고, 유기 층을 다른 50 갤론 반응기에 옮긴다. 잔여 수용성 층을 에틸 아세테이트 (6 x 6 L)로 추출한다. 모든 유기 상을 50-갤론 반응기 안으로 모은다. 그런 후에 5000g 마그네슘 술페이트를 유기 상에 가한다. 그런 후에 혼합물을 인-라인 필터를 통하여 여과시킨다. 여과물을 인-라인 필터를 통하여 50-갤론 반응기로 옮긴다. 여과물을 농축시켜 총부피가 20-30 L가 되도록 한다.

22L 3목 둥근 바닥 플라스크 안에, HCl 기체를 12L 에틸 아세테이트를 통하여 버블화시켜 대략 2.3 M 용액 HCI/에틸 아세테이트을 만든다. 적정 분석 후, 용액에 에틸 아세테이트 또는 HCI 기체를 가하여 정확하게 2.3 M을 맞춘다. 8.2L 2.3 M 용액 HCI/에틸 아세테이트을 여과물 (상기)에 가하고(대략 1.5 시간에 걸쳐), < 20℃의 온도를 유지하면서 및 pH 2를 확실하게 얻는다. 일단 첨가가 끝나면, 혼합물을 16시간 동안 0 내지 -5℃에서 교반시킨다

생성되는 고체, 생 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산 염회수소를 폴리프로필렌 필터 클로스를 사용하는 플레이트 필터로 여과시킨다. 그런 후에 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 2 L), 아세톤 (2 x 2 L) 및 에틸 에테르 (2 x 2 L)로 세척하고, 진공 하에서 건조시킨다. 물질을 타르칠을 한 5-갤론 폴리에틸렌 용기로 옮기고, 무게를 잰다.

공정 6a: 이소프로판올로부터 (+)-l-(3.4- 디클로로페닐 )-3- 아자비사이클로 [3.1.0]헥산 염화수소의 재결정

고체 (상기 공정 6으로부터)를 50-갤론 반응기로 옮기고, 이소프로판올을 가한다 (고체 8-10 mL/g). 혼합물을 가열 환류시킨다. 용액을 인-라인 필터를 통하여 다른 50 갤론 반응기로 여과시킨다. 용액을 0 내지 -5℃로 냉각시키고, 이 온도를 유지하면서 대략 2시간 동안 교반시킨다. 생성되는 고체를 폴리프로필렌 필터 클로스를 사용한 플레이트 필터로 여과시킨다. 그런 후에 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 2 L), 아세톤 (2 x 2 L) 및 에틸 에테르 (2 x 2 L)로 세척시킨다. 고체를 진공 하에서 건조시킨다.

생성물, (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산 염화수소를 깨끗한, 타르칠을 한 건조 트레이로 옮긴다. 트레이를 깨끗한, 진공 건조 오븐에 둔다. 생성물을 50℃에서 건조시켜 일정 무게로 한다. 물질을 < 10mm Hg에서 최소 12시간 동안 건조시킨다. 이 생성물은 다형체형 A 및 다형체형 B의 혼합물로서, 혼합물 중에 존재하는 각 다형체는 약 50% 중량의 양이다. 이 생성물은 아래의 실시예 4 내지 8에서 출발 물질로서 사용된다.

실시예 4

(+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 다형체형 A 및 다형체형 B로 이루어진 50 % 중량 혼합물 (54 mg)을 아세토니트릴 및 물 12 ml에 용해시켰다. 그런 후에 이 스톡 용액의 약 반 정도를 0.2 :m 나일론 시린지 필터를 통하여 깨끗한 바이알 병으로 여과시켰다. 바이알 병을 바늘핀으로 구멍낸 알루미늄 호일로 덮고, 천천히 증발되도록 주위 조건 하의 흄 후드 내에 두었다. 바이알 병 내의 용매가 증발되도록 둔 후 (약 4일 걸렸다), (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3- 아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 순수한 다형체형 A형인 결정 잔여물 (상기한 바와 같이 라만 분광도 및 XRPD 분석으로 확인)을 얻었다.

아세톤, 2-부탄올, 디클로로메탄, 에탄올, 메탄올, 니트로메탄, 이소프로판올 및 테트라하이드로퓨란과 같은 기타의 용매로 얻는 동일한 순수 결정 형도 동일한 방법으로 제조했다. 이들 용매들은 물을 함유했다.

실시예 5

(+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 다형체형 A 및 다형체형 B의 50 % 중량 혼합물 68 mg을 에틸 에테르: 에탄올 (1:1 비율) 용매 혼합물 3.4 ml에 용해시켰다. 생성된 용액을 0.2:m 나일론 시린지 필터를 통하여 깨끗한 바이알 안으로 여과시켰다. 고체 시료는 진공 하에서 용매를 회전 증발시켜 얻었다. 그런 후에 고체를 진공 하 주위 온도에서 건조시켜 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 순수한 다형체형 B 결정 (상기한 바와 같이 라만 분광도 및 XRPD 분석으로 확인)을 얻었다.

실시예 6

(+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 다형체형 A 및 다형체형 B의 50 % 중량 혼합물 51 mg을 달아 바이알 병에 넣었다. 바이알 병을 바늘핀으로 구멍낸 알루미늄 호일로 덮고, 4일 동안 80℃의 오븐에 두어 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 순수한 다형체 C 결정 (상기한 바와 같이 라만 분광도 및 XRPD 분석으로 확인)을 얻었다.

실시예 7

다형체형 B의 제조

(+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3- 아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 다형체형 A 및 다형체형 B의 50 % 중량 시료 40 mg을 무수 아세토니트릴 0.5 mL와 혼합시켜 약 80-100 mg/mL의 농도를 얻었고, 생성된 시료를 여러 다양한 시간 동안 50℃ 내지 80℃의 여러 다양한 온도 (어떤 것은 약 50℃에서 4일 및 6일 동안, 어떤 것은 80℃에서 1일 동안)에서 교반시켰다. 생성된 시료는 각각 깨끗한 액체와 어떤 고체의 혼합물이었다. 깨끗한 액체는 버리고, 잔여 고체는 주위 온도에서 1시간 내지 2일 동안 (50℃ 시료) 또는 6일 동안 (80℃ 시료) 진공 건조시켜 순수한 결정 다형체형 B를 얻었다. 모든 시료는 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 순수한 다형체형 B 결정 (상기한 바와 같이 라만 분광도 및 XRPD 분석으로 확인)이 되었다.

실시예 8

다형체형 A의 제조

(+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 다형체형 A 및 다형체형 B의 50% 중량 혼합물 시료 20 mg을 수용성 에탄올 0.5 ml에 용해시켰다. 기타의 시료는 물 0.5 mL에 상기 혼합물 20 mg을 용해시켜 제조하였다. 용액 둘다 0.2 마이크론 나일론 필터를 통하여 여과시켰다. 그런 후에 여과시킨 용액 둘다 주위 조건 하에서 증발되도록, 어떤 시료는 부분적으로 덮고, 다른 시료는 전혀 덮지 않은 채로 두었다. 6일 후, 덮지 않은 에탄올 용액 시료와 부분적으로 덮은 에탄올 용액 시료가 증발되었다. 7일 후, 덮지 않은 물 용액이 증발되었다. 15일 후, 부분적으로 덮은 물 용액이 증발되었다. 각 시료에 대하여, 용매 (수용성 에탄올 또는 물)가 완전히 증발된 후, 건조 고체 잔여물 20 mg이 남겨졌다. 이에 따라 생성된 모든 시료의 고체는 (+)-l-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 순수한 다형체형 A 결정 (상기한 바와 같이 라만 분광도 및 XRPD 분석으로 확인)이었다.

Claims

다른 기학학적 이성질체, 광학적 이성질체 및 다형성 이성질체를 실질적으로 갖지 않는 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 결정 다형으로서, 상기 다형은,
(a) 10 내지 40 마이크론의 결정 크기에서 측정할 때, 다음 °2θ (도) 값에서 1개 이상에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴과,
17.14;
19.62;
21.96;
24.52; 및
26.74
(b) 다음의 파수 (cm^-1) 중 1개 이상에서 피크를 포함하는 라만 분광도 중 하나 이상을 나타내는 것인 결정 다형.
762;
836;
921;
959;
1393;
1597;
2890;
2982; 및
3064.
제1항에 있어서, X선 분말 회절 패턴은 10 내지 40 마이크론의 결정 크기에서 측정할 때 다음 °2θ (도) 값을 포함하는 것인 결정 다형.
17.14;
19.62;
21.96;
24.52; 및
26.74.
제1항에 있어서, 상기 라만 분광도는 다음의 파수 (cm^-1)에서의의 피크를 포함하는 것인 결정 다형.
762;
836;
921;
959;
1393;
1597;
2890;
2982; 및
3064.
제1항의 다형의 제조 방법으로서, 제1항의 다형 이외의 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비사이클로 [3.1.0] 헥산의 염화수소염의 1종 이상의 다형을 함유하는 고체를, 물을 함유하는 용매 매질에 용해시키고, 상기 용매 매질을 15℃ 내지 35℃의 온도에서 증발시키면서 대기에 노출시켜 상기 용매 매질을 제거하여 제1항의 다형을 제조하는 것을 포함하는 제조 방법.
제4항에 있어서, 상기 용매 매질은 저급 알카놀을 함유하는 것인 제조 방법.
제4항에 있어서, 상기 증발은 적어도 4시간 동안 수행되는 것인 제조 방법.
제1항의 다형을 포함하는 경구 단위 투여형 약학 조성물.
제7항에 있어서, 상기 약학 조성물은 제1항의 다형을 25 mg 내지 300 mg 포함하는 것인 약학 조성물.
제7항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정제 또는 캡슐인 것인 약학 조성물.
우울증의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항의 다형의 용도.