JP2008510715A - アザビシクロヘキサンの新規多型 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明によると、特許文献1のとおりに調製された化学式Iの化合物の(+)光学対掌体は、一方がA型と命名される半水化物型で、他方がB型と命名される無水物型である、2種類の結晶多型構造の混合物として存在することが発見された。C型と命名される脱水物型も見つかった。化学式Iの化合物の(+)光学対掌体が従来技術の手順で製造されるとき、純粋な結晶多型に分離することが容易ではないA型とB型との混合物として製造されることがわかっている。
本発明によると、化学式Iの化合物の酸付加塩の(+)光学対掌体は、A型、B型及びC型と命名される3種類のことなる結晶多型で存在し、半水化物であるA型は熱力学的に安定な形状であることが発見された。
A型についてのXRPDピーク(°2θ)及び相対強度(I/I0)
B型についてのXRPDピーク(°2θ)及び相対強度(I/I0)
C型についてのXRPDピーク(°2θ)及び相対強度(I/I0)
17.14、
19.62、
21.96、
24.52、及び
26.74
15.58、
17.52、
21.35、
23.04、
25.43、及び
30.72
13.34、
17.64、
20.07、
21.32、
22.97、
24.86、
26.32、及び
27.90
A型についてのラマンピークリスト(ピーク>400cm−1)
ピーク1は波数(cm−1)で示される
B型についてのラマンピークリスト(ピーク>400cm−1)
ピーク1は波数(cm−1)で示される
C型についてのラマンピークリスト(ピーク>400cm−1)
ピーク1は波数(cm−1)で示される
762、
636、
921、
959、
1393、
1597、
2890、
2982、及び
3064
1245、
1380、
2963、
2993、
3027、及び
3066
1059、
1094、
1266、
1343、
1595、
2900、
2966、及び
3070
実施例1で製造され、A型及びB型の50%(重量比)混合物を含む(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの塩酸塩の2重試験用のサンプルが、常温に置かれたデシケータと、プログラム式ヒートブロック中50°Cのデシケータとに試験的に保存する非公式安定性試験に供された。前記サンプルは1週間後に検査されたところ、両方のサンプルともA型及びB型の混合物を含んでいたが、観察された組成比はいくらか多型の変換があることを示した。常温保存の混合物は(XPRD分析によって測定されたところ)A型40%(重量比)とB型60%(重量比)とを含むことが観察された。この結果はラマン分光法によって確認された。50°Cのプログラム式ヒートブロック内で保存されたサンプルのXPRD分析は、17日間の保存後にA型約50%(重量比)とC型50%(重量比)とを示した。
ステップ1:α−ブロモ−3,4−ジクロロフェニル酢酸メチルエステルの合成
100kgの3,4−ジクロロフェニルアセトニトリルが、12kgの水と140kgの98%硫酸との混合液に数回に分けて1.25時間かけて添加された。発熱は最高65°Cまで許容され、反応混合液は60−65°Cに30分間保温された。50°Cまで冷却した後、80kgのメタノールがゆっくりと25−30分間かけて添加された。前記混合液は92−98°Cに加温され、この温度でさらに3時間保温された。35°Cまで冷却された後、前記反応混合液は(0−5°Cに予備冷却された)150Lの二塩化エチレン及び250Lの水の撹拌混合液中に注入して反応が停止された。反応槽及び配管が水で洗浄されて反応停止混合液中に排水が添加され、該反応停止混合液は5分間撹拌され、層分離させられた。下方の有機相が分離され、水相が2x150Lの二塩化エチレンで洗浄された。混ぜ合わされた有機相は100Lの水で洗浄され、その後、(100Lの水に3kgの炭酸ナトリウムを添加した)炭酸ナトリウム水で洗浄された。粗エステル溶液は60−62°Cで真空下共沸「乾固」され、100Lの二塩化エチレンが回収された。理論的収率は分離されることなく推定され、前記溶液は以下の臭素化反応に「そのまま」用いられた。
ステップ1からの前記粗α−ブロモ−3,4−ジクロロフェニル酢酸メチルエステルは、55.6kgのアクリル酸メチルとよく混合されてから、この混合物は、500Lのトルエン(アルゴン・ブランケット、argon blanket)中の54.4kgカリウムメトキシドの予備冷却(―2°C)された混合液に5.5時間かけてよく撹拌しながら添加され、+10°C未満に保温される。ブライン冷却(−15°C)しながら終夜静置(5psigアルゴン)の後、冷たい反応混合液は250Lの水と30kgの32%塩酸との混合液によく撹拌しながら添加されて反応が停止された。200Lの水と2.5kgの炭酸カリウムとが前記混合液によく撹拌しながらさらに30分間かけて添加された。層分離の後、下方の水相が分離され、150Lの水と、1.0kgの炭酸カリウムとが有機相に添加された。前記混合液は5分間撹拌され、層分離された。下方の水相と相界面の乳化物とは分離廃棄され、有機相は1Lの32%塩酸を含む100Lの水で洗浄された。層分離と、下方の水相の分離との後、有機相は配管濾過され、真空中で(65°C、完全真空)蒸留して「乾燥状態」にされた。この高温の残渣に70kgのメタノールが撹拌しながら添加された。前記混合液は−5°Cまで冷却され(+10°Cで種晶が添加され(seed))、この温度で終夜保温された。冷たく粘稠な懸濁液は吸引濾過(Nutsche、すなわちブフナー漏斗による濾過)され、1−(3,4−ジクロロフェニル−1,2−シクロプロパン−ジカルボン酸ジメチルエステルのケーキが真空乾燥され、2x20Lヘキサンで洗浄され、30分間吸引乾燥され、2日間常温で紙(ラック)上で風乾された。
(ステップ2からの)42.0kgの1−(3,4−ジクロロフェニル−1,2−シクロプロパン−ジカルボン酸二ナトリウム塩と、120Lの脱イオン水との懸濁液が30−35°Cに加温され、この溶液は配管濾過され、遊離のジカルボン酸を沈殿するために30kgの32%塩酸で中和された。120kgの酢酸エチルが添加され、混合物は溶液にするために40−50°Cに加温された。下方の水相が分離され、20kgの酢酸エチルで洗浄された。混ぜ合わされた有機抽出液は飽和塩化ナトリウム(30L中に3kg)で洗浄されてから、真空中で(70°C、完全真空)蒸留して「乾燥状態」にされた。60kgの二塩化エチレンが熱い残渣に添加され、溶液は−5°Cで終夜ゆっくりと撹拌しながら冷却された。残存する酢酸エチルは蒸留され(43°Cで完全真空)、粘稠な懸濁液を得てから、該懸濁液は完全真空で−5°Cまで2.5時間かけて冷却され、その後、吸引濾過(Nutsche)された。1−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2−シクロプロパン−ジカルボン酸のケーキは冷たい二塩化エチレン(2x5L)で洗浄され、その後、常温の二塩化エチレン(4x5L)で洗浄された。前記ジカルボン酸生成物は15分間吸引乾燥され、紙(ラック)上で風乾された。
(ステップ3からの)1−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2−シクロプロパン−ジカルボン酸のスラリーが、45.6kgの加温(68°C)ホルムアミドに添加され、残存酢酸エチルは完全真空、68−73°Cで蒸留された。さらに14.4kgのホルムアミドがこの混合液に添加され、その後、(ステップ3の二ナトリウム塩に由来する)11.2kgのジカルボン酸が添加された。以下の作業ではアルゴンブランケットが前記混合液上に維持された。前記混合液は完全な溶液になるように15分間73−75°Cで撹拌されてから、140−145°Cまで1時間かけて加熱され、この温度でさらに2.25時間保温された。加熱は中断され、この混合液は70°Cまで冷却されて、20mLの32%HClを含む10Lの水がゆっくりと30分間にわたって添加された。前記混合液に種晶が添加され(seeded)、結晶化が開始された。さらに20Lの水がこの濃厚な溶液に2時間かけてゆっくりと添加された。常温常圧条件下で終夜静置した後、この混合液は常温で1.25時間撹拌されてから、吸引濾過(Nutsche)された。粗1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオンのケーキは水(3x20L)で洗浄され、30分間真空乾燥され、常温常圧条件下で2日間紙(ラック)の上で風乾された。
BH3−THF複合体が、2Lの追加漏斗に装荷(charge)され(9x2L、その後、1x1.5L)、50Lフラスコに排出される。
約20°Cに温度を一定に保ちながら、60Lの15% NaOHを含む50ガロン反応器の中に、(上記ステップ5からの)13.6kgの純粋な塩酸(±)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが添加される。塩酸(±)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの添加が完了すると、この反応混合液が室温で少なくとも8時間撹拌される。
(上記のステップ6からの)固形物は50ガロン反応器に移され、(固形物1gあたり8−10mLの)イソプロパノールが添加される。この混合液は加熱還流される。この溶液はインライン・フィルターを通して別の50ガロン反応器に濾過される。前記溶液は0°Cないし−5°Cまで冷却され、約2時間撹拌しながらこの温度で保温される。得られる固形物はポリプロピレンのフィルター・クロスを用いてプレート・フィルターの上で濾過される。前記固形物は、酢酸エチル(2x2L)と、アセトン(2x2L)と、エチルエーテル(2x2L)とで洗浄され、真空乾燥される。
前記(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩のA型及びB型の重量比50%の混合物40mgのサンプルが0.5mLの無水アセトニトリルと約80−100mg/mLの濃度になるように混合され、得られたサンプルは50°Cと80°Cとの間のさまざまな温度で、さまざまな時間(一部は約50°Cで4日間と6日間、一部は約80°Cで1日間)撹拌された。得られたサンプルはそれぞれ透明な液体と少しの固形物との混合物であった。前記透明な液体はデカンテーションで除去され、残りの固形物は常温で1時間ないし2日間(50°Cのサンプル)又は6日間(80°Cのサンプル)真空乾燥され、純粋なB型結晶多型を得た。上記のラマン分光法及びXRPD分析によって証明されるところでは、全てのサンプルが前記(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の純粋なB型多型の結晶を生成した。
前記(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩のA型及びB型の重量比50%の混合物のサンプル20mgが0.5mLのエタノール溶液に溶解された。他のサンプルはこの混合物の20mgを0.5mLの水に溶解させることによって調製された。両方の溶液が0.2ミクロンナイロンフィルターを通して濾過された。両方の濾液は常温常圧条件下で、一部のサンプルは部分的に覆われ、他のサンプルは全く覆われない状態で、蒸発させられた。6日後に、全く覆われないエタノール溶液サンプルと部分的に覆われたエタノール溶液サンプルとの両方が蒸発した。7日後、覆われない水溶液が蒸発した。それぞれのサンプルについて、溶媒(液体エタノールか水かのいずれか)が完全に蒸発した後、20mgの乾燥残渣が残った。このように生成された全てのサンプルの固形物は、上記のラマン分光法及びXRPD分析によって証明されるところでは、前記(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の純粋なB型多型の結晶であった。
Claims (65)
- (+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酸付加塩の結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、結晶多型。
- 前記塩は塩酸塩である、請求項1に記載の酸付加塩。
- (+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酸付加塩のA型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、A型結晶多型。
- 前記酸付加塩は塩酸である、請求項3に記載のA型結晶多型。
- 結晶サイズ約10から40ミクロンで測定された前記多型の粉末X線回折パターンは、°2θが、
17.14度、
19.62度、
21.96度、
24.52度、及び
26.74度
のピーク角度のうち1個又は2個以上のピーク角度を有することを特徴とする、請求項4に記載のA型結晶多型。 - 結晶サイズ約10から40ミクロンで測定された前記多型の粉末X線回折パターンは、°2θが、
17.14度、
19.62度、
21.96度、
24.52度、及び
26.74度
の全てのピーク角度を有することを特徴とする、請求項4に記載のA型結晶多型。 - 前記多型のラマン分光スペクトルは、波数(cm−1)が、
762、
636、
921、
959、
1393、
1597、
2890、
2982、及び
3064
のピーク位置のうち1個又は2個以上のピーク位置を有することを特徴とする、請求項4に記載のA型結晶多型。 - 前記多型のラマン分光スペクトルは、波数(cm−1)が、
762、
636、
921、
959、
1393、
1597、
2890、
2982、及び
3064
の全てのピーク位置を有することを特徴とする、請求項4に記載のA型結晶多型。 - (+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酸付加塩のB型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、B型結晶多型。
- 前記酸付加塩は塩酸である、請求項9に記載のB型結晶多型。
- 結晶サイズ約10から40ミクロンで測定された前記多型の粉末X線回折パターンは、°2θが、
15.58、
17.52、
21.35、
23.04、
25.43、及び
30.72
のピーク角度のうち1個又は2個以上のピーク角度を有することを特徴とする、請求項10に記載のB型結晶多型。 - 結晶サイズ約10から40ミクロンで測定された前記多型の粉末X線回折パターンは、°2θが、
15.58、
17.52、
21.35、
23.04、
25.43、及び
30.72
の全てのピーク角度を有することを特徴とする、請求項10に記載のB型結晶多型。 - 前記多型のラマン分光スペクトルは、波数(cm−1)が、
1245、
1380、
2963、
2993、
3027、及び
3066
のピーク位置のうち1個又は2個以上のピーク位置を有することを特徴とする、請求項10に記載のB型結晶多型。 - 前記多型のラマン分光スペクトルは、波数(cm−1)が、
1245、
1380、
2963、
2993、
3027、及び
3066
の全てのピーク位置を有することを特徴とする、請求項10に記載のB型結晶多型。 - +)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酸付加塩のC型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、C型結晶多型。
- 前記酸付加塩は塩酸である、請求項15に記載のB型結晶多型。
- 結晶サイズ約10から40ミクロンで測定された前記多型の粉末X線回折パターンは、°2θが、
13.34、
17.64、
20.07、
21.32、
22.97、
24.86、
26.32、及び
27.90
のピーク角度のうち1個又は2個以上のピーク角度を有することを特徴とする、請求項16に記載のC型結晶多型。 - 結晶サイズ約10から40ミクロンで測定された前記多型の粉末X線回折パターンは、°2θが、
13.34、
17.64、
20.07、
21.32、
22.97、
24.86、
26.32、及び
27.90
の全てのピーク角度を有することを特徴とする、請求項16に記載のC型結晶多型。 - 前記多型のラマン分光スペクトルは、波数(cm−1)が、
1059、
1094、
1266、
1343、
1595、
2900、
2966、及び
3070
のピーク位置のうち1個又は2個以上のピーク位置を有することを特徴とする、請求項16に記載のC型結晶多型。 - 前記多型のラマン分光スペクトルは、波数(cm−1)が、
1059、
1094、
1266、
1343、
1595、
2900、
2966、及び
3070
の全てのピーク位置を有することを特徴とする、請求項16に記載のC型結晶多型。 - (+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酸付加塩のA型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、A型結晶多型の製造方法であって、
(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酸付加塩のA型結晶多型以外の1種類または2種類以上の結晶多型を含む固形物を水を含む溶媒メジウムに溶解するステップと、
前記溶媒メジウムを除去して前記A型結晶多型を生成するために、大気に曝露された状態で前記溶媒メジウムを約15度から35度までの温度で蒸発させるステップとを含む、A型結晶多型の製造方法。 - 前記固形物は、(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酸付加塩のA型及びB型の結晶多型の混合物である、請求項21に記載の方法。
- 前記付加塩は塩酸塩である、請求項22に記載の方法。
- 前記溶媒メジウムは低級アルカノールを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記蒸発は、前記溶媒メジウムが蒸発するまでに少なくとも4時間かかる、請求項21に記載の方法。
- 請求項21に記載の方法で製造される、A型結晶多型。
- (+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酸付加塩のB型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、B型結晶多型の製造方法であって、
(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酸付加塩のB型結晶多型以外の1種類または2種類以上の結晶多型を含む固形物を水を含む溶媒メジウムに溶解するステップと、
前記溶媒メジウムを除去して前記B型結晶多型を生成するために、無水条件下前記溶媒メジウムを約50度から85度までの温度で蒸発させるステップとを含む、B型結晶多型の製造方法。 - 前記付加塩は塩酸塩である、請求項27に記載の方法。
- 前記固形物は、(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酸付加塩のA型及びB型の結晶多型の混合物である、請求項27に記載の方法。
- 請求項27に記載の方法で製造される、B型結晶多型。
- (+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酸付加塩のC型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、C型結晶多型の製造方法であって、
(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酸付加塩のC型結晶多型が生成するまで、C型結晶多型以外の1種類または2種類以上の結晶多型を含む固形物を少なくとも50度の温度に加熱するステップを含む、C型結晶多型の製造方法。 - 前記付加塩は塩酸塩である、請求項31に記載の方法。
- 前記固形物は、(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酸付加塩のA型及びB型の結晶多型の混合物である、請求項31に記載の方法。
- 前記固形物は、(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酸付加塩のA型、B型及びC型の結晶多型の混合物である、請求項31に記載の方法。
- 請求項31に記載の方法で製造される、C型結晶多型。
- (+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のA型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、A型結晶多型の固形物と、不活性な医薬品として許容できる担体又は希釈剤とを含む、経口単位投与量剤型の医薬品組成物。
- 前記許容できる酸付加塩は塩酸塩である、請求項36に記載の医薬品組成物。
- 前記A型結晶多型は約25mgないし約300mgの量の経口単位投与量剤型で存在する、請求項37に記載の経口単位投与量剤型。
- 前記経口単位投与剤型は、錠剤又はカプセルである、請求項38に記載の医薬品組成物。
- (+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のB型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、B型結晶多型の固形物と、不活性な医薬品として許容できる担体又は希釈剤とを含む、経口単位投与量剤型の医薬品組成物。
- 前記許容できる酸付加塩は塩酸塩である、請求項40に記載の医薬品組成物。
- 前記B型結晶多型は約50mgないし約200mgの量の経口単位投与量剤型で存在する、請求項41に記載の経口単位投与量剤型。
- 前記経口単位投与剤型は、錠剤又はカプセルである、請求項42に記載の医薬品組成物。
- (+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のC型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、C型結晶多型の固形物と、不活性な医薬品として許容できる担体又は希釈剤とを含む、経口単位投与量剤型の医薬品組成物。
- 前記許容できる酸付加塩は塩酸塩である、請求項44に記載の医薬品組成物。
- 前記経口単位投与剤型は、錠剤又はカプセルである、請求項42に記載の医薬品組成物。
- うつ病の治療を必要とする患者に、(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のA型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まないA型結晶多型と、不活性な担体又は希釈剤とを含む、医薬品組成物を投与することを含み、前記組成物は前記うつ病を予防又は治療するのに有効な量で投与される、うつ病の治療を必要とする患者におけるうつ病の予防又は治療のための方法。
- 前記医薬品として許容できる塩は塩酸塩である、請求項47に記載の方法。
- 前記A型結晶多型は、1日あたり体重換算で約0.5mg/kgから約5.0mg/kgまでの経口投与量で前記患者に投与される、請求項48に記載の方法。
- うつ病の治療を必要とする患者に、(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のB型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まないB型結晶多型と、不活性な担体又は希釈剤とを含む、医薬品組成物を投与することを含み、前記組成物は前記うつ病を予防又は治療するのに有効な量で投与される、うつ病の治療を必要とする患者におけるうつ病の予防又は治療のための方法。
- 前記医薬品として許容できる塩は塩酸塩である、請求項50に記載の方法。
- 前記B型結晶多型は、1日あたり体重換算で約0.5mg/kgから約5.0mg/kgまでの経口投与量で前記患者に投与される、請求項51に記載の方法。
- うつ病の治療を必要とする患者に、(+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のC型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まないC型結晶多型と、不活性な担体又は希釈剤とを含む、医薬品組成物を投与することを含み、前記組成物は前記うつ病を予防又は治療するのに有効な量で投与される、うつ病の治療を必要とする患者におけるうつ病の予防又は治療のための方法。
- 前記医薬品として許容できる塩は塩酸塩である、請求項53に記載の方法。
- 前記C型結晶多型は、1日あたり体重換算で約0.5mg/kgから約5.0mg/kgまでの経口投与量で前記患者に投与される、請求項54に記載の方法。
- (+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のA型結晶多型と、B型かC型かのいずれかの結晶多型との混合物を含む、医薬品組成物。
- 前記A型結晶多型の量は、重量比で約10%から約20%までの範囲である、請求項56に記載の医薬品組成物。
- 前記A型結晶多型の量は、重量比で約20%から約35%までの範囲である、請求項56に記載の医薬品組成物。
- 前記A型結晶多型の量は、重量比で約35%から約50%までの範囲である、請求項56に記載の医薬品組成物。
- 前記A型結晶多型の量は、重量比で約50%から約70%までの範囲である、請求項56に記載の医薬品組成物。
- 前記A型結晶多型の量は、重量比で約70%から約85%までの範囲である、請求項56に記載の医薬品組成物。
- 前記A型結晶多型の量は、重量比で約85%から約95%までの範囲である、請求項56に記載の医薬品組成物。
- 前記A型結晶多型の量は、重量比で約95%から約99%までの範囲である、請求項56に記載の医薬品組成物。
- (+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のB型結晶多型と、A型かC型かのいずれか、あるいは、A型及びC型の両方かの結晶多型との混合物を含む、医薬品組成物。
- (+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のC型結晶多型と、A型かB型かのいずれか、あるいは、A型及びB型の両方かの結晶多型との混合物を含む、医薬品組成物。
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