JP4171413B2 - フェニルエタノールアミンの結晶形およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明の主題は、以下にＢ形として示すエチル[(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イル（naphth-2-yl）オキシ]アセテート塩酸塩の新規な結晶形およびそれを含む医薬組成物である。
以前の命名法に従って、N-[(2S)-7-エトキシカルボニルメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-2-イル]-(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエタンアミン塩酸塩とも言われ、SR 58611Aとして知られるこの化合物、その製造、およびその腸内モトリシティに関する活性はEP 303546の実施例12に開示されていた。次いで、本化合物が中枢神経システムに関して例外的な活性をもち、抗鬱剤としてその使用構想を可能ならしめることが示された(EP 0489640)。
本化合物は、現在、以下のＡ形、Ｂ形、およびＣ形としてそれぞれ知られる、３種の結晶多形I、IIおよびIIIにて存在することが見出された。Ｂ形と称されるそのうちの一つは、産業規模での医薬品の製造に有利な物理的特性を示す。
化合物SR 58611Aは、EP 0303546の実施例12において、旋光度
-72.9° (c=0.5 %、メタノール)、 1H NMRシフトで４つの値、および３つの特徴的なＩＲピークを有する、硝子状の固体（融点未決定）として記載されている。
-72.9° (c=0.5 %、メタノール)、 1H NMRシフトで４つの値、および３つの特徴的なＩＲピークを有する、硝子状の固体（融点未決定）として記載されている。
この化合物は、後で見出されたように、表示された1203cm-1における吸収ピークがＡ形に特有であるため、おそらくその大半がＡ形である、３つの結晶多形、Ａ、Ｂ、およびＣの混合物である。（実際は、より正確な測定では1206cm-1 ）
SR 58611Aとして知られる本化合物の３つの結晶多形、Ａ、Ｂ、およびＣは、現在では明確に区別されている。
示差走査熱量計（DSC）により決定された融点：
- A 形 (すなわちI 形): 融点= 156〜160℃
- B 形 (すなわちII 形): 融点 = 127〜131℃
- C 形 (すなわちIII 形): 融点 = 118〜122℃
- A 形 (すなわちI 形): 融点= 156〜160℃
- B 形 (すなわちII 形): 融点 = 127〜131℃
- C 形 (すなわちIII 形): 融点 = 118〜122℃
赤外スペクトル：特徴的な吸収ピーク：
- A 形: 2816 cm-1、 2740 cm-1、 1745 cm-1、 1206 cm-1;
- B 形: 2780 cm-1、 2736 cm-1、 1722 cm-1、 1211 cm-1;
- C 形: 2801 cm-1、 2750 cm-1、 1760 cm-1、 1200 cm-1
同様に、各結晶形の粉末Ｘ線回折図は特異的である。
- A 形: 2816 cm-1、 2740 cm-1、 1745 cm-1、 1206 cm-1;
- B 形: 2780 cm-1、 2736 cm-1、 1722 cm-1、 1211 cm-1;
- C 形: 2801 cm-1、 2750 cm-1、 1760 cm-1、 1200 cm-1
同様に、各結晶形の粉末Ｘ線回折図は特異的である。
かくして、本発明の主題は、エチル [(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イルオキシ]アセテート塩酸塩のＢ形であり、特に次の物性を示す。
- 特徴的赤外吸収ピーク(cm-1): 2780、 2736、 1722、 1211;
- 融点: 127〜131℃;
- 粉末Ｘ線回折図における特徴的ライン (0.1以内(2θ))：7.69、 9.83、13.95、16.58、18.70、20.40、21.57、23.40、24.15 および 25.64.
- 融点: 127〜131℃;
- 粉末Ｘ線回折図における特徴的ライン (0.1以内(2θ))：7.69、 9.83、13.95、16.58、18.70、20.40、21.57、23.40、24.15 および 25.64.
本化合物は、添付の図１および図２に関して、より具体的に特徴づけられている。
− 図１は本発明によるＢ形の本化合物の赤外スペクトルを表し、
− 図２は（θ/θ配位、CuKα1ソースで得られた後部単色光分光器における）Ｂ形化合物の粉末Ｘ線回折図を表す。
− 図１は本発明によるＢ形の本化合物の赤外スペクトルを表し、
− 図２は（θ/θ配位、CuKα1ソースで得られた後部単色光分光器における）Ｂ形化合物の粉末Ｘ線回折図を表す。
特に好ましい形態おいては、本発明は他の結晶多形を実質的に含まないSR 58611AのＢ形を提供する。
本化合物の製造方法は、プロパン-2-オール、2-メチルプロパン-2-オール、およびブタン-2-オールから選択される溶媒中の、エチル[(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イルオキシ]アセテートの溶液に、40〜70°Cの温度範囲で、濃塩酸溶液を加え、少量のＢ形種晶を添加することにより結晶化を始め、次いで溶液を徐冷することを特徴としている。
結晶化は、好ましくは50〜70°Cの温度にて行われる。
上記の溶媒はプロパン−2−オールが望ましい。
濃塩酸は一般に35−38重量%の市販されている塩酸でよい。
上記の溶媒はプロパン−2−オールが望ましい。
濃塩酸は一般に35−38重量%の市販されている塩酸でよい。
本発明の化合物は、再結晶方法によっても製造することができ、その方法は, 粗製の形態で、あるいは結晶形の混合物の形態にあるエチル[(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イルオキシ]アセテート塩酸塩を、プロパン-2-オール、2-メチルプロパン-2-オール、またはブタン-2-オール中に、室温から70°Cまでの温度範囲で懸濁させ、結晶がＢ形に変換されるまで懸濁液を同温度の条件下に維持することを特徴とする。
再結晶は、所望の特定の核生成をもたらすために、少量のＢ形で開始することにより行うのが有利である。開始剤が入手できない場合でも、特に上記のごときアルコール中で、温度、具体的には室温からアルコールの沸点までの温度により左右されるが、十分な時間をかけて、他の結晶形あるいは懸濁液中の混合物を維持することにより、Ｂ形への変換を自然に得ることが可能である。
別の代替方式によれば、アルコールまたはケトンのような有機溶媒中のエチル[(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イルオキシ]アセテート塩酸塩の溶液を、45°C〜70°Cに加熱し、蒸発あるいは蒸留により溶液を濃縮し、次いで溶液を10°C〜40°Cの温度に攪拌しながら徐冷することにより、本発明の物質を製造することができる。
実際、予期せずして、Ｂ形が室温あるいは70°C以下の温度で最も熱エネルギー的に安定した結晶形であり、他のＡおよびＣ形、またはそれらの混合物は、どのような溶媒であろうと、特定の温度にて、十分に長時間、溶液または懸濁液中で維持された場合（実施例３および４参照）、最終的にはＢ形に変換されることが判明した。さらに、より純粋でより均質な製品を得る可能性に加えて、特にプロパン−２−オール中で製造されるとき、Ｂ形は、結晶化という点ならびに濾過および乾燥という点の両方において、より高い生産効率が得られる。
以下の実施例は本発明を説明するものである。
以下の実施例は本発明を説明するものである。
実施例１： SR 58611塩酸塩(SR 58611A)のＢ形の製造
１当量の濃塩酸を、室温において、SR 58611塩基(EP 0303546により得られた)の濃度100 g/lのプロパン-2-オール溶液に加える。
混合物は、形成された可能性のある種晶すべてが溶解するように、70°Cに攪拌しながら加熱し、次いで直線勾配の徐冷が48〜52℃まで適用される。その温度に至り次第、2 % の SR 58611AのＢ形種晶で結晶化を始める。懸濁液をこの温度で1時間、一定の温度条件下に攪拌しながら維持し、次いで媒体を制御された冷却勾配により20°Cに冷却して、Ｂ形の本物質の90%以上の回収が可能となる。本物質を水性母液から濾過により分離し、プロパン-2-オールで洗浄し、50°Cで減圧下にて乾燥して、125-130°Cの融点の、SR 58611A塩酸塩のＢ形を得る。赤外スペクトルは合致している。
１当量の濃塩酸を、室温において、SR 58611塩基(EP 0303546により得られた)の濃度100 g/lのプロパン-2-オール溶液に加える。
混合物は、形成された可能性のある種晶すべてが溶解するように、70°Cに攪拌しながら加熱し、次いで直線勾配の徐冷が48〜52℃まで適用される。その温度に至り次第、2 % の SR 58611AのＢ形種晶で結晶化を始める。懸濁液をこの温度で1時間、一定の温度条件下に攪拌しながら維持し、次いで媒体を制御された冷却勾配により20°Cに冷却して、Ｂ形の本物質の90%以上の回収が可能となる。本物質を水性母液から濾過により分離し、プロパン-2-オールで洗浄し、50°Cで減圧下にて乾燥して、125-130°Cの融点の、SR 58611A塩酸塩のＢ形を得る。赤外スペクトルは合致している。
実施例 ２： SR 58611塩酸塩 (SR 58611A)の再結晶
EP 0303546により得られた結晶多形の混合物、SR 58611塩酸塩(200 g)を、80°C の温度で、1.6 リットルの プロパン-2-オールに溶解する。2 %（導入されたSR 58611Aの質量に関して）のＣＸ活性炭を加え、懸濁液を80°Cにて攪拌しながら15分間維持する。次いで、活性炭を濾別し、プロパン-2-オール407容量の蒸留により、濾液を濃縮する。
蒸留が完了次第、攪拌しながら(インペラ− - P/V = 120 W/m3)、均質な混合物を-20°C/時間の直線勾配の徐冷で60°Cに冷却する。温度が60°Cに到達次第、媒体は、2 %のプロパン-2-オール（導入されたSR 58611Aの質量に関し）懸濁液中のSR 58611AのＢ形で開始する。
種晶添加温度で1時間維持した後、懸濁液を10°C/時間の直線状冷却勾配にて20°Cに冷却する。
本物質を濾過により分離し、プロパン-2-オールで洗浄し(1×400 ml)、減圧下にて50°Cで乾燥し、融点125-130°CのＢ形のSR 58611 塩酸塩 (190 g)を得る。
EP 0303546により得られた結晶多形の混合物、SR 58611塩酸塩(200 g)を、80°C の温度で、1.6 リットルの プロパン-2-オールに溶解する。2 %（導入されたSR 58611Aの質量に関して）のＣＸ活性炭を加え、懸濁液を80°Cにて攪拌しながら15分間維持する。次いで、活性炭を濾別し、プロパン-2-オール407容量の蒸留により、濾液を濃縮する。
蒸留が完了次第、攪拌しながら(インペラ− - P/V = 120 W/m3)、均質な混合物を-20°C/時間の直線勾配の徐冷で60°Cに冷却する。温度が60°Cに到達次第、媒体は、2 %のプロパン-2-オール（導入されたSR 58611Aの質量に関し）懸濁液中のSR 58611AのＢ形で開始する。
種晶添加温度で1時間維持した後、懸濁液を10°C/時間の直線状冷却勾配にて20°Cに冷却する。
本物質を濾過により分離し、プロパン-2-オールで洗浄し(1×400 ml)、減圧下にて50°Cで乾燥し、融点125-130°CのＢ形のSR 58611 塩酸塩 (190 g)を得る。
実施例 ３： SR 58611A結晶多形混合物のＢ形への動的変換
結晶多形SR 58611塩酸塩(4.46g)を、0．3リットルのプロパン-2-オール中に室温で懸濁する。70時間同温度で維持した後、懸濁液は96%以上のSR 58611塩酸塩のＢ形で構成される。赤外スペクトルおよびＸ線回折は合致している。
結晶多形SR 58611塩酸塩(4.46g)を、0．3リットルのプロパン-2-オール中に室温で懸濁する。70時間同温度で維持した後、懸濁液は96%以上のSR 58611塩酸塩のＢ形で構成される。赤外スペクトルおよびＸ線回折は合致している。
実施例 ４： SR 58611A結晶多形混合物のＢ形への動的変換
結晶多形SR 58611塩酸塩(95.2 g)を、0.3リットルのプロパン-2-オール中に、70°Cで懸濁する。12時間30分同温度で維持した後、懸濁液は98%以上のSR 58611塩酸塩のＢ形で構成される。赤外スペクトルおよびＸ線回折は合致している。
結晶多形SR 58611塩酸塩(95.2 g)を、0.3リットルのプロパン-2-オール中に、70°Cで懸濁する。12時間30分同温度で維持した後、懸濁液は98%以上のSR 58611塩酸塩のＢ形で構成される。赤外スペクトルおよびＸ線回折は合致している。
実施例 ５： Ｂ形SR 58611Aの工業的製造
窒素にて置換された乾燥反応器に、24.7 kg の結晶多形の混合液、SR 58611A (融点 = 159°C)、および185 リットルのプロパン-2-オールを導入し、75°Cに加熱する（完全に溶解するための温度は68°Cである）。0.49 kgのＣＸ活性炭および5リットルのプロパン-2-オールを続いて導入し、30分間でその温度を80°Cにする。内容物を窒素圧により75-78°Cに維持し、次いで濾過する。容器を7リットルの溶媒ですすぐ。媒体を、さらに10分間78°Cに維持し、そのあと常圧で、約1時間以上かけて、残量99リットルに濃縮する。媒体を60°Cに冷却し(冷却速度：0.4°C/分)、0.5 kgの開始剤（B形）を、2.5リットルのプロパン-2-オールとともに直ちに導入する。そして、媒体を60°Cに１時間維持する。媒体を20°Cに冷却し(冷却速度：0.2°C/分)、次いで濾過する。濾過した物質は25リットルのプロパン-2-オールで洗浄し、重量損失が0.1%未満となるまで、40°C で、次いで70°Cで、真空下に乾燥する。23.04kgの所期の物質が得られる(収率; 93.3%)。赤外スペクトルおよびＸ線回折は合致している。
窒素にて置換された乾燥反応器に、24.7 kg の結晶多形の混合液、SR 58611A (融点 = 159°C)、および185 リットルのプロパン-2-オールを導入し、75°Cに加熱する（完全に溶解するための温度は68°Cである）。0.49 kgのＣＸ活性炭および5リットルのプロパン-2-オールを続いて導入し、30分間でその温度を80°Cにする。内容物を窒素圧により75-78°Cに維持し、次いで濾過する。容器を7リットルの溶媒ですすぐ。媒体を、さらに10分間78°Cに維持し、そのあと常圧で、約1時間以上かけて、残量99リットルに濃縮する。媒体を60°Cに冷却し(冷却速度：0.4°C/分)、0.5 kgの開始剤（B形）を、2.5リットルのプロパン-2-オールとともに直ちに導入する。そして、媒体を60°Cに１時間維持する。媒体を20°Cに冷却し(冷却速度：0.2°C/分)、次いで濾過する。濾過した物質は25リットルのプロパン-2-オールで洗浄し、重量損失が0.1%未満となるまで、40°C で、次いで70°Cで、真空下に乾燥する。23.04kgの所期の物質が得られる(収率; 93.3%)。赤外スペクトルおよびＸ線回折は合致している。
実施例 ６： 乾燥比較
攪拌フィルター乾燥器中で、Ａ形のSR 58611Aの湿った濾過ケーキを乾燥すると、2時間以内に結晶形に変化が起こり、90%Ｃ形から構成されるケーキが生成する。Ａ形に戻すには、60°C以上の温度で、およそ48時間、攪拌下に乾燥を継続する必要がある。
Ｂ形は、乾燥により結晶形が変化しないという利点を示す。さらに、得られた結晶の形（厚い六角形の板状晶）は、濾過ケーキの残存含水量を20%未満に減少させることを可能にし、実際、医薬品の活性成分としての使用目的のために、本物質の乾燥を容易ならしめる。
攪拌フィルター乾燥器中で、Ａ形のSR 58611Aの湿った濾過ケーキを乾燥すると、2時間以内に結晶形に変化が起こり、90%Ｃ形から構成されるケーキが生成する。Ａ形に戻すには、60°C以上の温度で、およそ48時間、攪拌下に乾燥を継続する必要がある。
Ｂ形は、乾燥により結晶形が変化しないという利点を示す。さらに、得られた結晶の形（厚い六角形の板状晶）は、濾過ケーキの残存含水量を20%未満に減少させることを可能にし、実際、医薬品の活性成分としての使用目的のために、本物質の乾燥を容易ならしめる。
実施例 ７： 医薬組成物
本発明による本物質は、鬱病治療のために、病気の重篤度や患者の体重により、100〜800 mg/日（塩基として計算）、特に300〜600 mg/日の投与量範囲で経口投与することができる。
代表的な処方は糖衣錠を含む錠剤、またはゼラチンカプセルである。活性成分100および200 mg（塩基として、それぞれ109.0および218.0 mgの塩酸塩に相当する）の投与量を含むゼラチンカプセルの例:
本発明による本物質は、鬱病治療のために、病気の重篤度や患者の体重により、100〜800 mg/日（塩基として計算）、特に300〜600 mg/日の投与量範囲で経口投与することができる。
代表的な処方は糖衣錠を含む錠剤、またはゼラチンカプセルである。活性成分100および200 mg（塩基として、それぞれ109.0および218.0 mgの塩酸塩に相当する）の投与量を含むゼラチンカプセルの例:
SR 58611A、B 形 100 200
ラクトース1水和物 330.5 (q.s.) 217.3
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.2 8.4
マグネシウムステアレート 6.3 6.3
.........................................................
合計 (mg) 450 450
ラクトース1水和物 330.5 (q.s.) 217.3
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.2 8.4
マグネシウムステアレート 6.3 6.3
.........................................................
合計 (mg) 450 450
Claims (5)
- 赤外スペクトルが以下の特徴的吸収ピーク：2780、2736、 1722、1211 cm-1 を示す、B形のエチル [(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロ フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2 -イルオキシ]アセテート塩酸塩。
- 示差走査熱量計により決定された融点が127 〜 131 ℃である、B形の エチル[(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イルオキシ]アセテート塩酸塩。
- 粉末Ｘ線回折図が以下の特徴的ライン7.69、9.83、13.95、16.58、18.70、20.40、21.57、23.40、24.15 および 25.64を示す、B形のエチル[(7S)-7-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イルオキシ]アセテート塩酸塩。
- 赤外スペクトルが特徴的吸収ピーク： 2780 、 2736 、 1722 、 1211 cm -1 を示し、示差走査熱量計により決定された融点が 127 〜 131 ° C であり、粉末Ｘ線回折図が特徴的ライン 7.69 、 9.83 、 13.95 、 16.58 、 18.70 、 20.40 、 21.57 、 23.40 、 24.15 および 25.64 を示す、活性成分としてのＢ形のエチル [(7S)-7-[(2R)-2-(3- クロロフェニル )-2- ヒドロキシエチルアミノ ]-5,6,7,8- テトラヒドロナフト -2- イルオキシ ] アセテート塩酸塩および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項４に記載のＢ形のエチル [(7S)-7-[(2R)-2-(3- クロロフェニル )-2- ヒドロキシエチルアミノ ]-5,6,7,8- テトラヒドロナフト -2- イルオキシ ] アセテート塩酸塩を含むことを特徴とする医薬。
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|---|---|---|---|
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