PL206680B1 - Postać krystaliczna chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, sposób jej wytwarzania i zawierający ją środek farmaceutyczny - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowa postać krystaliczna chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, sposób jej wytwarzania i zawierają cy ją ś rodek farmaceutyczny.

Związek ten, określany także zgodnie z poprzednią nomenklaturą jako chlorowodorek N-[(2S)-7-etoksykarbonylometoksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo]-(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetanoamina i znany jako SR 58611A, sposób jego wytwarzania i jego działanie względem ruchliwości jelit ujawniono w EP 303546, przykład 12. Następnie wykazano, że związek te wykazuje wyjątkowe działanie względem ośrodkowego układu nerwowego, co pozwala na rozważanie jego zastosowania jako leku przeciwdepresyjnego (EP 0489640).

Stwierdzono, że związek ten występuje w trzech postaciach polimorficznych, I, II i III, określanych poniżej jako odpowiednio postać A, postać B i postać C, spośród których jedna, określana jako postać B, wykazuje korzystne właściwości fizyczne do wytwarzania leku w skali przemysłowej.

Związek SR 58611A opisano w przykładzie 12 opisu EP 0303546 jako szklistą substancję stałą (o nieokreślonej temperaturze topnienia), o skręcalności optycznej -72,9° (c = 0,5%, metanol), wykazującą 4 wartości przesunięcia w ¹H NMR i 3 charakterystyczne piki w widmie IR. Związek ten, jak następnie stwierdzono, jest mieszaniną 3 postaci polimorficznych A, B i C, przy czym prawdopodobnie w wię kszoś ci skł ada się z postaci A, gdyż pik absorpcji przy 1203 cm^-1 jest dla niej charakterystyczny (w rzeczywistości, zgodnie z dokładniejszymi pomiarami 1206 cm^-1).

Te 3 postacie polimorficzne A, B i C związku znanego jako SR 58611A można obecnie wyraźnie odróżnić:

temperatura topnienia określona metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC):

- postać A (lub I postać): t.t. = 158±2°C

- postać B (lub II postać ): t.t. = 129±2°C

- postać C (lub III postać ): t.t. = 120±2°C;

widma w podczerwieni, charakterystyczne piki absorpcji:

- postać A: 2816, 2740, 1745, 1206 cm^-1;

- postać B: 2780, 2736, 1722, 1211 cm^-1;

- postać C: 2801, 2750, 1760, 1200 cm^-1.

Specyficzne dla każdej z postaci są także proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie.

Tak więc wynalazek dotyczy postaci B chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, która wykazuje w szczególności następujące właściwości fizyczne:

- charakterystyczne piki absorpcji w podczerwieni (cm^-1): 2780, 2736, 1722, 1211;

- temperatura topnienia: 129±2°C;

- charakterystyczne linie w proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim (z dokładnością do 0,1 (2θ)): 7,69, 9,83, 13,95, 16,58, 18,70, 20,40, 21,57,

23,40, 24,15 i 25,64.

Związek ten jest bardziej szczegółowo określony w odniesieniu do załączonych figur 1 i 2:

- fig. 1 przedstawia widmo w podczerwieni postaci B według wynalazku; a

- fig. 2 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski postaci B (uzyskany z użyciem źródła Cu Κα 1, w konfiguracji θ/θ, tylny monochromator).

W szczególnie korzystnej postaci wynalazek dotyczy postaci B związku SR 58611A, zasadniczo wolnej od innych postaci polimorficznych.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związku według wynalazku, charakteryzującego się tym, że do roztworu [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu w rozpuszczalniku wybranym spośród propan-2-olu, 2-metylopropan-2-olu i butan-2-olu, w temperaturze 40 - 70°C dodaje się stężonego roztworu HCl, inicjuje się krystalizację przez zaszczepienie niewielką ilością postaci B, a następnie roztwór stopniowo chłodzi się.

Krystalizację korzystnie prowadzi się w temperaturze 50 - 70°C.

Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się propan-2-ol.

Stężonym kwasem chlorowodorowym może być dostępny w handlu kwas chlorowodorowy, zazwyczaj o stężeniu 35 - 38% wagowo.

Związek według wynalazku można również wytworzyć drogą rekrystalizacji, charakteryzującej się tym, że chlorowodorek [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, w postaci surowej lub w postaci mieszaniny odmian krystalicznych przePL 206 680 B1 prowadza się w stan zawiesiny w propan-2-olu, 2-metylopropan-2-olu lub butan-2-olu, w temperaturze w zakresie od temperatury otoczenia do 70°C i zawiesinę utrzymuje się w warunkach izotermicznych aż do przemiany kryształów w postać B.

Rekrystalizację korzystnie prowadzi się w ten sposób, że zapoczątkowuje się ją z użyciem niewielkiej ilości postaci B w celu wywołania pożądanego specyficznego zarodkowania. Jeżeli inicjator nie jest dostępny, możliwe jest jednak zajście samorzutnej przemiany w postać B w wyniku utrzymywania innych postaci krystalicznych lub mieszanin w zawiesinie, zwłaszcza w alkoholu, takim jak wspomniany powyżej, przez wystarczający okres czasu zależny od temperatury, zwłaszcza w zakresie od temperatury otoczenia do temperatury poniżej temperatury wrzenia alkoholu.

Zgodnie z inną alternatywną postacią, związek według wynalazku można wytworzyć przez ogrzewanie roztworu chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol lub keton, do temperatury 45 - 70°C, zatężenie roztworu przez odparowanie lub destylację, a następnie stopniowe ochłodzenie roztworu w trakcie mieszania do temperatury 10 - 40°C.

W rzeczywistości nieoczekiwanie okazało się , ż e postać B jest najtrwalszą termodynamicznie postacią w temperaturze pokojowej lub ogólniej w temperaturze do co najwyżej 70°C, gdyż inne postacie A i C lub ich mieszaniny zanikają w wyniku przemiany w postać B, gdy są utrzymywane w roztworze lub w zawiesinie w pewnej temperaturze przez wystarczająco długi okres czasu (patrz przykłady 3 i 4), w jakimkolwiek rozpuszczalniku. Umożliwia to otrzymanie czystszego i bardziej jednorodnego produktu, a ponadto postać B można wytworzyć z większą wydajnością, zarówno w odniesieniu do krystalizacji, jak i filtracji i suszenia, zwłaszcza gdy jest ona wytwarzana w propan-2-olu.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie postaci B chlorowodorku SR 58611 (SR 58611A)

Stężony kwas chlorowodorowy (1 równoważnik) dodano do roztworu związku SR 58611 w postaci zasady (otrzymanego według EP 0303546) w propan-2-olu w stężeniu 100 g/l w temperaturze otoczenia. Mieszaninę w trakcie mieszania ogrzano do 70°C w celu rozpuszczenia wszystkich zarodków, które mogły powstać, a następnie przeprowadzono chłodzenie z liniowym gradientem do 50°C (±2°C). Natychmiast po osiągnięciu tej temperatury zapoczątkowano krystalizację przez zaszczepienie z użyciem 2% SR 58611A, postać B. Zawiesinę utrzymywano w trakcie mieszania w warunkach izotermicznych w tej temperaturze przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę ochłodzono przy kontrolowanym gradiencie chłodzenia do 20°C, co umożliwiło odzyskanie więcej niż 90% produktu w postaci B. Produkt odsączono od wodnego roztworu macierzystego, przemyto propan-2-olem i wysuszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek SR 58611A, postać B, temperatura topnienia 125 - 130°C. Widmo IR było zgodne z budową.

P r z y k ł a d 2. Rekrystalizacja chlorowodorku SR 58611 (SR 58611A)

Chlorowodorek SR 58611 (200 g), stanowiący mieszaninę postaci polimorficznych, otrzymany według EP 0303546, rozpuszczono w 1,6 litra propan-2-olu w temperaturze 80°C. Dodano 2% (w przeliczeniu na masę wprowadzonego SR 58611A) węgla aktywnego CX i zawiesinę mieszano w 80°C przez 15 minut. Następnie odsączono węgiel aktywny i przesącz zatężono przez oddestylowanie 407 objętości propan-2-olu.

Po zakończeniu destylacji jednorodną mieszaninę ochłodzono w trakcie mieszania (napędzany wirnik - P/V = 120 W/m³) do 60°C z liniowym gradientem chłodzenia -20°C/h. Natychmiast po osiągnięciu temperatury 60°C mieszaninę zaszczepiono z użyciem 2% SR 58611A, postać B (w przeliczeniu na masę wprowadzonego SR 58611A), w postaci zawiesiny w propan-2-olu.

Po utrzymywaniu przez 1 godzinę w warunkach izotermicznych w temperaturze zaszczepiania, zawiesinę ochłodzono do 20°C z liniowym gradientem chłodzenia -10°C/h,

Produkt odsączono, przemyto propan-2-olem (1 x 400 ml) i wysuszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek SR 58611 postaci B (190 g), temperatura topnienia 125 - 130°C.

P r z y k ł a d 3. Kinetyczna przemiana mieszaniny postaci polimorficznych SR 58611A w postać B

Polimorficzny chlorowodorek SR 58611 (4,46 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w temperaturze otoczenia, w 0,3 litra propan-2-olu. Po utrzymywaniu przez 70 godzin w warunkach izotermicznych zawiesina składała się z >96% postaci B chlorowodorku SR 58611. Widmo IR i dyfraktogram rentgenowski były zgodne z budową.

P r z y k ł a d 4. Kinetyczna przemiana mieszaniny postaci polimorficznych SR 58611A w postać B

Polimorficzny chlorowodorek SR 58611 (95,2 g) przeprowadzono w 70°C w stan zawiesiny w 0,3 litra propan-2-olu. Po utrzymywaniu przez 12 godzin 30 minut w warunkach izotermicznych,

PL 206 680 B1 zawiesina składała się z >98% postaci B chlorowodorku SR 58611. Widmo IR i dyfraktogram rentgenowski były zgodne z budową.

P r z y k ł a d 5. Przemysłowe wytwarzanie postaci B SR 58611A

Do suchego reaktora przedmuchanego azotem wprowadzono 24,7 kg SR 58611A (t.t. = 159°C), jako mieszaniny postaci polimorficznych, 185 l propan-2-olu i całość ogrzano do 75°C (temperatura całkowitego rozpuszczenia wynosiła 68°C). Następnie dodano 0,49 kg węgla aktywnego CX i 5 litrów propan-2-olu, po czym temperaturę podwyższono do 80°C przez 30 minut. Zawartość reaktora utrzymywano w temperaturze 75 - 78°C pod ciśnieniem azotu, po czym przesączono, naczynie przemyto 7 l rozpuszczalnika, mieszaninę pozostawiono przez kolejne 10 minut w 78°C, a następnie zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu około 1 godziny do objętości pozostałości 99 l. Mieszaninę ochłodzono do 60°C (szybkość 0,4°C/min), szybko dodano 0,5 kg inicjatora (postaci B) z 2,5 litra propan-2-olu i mieszaninę pozostawiono w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do 20°C (szybkość 0,2°C/min), a następnie przesączono, odsączony produkt przemyto 25 litrami propan-2-olu i wysuszono pod próżnią w 40°C, a następnie 70°C, aż do ubytku masy <0,1%. Otrzymano 23,04 kg żądanego produktu (wydajność: 93,3%). Widmo IR i dyfraktogram rentgenowski były zgodne z budową.

P r z y k ł a d 6. Porównanie suszenia

W wyniku suszenia w suszarce filtracyjnej z mieszadłem wilgotnego placka filtracyjnego postaci A SR 58611A w czasie krótszym niż 2 godziny nastąpiła zmiana postaci krystalicznej i otrzymano placek zawierający 90% postaci C. Dla przemiany znów w postać A, konieczne jest następnie kontynuowanie suszenia w temperaturze powyżej 60°C w trakcie mieszania przez około 48 godzin.

Postać B wykazuje tą zaletę, że nie zmienia postaci krystalicznej w trakcie suszenia. Ponadto kształt otrzymanych kryształów (grube heksagonalne płytki) umożliwia zmniejszenie zawartości resztkowej wilgoci w placku filtracyjnym do poniżej 20% i faktycznie ułatwia suszenie produktu w celu stosowania go jako leczniczej substancji czynnej.

P r z y k ł a d 7. Środek farmaceutyczny

W leczeniu depresji ś rodek według wynalazku moż na podawać doustnie w dawce 100 - 800 mg/dzień (w przeliczeniu na zasadę), a zwłaszcza 300 - 600 mg/dzień, w zależności od nasilenia dolegliwości i masy pacjenta.

Typowymi preparatami są tabletki, w tym tabletki powlekane cukrem, lub kapsułki żelatynowe. Poniżej podano przykłady kapsułek żelatynowych zawierających dawki 100 i 200 mg substancji czynnej (jako zasady, co odpowiada odpowiednio 109,0 i 218,0 mg chlorowodorku).

SR 58611A, postać B 100 200

Monohydrat laktozy 330,5 (tyle ile potrzeba) 217,3

Hydroksypropylometyloceluloza 4,2 8,4

Stearynian magnezu_6,3_6,3

Masa całkowita (mg) 450 450

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Postać B chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, która w widmie w podczerwieni wykazuje następujące charakterystyczne piki absorpcji: 2780, 2736, 1722, 1211 cm^-1.
2. 2. Postać B chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu o temperaturze topnienia 129±2°C, określonej metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej.
3. 3. Postać B chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, która w proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim wykazuje następujące charakterystyczne linie: 7,69, 9,83, 13,95, 16,58, 18,70, 20,40, 21,57, 23,40, 24,15 i 25,64.
4. 4. Sposób wytwarzania związku określonego zastrz. 1-3, znamienny tym, że do roztworu [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu w rozpuszczalniku wybranym spośród propan-2-olu, 2-metylopropan-2-olu i butan-2-olu dodaje się w temperaturze 40 - 70°C stężonego roztworu HCl, inicjuje się krystalizację przez zaszczepienie niewielką ilością postaci B, a następnie roztwór stopniowo chłodzi się.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się w temperaturze 50-70°C.
6. 6. Sposób według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się propan-2-ol.

   PL 206 680 B1
7. 7. Sposób wytwarzania związku określonego zastrz. 1-3, znamienny tym, ż e chlorowodorek [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu przeprowadza się w stan zawiesiny w propan-2-olu, 2-metylopropan-2-olu lub butan-2-olu, w temperaturze w zakresie od temperatury otoczenia do 70°C i zawiesinę pozostawia się w warunkach izotermicznych aż do przemiany kryształów w postać B.
8. 8. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1-3, znamienny tym, że roztwór chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]-octanu etylu w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholu i ketonu ogrzewa się do temperatury 45-70°C, roztwór zatęża się przez odparowanie lub destylację, a następnie roztwór stopniowo chłodzi się w trakcie mieszania do temperatury 10-40°C.
9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się propan-2-ol.
10. 10. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1-3.