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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue hydratisierte, wasserfreie und
solvatisierte Kristallformen von Zolpidem-Hemitartrat.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Zolpidem
als ein Hemitartratsalz wird derzeit für die kurzfristige Behandlung
von Insomnie (Schlaflosigkeit) in den Vereinigten Staaten unter
der Marke AMBIEN zugelassen. Zolpidem-Hemitartrat ist als ein Nicht-Benzodiazepin-Hypnotikum
der Imidazopyridin-Klasse klassifiziert. Es hat wenig Wirkung auf
die Stadien des Schlafes in normalen menschlichen Subjekten und
ist in Patienten mit Insomnie bei der Verkürzung der Schlaflatenz und
bei der Verlängerung
der gesamten Schlafdauer so wirksam wie Benzodiazepine. Die Entwicklung
von Toleranz und physischer Abhängigkeit
bei Patienten, die AMBIEN verwenden, wurde nur sehr selten und unter
unüblichen
Umständen
beobachtet (Goodman und Gilman's,
The Pharmacological Basis of Therapeutics 371 (Joel G. Hardman et
al., Hrsg., 9. Aufl., 1996)).
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Zolpidem-Hemitartrat
(CAS-Registrierungsnummer 99294-93-6) hat die chemische Bezeichnung
Imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-acetamid-N,N,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat
und wird durch die folgende Strukturformel wiedergegeben.
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Zolpidem
befindet sich unter den Verbindungen, die in den folgenden US-Patenten
beschrieben sind, deren Inhalt durch Bezugnahme darauf hierin aufgenommen
ist: 4,382,938; 4,794,185; 4,356,283; 4,460,592; 4,501,745; 4,675,323;
4,808,594 und 4,847,263. Die vorgenannten US-Patente offenbaren, daß Zolpidem
unter anderem anxiolytische, schlafauslösende, hypnotische und antikonvulsive
Eigenschaften besitzt.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung liefert ein Zolpidem-Hemitartrat-Hydrat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung ein Zolpidem-Hemitartrat-Monohydrat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung ein Zolpidem-Hemitartrat-Dihydrat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung ein Zolpidem-Hemitartrat-Trihydrat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung ein Zolpidem-Hemitartrat-Tetrahydrat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung ein Zolpidem-Hemitartrat-Solvat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung wasserfreies Zolpidem-Hemitartrat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat mit einem Wassergehalt
von nicht mehr als 1%.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form C.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form C, gekennzeichnet
durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 7,3, 9,5, 17,8 und 23,8 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
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Das
erfindungsgemäße Zolpidem-Hemitartrat
eignet sich für
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an Insomnie leidet,
durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge des Zolpidem-Hemitartrat
Form C.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form D-Monohydrat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form D, gekennzeichnet
durch einen Wassergehalt von etwa 2,3 Gew.-% bis etwa 2,7 Gew.-%.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form D-Hemiethanolat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form D, gekennzeichnet
durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 7,1, 9,5, 14,1, 19,6 und 24,5 ± 0,2 Grad
Zwei-Theta.
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Das
erfindungsgemäße Zolpidem-Hemitartrat
eignet sich für
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter Insomnie
leidet, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an
Zolpidem-Hemitartrat Form D.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form E-Dihydrat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form E-Trihydrat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form E-Tetrahydrat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form E, gekennzeichnet
durch einen Wassergehalt von etwa 5,0 Gew.-% bis etwa 8,5 Gew.-%.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form E, gekennzeichnet
durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 5,2, 7,9, 10,4, 17,2, 18,0 und 18,8 ± 0,2 Grad
Zwei-Theta.
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Das
erfindungsgemäße Zolpidem-Hemitartrat
eignet sich für
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter Insomnie
leidet, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge des
Zolpidem-Hemitartrat Form E.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem Form F-Methanolat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form F, gekennzeichnet
durch einen Methanolgehalt von etwa 5,5 Gew.-%.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form F, gekennzeichnet
durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 7,6 und 18,0 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
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Das
erfindungsgemäße Zolpidem-Hemitartrat
eignet sich für
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter Insomnie
leidet, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge des
Zolpidem-Hemitartrat Form F.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form G-Solvat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form G, gekennzeichnet
durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 6,8 ± 0,2
Grad Zwei-Theta.
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Das
erfindungsgemäße Zolpidem-Hemitartrat
eignet sich für
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter Insomnie
leidet, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Mengen
des Zolpidem-Hemitartrat Form G.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form H, gekennzeichnet
durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 7,7, 17,4, 18,0 und 24,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
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Das
erfindungsgemäße Zolpidem-Hemitartrat
eignet sich für
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter Insomnie
leidet, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge des
Zolpidem-Hemitartrat Form H.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form L-Dihydrat.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form L, gekennzeichnet
durch einen Wassergehalt von etwa 4,3 Gew.-%.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form L, gekennzeichnet
durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 6,8, 9,7, 17,3, 19,6 und 21,1 ± 0,2 Grad
Zwei-Theta.
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Das
erfindungsgemäße Zolpidem-Hemitartrat
eignet sich für
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter Insomnie
leidet, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge des
Zolpidem-Hemitartrat Form L.
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Zolpidem-Hemitartrat
läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit den Stufen, in denen man (a)
aus der Zolpidinsäure
ein Zolpidinsäurechlorid
herstellt, (b) Zolpidem-Säurechlorid
mit Dimethylamin unter Ausbildung von Zolpidem-Base umsetzt, (c)
aus der Zolpidem-Base Zolpidem-Hemitartratsalz herstellt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form C läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit den Stufen, in denen man Zolpidem-Hemitartrat
Form A Isopropylalkoholdämpfen
aussetzt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form C läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit den Stufen, in denen man Zolpidem-Hemitartrat
auf eine Temperatur von etwa 70°C
bis etwa 150°C
für einen
ausreichenden Zeitraum, um Zolpidem-Hemitartrat in die Form C umzuwandeln,
erhitzt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form D läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit den Stufen, in denen man Zolpidem-Hemitartrat
Form A Wasserdampf aussetzt bei einer relativen Feuchte von etwa
60% bis etwa 100%.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form D läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man die Form
C an Wasserdampf aussetzt bei einer relativen Feuchte von etwa 100%.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form D läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man Zolpidem-Hemitartrat
Form A Ethanoldämpfen
aussetzt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form D läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man Zolpidem-Hemitartrat
Form C Ethanoldämpfen
aussetzt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form D läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man eine Aufschlämmung von
Zolpidem-Hemitartrat Form A in Ethylacetat herstellt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form D läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man eine Aufschlämmung von
Zolpidem-Hemitartrat Form A in Aceton herstellt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form D läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man Zolpidem-Hemitartrat
Form A in Isopropanol granuliert.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form C läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man eine Aufschlämmung von
Zolpidem-Hemitartrat Form A in Isopropanol herstellt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form D läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man Zolpidem-Hemitartrat
Form A in Butanol granuliert.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form E läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man eine feste
Form von Zolpidem-Hemitartrat an Wasserdampf bei einer relativen
Feuchte von etwa 100% aussetzt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form E läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man eine Aufschlämmung einer
festen Form von Zolpidem-Hemitartrat in Wasser herstellt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form E läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man eine feste
Form von Zolpidem-Hemitartrat in Wasser granuliert.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form F läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man eine feste
Form von Zolpidem-Hemitartrat Methanoldämpfen aussetzt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form G läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man Zolpidem-Hemitartrat
Form A Ethylacetatdämpfen
aussetzt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form G läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man eine Aufschlämmung von
Zolpidem-Hemitartrat Form C in Ethanol herstellt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form G läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man eine Aufschlämmung von
Zolpidem-Hemitartrat Form C in Methanol herstellt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form G läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man Zolpidem-Hemitartrat
Form C in Ethanol granuliert.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form G läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man Zolpidem-Hemitartrat
Form C in Methanol granuliert.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form H läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man eine Aufschlämmung von
Zolpidem-Hemitartrat Form A in Ethanol herstellt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form H läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man eine Aufschlämmung von
Zolpidem-Hemitartrat Form A in Methanol herstellt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form H läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man Zolpidem-Hemitartrat
Form A in Ethanol granuliert.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form H läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit der Stufe, in der man Zolpidem-Hemitartrat
Form A in Methanol granuliert.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form L läßt sich
nach einem Verfahren herstellen mit den Stufen, in denen man (a)
Zolpidem-Hemitartrat in einem Lösungsmittelgemisch
aus Methanol und Wasser löst,
(b) Zolpidem-Hemitartrat aus dem Lösungsmittelgemisch präzipitiert
und (c) Zolpidem-Hemitartrat isoliert.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung ein Zolpidem-Hemitartrat mit Teilchen
von bis zu etwa 200 Mikrometern Größe.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung ein Zolpidem-Hemitartrat mit Teilchen
von bis zu etwa 50 Mikrometern Größe.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung
mit einer therapeutisch wirksamen Menge an Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen
von bis zu etwa 200 Mikrometern Größe, gemessen durch Laserdiffraktion,
und einem pharmazeutisch verträglichen
Träger.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung
nach Absatz 118 (siehe unten), wobei die Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen
aus der Gruppe ausgewählt
sind, bestehend aus Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, Form
F, Form G, Form H und Form L.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung
mit einer therapeutisch wirksamen Menge an Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen
von bis zu etwa 50 Mikrometern Größe, gemessen durch Laserdiffraktion,
und einem pharmazeutisch verträglichen
Träger.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung
nach Absatz 120 (siehe unten), wobei die Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen
aus der Gruppe ausgewählt
sind, bestehend aus Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, Form
F, Form G, Form H und Form L.
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In
einer alternativen Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung ein mikronisiertes Zolpidem-Hemitartrat Form
A mit Teilchen von bis zu etwa 200 Mikrometern Größe, gemessen
durch Laserdiffraktion, und mit einem Röntgenbeugungsdiagramm mit einem
Peak bei etwa 8,6 ± 0,2
Grad Zwei-Theta.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
FIGUREN
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1 zeigt
das Röntgenbeugungsdiagramm
von Zolpidem-Hemitartrat Form A.
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2 zeigt
das DTG-Thermoprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form A.
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3 zeigt
das Röntgenbeugungsdiagramm
von Zolpidem-Hemitartrat Form C.
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4 zeigt
das DTG-Thermoprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form C.
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5 zeigt
das Röntgenbeugungsdiagramm
von Zolpidem-Hemitartrat Form D.
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6 zeigt
das DTG-Thermoprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form D.
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7 zeigt
das Röntgenbeugungsdiagramm
von Zolpidem-Hemitartrat Form E.
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8 zeigt
das DTG-Thermoprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form E.
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9 zeigt
das Röntgenbeugungsdiagramm
von Zolpidem-Hemitartrat Form F.
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10 zeigt
das Röntgenbeugungsdiagramm
von Zolpidem-Hemitartrat Form G.
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11 zeigt
das DTG-Thermoprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form G.
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12 zeigt
das Röntgenbeugungsdiagramm
von Zolpidem-Hemitartrat Form H.
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13 zeigt
das DTG-Thermoprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form H.
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14 zeigt
das Röntgenbeugungsdiagramm
von Zolpidem-Hemitartrat Form L.
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15 zeigt
das DTG-Thermoprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form L.
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16 zeigt
ein Röntgenbeugungsdiagramm
für die
mikronisierte Form A.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung liefert neue hydratisierte, wasserfreie und
solvatisierte Kristallformen von Zolpidem-Hemitartrat. Kristallformen
einer Verbindung können
in einem Labor durch Röntgenbeugungsspektroskopie
oder durch andere Methoden, wie beispielsweise Infrarotspektrometrie,
unterschieden werden. Es ist erwünscht,
alle Festkörperformen
eines Arzneimittels, einschließlich
aller Kristall-/polymorphen Formen zu untersuchen und die Stabilität, Löslichkeit
und Fließeigenschaften
jeder Kristall-/polymorphen Form zu bestimmen. Für eine allgemeine Übersicht über Polymorphe
und die pharmazeutischen Anwendungen von Polymorphen siehe G.M.
Wall, Pharm. Manuf. 3, 33 (1986); J.K. Haleblian und W. McCrone,
J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969) und J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci.,
64, 1269 (1975), die alle durch Bezugnahme darauf hierin aufgenommen
sind.
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Wie
er hierin verwendet wird, umfaßt
der Begriff "Zolpidem-Hemitartrat" Hydrate und Solvate
von Zolpidem-Hemitartrat. Der Begriff "Wassergehalt" bezieht sich auf den Gehalt an Wasser
auf der Grundlage des Trocknungsverlust-Verfahrens (des "LOD"-Verfahrens), wie
es in Phannacopeial Forum, Band 24, Nr. 1, S. 5438 (Jan.-Feb. 1998)
beschrieben ist, dem Karl Fisher-Test zur Bestimmung des Wassergehalts
oder der thermogravimetrischen Analyse (TGA). Der Begriff "Wasseräquivalente" bedeutet molare
Wasseräquivalente. Alle
Prozentangaben hierin beziehen sich auf das Gewicht, wenn es nicht
anders angegeben ist. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird auch klar
sein, daß der
Begriff "wasserfrei", wenn er in Bezug
auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, Zolpidem-Hemitartrat beschreibt,
welches im wesentlichen frei von Wasser ist. Dem Fachmann auf dem
Gebiet wird klar sein, daß der
Begriff "Monohydrat", wenn er in Bezug
auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material
mit einem Wassergehalt von etwa 2,3% w/w beschreibt. Dem Fachmann
auf dem Gebiet wird klar sein, daß der Begriff "Dihydrat", wenn er in Bezug
auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material
mit einem Wassergehalt von etwa 4,5% w/w beschreibt. Dem Fachmann
auf dem Gebiet wird klar sein, daß der Begriff "Trihydrat", wenn er in Bezug
auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material
mit einem Wassergehalt von etwa 6,6% w/w beschreibt. Dem Fachmann
auf dem Gebiet wird klar sein, daß der Begriff "Tetrahydrat", wenn er in Bezug
auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material
mit einem Wassergehalt von etwa 8,6% w/w beschreibt. Dem Fachmann
auf dem Gebiet wird auch klar sein, daß die Begriffe "Methanolat", "Ethanolat", "Solvate von Isopropanol", "Solvate von Butanol" oder "Solvate von Ethylacetat" auf Zolpidem-Hemitartrat
bezogen sind, in welchem Lösungsmittel
in dem Kristallgitter in Mengen über
1 % enthalten ist. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird auch klar sein,
daß der
Begriff "Hemiethanolat", wenn er in Bezug
auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material
mit einem Ethanolgehalt von etwa 2,9% w/w beschreibt.
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Hydrat-
und Solvatformen von Zolpidem-Hemitartrat sind neu und unterscheiden
sich voneinander in ihren charakteristischen Pulverröntgenbeugungsdiagrammen
und ihren Thermoprofilen.
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Im
Sinne dieser Beschreibung beträgt
die Umgebungstemperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C.
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Alle
Pulverröntgenbeugungsdiagramme
wurden nach Verfahren erhalten, die auf dem Gebiet bekannt sind,
unter Verwendung eines Scintag X'TRA
Röntgenpulverdiffraktometers,
das mit einem thermoelektrisch gekühlten Festkörper-Si(Li)-Detektor ausgerüstet war,
bei einer Abtastgeschwindigkeit von 3° x min–1 und
einem Abtastbereich von 2–40
Grad Zwei-Theta. Es wurde Kupferstrahlung mit λ = 1,5418 Å verwendet.
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Messungen
der Thermoanalyse werden zu dem Zweck durchgeführt, die physikalischen und
chemischen Veränderungen
zu beurteilen, die in einer erhitzten Probe stattfinden können. Thermische
Reaktionen können
in ihrer Art endotherm sein (z.B. Schmelzen, Sieden, Sublimation,
Verdampfen, Desolvatation, Fest-Fest-Phasenübergänge, chemischer Abbau etc.)
oder exotherm sein (z.B. Kristallisation, oxidativer Abbau etc.).
Diese Methodik hat weitverbreitete Anwendung in der pharmazeutischen
Industrie bei der Charakterisierung von Polymorphismus erlangt.
Die quantitativen Anwendungen von thermischen Anwendungen der Thermoanalyse
haben sich als nützlich
in der Charakterisierung von polymorphen Systemen erwiesen. Die
am häufigsten angewendeten
Techniken sind Thermogravimetrie (TGA), Differentialthermoanalyse
(DTA) und Differentialscanningkalorimetrie (DSC).
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Die
hierin wiedergegebenen DTA- und TGA-Kurven wurden nach Verfahren
erhalten, die auf dem Gebiet bekannt sind, unter Verwendung eines
DTG Shimadzu Modell DTG-50 (kombinierte TGA und DTA). Das Gewicht
der Proben betrug etwa 9 bis etwa 13 mg. Die Proben wurden bis etwa
300°C und
darüber
mit einer Rate von 10°C/min
gescannt. Die Proben wurden mit Stickstoffgas mit einer Strömungsrate
von 20 ml/min gespült.
Standard-Aluminiumoxid-Tiegel, die mit Deckeln mit einem Loch bedeckt
waren, wurden verwendet.
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Die
thermogravimetrische Analyse (TGA) liefert ein Maß für den thermisch
induzierten Gewichtsverlust eines Materials als eine Funktion der
angewendeten Temperatur. TGA ist auf Übergänge beschränkt, die entweder eine Zunahme
oder einen Verlust an Masse umfassen, und sie wird am häufigsten
zur Untersuchung von Desolvatationsprozessen und von Verbindungsabbau
verwendet.
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Karl
Fisher-Analyse, welche auf dem Gebiet gut bekannt ist, wird ebenfalls
zur Bestimmung der Menge an Wasser in einer Probe verwendet.
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Wie
es hierin verwendet wird, bezeichnet eine Aufschlämmung eine
Suspension von unlöslichen
Teilchen oder geringlöslichen
Teilchen in einer wäßrigen oder
organischen (nicht-wäßrigen)
Flüssigkeit
ohne vollständige
Auflösung
des Feststoffs.
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SYNTHESE VON ZOLPIDEM-HEMITARTRAT
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Die
vorliegende Anmeldung beschreibt auch ein Verfahren zum Synthetisieren
von Zolpidem-Hemitartrat.
Zolpidem-Hemitartrat-Base kann synthetisiert werden, wie es in dem
US-Patent Nr. 4,382,938 offenbart ist. Darin ist beschrieben, daß Zolpidem-Base
aus Zolpidinsäure
durch Umsetzung der Säure
mit Dimethylamin in der Gegenwart von Carbonyldiimidazol gebildet
werden kann. Dieses Verfahren hat mehrere Nachteile, wie beispielsweise
geringe Ausbeute und Bildung von Verunreinigungen, die schwer zu
entfernen sind. Das US-Patent Nr. 4,382,938 erwähnt auch die Möglichkeit,
Zolpidinsäurechlorid
mit Dimethylamin umzusetzen. Jedoch wird kein Verfahren für diese
Herstellung von Zolpidem erwähnt.
Die vorliegende Anmeldung gibt ein Verfahren für die Herstellung von Zolpidem
aus Zolpidinsäure
an, welches die folgenden Vorteile hat:
- – Hohe Umsetzungsausbeuten
- – Verbessertes
Reinheitsprofil des hergestellten Zolpidem
- – Herstellung
von Zolpidem aus Zolpidinsäure
in einem "Eintopf"-Verfahren
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Alternativ
kann die Base durch Umsetzen des Zolpidinsäurechlorids mit Dimethylamin
hergestellt werden. Das US-Patent Nr. 4,794,185 offenbart alternative
Verfahren für
das Synthetisieren von Zolpidem-Base.
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Wenn
Zolpidem-Base erst einmal gebildet ist, wird das Zolpidem-Hemitartrat
hergestellt, indem man die Base in Methanol löst und in Methanol gelöste L(+)-Weinsäure hinzufügt. Das
Hemitartrat wird dann aus Methanol kristallisiert.
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Bildung des Säurechlorids
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Vorzugsweise
umfaßt
die Bildung von Zolpidem-Base aus der Säure eine zweistufige Reaktion.
In der ersten Stufe wird Zolpidinsäurchlorid (II) aus Zolpidinsäure (I)
gebildet.
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Die
Chlorierungsreaktion kann unter Verwendung von SOCl2,
POCl3 und POCl3 durchgeführt werden. Das
bevorzugteste Chlorierungsmittel ist SOCl2,
weil dessen Überschuß nach dem
Reaktionsende durch Destillation von der Reaktionsmasse sanft entfernt
werden kann.
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Bevorzugte
Lösungsmittel
sind aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte
Lösungsmittel
und aprotische polare Lösungsmittel
und Gemische davon. Das bevorzugteste Reaktionslösungsmittel ist Toluol, das
Spuren von Dimethylformamid (DMF) enthält. Die Verwendung von Toluol
als Reaktionslösungsmittel
hat die folgenden Vorteile.
- 1. Das Zwischenprodukt
Zolpidinsäurechlorid
(II) und das Endprodukt Zolpidem können auf Wunsch aus diesem
Lösungsmittel
in solch einer Art und Weise isoliert werden, daß das Verfahren als ein einstufiges oder
ein zweistufiges Verfahren ausgelegt werden kann.
- 2. In der Gegenwart von Toluol ist der Überschuß an SOCl2 als
ein Azeotrop SOCl2-Toluol einfach zu entfernen.
- 3. Zolpidinsäurechlorid
(II) präzipitiert
aus dem Reaktionsgemisch während
der Chlorierungsreaktion. Eine Überchlorierung
der Zolpidinsäure
wird somit vermieden.
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DMF
kann als ein Phasentransferkatalysator der Chlorierungsreaktion
angesehen werden, da es den Zugang von SOCl2 zu
der Zolpidinsäure
erleichtert. Auch der bei der Präzipitation
von Zolpidem trägt
die Gegenwart von DMF zu einer besseren Reinigungswirkung des Reaktionslösungsmittels
bei.
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Der
bevorzugte Temperaturbereich für
die Bildung des Säurechlorids
ist von etwa 15 bis etwa 28°C. Besonders
bevorzugt ist die Temperatur im Bereich von etwa 18 bis etwa 22°C.
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Nach
der Bildung des Säurechlorids
wird Thionylchlorid von dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
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Die
bevorzugte Temperatur der Destillation ist im Bereich von etwa 30
bis etwa 40°C.
Besonders bevorzugt ist die Temperatur der Destillation im Bereich
von etwa 35 bis etwa 40°C.
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Der
Druck von Vakuumdestillation liegt im Bereich von etwa 30 bis etwa
100 mmHg. Besonders bevorzugt liegt der Druck im Bereich von etwa
30 bis etwa 50 mmHg.
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Bildung von Zolpidem-Base
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In
der zweiten Stufe wird Zolpidinsäurechlorid
(II) zur Bildung von Zolpidem-Base (der Verbindung der Formel III)
in einer Reaktion mit Dimethylamin verwendet, wie es dargestellt
ist.
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Bevorzugte
Lösungsmittel
sind aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte
Lösungsmittel
und aprotische polare Lösungsmittel
und Gemische davon. Das bevorzugteste Lösungsmittel ist Toluol. Die
Verwendung von Toluol als ein Reaktionslösungsmittel hat die folgenden
Vorteile.
- 1. Zolpidinsäure und gefärbte Verunreinigungen, die
während
der Chlorierungsreaktion gebildet werden, werden effektiv entfernt.
- 2. Das Kristallisationsverfahren in Toluol ist optimal.
- 3. Es wird im wesentlichen reines Zolpidem erhalten (98 Flächen-% durch
HPLC).
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Dimethylamin
wird vorzugsweise als ein Gas eingebracht, bis der pH-Wert von etwa
8,5 bis etwa 9,5 beträgt.
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Der
bevorzugte Temperaturbereich zur Bildung der Base ist von etwa –5 bis etwa
+3°C. Besonders bevorzugt
ist die Temperatur im Bereich von etwa –5 bis etwa 0°C.
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Wenn
das Dimethylamingas eingebracht ist, bildet die resultierende Zolpidem-Base
ein Präzipitat. Nachdem
die Lösung
für 1 Stunde
gemischt wurde, wird die Lösung
auf etwa –10
bis etwa –12°C gekühlt. Typischerweise
wird das Präzipitat
dann durch Filtration gesammelt. Jedoch kann das Präzipitat
auch auf jede andere auf dem Gebiet bekannte Art und Weise gesammelt
werden.
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Die
Zolpidem-Base wird dann getrocknet und zur Bildung des Hemitartrats
verwendet, indem man die Base in Methanol löst und in Methanol gelöste L(+)-Weinsäure hinzufügt. Das
Hemitartrat wird dann aus Methanol kristallisiert.
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NEUE HYDRATISIERTE, WASSERFREIE
UND SOLVATISIERTE FORMEN VON ZOLPIDEMHEMITARTRAT
-
Die
vorliegende Erfindung liefert neue Kristallformen von Zolpidem-Hemitartrat,
welche als Formen B, C, D, E, F, G, H und L bezeichnet werden. Diese
Formen können
von Formen von Zolpidem-Hemitartrat
aus dem Stand der Technik und untereinander durch charakteristische
Pulverröntgenbeugungsdiagramme
und Thermoprofile unterschieden werden.
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Die
verschiedenen Kristallformen können
auch durch ihre jeweiligen Solvatationszustände charakterisiert werden.
Die am häufigsten
angetroffenen Solvate unter Pharmazeutika sind solche mit 1:1-Stöchiometrie. Man
trifft auch zufällig
gemischte Solvatspezies an. Wenn Wasser oder Lösungsmittel in das Kristallgitter
einer Verbindung in stöchiometrischen
Anteilen aufgenommen wird, werden die molekularen Addukte oder gebildeten
Addukte als Hydrate oder Solvate bezeichnet.
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Zolpidem-Hemitartrat Form
A
-
Zolpidem-Hemitartrat
Form A ("Form A") ist gekennzeichnet
durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit
Peaks bei etwa 6,5, 9,0, 16,1, 16,6, 24,6 und 27,3 ± 0,2 Grad
Zwei-Theta. Das Beugungsdiagramm ist in 1 wiedergegeben.
Das oben genannte Röntgenbeugungsdiagramm
wurde in der EP-Standardprobe nach dem Stand der Technik gefunden.
Wenn Proben der Form A, die im wesentlichen Teilchen enthielten,
die kleiner als 200 Mikrometer waren, untersucht wurden, zeigte
das Röntgenbeugungsdiagramm
einen neuen Peak bei etwa 8,6 ± 0,2
Grad Zwei-Theta. Andere unerwartete Peaks wurden bei 6,7, 11,2,
15,4 und 17,3 ± 0,2
Grad Zwei-Theta beobachtet.
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Das
DTG-Thermoprofil der Form A ist in 2 gezeigt.
Das Thermoprofil zeigt eine Endotherme bei etwa 110°C, gefolgt
von einer Exotherme, ein zusätzliches
exothermes/endothermes Ereignis oberhalb von etwa 150°C, eine Schmelzendotherme
bei etwa 188°C
und ein endothermes Ereignis bei etwa 200°C, das mit einem Abbau einhergeht.
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Die
Hydratationszustände
der Form A werden durch TGA- und Karl Fisher-Analyse charakterisiert. Zolpidem-Hemitartrat,
das in der EP-Monographie (2001) beschrieben ist, welches hierin
als Form A identifiziert wird, ist als ein hygroskopischer Feststoff
beschrieben. Es wurde von uns herausgefunden, daß die Form A etwa 1,0 oder
mehr Prozent Wasser enthalten kann und leicht bis zu 3,0% Wasser
absorbieren kann, gemessen durch Karl Fisher-Analyse. Die 110°C-Endotherme
der TGA wird einer teilweisen Desorption von Wasser mit einem Gesamtwassergehalt
von etwa 3% zugeschrieben.
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Zolpidem-Hemitartrat Form
B
-
Zolpidem-Hemitartrat
Form B ist durch ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm
bei etwa 8,2, 17,3 und 18,4 ± 0,2
Grad Zwei-Theta gekennzeichnet.
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Zolpidem-Hemitartrat Form
C
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Zolpidem-Hemitartrat
Form C ("Form C") ist eine wasserfreie
(d.h. nicht-solvatisierte) Form von kristallinem Zolpidem-Hemitartrat.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form C ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks
bei etwa 7,3, 9,5, 10,7, 12,4, 13,0, 13,8, 14,6, 16,2, 17,8, 18,9,
19,5, 20,3, 21,3, 23,5, 23,8, 25,0 und 27,0 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Die
charakteristischsten Peaks der Form C liegen bei etwa 7,3, 9,5,
17,8 und 23,8 ± 0,2
Grad Zwei-Theta. Das Beugungsdiagramm ist in 3 wiedergegeben.
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Das
DTG-Thermoprofil der Form C ist in 4 gezeigt.
Das Thermoprofil zeigt eine Schmelzendotherme bei etwa 187°C und ein
endothermes Ereignis oberhalb von 200°C, das mit Abbau einhergeht.
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Die
unsolvatisierten Zustände
der Form C werden durch TGA- und Karl Fisher-Analyse charakterisiert. Der
Gewichtsverlust bis etwa 150°C
(vor dem Abbau) und die nach Karl Fisher gemessene Menge an Wasser sind
insignifikant. Somit zeigen die TGA- und die Karl Fisher-Analyse, daß die Form
C eine wasserfreie Form von Zolpidem-Hemitartrat ist.
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Zolpidem-Hemitartrat Form
D
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Zolpidem-Hemitartrat
Form D ("Form D") ist eine Monohydrat-
oder Hemiethanolat-Kristallform von Zolpidem-Hemitartrat.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form D ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks
bei etwa 7,1, 8,4, 9,5, 10,2, 12,2, 12,9, 13,2, 14,1, 15,9, 16,3,
17,7, 18,8, 19,6, 21,0, 21,7, 23,0, 23,6, 24,5, 25,9, 26,5, 30,0
und 30,6 ± 0,2
Grad Zwei-Theta. Die charakteristischsten Peaks der Form D liegen
bei etwa 7,1, 9,5, 14,1, 19,6 und 24,5 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Das
Beugungsdiagramm ist in 5 wiedergegeben.
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Das
DTG-Thermoprofil der Form D ist in 6 gezeigt.
Das DSC-Thermoprofil zeigt eine Endotherme bei etwa 80°C. Darüber hinaus
treten eine Schmelzendotherme bei etwa 188°C und ein endothermes Ereignis bei
etwa 200°C,
das mit Abbau einhergeht, auf.
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Die
Solvatationszustände
der Form D werden durch TGA- und Karl Fisher-Analyse charakterisiert.
Die Form D weist in der TGA einen Gewichtsverlust von etwa 2,3 bis
etwa 2,7% (theoretischer Wert von Monohydrat: 2,3%, von Hemiethanolat:
2,9%) bei eta 80°C
auf. Der Gewichtsverlust entspricht einem stöchiometrischen Wert von 1 oder
1 1/4 Mol Wasser pro Mol Zolpidem-Hemitartrat oder dem stöchiometrischen
Wert von Hemiethanolat.
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Zolpidem-Hemitartrat Form
E
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Zolpidem-Hemitartrat
Form E ("Form E") ist eine hydratisierte
kristalline Form von Zolpidem-Hemitartrat,
welche Dihydrat-, Trihydrat- oder Tetrahydrat-Polymorphe umfaßt.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form E ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks
bei etwa 5,2, 6,8, 7,9, 10,4, 11,0, 13,7, 14,2, 15,8, 16,1, 17,2,
18,0, 18,8, 19,7, 20,1, 22,2, 24,4, 25,2, 25,9, 28,5, 31,0, 31,8
und 32,5 ± 0,2
Grad Zwei-Theta. Die charakteristischsten Peaks der Form E liegen
bei etwa 5,2, 7,9, 10,4, 17,2, 18,0 und 18,8 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Das
Beugungsdiagramm ist in 7 wiedergegeben.
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Das
DTG-Thermoprofil der Form E ist in 8 gezeigt.
Das DTG-Thermoprofil der Form E enthält eine Desorptionsendotherme
mit einem Peakmaximum bei etwa 100°C und eine Doppelendotherme
des Schmelzens und des Abbaus bei etwa 187°C und etwa 200°C.
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Die
Solvatationszustände
der Form E werden durch TGA- und Karl Fisher-Analyse charakterisiert.
Die Form E besitzt in der TGA einen Gewichtsverlust von etwa 5,0
bis etwa 8,5%. Der Hauptgewichtsverlust tritt bei etwa 90°C auf. Der
Gewichtsverlust entspricht einem stöchiometrischen Wert von 2,
3 oder 4 Molekülen Wasser
pro Molekül
Zolpidem-Hemitartrat. Die Stöchiometrie
wird durch Karl Fisher-Analyse bestätigt. (Der theoretische Wert
des Dihydrats beträgt
4,5%, des Trihydrats 6,6% und des Tetrahydrats 8,6%.)
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Zolpidem-Hemitartrat Form
F
-
Zolpidem-Hemitartrat
Form F ("Form F") ist eine Methanolat-Kristallform
von Zolpidem-Hemitartrat.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form F ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks
bei etwa 7,6, 9,0, 12,2, 12,7, 15,7, 16,7, 17,3, 18,0, 19,6, 21,6,
24,3, 24,7, 25,7 und 26,1 ± 0,2
Grad Zwei-Theta. Die charakteristischsten Peaks der Form F liegen
bei etwa 7,6 und 18,0 ± 0,2
Grad Zwei-Theta. Das Beugungsdiagramm ist in 9 wiedergegeben.
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Die
Solvatationszustände
der Form F werden durch TGA- und Karl Fisher-Analyse charakterisiert.
Die Form F weist einen Gewichtsverlust von etwa 5,5% auf, was etwa
1 1/2 Ethanolmolekülen
pro Molekül
Zolpidem-Hemitartrat entspricht.
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Zolpidem-Hemitartrat Form
G
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Zolpidem-Hemitartrat
Form G ("Form G") ist eine solvatisierte
kristalline Form von Zolpidem-Hemitartrat.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form G ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks
bei etwa 6,8, 8,3, 8,7, 9,5, 12,2, 13,3, 15,0, 15,7, 17,5, 18,7,
19,5, 20,2, 21,4, 24,7 und 26,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Der
charakteristischste Peak der Form G liegt bei etwa 6,8 ± 0,2 Grad
Zwei-Theta. Das
Beugungsdiagramm ist in 10 wiedergegeben.
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Das
DTG-Thermoprofil der Form G ist in 11 gezeigt.
Das DSC-Thermoprofil der Form G enthält zwei Desorptionsendothermen
mit Peakmaxima bei etwa 82 und 123°C, eine anschließende Rekristallisierungsexotherme
um 134°C
herum und eine doppelte Endotherme des Schmelzens und des Abbaus
bei etwa 190°C
und etwa 202°C.
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Die
Solvatationszustände
der Form G werden durch TGA- und Karl Fisher-Analyse charakterisiert.
Die Form G weist einen Gewichtsverlust von etwa 8% auf, welcher
in der TGA hauptsächlich
bei etwa 80°C
auftritt. Karl Fisher-Analyse der Form G offenbart minimale Mengen
an Wasser (unter 1%). Somit zeigen die TGA- und die Karl Fisher-Analyse,
daß die
Form G eine Solvatform von Zolpidem-Hemitartrat ist.
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Zolpidem-Hemitartrat Form
H
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Zolpidem-Hemitartrat
Form H ("Form H") ist eine gemischt
solvatisierte und hydratisierte kristalline Form von Zolpidem-Hemitartrat.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form H ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks
bei etwa 6,7, 7,7, 9,0, 9,5, 12,2, 13,2, 13,9, 15,7, 16,8, 17,4,
18,0, 19,6, 21,7, 24,3, 24,7, 25,7 und 26,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Die
charakteristischsten Peaks der Form H liegen bei etwa 7,7, 17,4,
18,0 und 24,3 ± 0,2
Grad Zwei-Theta. Das Beugungsdiagramm ist in 12 wiedergegeben.
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Das
DTG-Thermoprofil der Form H ist in 13 gezeigt.
Das DSC-Thermoprofil der Form H enthält eine Endotherme der Desorption
bei etwa 81 °C,
gefolgt von einer Rekristallisierungsendotherme bei etwa 132°C. Das Thermoprofil
zeigt weiterhin eine doppelte Endotherme des Schmelzens und des
Abbaus bei etwa 189°C
und 200°C.
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Die
Solvatationszustände
der Form H werden durch TGA- und Karl Fisher-Analyse charakterisiert. TGA-Analyse
zeigt, daß die
Form H einen Gewichtsverlust von etwa 5,5% hauptsächlich bei
etwa 80°C
aufweist. Karl Fisher-Analyse der Form H offenbart etwa 0,7 bis
etwa 3,2% Wasser. Somit zeigen die TGA- und die Karl Fisher-Analyse,
daß die
Form H eine gemischt solvatisierte und hydratisierte Form von Zolpidem-Hemitartrat
ist.
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Zolpidem-Hemitartrat Form
L
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Zolpidem-Hemitartrat
Form L ("Form L") ist eine Dihydratkristallform
von Zolpidem-Hemitartrat.
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Zolpidem-Hemitartrat
Form L ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks
bei etwa 6,8, 7,5, 9,7, 10,6, 13,2, 13,9, 16,4, 17,3, 17,7, 19,6,
21,1, 21,6, 23,2, 23,6, 26,3, 27,1 und 29,7 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Die
charakteristischsten Peaks der Form L liegen bei etwa 6,8, 9,7,
17,3, 19,6 und 21,1 ± 0,2
Grad Zwei-Theta. Das Beugungsmuster ist in 14 wiedergegeben.
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Das
DTG-Thermoprofil der Form L ist in 15 gezeigt.
Das DSC-Thermoprofil der Form L enthält eine Endotherme der Desorption
bei etwa 78°C.
Das DSC-Thermoprofil zeigt weiterhin eine doppelte Endotherme des
Schmelzens und des Abbaus bei 190°C
und 201 °C.
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Der
Hydratationszustand der Form L wird durch TGA- und Karl Fisher-Analyse
eindeutig charakterisiert. Die Form L weist einen Gewichtsverlust
von etwa 4,4% hauptsächlich
bei 80°C
auf, was etwa 2 Wassermolekülen
pro Molekül
Zolpidem-Hemitartrat entspricht. Karl Fisher-Analyse der Form L
offenbart etwa 4,3% Wasser. Somit zeigen die TGA- und die Karl Fisher-Analyse,
daß die
Form L ein Dihydrat von Zolpidem-Hemitartrat ist.
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Verfahren zum Kristallisieren
von Polymorphen von Zolpidem-Hemitartrat
-
Allgemeine Beschreibung
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Die
hierin offenbarten neuen Formen von Zolpidem-Hemitartrat werden
wahlweise hergestellt durch: (1) Aussetzen verschiedener fester
Formen von Zolpidem-Hemitartrat an Wasserdampf oder Lösungsmitteldämpfe; (2)
Suspendieren der Kristalle als eine Aufschlämmung von Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen
in einem Lösungsmittel;
(3) Granulierung; (4) Kristallisation; oder (5) Hitzebehandlung.
Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar sein, daß auch andere Verfahren dazu
verwendet werden können,
die hierin offenbarten Polymorphe zu bilden.
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Bildung von Polymorphen
durch Aussetzen an Dampf
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Beispiele
für Verfahren
zum Aussetzen von Pulver an Lösungsmitteldämpfe werden
in den Beispielen 6 bis 16 angegeben. Wahlweise kann eine Dampfbehandlung
durchgeführt
werden, indem man etwa 0,1 g bis etwa 0,2 g einer festen Form von
Zolpidem-Hemitartrat in einen kleinen offenen Behälter gibt.
Der Behälter kann
eine flache Schale mit 5 cm (oder weniger) Durchmesser sein. Der
Behälter
kann wahlweise eine Flasche mit einem Volumen von etwa 10 ml sein.
Die offene Flasche wird wahlweise in eine Kammer mit einem Volumen
von etwa 50 ml bis etwa 150 ml eingebracht. Die Kammer kann eine
Flasche sein. Die Kammer enthält vorzugsweise
etwa 5 bis etwa 30 ml eines Lösungsmittels.
Die Kammer wird abgedichtet, wobei eine mit Lösungsmittel gesättigte Atmosphäre erzeugt
wird. Vorzugsweise wird die Probe dann für einen Zeitraum im Bereich
von etwa 5 bis etwa 10 Tagen gelagert. Besonders bevorzugt wird
die Probe für
etwa 7 Tage gelagert. Wenn das Lösungsmittel
Wasser ist, kann der Grad an Kammerfeuchte unter Verwendung von
Salzen oder Salzlösungen,
wie beispielsweise Kaliumsulfat, Zinknitrat, Kaliumacetat, Ammoniumsulfat,
reguliert werden, und die Kammer ist eine für diesen Zweck passende abgedichtete
Kammer mit einer Größe von 20 × 20 × 10 cm
(Hygroskopizitätskammer).
Das feste Zolpidem-Hemitartrat wird dann analysiert.
-
Bildung von Polymorphen
durch Aufschlämmung
-
Beispiele
für Verfahren
für eine
Aufschlämmung
sind in den Beispielen 17 bis 25 angegeben. Die Ausbildung der Suspension
umfaßt
wahlweise das Mischen von festem Zolpidem-Hemitartrat mit einem
Lösungsmittel,
in welchem eine vollständige
Auflösung
nicht stattfindet. Das Gemisch wird wahlweise für einen Zeitraum gerührt, der
benötigt
wird, um die gewünschte
Umwandlung zu erreichen, und die feste Verbindung wird gesammelt
und analysiert.
-
Bildung von Polymorphen
durch Granulierung
-
Beispiele
für ein
Verfahren zum Granulieren sind in den Beispielen 26 bis 31 angegeben.
Granulierung umfaßt
wahlweise das Mischen von festem Zolpidem-Hemitartrat mit einer
minimalen Menge an Lösungsmittel,
die nicht ausreichend ist, das Material aufzulösen, und Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur
für die Zeit,
die benötigt
wird, die gewünschte
Umwandlung zu bewirken. Das Gemisch wird wahlweise für einen
Zeitraum gerührt
und die Verbindung gesammelt und analysiert.
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Bildung von Polymorphen
durch Erhitzen
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Beispiele
für Verfahren
zum Durchführen
von Kristallstrukturumwandlungen durch Erhitzen sind in den Beispielen
4 und 5 angegeben. Die zu erhitzende Probe kann in kleinen Mengen
(etwa 0,1 bis etwa 0,2 g) oder größeren Mengen (Kilogramm oder
mehr) vorliegen. Da die Menge an zu erhitzendem Material zunimmt,
wird die Zeit, die benötigt
wird, eine physikalische Umwandlung zu bewirken, von mehreren Minuten
bis zu mehreren Stunden zunehmen, oder umgekehrt wird die Temperatur,
die benötigt
wird, die Transformation zu bewirken, zunehmen. Es sollte klar sein,
daß hohe
Temperaturen, die dazu verwendet werden, Phasenumwandlungen zu bewirken,
unerwünschte
chemische Reaktionen und Abbau verursachen können.
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KLEINE TEILCHEN VON ZOLPIDEM-HEMITARTRAT
-
Die
vorliegende Erfindung liefert auch Zolpidem-Hemitartrat mit einer
relativ kleinen Teilchengröße und einer
entsprechenden relativ großen
Oberfläche.
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Es
ist seit langem anerkannt, daß,
wenn eine pharmazeutische Zusammensetzung ein Arzneimittel enthält, welches
an Subjekte oral verabreicht wird, eine Auflösungsstufe dafür wesentlich
ist, daß das
Arzneimittel durch den Gastrointestinaltrakt absorbiert wird. Ein
Arzneimittel kann aufgrund der schlechten Löslichkeit in dem Gastrointestinaltrakt
ungenügende
Bioverfügbarkeit
besitzen, so daß das
Arzneimittel folglich durch die Absorptionsstelle hindurchtritt,
bevor es in den Flüssigkeiten
vollständig
aufgelöst
wird.
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Bioverfügbarkeit,
insbesondere von geringlöslichen
aktiven Verbindungen, ist in hohem Maße abhängig von der Oberfläche der
Teilchen, und die Oberfläche
steht in umgekehrtem Verhältnis
zu der Größe der Verbindung.
Folglich haben Teilchen mit relativ kleiner Teilchengröße eine
relativ größere Oberfläche und
eine erhöhte
Löslichkeitsgeschwindigkeit
im Gastrointestinaltrakt.
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Kleine
Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen können
unter Anwendung von Verfahren, die auf dem Gebiet gut bekannt sind,
erhalten werden (siehe US-Patente Nr. 4,151,273; 4,196,188; 4,302,446;
4,332,721; 4,840,799 und 5,271,944, welche durch Bezugnahme darauf
hierin aufgenommen sind). Mikronisierung, wie sie in Beispiel 33
angegeben ist, ist ein Verfahren zur Erzeugung kleiner Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen.
Die Teilchengröße wurde
mit einem Laserdiffraktionsinstrument (Malvern Mastersizer S) gemessen.
Die Probe wurde nach geeigneter Dispersion in einer Lösung von
Dioctylsulfosuccinat-Natriumsalz in Hexan (0,02% w/w) analysiert.
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In
einer Ausführungsform
liefert die Erfindung Zolpidem-Hemitartrat, in welchem im wesentlichen
alle Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen eine Teilchengröße von bis
zu etwa 200 Mikrometern haben. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird
klar sein, daß diese
Ausführungsform
pharmazeutische Zusammensetzungen umfaßt, die eine therapeutisch
wirksame Menge an Zolpidem-Hemitartrat enthalten.
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Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen, in welchen
im wesentlichen alle Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen eine Teilchengröße von bis
zu etwa 50 Mikrometern haben. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar
sein, daß diese
Ausführungsform
pharmazeutische Zusammensetzungen umfaßt, die eine therapeutisch
wirksame Menge an Zolpidem-Hemitartrat enthalten.
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EINE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG
DIE ZOLPIDEM-HEMITARTRAT ENTHÄLT
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Gemäß einem
weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die eine oder mehrere der hierin offenbarten neuen
Kristallformen von Zolpidem-Hemitartrat und wenigstens einen pharmazeutisch
verträglichen
Arzneimittelträger
umfaßt.
Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können einem Säugerpatienten
in einer Dosierungsform verabreicht werden.
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Die
Dosierungsformen können
eine oder mehrere der neuen Formen von Zolpidem-Hemitartrat enthalten
oder sie können
alternativ eine oder mehrere der neuen Formen von Zolpidem-Hemitartrat
als Teil einer Zusammensetzung enthalten. Unabhängig davon, ob sie in reiner
Form oder in einer Zusammensetzung verabreicht wird/werden, kann/können die
Zolpidem-Hemitartrat-Form(en) der Form eines Pulvers, von Körnern, von
Aggregaten oder in jeder anderen festen Form vorliegen. Die Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung umfassen Zusammensetzungen für das Tablettieren.
Tablettierungszusammensetzungen können wenige oder viele Bestandteile
aufweisen, abhängig
von dem angewendeten Tablettierungsverfahren, der gewünschten
Freisetzungsgeschwindigkeit und anderen Faktoren. Zum Beispiel können Zusammensetzungen der
vorliegenden Erfindung Verdünnungsmittel
enthalten, wie beispielsweise von Zellulose abgeleitete Materialien,
wie gepulverte Zellulose, mikrokristalline Zellulose, mikrofeine
Zellulose, Methylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxyethylzellulose,
Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulosesalze und
andere substituierte und unsubstituierte Zellulosen, Stärke, vorgelatinierte
Stärke,
anorganische Verdünnungsmittel,
wie Calciumcarbonat und Calciumdiphosphat, und andere Verdünnungsmittel,
die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Weitere geeignete
Verdünnungsmittel
umfassen Wachse, Zucker (z.B. Lactose) und Zuckeralkohole, wie Mannitol
und Sorbitol, Acrylatpolymere und Copolymere sowie Pektin, Dextrin
und Gelatine.
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Andere
Arzneimittelträger,
die von der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden, umfassen Bindemittel,
wie Akaziengummi, vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat, Glucose
und andere Bindemittel, die bei der Naß- und Trockenkörnung und
bei direkten Kompressionstablettierungsverfahren verwendet werden, Sprengmittel,
wie Natriumstärkeglycolat,
Crospovidon, niedrigsubstituierte Hydroxypropylzellulose und andere,
Gleitmittel, wie Magnesium- und
Calciumstearat und Natriumstearylfumarat, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel,
Konservierungsmittel, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe und Gleitmittel,
wie Siliciumdioxid.
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Dosierungsformen
können
für eine
Verabreichung an den Patienten über
orale, bukkale, parenterale, ophthalmische, rektale und transdermale
Wege angepaßt
sein. Orale Dosierungsformen umfassen Tabletten, Pillen, Kapseln,
Pastillen, Duftkissen, Suspensionen, Pulver, Lutschtabletten, Elixiere
und ähnliche.
Die neuen Formen des hierin offenbarten Zolpidem- Hemitartrats können auch verabreicht werden
als Suppositorien, ophthalmische Salben und Suspensionen und parenterale
Suspensionen, welche auf anderen Wegen verabreicht werden. Der bevorzugteste
Verabreichungsweg von Zolpidem-Hemitartrat-Formen der vorliegenden
Erfindung ist der orale.
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Kapseldosierungen
werden die feste Zusammensetzung in einer Kapsel enthalten, welche
mit Gelatine beschichtet sein kann. Tabletten und Pulver können ebenfalls
mit einer magensaftresistenten Beschichtung überzogen sein. Die Formen von
magensaftresistent überzogenen
Pulvern können
Beschichtungen haben, die Phthalsäurezelluloseacetat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat,
Polyvinylalkoholphthalat, Carboxymethylethylzellulose, ein Copolymer
aus Styrol und Maleinsäure,
ein Copolymer aus Methacrylsäure
und Methylmethacrylat und ähnliche
Materialien umfassen, und, wenn es erwünscht ist, können sie
mit geeigneten Weichmachern und/oder Streckmitteln verwendet werden.
Eine beschichtete Tablette kann einen Überzug auf der Oberfläche haben
oder sie kann eine Tablette sein, die ein Pulver oder Körner mit
einer magensaftresistenten Beschichtung umfaßt.
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Die
derzeit vermarkteten Formen von Zolpidem-Hemitartrat (AMBIEN) sind
eine 5 und eine 10 mg Tablette, welche die folgenden inaktiven Bestandteile
enthält:
Hydroxypropylmethylzellulose, Lactose, Magnesiumstearat, mikrokristalline
Zellulose, Polyethylenglycol, Natriumstärkeglycolat, Titandioxid; die
5 mg Tablette enthält
auch FD&C Red
Nr. 40, Eisenoxidfarbstoff und Polysorbat 80.
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Die
Funktion und der Vorteil dieser und anderer Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung werden anhand der nachfolgenden Beispiele vollständiger verstanden
werden. Die folgenden Beispiele sollen die Vorteile der vorliegenden
Erfindung erläutern,
aber sie stellen nicht den vollen Umfang der Erfindung dar.
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BEISPIELE
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BEISPIEL 1:
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Synthese von Zolpidem-Base
-
5
mg (17,7 mmol) Zolpidinsäure
werden in 50 ml Toluol und 0,15 ml Dimethylformamid suspendiert. Dieses
Gemisch wird auf 15–28°C gekühlt. 1,7
ml (23,3 mmol) Thionylchlorid werden dem Gemisch bei dieser Temperatur
für 1 h
hinzugefügt,
dann wird es für
4 h bei 35–40°C gerührt.
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Nach
der Bildung von Säurechlorid
wird der Überschuß an Thionylchlorid
durch Destillation entfernt. Das Volumen des Reaktionsgemischs wird
auf 50 ml mit Toluol eingestellt, dann wird es auf –5 bis 0°C gekühlt, dann
wird Dimethylamingas in das Reaktionsgemisch eingeleitet, bis der
pH-Wert 8,5-8,9
beträgt.
Präzipitation von
Zolpidem-Base setzt fast unmittelbar ein.
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Die
Suspension wird auf –10
bis –12°C gekühlt und
für 1 h
gemischt. Das Rohprodukt wird filtriert und aufeinanderfolgend mit
Toluol, 5% gekühlter
Wasserlösung
von NH4CO3 und gekühltem Wasser
gewaschen. Das Produkt wird unter Vakuum getrocknet. Es werden 4,1
g Zolpidem-Base erhalten (Analyse: 97,6% durch HPLC, 80% Ausbeute).
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BEISPIEL 2
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Synthese von Zolpidem-Base
-
5
g (17,7 mmol) Zolpidinsäure
werden in 50 ml Toluol und 0,3 ml getrocknetem Dimethylformamid
suspendiert. Dieses Gemisch wird auf 15–28°C gekühlt. 1,4 ml (19,5 mmol) Thionylchlorid
werden dem Gemisch bei dieser Temperatur für 1 h hinzugefügt, dann
wird es für
4 h bei 20–25°C gerührt.
-
Nach
der Bildung von Säurechlorid
wird der Überschuß an Thionylchlorid
durch Destillation entfernt. Das Volumen des Reaktionsgemischs wird
auf 50 ml mit Toluol eingestellt, dann wird es auf –5 bis 0°C gekühlt, dann
wird Dimethylamingas in das Reaktionsgemisch eingeleitet, bis der
pH-Wert 8,5-9,5
beträgt.
Präzipitation von
Zolpidem-Base setzt fast unmittelbar ein.
-
Die
Suspension wird auf 0–5°C gekühlt und
für 1 h
gemischt. Das Rohprodukt wird filtriert und aufeinanderfolgend mit
Toluol, 5% gekühlter
Wasserlösung
von NH4CO3 und gekühltem Wasser
gewaschen. Das Produkt wird unter Vakuum getrocknet. Es werden 4,4
g Zolpidem-Base erhalten (Analyse: 94,6% durch HPLC, 70,7% Ausbeute).
-
BEISPIEL 3
-
Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat
Form A durch Kristallisation
-
Rohes
Zolpidem-Hemitartrat (6,1 g) wird in 90 ml Methanol suspendiert,
und die Gemischlösung
wird auf 44–46°C erhitzt.
Die Lösung
wird bei dieser Temperatur für
30 Minuten bewegt. Die 6,1 g rohes Salz werden nach 30 Minuten Bewegung
bei dieser Temperatur aufgelöst.
Die klare Gemischlösung
wird auf Raumtemperatur gekühlt
und für
3 h gerührt.
Der Methanol wird unter Vakuum verdampft bis zu einem Volumen der
Gemischlösung
von 12 ml. Die resultierende Gemischlösung wird gekühlt und
für 12
h bei 0–5°C gehalten
und dann filtriert. Das kristalline Produkt wird unter Vakuum (70–100 mbar)
bei 38°C
für 12
h getrocknet.
-
BEISPIEL 4
-
Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat
Form C durch Erhitzen des Zolpidem-Hemitartrats
-
Eine
feste Form von Zolpidem-Hemitartrat (100 mg) wurde bei 130°C für 1/2 h
unter Erhalt von wasserfreier Form C erhitzt, indem man die Probe
in einem offenen Behälter
in einen Ofen stellte.
-
BEISPIEL 5
-
Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat
Form C durch Erhitzen von Zolpidem-Hemitartrat
-
Eine
feste Form von Zolpidem-Hemitartrat (100 mg) wurde bei 160°C für 1/4 h
unter Erhalt von wasserfreier Form C erhitzt, indem man die Probe
in einem offenen Behälter
in einen Ofen stellte.
-
BEISPIEL 6
-
Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat
Form D durch Wasserdampfabsorption der Form A
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (100 mg) wurde in einer flachen
Schale mit 4 cm Durchmesser gelagert. Die Schale wurde in eine 100
ml Kammer mit 80% relativer Feuchte für eine Dauer von 1 Woche bei
Umgebungstemperatur eingebracht. Der resultierende Feststoff war
Zolpidem-Hemitartrat Form D.
-
BEISPIEL 7
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form D durch Wasserdampfabsorption der Form C
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (100 mg) wurde in einer flachen
Schale mit 4 cm Durchmesser gelagert. Die Schale wurde in eine 100
ml Kammer mit 100% relativer Feuchte für eine Dauer von 1 Woche bei
Umgebungstemperatur eingebracht. Der resultierende Feststoff war
Zolpidem-Hemitartrat Form D.
-
BEISPIEL 8
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form E durch Wasserdampfabsorption der Form D
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form D (100 mg) wurde in einer flachen
Schale mit 4 cm Durchmesser gelagert. Die Schale wurde in eine 100
ml Kammer mit 100% relativer Feuchte für eine Dauer von 1 Woche bei
Umgebungstemperatur eingebracht. Der resultierende Feststoff war
Zolpidem-Hemitartrat Form E.
-
BEISPIEL 9
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form E durch Wasserdampfabsorption der Form A
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (100 mg) wurde in einer flachen
Schale mit 4 cm Durchmesser gelagert. Die Schale wurde in eine 100
ml Kammer mit 100% relativer Feuchte für eine Dauer von 1 Woche bei
Umgebungstemperatur eingebracht. Der resultierende Feststoff war
Zolpidem-Hemitartrat Form E.
-
BEISPIEL 10
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form F durch Methanoldampfabsorption der Form A
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (100 mg) wurde in einer 10
ml Flasche gelagert. Die Flasche wurde in eine 100 ml Kammer eingebracht,
die 30 ml Methanol enthielt. Die Kammer wurde abgedichtet, wobei
eine Atmosphäre
von gesättigtem
Methanoldampf erzeugt wurde. Es wurde Zolpidem-Hemitartrat Form F
erhalten, nachdem die Probe für
eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur an Methanoldämpfe ausgesetzt
worden war.
-
BEISPIEL 11
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form F durch Methanoldampfabsorption der Form C
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (100 mg) wurde in einer 10
ml Flasche gelagert. Die Flasche wurde in eine 100 ml Kammer eingebracht,
die 20 ml Methanol enthielt. Die Kammer wurde abgedichtet, wobei
eine Atmosphäre
von gesättigtem
Methanoldampf erzeugt wurde. Es wurde Zolpidem-Hemitartrat Form F
erhalten, nachdem die Probe für
eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur an Methanoldämpfe ausgesetzt
worden war.
-
BEISPIEL 12
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form D durch Ethanoldampfabsorption der Form A
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (100 mg) wurde in einer 10
ml Flasche gelagert. Die Flasche wurde in eine 100 ml Kammer eingebracht,
die 20 ml Ethanol enthielt. Die Kammer wurde abgedichtet, wobei
eine Atmosphäre
von gesättigtem
Ethanoldampf erzeugt wurde. Es wurde Zolpidem-Hemitartrat Form D
erhalten, nachdem die Probe für
eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur an Ethanoldämpfe ausgesetzt
worden war.
-
BEISPIEL 13
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form D durch Ethanoldampfabsorption der Form C
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (100 mg) wurde in einer 10
ml Flasche gelagert. Die Flasche wurde in eine 100 ml Kammer eingebracht,
die 20 ml Ethanol enthielt. Die Kammer wurde abgedichtet, wobei
eine Atmosphäre
von gesättigtem
Ethanoldampf erzeugt wurde. Es wurde Zolpidem-Hemitartrat Form D
erhalten, nachdem die Probe für
eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur an Ethanoldämpfe ausgesetzt
worden war.
-
BEISPIEL 14
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form C durch Aussetzen der Form A an Isopropanoldämpfe
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (100 mg) wurde in einer 10
ml Flasche gelagert. Die Flasche wurde in eine 100 ml Kammer eingebracht,
die 20 ml Isopropanol enthielt. Die Kammer wurde abgedichtet, wobei
eine Atmosphäre
von gesättigtem
Isopropanoldampf erzeugt wurde. Es wurde Zolpidem-Hemitartrat Form
C erhalten, nachdem die Probe für
eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur an Isopropanoldämpfe ausgesetzt
worden war.
-
BEISPIEL 15
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form C durch Aussetzen der Form A an Butanoldämpfe
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (100 mg) wurde in einer 10
ml Flasche gelagert. Die Flasche wurde in eine 100 ml Kammer eingebracht,
die 20 ml Butanol enthielt. Die Kammer wurde abgedichtet, wobei
eine Atmosphäre
von gesättigtem
Butanoldampf erzeugt wurde. Es wurde Zolpidem-Hemitartrat Form C
erhalten, nachdem die Probe für
eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur an Butanoldämpfe ausgesetzt
worden war.
-
BEISPIEL 16
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form G durch Aussetzen der Form A an Ethylacetatdämpfe
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (100 mg) wurde in einer 10
ml Flasche gelagert. Die Flasche wurde in eine 100 ml Kammer eingebracht,
die 20 ml Ethylacetat enthielt. Die Kammer wurde abgedichtet, wobei
eine Atmosphäre
von gesättigtem
Ethylacetatdampf erzeugt wurde. Es wurde Zolpidem-Hemitartrat Form
G erhalten, nachdem die Probe für
eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur an Ethylacetatdämpfe ausgesetzt
worden war.
-
BEISPIEL 17
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form C durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form A in Isopropanol
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (2,2 g) wurde in 11,0 ml Isopropanol
suspendiert. Die Aufschlämmung
wurde für
24 h gerührt.
Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die
XRD zeigte, daß das
Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form C war.
-
BEISPIEL 18
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form D durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form A in Aceton
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (2,2 g) wurde in 11,0 ml Aceton
suspendiert. Die Aufschlämmung
wurde für
24 h gerührt.
Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert.
Die XRD zeigte, daß das
Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form D war.
-
BEISPIEL 19
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form D durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form A in Ethylacetat
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (2,2 g) wurde in 5,0 ml Ethylacetat
suspendiert. Die Aufschlämmung
wurde für
24 h gerührt.
Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert.
Die XRD zeigte, daß das
Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form D war.
-
BEISPIEL 20
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form E durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form A in Wasser
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (2,5 g) wurde in 17,0 ml Wasser
suspendiert. Die Aufschlämmung
wurde für
24 h gerührt.
Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert.
Die XRD zeigte, daß das
Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form E war.
-
BEISPIEL 21
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form E durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form C in Wasser
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (2,6 g) wurde in 17,0 ml Wasser
suspendiert. Die Aufschlämmung
wurde für
24 h gerührt.
Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert.
Die XRD zeigte, daß das
Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form E war.
-
BEISPIEL 22
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form G durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form C in Methanol
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (2,5 g) wurde in 4,35 ml Methanol
suspendiert. Die Aufschlämmung
wurde für
24 h gerührt.
Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert.
Die XRD zeigte, daß das
Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form G war.
-
BEISPIEL 23
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form G durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form C in Ethanol
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (2,5 g) wurde in 4,0 ml Ethanol
suspendiert. Die Aufschlämmung
wurde für
24 h gerührt.
Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert.
Die XRD zeigte, daß das
Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form G war.
-
BEISPIEL 24
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form H durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form A in Ethanol
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (2,5 g) wurde in 3,5 ml Ethanol
suspendiert. Die Aufschlämmung
wurde für
24 h gerührt.
Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert.
Die XRD zeigte, daß das
Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form H war.
-
BEISPIEL 25
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form H durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form A in Methanol
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (2,5 g) wurde in 4,35 ml Methanol
suspendiert. Die Aufschlämmung
wurde für
24 h gerührt.
Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert.
Die XRD zeigte, daß das
Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form H war.
-
BEISPIEL 26
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form D durch Granulieren der Form A in Isopropanol
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (3,3 g) wurde in 2,6 ml Isopropanol
suspendiert. Das feuchte Pulver wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff
wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt
Zolpidem-Hemitartrat Form D war.
-
BEISPIEL 27
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form D durch Granulieren der Form A in Butanol
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (1,6 g) wurde in 1,1 ml Butanol
suspendiert. Das feuchte Pulver wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff
wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt
Zolpidem-Hemitartrat Form D war.
-
BEISPIEL 28
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form G durch Granulieren der Form C in Ethanol
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (2,5 g) wurde in 1,2 ml Ethanol
suspendiert. Das feuchte Pulver wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff
wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt
Zolpidem-Hemitartrat Form G war.
-
BEISPIEL 29
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form G durch Granulieren der Form C in Methanol
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (2,5 g) wurde in 1,1 ml Methanol
suspendiert. Das feuchte Pulver wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff
wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt
Zolpidem-Hemitartrat Form G war.
-
BEISPIEL 30
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form H durch Granulieren der Form A in Ethanol
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (2,2 g) wurde in 1,1 ml Ethanol
suspendiert. Das feuchte Pulver wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff
wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt
Zolpidem-Hemitartrat Form H war.
-
BEISPIEL 31
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form H durch Granulieren der Form A in Methanol
-
Eine
Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (3,0 g) wurde in 1,3 ml Methanol
suspendiert. Das feuchte Pulver wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff
wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt
Zolpidem-Hemitartrat Form H war.
-
BEISPIEL 32
-
Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form L durch Kristallisation
-
Zolpidem-Hemitartrat
(5 g) wurde in einem Gemisch aus 43,6 ml Methanol und 3,4 ml Wasser
(Methanol:Wasser-Verhältnis
beträgt
13:1) bei 60°C
gelöst.
Die Lösung
wurde filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Beim Erreichen von 30°C setzte
Präzipitation
von Zolpidem-Hemitartrat ein. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur
für 3 h
gemischt, dann wurde Methanol durch Vakuumdestillation verdampft.
Die Suspension wurde für
12 h bei 0–5°C gelagert.
Die Probe wurde filtriert und unter Vakuum (150 mbar) bei 40°C für 16 h getrocknet.
Die XRD-Analyse zeigte, daß das
Produkt ein neues Zolpidem-Hemitartrat war, das als Form L bezeichnet
wurde.
-
BEISPIEL 33
-
Mikronisierung von Zolpidem-Hemitartrat
-
Reines,
trockenes Zolpidem-Hemitartrat wurde in einem Luftstrahl-Mikronisierer
(CHRISPRO Jetmill MC-200KX, BD) mikronisiert. Die Zuführgeschwindigkeit
wurde auf 9,0 kg/h eingestellt. Der Luftzufuhrdruck wurde auf 6,0
bar eingestellt. Der Mahlluftdruck wurde auf 3,5 bar eingestellt.
Mit einem Malvern-Laserdiffraktions-Mastersizer S wurde ermittelt,
daß die
Teilchengröße des mikronisierten
Zolpidem-Hemitartrats geringer als 20 Mikrometer war.
-
BEISPIEL 34
-
Röntgenpulverbeugungsspektren
der Mikronisierung von Zolpidem-Hemitartrat Form A
-
Zolpidem-Hemitartrat
Form A wurde wie in Beispiel 33 auf eine Teilchengröße von bis
zu 20 Mikrometern, was durch Laserdiffraktion bestimmt wurde, mikronisiert.
Die Röntgenpulverbeugungsspektren
zeigten einen unerwarteten Peak bei etwa 8,6 Grad Zwei-Theta. Andere
unerwartete Peaks wurden bei 6,7, 11,2, 15,4 und 17,3 ± 0,2 Grad
Zwei-Theta beobachtet. Ein Röntgenbeugungsdiagramm
der mikronisierten Form A ist in 16 gezeigt.
-
BEISPIEL 35
-
Zolpidem-Hemitartrat Form
B
-
Zolpidem-Hemitartrat
Form B kann hergestellt werden, indem man irgendeine feste Form
von Zolpidem-Hemitartrat in Methanol unter Ausbildung einer Lösung auflöst, die
Lösung
durch Verdampfen von Methanol in einem Vakuum konzentriert, das
Zolpidem-Hemitartrat Form A aus der Lösung kristallisiert und Zolpidem-Hemitartrat
Form A auf etwa 130°C
für etwa
30 Minuten erhitzt.
-
Zolpidem-Hemitartrat
Form B ist gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm bei etwa
8,2, 17,3 und 18,4 ± 0,2
Grad Zwei-Theta.
-
Weitere
Aspekte und Merkmale der vorliegenden Erfindung sind in den folgenden
nummerierten Absätzen
angegeben. Die in den folgenden Absätzen angegebenen Herstellungs-
bzw. Syntheseverfahren sowie Verwendungen fallen nicht unter den
beanspruchten Schutzumfang der Erfindung, sonder beschreiben lediglich
geeignete Herstellungs- bzw. Syntheseverfahren sowie Verwendungen.
- 1. Zolpidem-Hemitartrat-Hydrat.
- 2. Zolpidem-Hemitartrat-Monohydrat.
- 3. Zolpidem-Hemitartrat-Dihydrat.
- 4. Zolpidem-Hemitartrat-Trihydrat.
- 5. Zolpidem-Hemitartrat-Tetrahydrat.
- 6. Zolpidem-Hemitartrat-Solvat.
- 7. Zolpidem-Hemitartrat-Solvat nach Absatz 6, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Zolpidem-Hemitartrat-Isopropanol, Zolpidem-Hemitartrat-Butanol,
Zolpidem-Hemitartrat-Ethylacetat
und Zolpidem-Hemitartrat-Aceton.
- 8. Wasserfreies Zolpidem-Hemitartrat.
- 9. Zolpidem-Hemitartrat mit nicht mehr als 1% Wassergehalt.
- 10. Wasserfreies Zolpidem-Hemitartrat Form C.
- 11. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 10 mit einem Wassergehalt
von nicht mehr als 1 %.
- 12. Zolpidem-Hemitartrat Form C, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 7,3, 9,5, 17,8 und 23,8 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
- 13. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 12, weiterhin gekennzeichnet
durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 10,7, 12,4, 13,0, 13,8, 14,6, 16,2, 18,9, 19,5,
20,3, 21,3, 23,5, 25,0 und 27,0 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
- 14. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 12, welches Teilchen von
bis zu etwa 200 Mikrometern Größe aufweist,
gemessen durch Laserdiffraktion.
- 15. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 12, welches Teilchen von
bis zu etwa 50 Mikrometern Größe aufweist,
gemessen durch Laserdiffraktion.
- 16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch
wirksame Menge des Zolpidem-Hemitartrats von Absatz 12 und einen
pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfaßt.
- 17. Das erfindungsgemäße Zolpidem-Hemitartrat
eignet sich für
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter Insomnie
leidet, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge des
Zolpidem-Hemitartrats Form C.
- 18. Zolpidem-Hemitartrat Form D-Monohydrat.
- 19. Zolpidem-Hemitartrat Form D, gekennzeichnet durch einen
Wassergehalt von 2,3 Gew.-% bis etwa 2,7 Gew.-%.
- 20. Zolpidem-Hemitartrat Form D-Hemiethanolat.
- 21. Zolpidem-Hemitartrat Form D, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 7,1, 9,5, 14,1, 19,6 und 24,5 ± 0,2 Grad
Zwei-Theta.
- 22. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 21, weiterhin gekennzeichnet
durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 8,4, 10,2, 12,2, 12,9, 13,2, 15,9, 16,3, 17,7,
18,8, 21,0, 21,7, 23,0, 23,6, 25,9, 26,5, 30,0 und 30,6 ± 0,2 Grad
Zwei-Theta.
- 23. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 21, das Teilchen von bis
zu etwa 200 Mikrometern Größe aufweist, gemessen
durch Laserdiffraktion.
- 24. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 21, das Teilchen von bis
zu etwa 50 Mikrometern Größe aufweist, gemessen
durch Laserdiffraktion.
- 25. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch
wirksame Menge des Zolpidem-Hemitartrats von Absatz 21 und einen
pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfaßt.
- 26. Das erfindungsgemäße Zolpidem-Hemitartrat
eignet sich für
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter Insomnie
leidet, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an
Zolpidem-Hemitartrat Form D.
- 27. Zolpidem-Hemitartrat Form E-Dihydrat.
- 28. Zolpidem-Hemitartrat Form E-Trihydrat.
- 29. Zolpidem-Hemitartrat Form E-Tetrahydrat.
- 30. Zolpidem-Hemitartrat Form E, gekennzeichnet durch einen
Wassergehalt von etwa 5,0 bis etwa 8,5 Gew.-%.
- 31. Zolpidem-Hemitartrat Form E, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 5,2, 7,9, 10,4, 17,2, 18,0 und 18,8 ± 0,2 Grad
Zwei-Theta.
- 32. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 31, weiterhin gekennzeichnet
durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 6,8, 11,0, 13,7, 14,2, 15,8, 16,1, 19,7, 20,1,
22,2, 24,4, 25,2, 25,9, 28,5, 31,0, 31,8 und 32,5 ± 0,2 Grad
Zwei-Theta.
- 33. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 31, welches Teilchen von
bis zu etwa 200 Mikrometern Größe aufweist,
gemessen durch Laserdiffraktion.
- 34. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 31, welches Teilchen von
bis zu etwa 50 Mikrometern Größe aufweist,
gemessen durch Laserdiffraktion.
- 35. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch
wirksame Menge des Zolpidem-Hemitartrats nach Absatz 31 und einen
pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfaßt.
- 36. Das erfindungsgemäße Zolpidem-Hemitartrat
eignet sich für
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter Insomnie
leidet, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge
des Zolpidem-Hemitartrats Form E.
- 37. Zolpidem Form F-Methanolat.
- 38. Zolpidem-Hemitartrat Form F, gekennzeichnet durch einen
Methanolgehalt von etwa 5,5 Gew.-%.
- 39. Zolpidem-Hemitartrat Form F, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 7,6 und 18,0 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
- 40. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 39, weiterhin gekennzeichnet
durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 9,0, 12,2, 12,7, 15,7, 16,7, 17,3, 19,6, 21,6,
24,3, 24,7, 25,7 und 26,1 ± 0,2 Grad
Zwei-Theta.
- 41. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 39, welches Teilchen von
bis zu etwa 200 Mikrometern Größe aufweist,
gemessen durch Laserdiffraktion.
- 42. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 39, welches Teilchen von
bis zu etwa 50 Mikrometern Größe aufweist,
gemessen durch Laserdiffraktion.
- 43. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch
wirksame Menge des Zolpidem-Hemitartrats von Absatz 39 und einen
pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfaßt.
- 44. Das erfindungsgemäße Zolpidem-Hemitartrat
eignet sich für
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter Insomnie
leidet, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge
des Zolpidem-Hemitartrats Form F.
- 45. Zolpidem-Hemitartrat Form G-Solvat.
- 46. Zolpidem-Hemitartrat Form G, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 6,8 ± 0,2
Grad Zwei-Theta.
- 47. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 46, weiterhin gekennzeichnet
durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 8,3, 8,7, 9,5, 12,2, 13,3, 15,0, 15,7, 17,5,
18,7, 19,5, 20,2, 21,4, 24,7 und 26,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
- 48. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 46, welches Teilchen von
bis zu etwa 200 Mikrometern Größe aufweist,
gemessen durch Laserdiffraktion.
- 49. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 46, welches Teilchen von
bis zu etwa 50 Mikrometern Größe aufweist,
gemessen durch Laserdiffraktion.
- 50. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch
wirksame Menge des Zolpidem-Hemitartrats nach Absatz 46 und einen
pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfaßt.
- 51. Das erfindungsgemäße Zolpidem-Hemitartrat
eignet sich für
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter Insomnie
leidet, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge
des Zolpidem-Hemitartrats Form G.
- 52. Zolpidem-Hemitartrat Form H, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 7,7, 17,4, 18,0 und 24,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
- 53. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 52, weiterhin gekennzeichnet
durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 6,7, 7,7, 9,0, 9,5, 12,2, 13,2, 13,9, 15,7, 16,8,
19,6, 21,7, 24,7, 25,7 und 26,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
- 54. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 52, welches Teilchen von
bis zu etwa 200 Mikrometern Größe aufweist,
gemessen durch Laserdiffraktion.
- 55. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 52, welches Teilchen von
bis zu etwa 50 Mikrometern Größe aufweist,
gemessen durch Laserdiffraktion.
- 56. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch
wirksame Menge des Zolpidem-Hemitartrats nach Absatz 52 und einen
pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfaßt.
- 57. Das erfindungsgemäße Zolpidem-Hemitartrat
eignet sich für
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter Insomnie
leidet, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge
des Zolpidem-Hemitartrats Form H.
- 58. Zolpidem-Hemitartrat Form L-Dihydrat.
- 59. Zolpidem-Hemitartrat Form L, gekennzeichnet durch einen
Wassergehalt von etwa 4,3 Gew.-%.
- 60. Zolpidem-Hemitartrat Form L, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 6,8, 9,7, 17,3, 19,6 und 21,1 ± 0,2 Grad
Zwei-Theta.
- 61. Zolpidem-Hemitartrat Form L nach Absatz 60, weiterhin gekennzeichnet
durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm
mit Peaks bei etwa 7,5, 10,6, 13,2, 13,9, 16,4, 17,7, 21,6, 23,2,
23,6, 26,3, 27,1 und 29,7 ± 0,2
Grad Zwei-Theta.
- 62. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 60, welches Teilchen von
bis zu etwa 200 Mikrometern Größe aufweist,
gemessen durch Laserdiffraktion.
- 63. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 60, welches Teilchen von
bis zu etwa 50 Mikrometern Größe aufweist,
gemessen durch Laserdiffraktion.
- 64. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch
wirksame Menge des Zolpidem-Hemitartrats nach Absatz 60 und einen
pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfaßt.
- 65. Das erfindungsgemäße Zolpidem-Hemitartrat
eignet sich für
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter Insomnie
leidet, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge
des Zolpidem-Hemitartrats Form L.
- 66. Verfahren zum Synthetisieren von Zolpidem-Hemitartrat mit
den Stufen, in denen man
(a) aus der Zolpidinsäure ein
Zolpidinsäurehalogenid
bildet;
(b) Zolpidem-Säurehalogenid
mit Dimethylamin unter Bildung von Zolpidem-Base umsetzt;
(c)
aus der Zolpidem-Base Zolpidem-Hemitartrat-Salz bildet.
- 67. Verfahren nach Absatz 66, wobei die Stufe der Bildung von
Zolpidinsäurehalogenid
weiterhin die Verwendung von DMF als ein Colösungsmittel für die Reaktion
zur Erleichterung des Kontakts von Thionylchlorid und Zolpidinsäure umfaßt.
- 68. Verfahren nach Absatz 66, welches weiterhin die Verwendung
von Toluol als ein Kristallisationslösungsmittel zur effektiven
Reinigung von Zolpidem umfaßt.
- 69. Verfahren nach Absatz 66, welches weiterhin die Verwendung
von DMF als Colösungsmittel
zur Verbesserung der Reinigungswirkung von Zolpidem umfaßt.
- 70. Verfahren nach Absatz 66, welches weiterhin die Verwendung
von Toluol als ein Transportmedium für die effektive Entfernung
des Überschusses
an Thionylchlorid aus der Reaktionsmasse umfaßt.
- 71. Verfahren nach Absatz 66, wobei die Stufe der Bildung von
Zolpidinsäurehalogenid
weiterhin umfaßt, daß man Toluol
als ein Reaktionsmedium verwendet, in welchem das Säurechlorid
präzipitiert,
wobei die unerwünschte
zusätzliche
Chlorierungsreaktion von Zolpidinsäure vermieden wird.
- 72. Verfahren nach Absatz 66, wobei die Stufe der Bildung eines
Zolpidinsäurehalogenids
weiterhin umfaßt, daß man Toluol
als ein Kristallisationslösungsmittel
für Zolpidem
und Säurechlorid
verwendet.
- 73. Verfahren nach Absatz 66, wobei die Stufe der Bildung eines
Zolpidinsäurehalogenids
weiterhin umfaßt, daß man Toluol
als ein Reaktionsmedium für
eine "Eintopf"-Reaktion von Zolpidinsäure zu Zolpidem
verwendet.
- 74. Verfahren nach Absatz 66, wobei das Halogenid Chlorid ist.
- 75. Verfahren nach Absatz 74, wobei die Stufe der Bildung des
Säurechlorids
unter Verwendung von Thionylchlorid durchgeführt wird.
- 76. Verfahren nach Absatz 74, wobei die Stufe der Bildung des
Säurehalogenids
unter Verwendung von Toluol als ein Lösungsmittel durchgeführt wird.
- 77. Verfahren nach Absatz 66, welches weiterhin die Stufe der
Bildung einer Kristallform von Zolpidem-Hemitartrat umfaßt.
- 78. Verfahren nach Absatz 66, welches weiterhin die Stufe des
Kristallisierens des Zolpidem-Hemitartrats Form
A aus der Lösung
umfaßt.
- 79. Verfahren nach Absatz 66, welches weiterhin die Stufe des
Erhitzens von Zolpidem-Hemitartrat
auf eine Temperatur von etwa 70°C
bis etwa 150°C
unter Bildung von Zolpidem-Hemitartrat
Form C umfaßt.
- 80. Verfahren nach Absatz 79, wobei das Zolpidem-Hemitartrat
eine Form ist, die aus der Gruppe von Zolpidem-Hemitartrat-Polymorphen
ausgewählt
ist, bestehend aus den Formen A, D, E, F und G, H, L.
- 81. Verfahren nach Absatz 66, welches weiterhin die Stufe des
Aussetzens von Zolpidem-Hemitartrat
an Dämpfe
von Ethanol unter Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form D umfaßt.
- 82. Verfahren nach Absatz 81, wobei das Zolpidem-Hemitartrat
eine Kristallform von Zolpidem-Hemitartrat ist,
die aus der Gruppe von Kristallformen von Zolpidem-Hemitartrat ausgewählt ist,
bestehend aus Form A und Form B.
- 83. Verfahren nach Absatz 66, welches weiterhin die Stufe des
Aussetzens von Zolpidem-Hemitartrat
an Wasserdampf bei einer relativen Feuchte von etwa 100% unter Ausbildung
von Zolpidem-Hemitartrat Form E umfaßt.
- 84. Verfahren nach Absatz 83, wobei das Zolpidem-Hemitartrat
eine Kristallform von Zolpidem-Hemitartrat ist,
die aus der Gruppe von Kristallformen von Zolpidem-Hemitartrat ausgewählt ist,
bestehend aus Form A, Form C und Form D.
- 85. Verfahren nach Absatz 66, welches weiterhin die Stufe des
Aussetzens von Zolpidem-Hemitartrat
an Dämpfe
von Methanol unter Ausbildung von Zolpidem-Hemitartrat Form F umfaßt.
- 86. Verfahren nach Absatz 85, wobei das Zolpidem-Hemitartrat
eine Kristallform von Zolpidem-Hemitartrat ist,
die aus der Gruppe von Kristallformen von Zolpidem-Hemitartrat ausgewählt ist,
bestehend aus Form A und Form C.
- 87. Verfahren nach Absatz 66, welches weiterhin die Stufe des
Aussetzens von Zolpidem-Hemitartrat
Form A an Dämpfe
von Ethylacetat unter Ausbildung von Zolpidem-Hemitartrat Form G
umfaßt.
- 88. Verfahren nach Absatz 66, welches weiterhin die Stufe des
Aufschlämmens
von Zolpidem-Hemitartrat Form
A in Ethanol unter Ausbildung von Zolpidem-Hemitartrat Form H umfaßt.
- 89. Verfahren nach Absatz 66, welches weiterhin folgendes umfaßt:
(a)
Lösen von
Zolpidem-Hemitartrat in einem Lösungsmittelgemisch
aus Methanol und Wasser,
(b) Präzipitieren von Zolpidem-Hemitartrat
aus dem Lösungsmittelgemisch
und
(c) Isolieren von Zolpidem-Hemitartrat zur Herstellung
von Zolpidem-Hemitartrat Form L.
- 90. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
C, welches die Stufen des Aussetzens von Zolpidem-Hemitartrat Form
A an Dämpfe
von Isopropylalkohol umfaßt.
- 91. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
C, welches die Stufe des Erhitzens von Zolpidem-Hemitartrat auf
eine Temperatur von etwa 70°C
bis etwa 150°C
für eine
Zeit, die ausreicht, Zolpidem-Hemitartrat in die Form C umzuwandeln,
umfaßt.
- 92. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
D, welches die Stufe des Aussetzens von Zolpidem-Hemitartrat Form
A an Wasserdampf bei einer relativen Feuchte von etwa 60% bis etwa
100% umfaßt.
- 93. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
D, welches die Stufe des Aussetzens der Form C an Wasserdampf bei
einer relativen Feuchte von etwa 100% umfaßt.
- 94. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
D, welches die Stufe des Aussetzens von Zolpidem-Hemitartrat Form
A an Dämpfe
von Ethanol umfaßt.
- 95. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
D, welches die Stufe des Aussetzens von Zolpidem-Hemitartrat Form
C an Dämpfe
von Ethanol umfaßt.
- 96. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
D, welches die Stufe der Ausbildung einer Aufschlämmung von
Zolpidem-Hemitartrat Form A in Ethylacetat umfaßt.
- 97. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
D, welches die Stufe der Ausbildung einer Aufschlämmung von
Zolpidem-Hemitartrat Form A in Aceton umfaßt.
- 98. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
D, welches die Stufe des Granulierens von Zolpidem-Hemitartrat Form
A in Isopropanol umfaßt.
- 99. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
C, welches die Stufe der Ausbildung einer Aufschlämmung von
Zolpidem-Hemitartrat Form A in Isopropanol umfaßt.
- 100. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
D, welches die Stufe des Granulierens von Zolpidem-Hemitartrat Form
A in Butanol umfaßt.
- 101. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
E, welches die Stufe des Aussetzens einer festen Form von Zolpidem-Hemitartrat
an Wasserdampf bei einer relativen Feuchte von etwa 100% umfaßt.
- 102. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
E, welches die Stufe des Ausbildens einer Aufschlämmung einer
festen Form von Zolpidem-Hemitartrat in Wasser umfaßt.
- 103. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
E, welches die Stufe des Granulierens einer festen Form von Zolpidem-Hemitartrat
in Wasser umfaßt.
- 104. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
F, welches die Stufe des Aussetzens einer festen Form von Zolpidem-Hemitartrat
an Dämpfe
von Methanol umfaßt.
- 105. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
G, welches die Stufe des Aussetzens von Zolpidem-Hemitartrat Form
A an Dämpfe
von Ethylacetat umfaßt.
- 106. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
G, welches die Stufe des Ausbildens einer Aufschlämmung von
Zolpidem-Hemitartrat Form C in Ethanol umfaßt.
- 107. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
G, welches die Stufe des Ausbildens einer Aufschlämmung von
Zolpidem-Hemitartrat Form C in Methanol umfaßt.
- 108. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
G, welches die Stufe des Granulierens von Zolpidem-Hemitartrat Form
C in Ethanol umfaßt.
- 109. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
G, welches die Stufe des Granulierens von Zolpidem-Hemitartrat Form
C in Methanol umfaßt.
- 110. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
H, welches die Stufe des Aufschlämmens von
Zolpidem-Hemitartrat Form A in Ethanol umfaßt.
- 111. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
H, welches die Stufe des Aufschlämmens von
Zolpidem-Hemitartrat Form A in Methanol umfaßt.
- 112. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
H, welches die Stufe des Granulierens von Zolpidem-Hemitartrat Form
A in Ethanol umfaßt.
- 113. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
H, welches die Stufe des Granulierens von Zolpidem-Hemitartrat Form
A in Methanol umfaßt.
- 114. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form
L, welches die folgenden Stufen umfaßt:
(a) Lösen von
Zolpidem-Hemitartrat in einem Lösungsmittelgemisch
aus Methanol und Wasser,
(b) Präzipitieren von Zolpidem-Hemitartrat
aus dem Lösungsmittelgemisch
und
(c) Isolieren von Zolpidem-Hemitartrat.
- 115. Verfahren nach Absatz 114, wobei das Lösungsmittelgemisch aus Methanol
und Wasser ein Verhältnis von
etwa 13 Teilen Methanol zu etwa 1 Teil Wasser aufweist.
- 116. Zolpidem-Hemitartrat, welches Teilchen von bis zu etwa
200 Mikrometern Größe aufweist.
- 117. Zolpidem-Hemitartrat, welches Teilchen von bis zu etwa
50 Mikrometern Größe aufweist.
- 118. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch
wirksame Menge von Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen von bis zu etwa
200 Mikrometern Größe, gemessen
durch Laserdiffraktion, und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfaßt.
- 119. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Absatz 118, wobei
die Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen
aus der Gruppe ausgewählt
sind, bestehend aus Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, Form
F, Form G, Form H und Form L.
- 120. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch
wirksame Menge von Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen von bis zu etwa
50 Mikrometern Größe, gemessen
durch Laserdiffraktion, und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfaßt.
- 121. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Absatz 120, wobei
die Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen
aus der Gruppe ausgewählt
sind, bestehend aus Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, Form
F, Form G, Form H und Form L.
- 122. Mikronisiertes Zolpidem-Hemitartrat Form A, welches Teilchen
von bis zu etwa 200 Mikrometern Größe, gemessen durch Laserdiffraktion,
und ein Röntgenbeugungsdiagramm
mit einem Peak bei etwa 8,6 ± 0,2
Grad Zwei-Theta aufweist.
- 123. Zolpidem-Hemitartrat nach Absatz 122, weiterhin gekennzeichnet
durch ein Röntgenbeugungsdiagramm
mit Peaks bei 6,7, 11,2, 15,4 und 17,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.