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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Säureadditionssalzen des Amlodipins aus Amlodipinmaleat mit hoher Reinheit.
Calciumkanalblocker (Calciumantagonisten) können für die Behandlung kardialer Erkrankungen-wie Angina und/oder Hochdruck verwendet werden. Dicarboxylat-dihydropyridin- derivate sind allgemein dafür bekannt, Calciumkanal-blockierende Wirkung zu besitzen.
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5-dicarboxylat-dihydropyridin-Derivaten1, 4-dihydropyridin angegeben. Diese Verbindung, die nun allgemein als Amlodipin bekannt ist, hat die nachfolgende Strukturformel :
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Amlodipin hat eine gute Bioverfügbarkeit und eine lange Halbwertszeit im Körper. Während in den genannten Patenten eine Vielzahl von Säureadditionssalzen gelehrt wird, wird das Maleatsalz als das am meisten bevorzugte Säureadditionssalz angegeben. Die Beispiele 9,11, 12 und 22 von EP 0 089 167, als auch J. Med.
Chem. 29,1698 (1968) offenbaren die Herstellung von Amiodipinmaleat (mit einem molaren Verhältnis beider Komponenten von 1 : 1) durch Auflösen einer Reaktionsmischung enthaltend eine in situ gebildete rohe Amlodipinbase in Ethylacetat oder Ethanol und Zugabe von fester Maleinsäure, wobei das Amlodipinmaleatsalz ausfällt. Das Salz wird dann durch Filtration isoliert und
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Das kommerziell erhältliche Amlodipin-Produkt (Norvasc von Pfizer) umfasst jedoch Amlodipinbesylat (Benzolsulfonat) und nicht Amlodipinmaleat. Tatsächlich wird in den nachfolgenden Patenten EP 0 244 944 und dem entsprechenden US 4879303 angegeben, dass das Besylatsalz gegenüber den vorbekannten Salzen bestimmte Vorteile zeigt, wie etwa gute Eigenschaften bei der Formulierung.
Offensichtlich litt Amlodipinmaleat unter Tab- lettier- und Stabilitätsproblemen, so dass während der Entwicklung auf das Besylatsalz um- geschwenkt wurde. (Siehe "Review ofOriginal NDA" für NDA #19, 787 vom 10. Okto- ber 1990, das von der FDA gemäss dem Freedom of Information Act erhalten werden kann). Die Stabilitäts-und Tablettieraspekte sind nicht in den von der FDA erhältlichen
Informationen öffentlich offenbart.
Der Gegenstand gemäss GM 633/2001 der Anmelderin betrifft das Auffinden einer bisher nicht offenbarten Verunreinigung von Amlodipinmaleat und ein Verfahren zum Verhindern von dessen Bildung während der Herstel- lung. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf ein Verfahren, das die Umsetzung von Amlodipin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Sal- zes davon mit Maleinsäure unter sauren Bedingungen umfasst, um ein Amlo- dipinmaleatprodukt zu bilden.
Dieses Verfahren betrifft typischerweise die Herstellung eines Amlodipinmaleatsalzes, das im wesentlichen frei von Amlodipinaspartat ist, umfassend den Schritt (a), bei dem
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odermolare Menge an Maleinsäure zu zugegebene Amlodipin mindestens 1, 01 : 1 beträgt oder (2) eine Amlodipinquelle kontinuierlich oder portionsweise mit einer Lösung oder Suspension von Maleinsäure unter Kontrolle des pH-Werts in Kontakt gebracht wird, um eine
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(b), das Abtrennen des Amlodipinmaleats in fester Form aus der Lösung. Weiters bezieht sich diese Erfindung auf ein Verfahren zum Reinigen von Amlodipinmaleat, welches das Kristallisieren oder Ausfällen von Amlodipinmaleat aus einer Lösung desselben umfasst, wobei die Lösung einen Überschuss an Maleinsäure enthält.
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Figur 1 zeigt das IR-Spektrum des Materials gemäss Beispiel 1. Figur 2 zeigt die DSC-Kurve für das Material gemäss Beispiel I.
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bekannten Verfahren zur Herstellung von Amlodipinmaleat zur Bildung wesentlicher Mengen an einem Nebenprodukt fuhren können, das folgende Strukturformel (1) hat :
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wird, ist ein nur in Zusammenhang mit Maleatsalzen des Amlodipins auftretendes Nebenprodukt, da es durch eine Michael-Additionsreaktion der Amino-Gruppe des Amlodipins
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Es ist nun gefunden worden, dass das in den oben zitierten Patenten und Literaturstellen beschriebene Herstellungsverfahren im Labormassstab vernachlässigbare Mengen an Amlodipinaspartat als Nebenprodukt bilden kann, das jedoch im Produktionsmassstab ein erheblicher Anstieg an Amlodipinaspartat-N ebenprodukt wahrscheinlich ist, nämlich bei erhöhten Temperaturen, die für eine vollständige Umwandlung und für das Erhalten von Amlodipinmaleat in einer guten kristallinen Form erforderlich sind.
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Die Gegenwart eines Nebenproduktes in irgendeiner Substanz, die einem menschlichen Patienten als Wirkstoff verabreicht werden soll, ist im allgemeinen unerwünscht. Die Ent- femlli"1g von Nebenprodukten und Verunreinigungen kann zu höheren Produktionskosten
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Amlodipinmaleat im wesentlichen frei von Amlodipinaspartat hergestellt werden kann, indem die Reaktionsbedingungen sorgfältig gewählt werden.
Es ist nämlich gefunden worden, dass der pH-Wert der Reaktionsmischung während der Bildung von Amlodipinmaleat im wesentlichen sauer sein sollte. Ein Basisaspekt der Erfindung liegt daher in einem Verfahren zur Herstellung eines Amlodipinmaleatsalzes, das im wesentlichen frei von Amlodipinaspartat ist, bei dem Amlodipin mit Maleinsäure umgesetzt wird, wobei das Reaktionsmedium im wesentlichen sauer ist.
Demnach umfasst ein Verfahrensschritt der Erfindung das Zugeben eines Amlodipin-haltigen Ausgangsmaterials (im folgenden als
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bezeichnet)kann, das heisst durch Zugabe von Amlodipinbase zu einer äquivalenten oder überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise zu einem Überschuss, an Maleinsäure. Die während der Zugabe der Amlodipinquelle vorliegende, nicht-umgesetzte Maleinsäure bewirkt einen sauren pH-Wert der Reaktionsmischung während der Salzbildung. Vorzugsweise wird eine freie Amlodipinbase oder ein anderes Säureadditionssalz des Amlodipins einer Lösung oder Suspension von Maleinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel zugesetzt, um eine Lösung zu bilden, wobei die Menge an Maleinsäure mindestens das 1, 01-fache der
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05-fachege an Amlodipin ist.
Nach der Zugabe scheidet sich Amlodipimnaleat in festem Zustand ab. Bei diesem Verfahren wird das Arnlodipin-Reagenz in festem Zustand oder in Form einer Lösung oder einer Suspension verwendet und kann kontinuierlich oder portionsweise zugesetzt werden. Ein geeigneter minimaler Überschuss an Maleinsäure ist ca. l Mol-%
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oder mehr, das heisst ca. 1, 01 molare Äquivalente ; ein vorteilhafter Überschuss sind ca-5 Mol-%, kann jedoch wesentlich höher liegen, z. B. bis zu 50 oder 100 Mol-%, das heisst 2 molare Äquivalente.
Die Verwendung einer überschüssigen Menge an Maleinsäure ist für die Produktion in industriellem Massstab vorteilhaft, bei der die tatsächliche Menge an ein-
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KontroI1epH-Werts in Kontakt gebracht werden, wobei der pH-Wert unterhalb 7, vorzugsweise unterhalb 6, 5 und typischerweise im Bereich zwischen 4, 5 und 6, 5 gehalten wird, gegebe- nenfalls durch portionsweise oder kontinuierliche Zugabe der Maleinsäure. Bei einem pHWert unterhalb 4, 5 kann die Bildung von Amlodipinaspartat ebenfalls hinreichend unterdrückt werden, in einigen Fällen können jedoch andere Nebenprodukte gebildet werden.
Im allgemeinen ist es am besten, selbst bei Kontrolle des pH-Werts, die Amlodipinquelle der Maleinsäure gemäss der ersten Ausführungsform zuzusetzen, dies ist jedoch nicht erforderlich. Nach der Zugabe trennt sich das Amlodipinmaleat in einem festen Zustand ab.
Der Vorgang der Kontrolle des pH-Werts ist auch in dem Fall nützlich, in dem die Amlodipinquelle ein ungereinigtes Material ist, da der tatsächliche Gehalt an Amlodipin darin normalerweise nur annähernd erreicht wird und/oder die Amlodipinquelle auch Verunreinigungen oder Nebenprodukte basischer Natur enthalten kann, die ebenfalls mit Malein- säure reagieren können. Beispielsweise kann ein rohes Anilodipin, das durch Entschützen von Phthalimido-Amlodipin durch einen Überschuss an Methylamin erhalten wurde, Spu- ren an Methylamin enthalten, deren Gehalt nur schwierig nachweisbar ist. Daher wird der pH-Wert der Reaktionsmischung während der Zugabe bzw. der Behandlung der Malein- säurelösung oder-Suspension mit der Amlodipinquelle überwacht-und eingestellt, z.
B. durch Zusatz einer Säure, vorzugsweise Maleinsäure, um den pH-Wert, wie zuvor be- schrieben, auf unterhalb 7 zu halten.
Alternativ kann der pH-Wert im sauren Bereich gehalten werden, indem ein anderes Am- lodipin-Säureadditionssalz als das Maleat verwendet wird. Der erforderliche saure pH-
Wert wird durch Freisetzung der entsprechenden Säure aus einem solchen Salz während der Bildung des Maleats eingestellt, wie durch die folgende Gleichung veranschaulicht wird :
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Arnlodipin HX + Maleinsäure- Amiodipinmaleat + HX, wobei X das Anion der entsprechenden Säure ist.
Da es sich bei dieser Reaktion um eine Gleichgewichtsreaktion handelt, sollten A. mlodi- pinsalze verwendet werden, die in dem Reaktionsmedium löslicher sind als Amiodipinma- leat. Während sich das Amlodipimnaleat aus der Lösung abscheidet, verschiebt sich das
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kontinuierlichGeeignete Salze sind beispielsweise Amlodipinhydrochlorid,-methansulfonat oder-benzolsulfonat. Allgemein kann jedes geeignete Salz verwendet werden, das in dem Reaktionslösungsmittel löslicher ist als Amlodipinmaleat.
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Amiodiptnquellen können bei den erfindungsge-mässen Verfahren für die Reaktion mit Maleinsäure verwendet werden. Beispielsweise kann eine nach dem letzten Schritt der Amlodipinsynthese erhaltene Reaktionsmischung verwendet werden.
Derartige Verfahren sind aus dem Stand der Technik bekannt ; deren letzte Schritte umfassen üblicherweise das Entschützen einer Amino-
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eignetes Syntheseschema zur Herstellung von Amlodipin oder dessen Salzen in guten Ausbeuten und Reinheiten über ein Phthalimidoamlodipmintermediat wird in der Provisional Application Nummer 60/258, 613, angemeldet am 29. Dezember 2000, und in der
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US-Patentaruneldung Nummer 09/890351, angemeldet arn 16. März 2001, der vorliegen-
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precursors therefor", beschrieben.
Nach der Entschützungsreaktion kann die Reaküonsmischung mittels bekannter Verfahren behandelt werden, um vorzugsweise eine Lösung von rohem Amiodipin in einem geeigneten Lösungsmittel zu ergeben. Eine solche Lösung kann als Amlodipinquelle für die Bildung von Arnlodipinmaleat dienen, das gemäss der Erfindung im wesentlichen frei von Amlodipinaspartat ist Alternativ kann die durch die Amlodipin-Synthese erhaltene freie Amlodipinbase in fester Form isoliert werden, beispielsweise durch ein Verfahren, das in Ind. J. Pharm. 133,72 (1996) beschrieben wird, und die freie Base kann in rohem oder gereinigtem Zustand verwendet werden.
Gemäss einer weiteren Alternative kann die freie AmJodipinba. 5e (gegebenenfalls nach ihrer Isolierung) auch vor dem Inkontaktbringen mit Maleinsäure in ein anderes Salz als das Maleat umgewandelt werden. Die Amiodipinquel- le kann in in einem Lösungsmittel gelöster Form, in Form eines festen Materials oder in Form einer Suspension vorliegen.
Wie oben ausgeführt, liegt der zentrale Aspekt jedes Venfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen darin, dass die Amlodipinquelle mit Maleinsäure in einem sauren Milieu in Kontakt gebracht wird. Im allgemeinen sollte der pH-Wert der Reaktionsmischung während der Salzbildungsreaktion ungefähr 6, 5 nicht überschreiten.
Für das Verfahren können verschiedene Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische ver-
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hinreichend löslich sind und in denen das erzeugte Amlodipimnaleat nur wenig löslich ist.
Solche Lösungsmittel umfassen Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Nitrile wie Acetonitril, Ether wie etwa Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Toluol, oder Mischungen dieser.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass bestimmte Lösungsmittel verwendet werden können, die in vorbekannten Verfahren nicht verwendet werden konnten, wie beispielsweise Wasser.
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Während des Inkontaktbringens der Amlodipinquelle mit Maleinsäure kann die Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemisches liegen und kann während der Reaktion variieren. Bevorzugt sind Temperaturen oberhalb 40 C, da Amlodipinmaleat aus heissen Lösungen gut und/oder in Form grosser Kristalle auskristallisiert. Bei Arbeiten bei Raumtemperatur fällt A1TIlodipinmaleat in Form kleiner Kristalle aus, die oftmals schwierig zu filtrieren und zu trocknen sind. Die
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dass wenn Maleinsäure gemäss vorbekannten Verfahren zu Amlodipinbase zugesetzt wird, unerwünschte Mengen an Amlodipinaspartat bei Temperaturen oberhalb von ca. 40 C gebildet werden.
Beispielsweise kann die Zugabe von Maleinsäure zu Amlodipinbase in Isopropanol bei 80 C zu Amlodipinmaleat führen, das mit ca. 0, 7 % an Aspartat verunreinigt ist. Gemäss den bevorzugten Aspekten der Erfindung, gemäss denen Amlodipin der Maleinsäure zugesetzt wird, können jedoch höhere Temperaturen unproblematisch verwendet werden. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn die Reaktionstemperatur oberhalb 40 C liegt, z. B. wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, das höhere Temperaturen erfordert, um Amlodipin oder Maleinsäure zu lösen, oder wenn die Reaktionsmischung durch Eindampfen konzentriert werden soll.
Beispielsweise ergab die Zugabe von Amlodipinbase zu einem 5 %-igen molaren Überschuss an Maleinsäure in heissem Isopropanol Amlodipinmaleat mit einem Gehalt von nur 0, 03 % an Aspartat.
Die Bedeutung der im wesentlichen sauren Umgebung, insbesondere der Anwesenheit
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Amlodipinaspartat kann sich auch für Verfahren zur Reinigung von Amlodipinmaleat von anderen Verunreinigungen mittels Kristallisation oder Ausfällung ergeben. Die zum Auflösen von Amlodipinmaleat in einem Kristallisations- oder AusfÅallungslösungsmitte1 erforderlichen erhöhten Temperaturen können ebenfalls zur Bildung von Amlodipinaspartat beitragen.
Da die Löslichkeit von Arnlodipinaspartat in den meisten Kristallisationslösungsmitteln ähnlich ist, ermöglichen übliche Kristallisationsverfahren nicht die Abtren-
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werden, bei dem freie Maleinsäure während der Abtrennung in Mengen eines l -"o-igen bis 100 %-igen molaren Überschusses, vorzugsweise in einer Menge eines ca. 5 %-igen mola-
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Die Ausfällung oder Kristallisation von Amlodipinmaleat aus einer Lösung, die einen Überschuss an Maleinsäure enthält, kann daher als Reinigung angewendet werden.. Ein
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base oder deren Salze, herstellbar durch Umwandlung von ausgefälltem oder kristallisier- tem Amlodipinmaleat. Insbesondere kann im wesentlichen Amlodipihaspar- tat-freies Amlodipinmaleat, sobald es aus einer Lösung enthaltend einen Überschuss an Maleinsäure ausgefällt oder kristallisiert worden ist, mit guter Reinheit in ein anderes Salz des Amlodipins umgewandelt werden. Die Umwand- lung kann direkt durch Behandlung des Amlodipinmaleats in Lösung mit einer geeigneten
Säure erfolgen.
Alternativ kann die Umwandlung auch die Behandlung von Amlodipin- maleat in Lösung mit einer organischen oder anorganischen Base zur Bildung der freien
Amlodipinbase umfassen, gefolgt von der Behandlung der freien Base, die gegebenenfalls isoliert wurde, mit der gewünschten Säure, um das vorgesehene Amlodipinsalz zu bilden.
Das neue Salz kann ausgefällt oder auf andere Weise aus dem Lösungsmittel entfernt werden.
In üblicherweise für die Kristallisation von Amlodipinmaleat verwendeten Lösungsmit- teln, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, Toluol und Mischungen dieser, sollte der erforderliche Überschuss an Maleinsäure mindestens 1 Mol-% und bis zu 100 Mol-% betragen, vorzugsweise zwischen 5 und 25 Der hin- reichende Überschuss an Maleinsäure, der für industrielle Verfahren brauchbar ist, kann im
Einzelfall durch übliche Experimente bestimmt werden, wobei das Lösungsmittel, die
Konzentration, die Temperaturbedingungen sowie die Ausbeute und die Reinheit berück- sichtigt werden sollten.
Mit Amlodipinmaleat, das im wesentlichen frei" von Amlodipinaspartat ist, ist gemeint, dass das Amiodipinmaleat weniger als 1 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 0,5 Gew.-%,
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als 0, 2 Gew.-%% an Amlodipinaspartat enthält. Mittels dieses Verfahrens sind beispielsweise Salze wie Amlodipinbenzolsulfonat (-besylat) und Amlodipinhydrochlorid herstellbar.
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Aufgrund der Reinheit des ausgefällten oder kristallisierten Amlodipinmaleates können die erfindungsgemäss hergestellten Säureadditionssalze im wesentlichen ohne jegliche nachfolgende Reinigung in pharmazeutisch annehmbarer Qualität erzeugt werden. Demgemäss können aus den erfindungsgemäss hergestellten Säureadditionssalzen pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Hochdruck oder Angina, in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern bereitgestellt werden. Trägerstoffe schliessen jegliches inerte oder nicht-aktive Material ein, das zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen verwendet wird. Beispielsweise schliessen Tabletten-Trägerstoffe Calciumphosphat, Cellulose, Stärke oder Lactose ein, ohne auf diese beschränkt zu sein.
Flüssige Darreichungsformen sind ebenfalls vorgesehen, wie beispielsweise oral zu verabreichende Flüssigkeiten in Form von Säften oder Suspensionen, oder auch in Form von injizierbaren Lösungen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann ebenso für die transdermale Verabreichung in Form eines Pflasters formuliert werden. Alle zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls mindestens einen der folgenden Hilfsstoffe enthalten : Trägerstoffe, Streckmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe, Gleitmittel, Lösungsvermittler, Sprengmittel, Bindemittel und Konservierungsstoffe.
Beispiele Beispiel 1 Amlodipinmaleat aus rohem Amlodipin
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Ein Reaktor Al wurde mit 64140 %-igem wässrigen Methylamin und 8, 0 g Phthalimido- amlodipin unter Rühren beladen. Die Suspension wurde über 8 Stunden bei 40-45 C ge-
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Minuten gerüh. rt. Danntrennt und verworfen. Die Toluolphase wurde mit 40 l Wasser gewaschen. Die Toluollösung wurde auf einem Rotationsverdampfer bei 60 C konzentriert, bis der erste Feststoff auftrat (das Volumen betrug ca. 12 Liter). Der Rückstand wurde in einen Behälter gegossen und der Verdampfer mit 41 Ethanol gewaschen, das dann zu der Toluollösung gege-
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und der Filter werden mit 7 1 E1l1anol gewaschen. Die Temperatur der vereinigten.
Lösung wird auf 50-55 C eingestellt.
Die Lösung der 6, 13 kg an freier Amlodipinbase aus dem vorhergehenden Schritt wird in
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LösungProdukt wird abgenutscht, auf dem Filter zweimal mit 4 l Ethanol gewaschen und bei maximal 40'C eingetrocknet.
Ausbeute : 5, 85 kg Amlodipinmaleat Reinheit (HPLC) : < 0, 05 % an Aspartat Teilchengrösse-80-100 #m im Durchschnitt Vergleichsverfahren
5 kg feuchte, freie Amlodipinbase werden in 17, 5 1 Isopropanol suspendiert. Die Suspension wird auf 65 C erhitzt und eine klare Lösung wird erhalten. 1, 17 kg Maleinsäure wer- den portionsweise zugesetzt. Die Temperatur steigt auf 70 C an und erneut wird eine klare Lösung erhalten. Impfkristalle werden zugesetzt und die Kristallisation beginnt, wobei die Temperatur auf 72, 5 C ansteigt.
Die Mischung wird in eineinhalb Stunden auf 300C und des weiteren in einer Stunde auf 2'C abgekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und
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dreimal mit 5, 8 1 Isopropanol gewaschen sowie in einem Vakuumofen bei 40 C über zwei Tage getrocknet.
Ausbeute : 4960 Reinheit : 0, 63 % an Amlodipinaspartat Beispiel 2
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Lösung werden portionsweise 2, 0 g Arnlodipin gegeben. Die Lösung verfärbt sich während der Zugabe leicht gelb und wenn die Zugabe erfolgt ist, beginnt sich ein Feststoff aus der Mischung abzuscheiden. Die Mischung wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Nach dem Waschen des Feststoffes mit 5 ml Wasser wurde der Feststoff in einem Vakuumofen über 24 Stunden getrocknet, wonach 2, 4 g (93 %) eines weissen Feststoffes zurückblieben.
HPLC : Aspartat-Gehalt 0, 01 % NMR : Entsprechend Amiodipinmaleat.
Vergleichsverfahren :
2 g Amlodipin werden in 25 ml Wasser suspendiert und auf ca. 60 C erhitzt. Zu dieser
Suspension werden portionsweise 0, 58 g Maleinsäure gegeben. Die Suspension wurde klar
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Raumtemperatur abgekühltHPLC : Aspartat-Gehalt 0, 2 % NMR : Amiodipinmaleat und ca. 10 % an freier Amloclipinbase
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Beispiel 3 Amlodipinmaleat aus Amlodipinhydrochlorid 1 g Amlodidpinhydrochlorid wird in 20 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 0, 26 g Maleinsäure gegeben und die Mischung wird bis zur vollständigen Auflösung gerührt.
Nach einpaar Minuten fällt ein Feststoff aus und die Mischung wird bei Raumtemperatur über eine Stunde gerührt. Der Feststoff wird über ein Papierfilter abfiltriert und zweimal mit 5 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen in einem Vakuumofen wurden 0, 72 g (61 %) des Produktes in Form eines Feststoffes erhalten.
Aspartat-Gehalt (HPLC) : 0, 01 % Beispiel 4 Amlodipinmaleat aus Amlodipinmesylat
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23 gLösung zugegeben und die Mischung wird gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird.
Nach einpaar Minuten ergibt sich ein Feststoff und die Mischung wird bei Raumtemperatur über eine Stunde gerührt. Der Feststoff wird über ein Papierfilter abfiltriert und zweimal mit 5 ml Wasser gewaschen. Nach den Trocknen in einem Vakuumofen wurden 0, 73 g (70 %) des Produktes als gebrochen weisser Feststoff erhalten.
Aspartat-Gehalt (HPLC) : 0, 01 % Beispiel 5 Kristallisation von Amlodipinmaleat
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und der Feststoff abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute : 4, 5 g HPLC (IN):0,046%anAspertat
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Vergleichsverfahren.
20 g Amlodipinmaleat werden in 240 ml Ethanol bei Rückfluss gelöst. Die Lösung wird auf 20 oC gekühlt und der gebildete Feststoff abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute : 16, 3 g HPLC (IN) : 0. 67 % an Aspartat Referenzbeispiel Herstellung des Amlodipinaspartats als Referenzstandard 16 g Amlodipin und 12 g Amlodipinmaleat werden in einem 300 ml Kolben geschmolzen.
Die geschmolzene Substanz wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 300 ml Dichlormethan gelöst. Die Mischung wird mit 300 ml einer IM Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Phase wird verworfen und die wässrige Phase mit 55 ml 6M Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird mit 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Mischung
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ausumkristallisiert. Der erhaltene klebrige Feststoff wird in einem Vakuumofen bei 40 C getrocknet, wonach 4, 7 g eines gebrochen weissen Produktes zurückbleiben.
Ausbeute : 4, 7 g (39 %) Schmelzpunkt : 178 C-183 C (Zersetzung)