DE20115218U1 - Amid-Derivat von Amlodipin - Google Patents

Amid-Derivat von Amlodipin

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DE20115218U1
DE20115218U1 DE20115218U DE20115218U DE20115218U1 DE 20115218 U1 DE20115218 U1 DE 20115218U1 DE 20115218 U DE20115218 U DE 20115218U DE 20115218 U DE20115218 U DE 20115218U DE 20115218 U1 DE20115218 U1 DE 20115218U1
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Description

• ·
MAIWALD PATENTANWAtTS1GIVIBK
Hamburg ■ München ■ Dusseldorf
Patentanwälte
Dr. Walter Maiwald (München) Dr. Volker Hamm (Hamburg) Dr, Stefan Michalski (Düsseldorf) Dr. Regina Neuefeind (München) Dipl.-Ing. Univ, Udo Preuss (München)
Rechtsanwalt
Stephan N. Schneller (München)
In Kooperation mit:
Dr. Schmidt-Felzmann & Kozianka
Rechtsanwälte
(Hamburg)
Parr ■ Tauche ■
Leutheusser-Schnarrenberger Rechtsanwälte (München ■ Starnberg)
Aktenzeichen
Gebrauchsmusteranmeldung
Unser Zeichen
B 2010/VH
Hamburg,
14. September 2001
BioOrganics B. V.
Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Niederlande
Amid-Derivat von Amlodipin
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, die zur Behandlung medizinischer Störungen geeignet ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Derivat des Amlodipins.
Calciumkanalblocker (Calciumantagonisten) sind für die Behandlung kardialer Erkrankungen, wie Angina und/oder Hochdruck, nützlich. Dicarboxylat-dihydropyridin-derivate sind allgemein dafür bekannt, Calciumkanal-blockierende Aktivität zu besitzen. Beispielsweise offenbaren EP 0 089 167 und das korrespondierende US 4572909 eine Klasse von 2-Amino, 3,5-Dicarboxylatdihydropyridin-derivaten als brauchbare Calciumkanalblocker. In diesen Patenten wird angegeben, daß eine der am meisten bevorzugten Verbindungen 2-VH:jo
Postfach 113417 ■ 20434 Hamburg ■ Ballindamm 37 ■ 20095 Hamburg
Tel. +49 (0)40 555 895 0 ■ Fax +49 (0)40 555 405 25 ■ http://www.maiwald.cte · hamrn@mai\^ala\de.
Geschäftsführer: Dr. Walter MJJl^tJ* Or. VeTfortfasnnr»t Dr. StIfafiMichalslji -tf?B*rjli*714Q5 : ·;
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[(2-Aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin ist. Diese Verbindung, die nunmehr allgemein als Amlodipin bekannt ist, hat die folgende Strukturformel:
H3CO
Amlodipin besitzt eine gute Bioverfügbarkeit und hat eine lange Halbwertszeit im Körper. Während eine Vielzahl von Säureadditionssalzen in diesen Patenten als geeignet gelehrt werden, wird das Maleatsalz als das am meisten bevorzugte Säureadditionssalz angegeben. Das kommerziell vertriebene Amlodipin-Produkt (NORVASC von Pfizer) beinhaltet jedoch Amlodipinbesylat (Benzylsulfonat) und nicht Amlodipinmaleat. Tatsächlich wird in den nachfolgenden Patenten EP O 244 944 und dem entsprechenden US 4879303 angegeben, daß das Besylatsalz gegenüber den vorbekannten Salzen bestimmte Vorteile zeigt, wie etwa gute Eigenschaften bei der Formulierung. Offensichtlich litt Amlodipinmaleat unter Tablettier- und Stabilitätsproblemen, so daß während der Entwicklung auf das Bezylatsalz umgeschwenkt wurde. (Siehe „Review of Original NDA" für NDA# 19-787 vom 10.10.1990, daß von der FDA gemäß dem Freedom of Information Act erhalten werden kann). Die Stabilitäts- und Tablettieraspekte sind nicht in den von der FDA erhältlichen Informationen öffentlich offenbart.
Die vorliegende Erfindung betrifft das Auffinden eines neuen Derivats des Amlodipins. Insbesondere wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der folgenden Formel (1)
♦ ·
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&ogr; COOH
(1)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon angegeben.
Die Verbindung der Formel (1) kann als Calciumkanalblocker verwendet werden, so daß die Erfindung gemäß weiterer Aspekte eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger betrifft. Durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon können Angina oder Hochdruck behandelt werden. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit Amlodipin in einem Kombinationsarzneimittel verwendet werden. Die Verbindung der Formel (1) kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung von Amlodipin oder einem Salz davon mit einer Carbonyl-aktivierten Maleinsäureverbindung umfaßt.
Figur 1 zeigt das 'H-NMR-Spektrum des Materials gemäß Beispiel 1.
Die Verbindung gemäß Formel (1) kann als (Z)-4-[(2-{[4-(2-Chlorphenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]methoxy}ethyl)amino]-4- oxo-2-butensäure bezeichnet werden. Es versteht sich, daß die durch die Formel (1) angegebene Verbindung in Form der freien Säure oder in Form des entsprechenden Zwitterions existieren kann und daß während beide Formen durch die Strukturformel erfaßt werden, aus Gründen der Vereinfachung nur die freie Säureform gezeigt wird. Ferner versteht es sich, daß obwohl von der Verbindung der Formel (1) nur in der Einzahl gesprochen wird, die Verbindung aufgrund des Chiralitätszentrums am 1,4-Dihydropyridinring als eines von zwei Isomeren oder als eine Mischung von Isomeren existieren kann; all diese Formen werden durch den Singulus „Verbindung" umfaßt.
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Die Verbindung der Formel (1) kann in Form eines Salzes vorliegen und ist typischerweise ein pharmazeutisch akzeptables Salz. Derartige Salze schließen solche ein, die mit einem Metallkation, wie etwa einem Alkalimetallkation, mit Ammoniak oder einer Aminverbindung einschließlich Mono-, Di- oder Tri-Alkylamin-Verbindungen und ringförmigen Aminverbindungen oder mit einer Säure gebildet werden. Die Metallsalze schließen insbesondere Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze der Verbindung der Formel (1) ein. Ammoniak- und Aminsalze schließen Salze ein, die mit Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Pyridin und Amlodipin gebildet werden. Geeignete Säuresalze sind Salze von anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure. Salze können auch mit ambivalenten Verbindungen, wie Aminosäuren, z.B. Glycin oder Alanin, gebildet werden. Bevorzugte Salze sind die, die mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, insbesondere Maleinsäure, gebildet werden. Ein anderes bevorzugtes Salz ist das, das mit Amlodipin und der Verbindung der Formel (1), insbesondere in einem molaren Verhältnis von 1:1 der Verbindung gemäß Formel (1) mit Amlodipin, gebildet wird.
Die Verbindung der Formel (1) und ihre Salze sind bei Raumtemperatur normalerweise fest und können kristallin oder amorph sein. Die kristallinen Formen schließen Anhydratformen, hydratisierte Formen und Solvatformen ein. Die Verbindung kann isoliert werden und kann daher eine verhältnismäßig hohe Reinheit aufweisen, typischerweise eine Reinheit von mehr als 50 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 75 Gew.-% und bevorzugter mehr als 95 Gew.-% Reinheit. Verhältnismäßig unreine Formen sind jedoch ebenso wie gelöste Formen eingeschlossen.
Die Verbindung der Formel (1) kann hergestellt werden, indem Amlodipin oder ein Salz davon mit einer Carbonyl-aktivierten Maleinsäureverbindung umgesetzt wird. Die Reaktion ist im wesentlichen eine Amidierungsreaktion, die durch die Gegenwart eines Säurekatalysators, erhöhte Temperaturen etc. sowie andere dem Fachmann bekannte Amidierungsbedingungen gefördert wird. Mit „Carbonyl-aktivierter Maleinsäureverbindung" ist Maleinsäure oder ein Derivat davon gemeint, die eine hinreichend aktivierte Carbonyl-
• »«&Ggr;?·* Ha
• ·
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gruppe aufweisen, um die Amidierungsreaktion mit Amlodipin zu ermöglichen. Gemäß einigen Ausführungsformen wird die Carbonyl-Aktivierung durch die Gegenwart eines Säurekatalysators, typischerweise einer Lewis-Säure, wie beispielsweise Aluminiumchlorid oder Phosphorsäure, erreicht. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform wird jedoch Maleinsäureanhydrid verwendet, das eine aktivierte Carbonylgruppe zur Verfügung stellt, ohne daß ein Katalysator erforderlich ist. Maleinsäure selbst ist in Abwesenheit eines Katalysators oder Aktivators nicht eine Carbonyl-aktivierte Maleinsäureverbindung und wird selbst in Gegenwart von Amlodipin nicht leicht eine Verbindung der Formel (1) bilden. Die Reaktion mit Maleinsäureanhydrid ist nachfolgend angegeben:
CHli r &ggr; :." «-&lgr; .._'&Uacgr; &tgr; &ggr; &zgr;. &tgr;
,COOH
Im allgemeinen kann die Reaktion der Bildung der Verbindung der Formel (1) ausgeführt werden, indem die freie Amlodipinbase oder ein Salz davon sowie die Carbonyl-aktivierte Maleinsäureverbindung miteinander in Kontakt gebracht werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise 25-100 0C, insbesondere 35-50 0C, sowie in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Für die Additionsreaktion geeignete Lösungsmittel sind unter anderem polar-aprotische Lösungsmittel, z.B. &Ngr;,&Ngr;-Dimethylformamid, Alkohole wie Ethanol und Isopropanol, Ester wie Ethylacetat sowie Kohlenwasserstoffe wie Toluol. Amlodipin und die Carbonyl-aktivierte Maleinsäureverbindung werden üblicherweise in ungefähr stöchiometrischen Mengen, nämlich 0,9:1 bis 1:0,9, zusammengegeben. Im Falle, daß das Amlodipinsalz der Verbindung der Formel (1) erwünscht ist, kann jedoch vorteilhaft ein Überschuß an Amlodipin verwendet werden. Auch in Fällen, in denen eine Mischung aus Amlodipin und einer Verbindung der Formel (1) erwünscht ist, wie im folgenden ausführlicher diskutiert wird, kann ein hoher molarer Überschuß an Amlodipin gegenüber der Carbonyl-aktivierten Maleinsäureverbindung verwendet werden, z.B. bis zu 50:1, üblicherweise bis zu 20:1 und im allgemeinen 2:1 bis 10:1, bezogen auf Amlodipin zu Carbonyl-aktivierter Maleinsäureverbindung auf molarer Basis. Gemäß dieser Ausführungsform kann auch eine nicht-Carbonyl-aktivierte Malein-
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no. n
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säure gleichzeitig zusammen mit der Carbonyl-aktivierten Maleinsäureverbindung verwendet werden, um eine Mischung aus Amlodipinmaleatsalz und einer Verbindung der Formel (1) zu bilden.
Die freie Amlodipinbase kann gemäß den im US-Patent 4572909 allgemein dargestellten Verfahren hergestellt werden. Ein anderes geeignetes Syntheseschema zur Herstellung von Amlodipin oder Salzen davon in guten Ausbeuten und Reinheiten über ein Phthalimidoamlodipin-Intermediat wird in der parallelen Provisional Application Nummer 60/258,613, angemeldet am 29. Dezember 2000, sowie der parallelen US-Patentanmeldung Nummer 09/809,351, angemeldet am 16. März 2001, der vorliegenden Anmelderin beschrieben, die den Titel „Process for Making Amlodipine, Derivatives Thereof, and Precursors Therefor" trägt. Maleinsäure und ihr Anhydrid sowie Säurekatalysatoren sind kommerziell erhältlich.
Die Verbindung (1) kann aus dem Reaktionsmedium mittels herkömmlicher Verfahren isoliert werden, beispielsweise durch Eindampfen oder Ausfällen, und kann mittels Kristallisation, z.B. bei Rückflußtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Ester wie Ethylacetat, einem Alkohol wie Propan-2-ol oder einem Keton wie Aceton, gereinigt werden. Die Stereoisomeren können mittels Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden, gegebenenfalls in Form eines Salzes, z.B. als Salz mit einer optisch aktiven Base oder Säure mittels Verfahren, die allgemein bekannt sind.
Die Behandlung der Verbindung (1) mit einer äquivalenten Menge an einer Säure, wie etwa Maleinsäure, gegebenenfalls gefolgt von einem Isolationsschritt, wie beispielsweise Ausfällung, Eindampfen oder Lyophilisieren, erzeugt ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (1) mit der Säure. Andere Salze der Verbindung (1) können durch Umsetzung mit einer äquivalenten Menge an einer Base gebildet werden, beispielsweise mit Natriumhydroxid, um das Natriumsalz der Verbindung der Formel (1) zu bilden.
Die Verbindung gemäß Formel (1) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind nützliche Calciumkanalblocker und können daher zur Behandlung jeder kardialen Symptomatik verwendet werden, die durch Verabreichung eines Calciumkanalblockers verbessert
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wird. Die Verbindung der Formel (1) kann außerdem durch Hydrolyse der Amidbindung zu Amlodipin umgewandelt werden. Die Hydrolyse der Amidbindung kann in vivo auftreten, z.B. durch Metabolisierung im Körper nach der Verabreichung. Demgemäß können die Verbindung der Formel (1) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze als „prodrug" für Amlodipin verwendet werden und können somit in gleicher Weise und zur Behandlung derselben kardialen Symptome verwendet werden, wie Amlodipin.
Insbesondere können die Verbindung der Formel (1) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet werden, um Hochdruck oder Angina zu behandeln oder vorzubeugen, indem eine wirksame Menge an einen Patienten verabreicht wird, der einer derartigen Behandlung bedarf. Die spezifische Anginaform ist nicht irgendwie begrenzt und schließt chronische stabile Angina pectoris und vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina) ein. Die Verbindung kann über jeden geeigneten Weg verabreicht werden, beispielsweise oral oder parenteral. Die zu behandelnden Patienten sind Menschen und nicht-menschliche Tiere, insbesondere nicht-menschliche Säugtiere.
Die Verbindung wird üblicherweise als Bestandteil einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Demgemäß betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Hochdruck oder Angina, die eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Trägerstoffe schließen jegliches inerte oder nicht-aktive Material ein, das zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen verwendet wird. Beispielsweise schließen Tabletten-Trägerstoffe Calciumphosphat, Cellulose, Stärke oder Lactose ein, ohne auf diese beschränkt zu sein. Beispielsweise aus Gelatine hergestellte Kapseln können die Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon allein oder in Mischung mit anderen Hilfsstoffen enthalten oder tragen. Flüssige Darreichungsformen sind auch vorgesehen, wie beispielsweise oral zu verabreichende Flüssigkeiten in Form von Säften oder Suspensionen, oder auch in Form von injizierbaren Lösungen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für die transdermale Verabreichung in Form eines Pflasters formuliert werden. Alle zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls mindestens einen der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Trä-
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gerstoffe, Streckmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe, Gleitmittel, Lösungsvermittler, Sprengmittel, Bindemittel und Konservierungsstoffe.
Die pharmazeutische Zusammensetzung wird normalerweise in Form einer Einzeldosiseinheit angegeben. Eine Einzeldosiseinheit wird üblicherweise einmal oder zweimal täglich verabreicht, insbesondere einmal täglich. Im Falle eines transdermalen Pflasters wird die Einzeldosiseinheit (ein Pflaster) im allgemeinen mindestens einmal im Monat aufgebracht, üblicherweise mindestens einmal in 14 Tagen und insbesondere einmal in der Woche. Eine wirksame Menge an der Verbindung der Formel (1) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes in einer Einzeldosiseinheit zur Behandlung oder der Vorbeugung von Hochdruck oder Angina liegt im allgemeinen im Bereich zwischen 1 und 100 mg, üblicherweise zwischen 1 und 50 mg und insbesondere zwischen 1 bis 20 mg. In festen oralen Darreichungsformen (Tabletten, Kapseln etc.) enthält die pharmazeutische Zusammensetzung typischerweise ca. 1, 2,5, 5,0 oder 10 mg der Verbindung gemäß Formel (1) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes. Zur Vereinfachung beziehen sich alle Mengen auf die entsprechende Menge an freier Base in der Zusammensetzung.
Es kann eine Mischung der Verbindung der Formel (1) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verwendet werden. Die Kombination dieser zwei pharmazeutischen Wirkstoffe kann ein nützliches pharmazeutisches Kombinationspräparat bilden. Im allgemeinen umfaßt die pharmazeutische Wirkstoffkombinationszusammensetzung (a) 100 Gewichtsteile Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und (b) ca. 0,1 bis ca. 1000 Gewichtsteile, üblicherweise 0,5 bis 500 Gewichtsteile und insbesondere 2 bis 100 Gewichtsteile einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon. Das Amlodipin liegt vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes, insbesondere des Maleatsalzes vor. Die Verbindung der Formel (1) ist vorzugsweise ein Säureadditionssalz, insbesondere das Maleatsalz, oder ein Amlodipinsalz oder eine Mischung davon. Die Mischung kann direkt erhalten werden, indem das Verhältnis an Carbonyl-aktivierter Maleinsäureverbindung zu nicht-Carbonyl-aktivierter Maleinsäure und/oder zu der Menge an Amlodipin eingestellt wird. Alternativ kann die pharmazeutische Wirkstoffzusammenset-
zung durch Mischen der Amlodipinverbindung mit der Verbindung der Formel (1) (oder ihrer entsprechenden Salzformen) im gewünschten Verhältnis gebildet werden.
Die pharmazeutische Wirkstoffzusammensetzung kann in ähnlicher Weise verwendet werden wie die Verbindung der Formel (1), um eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hochdruck oder Angina zu bilden. Genauer gesagt umfaßt eine solche pharmazeutische Zusammensetzung eine wirksame Menge an der pharmazeutischen Wirkstoffzusammensetzung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger wie zuvor beschrieben, hi ähnlicher Weise umfaßt die Einzeldosiseinheit zwischen 1 und 100 mg, üblicherweise 1 bis 50 mg und insbesondere 1 bis 20 mg und enthält die feste orale Darreichungsform (Tabletten, Kapseln etc.) typischerweise ca. 1, 2,5, 5,0 oder 10 mg der pharmazeutischen Wirkstoffzusammensetzung. Der Einfachheit halber beziehen sich die angegebenen Mengen auf das Gewicht entsprechend der Summe an freier Amlodipinbase und der Verbindung der Formel (1).
Die pharmazeutische Wirkstoffzusammensetzung selbst oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung kann zur Behandlung oder der Vorbeugung von Hochdruck oder Angina verwendet werden, indem eine wirksame Menge an einen Patienten verabreicht wird, der dessen bedarf.
Alle zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können mittels bekannter Verfahren und Techniken hergestellt werden. Beispielsweise können die Tabletten mittels trockener Granulation/Direktverpressung oder durch ein klassisches Feuchtgranulationsverfahren hergestellt werden. In ähnlicher Weise können Kapseln durch Vermischen der Inhaltsstoffe und Befüllen der Kapsel hergestellt werden. Eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung fur die zuvor beschriebene pharmazeutische Wirkstoffzusammensetzung, die eine gute Stabilität aufweist, kann erhalten werden, indem die Hilfsstoffe so ausgewählt werden, daß sich ein pH-Wert von weniger als 7,0 ergibt, gemessen als eine 20 Gew.-%-ige wäßrige Aufschlämmung, wie es in der parallelen US-Patentanmeldung Nummer 09/890,346 der vorliegenden Anmelderin beschreiben wird, die am 16. März 2001 eingereicht wurde, und den Titel „Pharmaceutical Compositions Comprising AmIodipine Maleate" trägt.
Das Amlodipinmaleamid der Formel (1) kann auch als Referenzstandard oder Referenzmarker zur Bestimmung der Reinheit von Amlodipinmaleat und pharmazeutischer Zusammensetzungen umfassend Amlodipinmaleat verwendet werden, wie es ausführlicher in der US-Patentanmeldung Nummer 09/890,347 der vorliegenden Anmelderin beschrieben wird, die am 16. März 2001 angemeldet wurde und den Titel „Reference Standard For Determining The Purity or Stability of Amlodipine Maleate and Processes Therefor" trägt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1 - Herstellung der Verbindung gemäß Formel (1)
5 g Amlodipin wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst und auf 60 0C erhitzt. Zu dieser Mischung wurden 1,15 g Maleinsäureanhydrid gegeben und die Mischung wurde geschüttelt, bis die Lösung klar war. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde bis zur Trockne eingedampft und nachfolgend in einem Hochvakuumofen bei 25 0C über 3 Stunden getrocknet, wobei ein gelber Feststoff zurückblieb.
Ausbeute: 6,1 g(99%)
Schmelzpunkt: 83 0C - 86 0C
Reinheit: größer als 95 % (HPLC)
'H-NMR-Spektrum:
Das ^-NMR-Spektrum wurde bei 303 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Dimethylsulfoxid bei 400 MHz gemessen. Der Spektrum ist in Figur 1 gezeigt.
• * · &phgr;&phgr;&phgr;· · &phgr; &phgr; ΦΦ· ·Φ &phgr;&phgr;&phgr; &phgr;&phgr;&phgr;&phgr; &phgr; Φ· ΦΦΦ·Φ
-11-
&dgr; Zuordnung
1.12 (t,3H,J1M2=7.0Hz,12-H3)
2.31 (s, 3H5IS-H3) 3.44 (bq,~2H,9-H2) 3.52 (s, ~3H, 14-H3) 3.58 (bt, 2H, 8-H2) 3.99 (m, ~2H, H-H2) 4.62 (AB q, 2H, 7-H2)
5.32 (s, IH, 4-H)
6.27 (d, ~1H, J4-,*-12.4Hz, 4"-H) 6.43 (d, ~1H, J4",5"=12.4Hz, 5"-H)
7.13 (dt, IH, J3-,4'=J4-,5'=7.7Hz, J4^=I.6Hz, 4'-H)
7.23 (dt, 1H, J4.)5.=J5.6-=7.7Hz, J3.,5.=l .0Hz, 5'-H)
7.28 (dd, IH, J3-4-=7.7Hz, J3.,5.=l .0Hz, 3'-H) 7.34 (dd, IH, J4-,6.=1.6Hz, J5.6-=7.7Hz, 6'-H) 8.49 (s, ~1H, 1-H)
9.24 (bt, ~1H, 9'-NH)
Beispiel 2 - Herstellung einer Mischung aus Amlodipinmaleat und Amlodipinamid
g Amlodipin wurden in 50 ml Ethylacetat bei 60 0C gelöst. Zu der Lösung wurden 1,28 g Maleinsäure und 0,12 g Malemsäureanhydrid gegeben und die Mischung wurde geschüttelt, bis sie klar war. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei ein Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknung in einem Vakuumofen bei 35 0C über 18 Stunden wurden 5,55 g eines Feststoffes erhalten.
Gemäß der HPLC-Analyse betrug der Gehalt an der Verbindung gemäß Formel (1), bezogen auf Amlodipinmaleat, 1,8 %.

Claims (20)

1. Verbindung der Formel (1)


oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ein Alkalimetallsalz, ein Aminsalz oder ein Säureadditionssalz ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung ein Aminsalz ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei das Aminsalz ein Amlodipinsalz der Verbindung ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung ein Maleatsalz ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Angina oder Hochdruck, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1)


oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei die Verbindung der Formel (1) in ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salzform vorliegt und die Zusammensetzung eine Einzeldosiseinheit ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Maleatsalz ist und die Verbindung der Formel (1) in einer Menge entsprechend 1 bis 100 mg enthalten ist.
9. Verbindung der Formel (1)


oder eines Salzes davon, herstellbar durch Umsetzung von Amlodipin oder eines Salzes davon mit einer Carbonyl-aktivierten Maleinsäureverbindung.
10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Carbonyl-aktivierte Maleinsäureverbindung Maleinsäureanhydrid ist.
11. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Carbonyl-aktivierte Maleinsäureverbindung Maleinsäure in Gegenwart eines Säurekatalysators ist.
12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei der Säurekatalysator eine Lewissäure ist.
13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 9-12, wobei die Umsetzung in einem Lösungsmittel erfolgt.
14. Pharmazeutische Wirkstoffzusammensetzung umfassend Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie eine Verbindung der Formel (1)


oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Zusammensetzung 100 Gewichtsteile Amlodipin und 0,1 bis 1000 Gewichtsteile der Verbindung der Formel (1) umfaßt.
16. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14 oder 15, wobei die Zusammensetzung die Verbindung der Formel (1) in einer Menge von 0,5 bis 500 Gewichtsteilen umfaßt.
17. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 14-16, wobei die Zusammensetzung 100 Teile Amlodipinmaleat und 2 bis 100 Teile des Maleatsalzes, des Amlodipinsalzes, oder beider Salzformen der Verbindung der Formel (1) umfaßt.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Angina oder Hochdruck umfassend eine wirksame Menge der pharmazeutischen Wirkstoffzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 14-17 sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Einzeldosiseinheit ist.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, wobei die wirksame Menge an pharmazeutischer Wirkstoffzusammensetzung im Bereich von 1 bis 20 mg liegt.
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