ES2238941T3 - Solvato de hemitartrato de zolpidem. - Google Patents
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Abstract
Solvato de hemitartrato de zolpidem. El solvato es un hidrato. El hidrato es un monohidrato, dihidrato. trihidrato.tetrahidrato. El solvato se selecciona de entre el grupo constituido por isopropanol de hemitartrato de zolpidem, butanol de hemitartrato de zolpidem, acetato de etilo de hemitartrato de zolpidem y acetona de hemitartrato de zolpidem.
Description
Solvato de hemitartrato de zolpidem.
La presente invención se refiere a las nuevas
formas hidrato cristalinas de hemitartrato de zolpidem y a la
preparación de las mismas.
El zolpidem, como sal hemitartrato, en la
actualidad se encuentra autorizado para el tratamiento a corto plazo
del insomnio en los Estados Unidos bajo la marca comercial AMBIEN.
El hemitartrato de zolpidem se clasifica como un hipnótico no
benzodiacepínico de la clase de las imidazopiridinas. Presenta poco
efecto sobre las etapas del sueño en los sujetos humanos normales y
resulta tan efectivo como las benzodiacepinas en el acortamiento de
la latencia del sueño y en la prolongación del tiempo total de sueño
en los pacientes con insomnio. El desarrollo de tolerancia y de
dependencia física en los pacientes que utilizan AMBIEN sólo ha sido
observado en muy raras ocasiones y bajo circunstancias no habituales
(Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 371
(Joel G. Hardman et al., editores, 9º edición, 1996)).
El hemitartrato de zolpidem (nº de registro CAS
99294-93-6) presenta el nombre
químico
imidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida-N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-(2R,3R)-2,
3-dihidroxi-butanodioato y se
encuentra representada por la fórmula estructural siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
El zolpidem se encuentra entre los compuestos
descritos en las patentes US siguientes: nº 4.382.938; nº
4.794.185; nº 4.356.283; nº 4.460.592; nº 4.501.745; nº 4.675.323;
nº 4.808.594 y nº 4.847.263. Las patentes US anteriormente indicadas
dan a conocer que el zolpidem presenta, inter alia,
propiedades ansiolíticas, inductoras del sueño, hipnóticas y
anticonvulsivas.
En un aspecto, la presente invención proporciona
hemitartrato de zolpidem hidratado.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona hemitartrato de zolpidem monohidratado.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona hemitartrato de zolpidem dihidratado.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona hemitartrato de zolpidem trihidratado.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona hemitartrato de zolpidem tetrahidratado.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona hemitartrato de zolpidem hidratado, en el que
el hidrato es 2/3 de hidrato.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona un hemitartrato de zolpidem monohidratado, en
el que el contenido en agua está comprendido entre aproximadamente
2,3% y aproximadamente 2,7% en peso.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona hemitartrato de zolpidem dihidratado, en el
que el contenido en agua está comprendido entre aproximadamente 5,0%
y aproximadamente 8,5% en peso.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona hemitartrato de zolpidem (Forma L),
caracterizado porque presenta un patrón de difracción de rayos X de
polvo con picos de dos theta de aproximadamente 6,8, 9,7, 17,3, 19,6
y 21,1 ± 0,2 grados. Preferentemente, el hemitartrato de zolpidem
(Forma L) está caracterizado asimismo porque presenta un patrón de
difracción de rayos X de polvo con picos de dos theta de
aproximadamente 7,5, 10,6, 13,2, 13,9, 16,4, 17,7, 21,6, 23,2, 23,6,
26,3, 27,1 y 29,7 ± 0,2 grados. Preferentemente, el hemitartrato de
zolpidem es un dihidrato, preferentemente con un contenido en agua
de aproximadamente 4,3% en peso.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una utilización del hemitartrato de zolpidem en la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento del insomnio.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem hidratado que comprende la etapa de granulación o de
formación de una suspensión de una forma sólida del hemitartrato de
zolpidem en agua.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de hemitartrato de
zolpidem Forma L, que comprende las etapas siguientes: (a) disolver
el hemitartrato de zolpidem en una mezcla de disolventes de metanol
y agua; (b) precipitar el hemitartrato de zolpidem a partir de la
mezcla de disolventes; y, (c) aislar el hemitartrato de
zolpidem.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un hemitartrato de zolpidem que presenta unas partículas
con un tamaño de hasta aproximadamente 200 micrómetros, según
mediciones efectuadas mediante difracción por láser.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona hemitartrato de zolpidem hidratado que
presenta unas partículas con un tamaño de hasta aproximadamente 50
micrómetros, según mediciones efectuadas mediante difracción por
láser.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de hemitartrato de zolpidem
hidratado tal como se ha descrito anteriormente que presenta
partículas con un tamaño de hasta aproximadamente 200 micrómetros,
según mediciones efectuadas mediante difracción por láser, y un
portador farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de partículas de hemitartrato de
zolpidem de un tamaño de hasta aproximadamente 50 micrómetros, según
mediciones efectuadas mediante difracción por láser, y un portador
farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica, en la que el hemitartrato de zolpidem
es tal como se ha descrito anteriormente.
La figura 14 muestra el patrón de difracción de
rayos X del hemitartrato de zolpidem Forma L.
La figura 15 muestra el perfil térmico DTG del
hemitartrato de zolpidem Forma L.
La presente invención proporciona nuevas formas
hidrato cristalinas de hemitartrato de zolpidem. Las formas
cristalinas de un compuesto pueden distinguirse en el laboratorio
mediante espectroscopía de difracción de rayos X y mediante otros
procedimientos, tales como la espectrometría de infrarrojos. Resulta
deseable investigar todas las formas de estado sólido de un fármaco,
incluyendo todas las formas cristalinas/polimórficas, y determinar
la estabilidad, disolución y propiedades de flujo de cada forma
cristalina/polimórfica. Para una revisión general de los polimorfos
y sus aplicaciones farmacéuticas, ver G.M. Wall, Pharm.
Manuf. 3: 33, 1986; J.K. Haleblian y W. McCrone, J. Pharm.
Sci. 58:911, (1969); y J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci
(64):1269 (1975).
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "hemitartrato de zolpidem" incluye los hidratos y
solvatos del hemitartrato de zolpidem. El término "contenido de
agua" se refiere al contenido de agua basado en el procedimiento
de pérdida por secado (el procedimiento "PPS"), tal como se
describe en Pharmacopeial Forum, vol. 24, nº 1, página 5438
(enero-febrero de 1998), en el ensayo Karl Fisher
para determinar el contenido de agua o en el análisis
termogravimétrico (TGA). El término "equivalentes de agua" se
refiere a los equivalentes molares de agua. Todos los porcentajes en
la presente memoria se encuentran en peso a menos que se indique lo
contrario. Los expertos en la materia también comprenderán que el
término "anhidro" cuando se utiliza en referencia al
hemitartrato de zolpidem describe hemitartrato de zolpidem que se
encuentra sustancialmente libre de agua. Los expertos en la materia
apreciarán que el término "monohidrato" cuando se utiliza en
referencia al hemitartrato de zolpidem describe un material
cristalino que presenta un contenido de agua de aproximadamente el
2,3% p/p. Un experto en la materia también apreciará que el término
"dihidrato" cuando se utiliza en referencia al hemitartrato de
zolpidem describe un material cristalino que presenta un contenido
de agua de aproximadamente el 4,5% p/p. Un experto en la materia
también apreciará que el término "trihidrato" cuando se utiliza
en referencia al hemitartrato de zolpidem describe un material
cristalino que presenta un contenido de agua de aproximadamente el
6,6% p/p. Un experto en la materia también apreciará que el término
"tetrahidrato" cuando se utiliza en referencia al hemitartrato
de zolpidem describe un material cristalino con un contenido de agua
de aproximadamente el 8,6% p/p. Un experto en la materia también
apreciará que los términos "metanolato", "etanolato",
"solvatos de isopropanol", "solvatos de butanol" o
"solvatos de acetato de etilo" se refieren a un hemitartrato de
zolpidem en el que el disolvente se encuentra contenido dentro de la
red cristalina en cantidades superiores al 1%. Un experto en la
materia también apreciará que el término "hemietanolato" cuando
se utiliza en referencia al hemitartrato de zolpidem describe un
material cristalino que presenta un contenido de etanol de
aproximadamente el 2,9% p/p.
Las formas hidrato y solvato del hemitartrato de
zolpidem son nuevas y diferentes entre sí en términos de sus
patrones de difracción de rayos X y perfiles térmicos
característicos.
Para los fines de la presente memoria, la
temperatura ambiente se encuentra comprendida entre aproximadamente
20ºC y aproximadamente 25ºC.
Todos los patrones de difracción de rayos X de
polvos se obtuvieron mediante procedimientos conocidos en la técnica
utilizando un difractómetro de rayos X de polvos Scintag X’TRA
dotado de un detector de estado sólido Si(Li)
enfriadotermoeléctricamente, a una velocidad de barrido de 3º
min^{-1}, intervalo de barrido de dos theta de 2 a 40 grados. Se
utilizó radiación de cobre, de \lambda = 1,5418 \ring{A}.
La medición del análisis térmico se llevó a cabo
con el fin de evaluar los cambios físicos y químicos que pueden
tener lugar en una muestra calentada. Las reacciones térmicas pueden
ser de naturaleza endotérmica (por ejemplo, fundido, ebullición,
sublimación, vaporización, desolvatación, transiciones de fase
sólido-sólido, degradación química, etc.) o
exotérmica (por ejemplo cristalización, descomposición oxidativa,
etc.). Dicha metodología ha ganado una aceptación generalizada en la
industria farmacéutica para la caracterización de los polimorfismos.
Las aplicaciones cuantitativas de las aplicaciones térmicas del
análisis térmico han demostrado ser útiles en la caracterización de
los sistemas polimórficos. Las técnicas aplicadas más comúnmente son
la termogravimetría (TGA), el análisis térmico diferencial (DTA) y
la calorimetría de escaneo diferencial (DSC).
Las curvas de DTA y de TGA presentadas en el
presente documento se obtuvieron mediante procedimientos conocidos
en la técnica utilizando un DTG Shimadzu modelo
DTG-50 (TGA y DTA combinadas). El peso de las
muestras estaba comprendido entre aproximadamente 9 mg y
aproximadamente 13 mg. Las muestras se escanearon hasta
aproximadamente los 300ºC o más a una velocidad de 10ºC/min. Las
muestras se purgaron con gas nitrógeno a un caudal de 20 ml/min. Se
utilizaron crisoles de aluminio estándares cubiertos con tapas con
un orificio.
El análisis de termogravimetría (TGA) es una
medida de la pérdida de peso de un material inducida térmicamente en
función de la temperatura aplicada. La TGA se restringe a las
transiciones que implican una ganancia o una pérdida de masa y se
utiliza más comúnmente para estudiar los procesos de desolvatación y
de descomposición de un compuesto.
El análisis Karl Fisher, que es bien conocido en
la técnica, también se utiliza para determinar la cantidad de agua
en una muestra.
Tal como se utiliza en la presente memoria, una
suspensión se refiere a una suspensión de partículas insolubles o de
partículas ligeramente solubles en un líquido acuoso u orgánico (no
acuoso) sin la completa disolución del sólido.
La presente invención proporciona un
procedimiento para sintetizar hemitartrato de zolpidem. La base
hemitartrato de zolpidem se sintetiza tal como se da a conocer en la
patente US nº 4.382.938. En dicha patente, se da a conocer que la
base zolpidem puede formarse a partir de ácido zolpídico mediante la
reacción del ácido con dimetilamina en presencia de
carbonildiimidazol. Este procedimiento presenta varias desventajas,
tales como el bajo rendimiento y la formación de impurezas que
resultan difíciles de eliminar. La patente US nº 4.382.938 también
menciona la posibilidad de hacer reaccionar el cloruro del ácido
zolpídico con dimetilamina. Sin embargo, no se indica ningún
procedimiento para esta preparación del zolpidem. La presente
patente presenta un procedimiento para la preparación de zolpidem a
partir de ácido zolpídico que presenta las ventajas siguientes:
- -
- Altos rendimientos de reacción
- -
- Perfil de pureza mejorado del zolpidem preparado
- -
- Preparación de zolpidem a partir de ácido zolpídico en un procedimiento "en un solo paso".
Alternativamente, la base puede formarse
haciendo reaccionar el cloruro de ácido zolpídico con dimetilamina.
La patente US nº 4.794.185 da a conocer procedimientos alternativos
para sintetizar la base zolpidem.
Tras formarse la base zolpidem, se preparara el
hemitartrato de zolpidem mediante la disolución de la base en
metanol y la adición de ácido L(+)-tártrico disuelto
en metanol. A continuación se cristaliza el hemitartrato a partir de
metanol.
Preferentemente la formación de base zolpidem a
partir del ácido comprende una reacción en dos etapas. En la primera
etapa, se forma cloruro de ácido zolpídico (II) a partir del ácido
zolpídico (I).
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La reacción de cloración puede llevarse a cabo
utilizando SOCl_{2}, PCl_{5} y POCl_{3}. El agente de
cloración más preferente es SOCl_{2} debido a que puede eliminarse
su exceso de la masa de reacción sin dificultades mediante
destilación tras el final de la reacción.
Los disolventes preferentes son los
hidrocarburos alifáticos o aromáticos, los disolventes clorados y
los disolventes polares apróticos y las mezclas de los mismos. El
disolvente de reacción más preferente es el tolueno que contiene
trazas de dimetilformamida (DMF). La utilización de tolueno como
disolvente de reacción presenta las ventajas siguientes:
1. El intermediario cloruro de ácido zolpídico
(II) y el zolpidem final pueden aislarse según se desee de este
disolvente de tal manera que el procedimiento puede diseñarse como
un procedimiento en una etapa o en dos etapas.
2. En presencia de tolueno, el exceso de
SOCl_{2} resulta fácil de eliminar en forma de azeótropo
SOCl_{2}-tolueno.
3. El cloruro de ácido zolpídico (II) precipita
de la mezcla de reacción durante la reacción de cloración. De esta
manera se evita una sobrecloración del ácido zolpídico.
La DMF puede considerarse un catalizador de
transferencia de fases de la reacción de cloración al facilitar el
acceso del SOCl_{2} al ácido zolpídico. Además, en la
precipitación del zolpidem en presencia de DMF se contribuye a un
mejor efecto de purificación del disolvente de reacción.
El intervalo preferente de temperaturas para
formar el cloruro de ácido se encuentra comprendido entre
aproximadamente 15ºC y aproximadamente 28ºC. Más preferentemente la
temperatura se encuentra en el intervalo comprendido entre
aproximadamente 18ºC y aproximadamente 22ºC.
Tras la formación del cloruro de ácido, se
destila el cloruro de tionilo de la mezcla de reacción.
La temperatura preferida de destilación se
encuentra en el intervalo comprendido entre aproximadamente 30ºC y
aproximadamente 40ºC. Con la mayor preferencia, la temperatura de
destilación se encuentra comprendida en el intervalo entre
aproximadamente 35ºC y aproximadamente 40ºC.
La presión de destilación al vacío se encuentra
comprendida en el intervalo entre aproximadamente 30 mmHg y
aproximadamente 100 mmHg. Con la mayor preferencia, la presión se
encuentra comprendida en el intervalo entre aproximadamente 30 mmHg
y aproximadamente 50 mmHg.
En la segunda etapa, se utiliza cloruro de ácido
zolpídico (II) para formar base zolpidem (el compuesto de fórmula
III) en una reacción con la dimetilamina, tal como se muestra.
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Los disolventes preferidos son los hidrocarburos
alifáticos o aromáticos, los disolventes clorados y los disolventes
polares apróticos y las mezclas de los mismos. El disolvente más
preferido es el tolueno. La utilización del tolueno como disolvente
de reacción presenta las ventajas siguientes:
1. El ácido zolpídico y las impurezas coloreadas
que se forman durante la reacción de cloración resultan
efectivamente eliminadas.
2. El proceso de cristalización en tolueno es
óptimo.
3. Se obtiene zolpidem esencialmente puro (al
98% de % de área según la HPLC).
Preferentemente se introduce la dimetilamina
como gas hasta que el pH se encuentra comprendido entre
aproximadamente 8,5 y aproximadamente 9,5.
El intervalo de temperaturas preferente para
formar la base se encuentra comprendido entre aproximadamente -5ºC y
aproximadamente +3ºC. Con la mayor preferencia, la temperatura se
encuentra comprendida en el intervalo entre aproximadamente -5ºC y
aproximadamente 0ºC.
Tras introducir el gas dimetilamina, la base
zolpidem resultante forma un precipitado. Tras mezclar la solución
durante 1 hora, la solución se enfría hasta una temperatura
comprendida entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente -12ºC.
Típicamente se recoge después el precipitado mediante filtración.
Sin embargo, el precipitado puede recogerse mediante cualquier
medio conocido de la técnica.
A continuación, la base zolpidem se seca y se
utiliza para formar el hemitartrato mediante la disolución de la
base en metanol y añadiendo ácido L(+)-tártrico
disuelto en metanol. A continuación se cristaliza el hemitartrato a
partir de metanol.
La presente invención proporciona nuevas formas
cristalinas de hemitartrato de zolpidem que se denominarán Forma L.
Estas formas pueden distinguirse de la forma de hemitartrato de
zolpidem de la técnica anterior y entre sí a partir de patrones de
difracción de rayos X de polvo y perfiles térmicos
característicos.
Las diferentes formas cristalinas también pueden
caracterizarse por sus estados de solvatación respectivos. Los
solvatos encontrados más comúnmente entre los fármacos son los de
estequiometría 1:1. Ocasionalmente se encuentran especies mixtas de
solvato. Cuando se incorpora agua o disolvente en la red cristalina
de un compuesto en proporciones estequiométricas, el compuesto o
compuestos moleculares formados se denominan hidratos o
solvatos.
El hemitartrato de zolpidem Forma L ("Forma
L") es una forma cristalina dihidratada de hemitartrato de
zolpidem.
El hemitartrato de zolpidem Forma L está
caracterizado porque presenta un patrón de difracción de rayos X con
picos de dos theta de aproximadamente 6,8, 7,5, 9,7, 10,6, 13,2,
13,9, 16,4, 17,3, 17,7, 19,6, 21,1, 21,6, 23,2, 23,6, 26,3, 27,1 y
29,7 \pm 0,2 grados. Los picos más característicos de la Forma L
son aproximadamente 6,8, 9,7, 17,3, 19,6 y 21,1 \pm 0,2 grados. En
la figura 14 se reproduce el patrón de difracción.
En la figura 15 se muestra el perfil térmico DTG
de la Forma L. El perfil térmico DSC de la Forma L contiene un
endotermo de desorción a aproximadamente 78ºC. El perfil térmico DSC
muestra además un endotermo doble de fundido y descomposición a
190ºC y 201ºC.
El estado de hidratación de la Forma L se
produce inequívocamente por el análisis de TGA y de Karl Fischer. La
Forma L presenta una pérdida de peso de aproximadamente 4,4%
principalmente a 80ºC que corresponde a aproximadamente 2 moléculas
de agua por molécula de hemitartrato de zolpidem. El análisis de
Karl Fischer de la Forma L revela aproximadamente 4,3% de agua. Por
lo tanto, el análisis de TGA y de Karl Fischer indican que la Forma
L es hemitartrato de zolpidem dihidratado.
Las nuevas formas de hemitartrato de zolpidem
que se dan a conocer en la presente memoria se forman opcionalmente
mediante: (1) exposición de diversas formas sólidas de hemitartrato
de zolpidem a vapor de agua o a vapores de disolvente; (2)
suspensión de los cristales como suspensión de partículas de
hemitartrato de zolpidem en un disolvente; (3) granulación; (4)
cristalización. Los expertos en la materia comprenderán que también
pueden utilizarse otros procedimientos para formar los polimorfos
que se dan a conocer en la presente memoria.
Opcionalmente, el tratamiento de vapor puede
llevarse a cabo introduciendo entre aproximadamente 0,1 g y
aproximadamente 0,2 g de una forma sólida de hemitartrato de
zolpidem en un recipiente abierto pequeño. El recipiente puede ser
un plato plano de un diámetro de 5 cm (o menos). El recipiente puede
ser opcionalmente una botella de un volumen de aproximadamente 10
ml. La botella abierta se introduce opcionalmente en una cámara de
un volumen comprendido entre aproximadamente 50 ml y aproximadamente
150 ml. La cámara puede ser una botella. La cámara contiene
preferentemente entre aproximadamente 5 ml y aproximadamente 30 ml
de un disolvente. La cámara se sella creando una atmósfera saturada
de disolvente. Preferentemente, a continuación se almacena la
muestra durante un periodo de tiempo comprendido entre
aproximadamente 5 días y aproximaamente 10 días. Más
preferentemente, la muestra se almacena durante aproximadamente 7
días. Cuando el disolvente es agua, el grado de humedad de la
cámara puede regularse utilizando sales o soluciones de sales, tales
como sulfato de potasio, nitrato de cinc, acetato de potasio,
sulfato amónico, y la cámara es una cámara sellada de un tamaño de
20 x 20 x 10 cm apropiado para este fin (cámara de higroscopicidad).
A continuación, se analiza el hemitartrato de zolpidem sólido.
La formación de la suspensión opcionalmente
incluye mezclar hemitartrato de zolpidem sólido con un disolvente en
el que no se produce la disolución completa. La mezcla opcionalmente
se agita durante un periodo de tiempo necesario para alcanzar la
transformación deseada y el compuesto sólido se recoge y se
analiza.
La granulación opcionalmente incluye mezclar
hemitartrato de zolpidem sólido con una cantidad mínima de
disolvente que sea insuficiente para disolver el material, y agitar
la mezcla a temperatura ambiente durante el tiempo necesario para
provocar la transformación deseada. La mezcla opcionalmente se agita
durante un periodo de tiempo y el compuesto se recoge y se
analiza.
La presente invención también proporciona
hemitartrato de zolpidem que presenta un tamaño de partícula
relativamente pequeño y correspondientemente un área superficial
relativamente grande.
Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que al
administrar oralmente una composición farmacéutica que contiene un
fármaco a sujetos, resulta esencial una etapa de disolución para que
el fármaco sea absorbido a través del tracto gastrointestinal. Un
fármaco puede presentar una biodisponibilidad insuficiente debido a
su baja solubilidad en el tracto gastrointestinal, en consecuencia
el fármaco pasa a través del sitio de absorción antes de disolverse
completamente en los líquidos.
La biodisponibilidad, particularmente de
compuestos activos ligeramente solubles, depende mucho del área
superficial de las partículas y el área superficial se encuentra
inversamente relacionada con el tamaño del compuesto. De esta
manera, las partículas que presentan un tamaño de partícula
relativamente pequeño presentan un área superficial relativamente
mayor y una tasa de solubilidad incrementada en el tracto
gastrointestinal.
Las partículas pequeñas de hemitartrato de
zolpidem pueden conseguirse utilizando procedimientos bien conocidos
en la técnica (ver las patentes US nº 4.151.273; nº 4.196.188; nº
4.302.446; nº 4.332.721; nº 4.840.799 y nº 5.271.944, incorporadas
en el presente documento como referencia). La micronización tal como
se da a conocer en el Ejemplo 33 es un procedimiento para producir
partículas pequeñas de hemitartrato de zolpidem. Se midió el tamaño
de partícula con un instrumento de difracción por láser (Malvern
Mastersizer S). La muestra se analizó tras la dispersión apropiada
en una solución de sal de dioctilsulfosuccinato sódico en hexano (al
0,02% p/p).
En una forma de realización, la invención
proporciona hemitartrato de zolpidem en el que sustancialmente todas
las partículas de hemitartrato de zolpidem presentan un tamaño de
partícula de hasta aproximadamente 200 micrómetros. Los expertos en
la materia comprenderán que esta forma de realización incluye las
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente efectiva de hemitartrato de zolpidem.
De acuerdo con otra forma de realización, la
presente invención proporciona partículas de hemitartrato de
zolpidem en las que sustancialmente todas las partículas de
hemitartrato de zolpidem presentan un tamaño de partícula de hasta
aproximadamente 50 micrómetros. Los expertos en la materia
comprenderán que esta forma de realización incluye las composiciones
farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva
de hemitartrato de zolpidem.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
una o más de las nuevas formas cristalinas de hemitartrato de
zolpidem que se dan a conocer en el presente documento y por lo
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichas
composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente
mamífero en una forma de dosificación.
Las formas de dosificación pueden contener una o
más de las nuevas formas de hemitartrato de zolpidem o,
alternativamente, pueden contener una o más de las nuevas formas de
hemitartrato de zolpidem como parte de una composición. Sea su
administración en forma pura o en una composición, la forma o formas
de hemitartrato de zolpidem pueden encontrarse en la forma de
polvos, gránulos, agregados o en cualquier otra forma sólida. Las
composiciones de la presente invención incluyen composiciones para
el tableteado. Las composiciones de tableteado pueden presentar
pocos o muchos componentes, dependiendo del procedimiento de
tableteado utilizado, de la tasa de liberación deseada y de otros
factores. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención
pueden contener diluyentes, tales como materiales derivados de la
celulosa, tales como la celulosa en polvo, celulosa microcristalina,
celulosa microfina, sales de metil celulosa, etil celulosa,
hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil
celulosa, carboximetil celulosa y otras celulosas sustituidas y no
sustituidas; almidón; almidón pregelatinizado; diluyentes
inorgánicos, tales como carbonato cálcico y difosfato cálcico y
otros diluyentes conocidos por el experto en la materia. Todavía
otros diluyentes adecuados incluyen ceras, azúcares (por ejemplo
lactosa) y alcoholes de azúcares, tales como manitol y sorbitol,
polímeros y copolímeros acrilato, así como pectina, dextrina y
gelatina.
Otros excipientes contemplados por la presente
invención incluyen ligantes, tales como la goma acacia, almidón
pregelatinizado, alginato sódico, glucosa y otros ligantes
utilizados en los procedimientos de granulación húmeda y seca y en
los procedimientos de tableteado por compresión directa;
desintegrantes, tales como el glicolato de almidón sódico,
crospovidona, hidroxipropil celulosa de baja sustitución y otros;
lubricantes, tales como el estearato de magnesio y de calcio y el
estearil fumarato sódico; saborizantes; edulcorantes; conservantes;
pigmentos y glidantes farmacéuticamente aceptables, tales como el
dióxido de silicio.
Las formas de dosificación pueden adaptarse para
su administración al paciente por las vías oral, bucal, parenteral,
oftálmica, rectal y transdérmica. Las formas de dosificación oral
incluyen tabletas, píldoras, cápsulas, pastillas, sobres,
suspensiones, polvos, grageas, elixires y similares. Las nuevas
formas de hemitartrato de zolpidem que se dan a conocer en el
presente documento también pueden administrarse como supositorios,
como pomadas y suspensiones oftálmicas, y como suspensiones
parenterales, las cuales se administran por otras vías. La vía más
preferente de administración de las formas de hemitartrato de
zolpidem de la presente invención es la oral.
Las dosis en cápsula contienen la composición
sólida dentro de una cápsula que puede recubrirse con gelatina. Las
tabletas y polvos también pueden recubrirse con un recubrimiento
entérico. Las formas de polvos con un recubrimiento entérico pueden
presentar recubrimientos que comprenden acetato de celulosa de ácido
ftálico, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de alcohol
polivinílico, carboximetiletil celulosa, un copolímero de estireno y
ácido maleico, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de
metilo y materiales similares, y si se desea, pueden utilizarse con
plastificantes y/o agentes de extensión adecuados. Una tableta
recubierta puede presentar un recubrimiento sobre la superficie de
la tableta o puede ser una tableta que comprende unos polvos o
gránulos con un recubrimiento entérico.
La forma comercializada actualmente de
hemitartrato de zolpidem (AMBIEN) es una tableta de 5 mg y de 10 mg
que incluye los siguientes ingredientes inactivos: hidroxipropil
metilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, celulosa
microcristalina, polietilenglicol, glicolato de almidón sódico,
dióxido de titanio; la tableta de 5 mg también contiene rojo FD
& C nº 40, colorante de óxido de hierro y polisorbato 80.
La función y ventaja de ésta y otras formas de
realización de la presente invención se comprenderán más
completamente a partir de los ejemplos a continuación. Los ejemplos
siguientes pretenden ilustrar los beneficios de la presente
invención, pero no ejemplifican el alcance completo de la misma.
Se suspendieron 5 g (17,7 mmoles) de ácido
zolpídico en 50 ml de tolueno y 0,15 ml de dimetil formamida. Esta
mezcla se sometió a enfriamiento hasta una temperatura comprendida
entre 15ºC y 28ºC. Se añadieron 1,7 ml (23,3 mmoles) de cloruro de
tionilo en la mezcla a esta temperatura durante 1 hora, después se
agitó durante 4 horas a una temperatura comprendida entre 35ºC y
40ºC.
Tras la formación de cloruro de ácido, se
extrajo por destilación el exceso de cloruro de tionilo.
Se ajustó el volumen de la mezcla de reacción a
50 ml con tolueno, después se sometió a enfriamiento hasta una
temperatura comprendida entre -5ºC y 0ºC, seguidamente se añadió gas
dimetilamina a la mezcla de reacción hasta alcanzar un pH
comprendido entre 8,5 y 9,5. La precipitación de base zolpidem se
inició casi inmediatamente.
La suspensión se sometió a enfriamiento hasta
una temperatura comprendida entre -10ºC y -12ºC y se mezcló durante
1 hora. El producto crudo se filtró y se lavó consecutivamente con
tolueno, con solución acuosa fría de NH_{4}CO_{3} al 5% y con
agua fría. El producto se secó al vacío, obteniendo 4,1 g (al 97,6%
según ensayo de HPLC, rendimiento: 80%) de base zolpidem.
Se suspendieron 5 g (17,7 mmoles) de ácido
zolpídico en 50 ml de tolueno y 0,3 ml de dimetil formamida seca.
Esta mezcla se sometió a enfriamiento hasta una temperatura
comprendida entre 15ºC y 28ºC. Se añadieron 1,4 ml (19,5 mmoles) de
cloruro de tionilo en la mezcla a esta temperatura durante 1 hora,
después se agitó durante 4 horas a una temperatura comprendida entre
20ºC y 25ºC.
Tras la formación del cloruro de ácido, se
extrajo por destilación el exceso de cloruro de tionilo.
Se ajustó el volumen de la mezcla de reacción a
50 ml con tolueno, después se enfrió hasta una temperatura
comprendida entre -5ºC y 0ºC, seguidamente se introdujo gas
dimetilamina en la mezcla de reacción hasta un pH comprendido entre
8,5 y 9,5. La precipitación de base zolpidem se inició casi
inmediatamente.
La suspensión se sometió a enfriamiento hasta
una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC y se mezcló durante 1
hora. El producto crudo se filtró y se lavó consecutivamente con
tolueno, con solución acuosa fría de NH_{4}CO_{3} al 5% y con
agua fría. El producto se secó al vacío, obteniendo 4,4 g (al 94,6%
según ensayo de HPLC, rendimiento: 70,7%) de base zolpidem.
Se disolvió hemitartrato de zolpidem (5 g) en
una mezcla de 43,6 ml de metanol y 3,4 ml de agua (la proporción de
metanol:agua es de 13:1) a 60ºC. La solución se fitlró y se enfrió a
temperatura ambiente. Tras alcanzar los 30ºC, se inició la
precipitación de hemitartrato de zolpidem. La suspensión se mezcló a
temperatura ambiente durante 3 horas, el metanol se evaporó a
continuación por destilación al vacío. La suspensión se conservó
durante 12 horas a una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC. La
muestra se filtró y se secó al vacío (150 mbarios) a 40ºC durante 16
horas. El análisis de XRD mostró que el producto era una nuevo
hemitartrato de zolpidem designado como Forma L.
Se micronizó hemitartrato de zolpidem seco puro
en un micronizador de chorro de aire (CHRISPRO Jetmill
MC-200KX, BD). La tasa de alimentación se fijó en
9,0 kg/h. La presión de aire de alimentación se fijó en 6,0 barios.
La presión de aire de molienda se fijó en 3,5 barios. Se descubrió
que el tamaño de partícula del hemitartrato de zolpidem micronizado
era inferior a 20 micrómetros según el aparato de difracción por
láser Malvern Mastersizer S.
Claims (18)
1. Hemitartrato de zolpidem hidratado.
2. Hemitartrato de zolpidem hidratado según
la reivindicación 1, en el que el hidrato es un monohidrato.
3. Hemitartrato de zolpidem hidratado según
la reivindicación 1, en el que el hidrato es un dihidrato.
4. Hemitartrato de zolpidem hidratado según
la reivindicación 1, en el que el hidrato es un trihidrato.
5. Hemitartrato de zolpidem hidratado según
la reivindicación 1, en el que el hidrato es un tetrahidrato.
6. Hemitartrato de zolpidem hidratado según
la reivindicación 1, en el que el hidrato es 2/3 de hidrato.
7. Hemitartrato de zolpidem hidratado según
la reivindicación 2, en el que el hemitartrato de zolpidem presenta
un contenido en agua comprendido entre aproximadamente 2,3% y
aproximadamente 2,7% en peso.
8. Hemitartrato de zolpidem hidratado
según las reivindicaciones 3 a 5, en el que el hemitartrato de
zolpidem presenta un contenido en agua comprendido entre
aproximadamente 5,0% y aproximadamente 8,5% en peso.
9. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem hidratado según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa de granulación o
de formación de una suspensión de una forma sólida de hemitartrato
de zolpidem en agua.
10. Hemitartrato de zolpidem hidratado según
la reivindicación 1 ó 3, en el que el hemitartrato de zolpidem está
caracterizado porque presenta un patrón de difracción de
rayos X con picos de dos theta de 6,8, 9,7, 17,3, 19,6 y 21,1 ± 0,2
grados.
11. Hemitartrato de zolpidem según la
reivindicación 10, caracterizado asimismo porque presenta un
patrón de difracción de rayos X con picos de dos theta de 7,5, 10,6,
13,2, 13,9, 16,4, 17,7, 21,6, 23,2, 23,6, 26,3, 27,1 y 29,7 ± 0,2
grados.
12. Hemitartrato de zolpidem hidratado según
las reivindicaciones 10 u 11, en el que el contenido en agua es de
aproximadamente 4,3% en peso.
13. Procedimiento para la preparación de
hemitartrato de zolpidem según las reivindicaciones 10 a 12, que
comprende las etapas siguientes:
- a)
- disolver el hemitartrato de zolpidem en una mezcla de disolventes de metanol y agua;
- b)
- precipitar el hemitartrato de zolpidem a partir de la mezcla de disolventes; y
- c)
- aislar el hemitartrato de zolpidem.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
en el que la mezcla de disolventes de metanol y agua presenta una
proporción comprendida entre aproximadamente 13 partes de metanol
por aproximadamente 1 parte de agua.
15. Hemitartrato de zolpidem hidratado según
las reivindicaciones 1 a 8 y 10 a 12, que presenta unas partículas
con un tamaño de hasta aproximadamente 200 micrómetros según la
medición efectuada con difracción por láser.
16. Hemitartrato de zolpidem según la
reivindicación 15, que presenta unas partículas con un tamaño de
hasta aproximadamente 50 micrómetros.
17. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de hemitartrato de zolpidem según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 10 a 12, 15 y 16 y un
portador farmacéuticamente aceptable.
18. Utilización de un hemitartrato de zolpidem
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 10 a 12 y 15 a 17,
en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del
insomnio.
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