KR101054325B1 - 히스타민 ｈ４ 수용체 조절제로서의 벤조이미다졸―２―일 피리미딘 및 피라진 - Google Patents

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Abstract

알러지, 천식, 자가면역 질병 및 소양증을 포함하는 H4 수용체 활성에 의해 매개된 질병 상태, 장애 및 증상의 치료를 위한 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 및 피라진, 약제학적 조성물 및 방법.

Description

히스타민 Ｈ４ 수용체 조절제로서의 벤조이미다졸―２―일 피리미딘 및 피라진{BENZOIMIDAZOL-2-YL PYRIMIDINES AND PYRAZINES AS MODULATORS OF THE HISTAMINE H4 RECEPTOR}
본 발명은 특정 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 및 피라진, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개된 질병 상태, 장애 및 증상을 치료하기 위하여 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
히스타민 H4 수용체(H4R)는 가장 최근에 확인된 히스타민에 대한 수용체이다(참조: Fung-Leung, W.-P., et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5(11), 1174-1183; de Esch, I.J.P., et al., Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26(9), 462-469). 상기 수용체는 골수 및 비장에서 발견되고 호산백혈구, 호염기성세포, 비만 세포(Liu, C, et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3), 420-426; Morse, K.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001 , 296(3), 1058-1066; Hofstra, C.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3), 1212-1221; Lippert, U., et al., J. Invest. Dermatol. 2004, 123(1), 116-123; Voehringer, D., et al., Immunity 2004, 20(3), 267-277), CD8+ T 세포(Gantner, F., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(1), 300-307), 수지상세포 및 류머티즘성 관절염 환자의 인간 활막세포(Ikawa, Y., et al., Biol. Pharm. Bull. 2005, 28(10), 2016-2018) 상에서 발현한다. 그러나, 호중구 및 단핵세포에서의 발현은 거의 확인되지 않았다(Ling, P., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1), 161-171). 수용체 발현은 다양한 염증성 자극에 의해 적어도 부분적으로 조절(Coge, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, 284(2), 301-309; Morse, et al., 2001)되므로, H4 수용체 활성이 염증성 반응에 영향을 준다는 것을 지지한다. 그의 면역적격 세포 상에서의 우선적인 발현때문에, H4 수용체는 면역 반응 동안 히스타민의 제어 작용과 매우 관련 있다.
면역학 및 자가면역 질병에 있어서, 히스타민의 생물학적 활성은 염증과 같은 그의 유해 효과 및 알러지 반응과 매우 관련 있다. 염증성 반응을 일으키는 이벤트는 물리적 자극(외상 포함), 화학적 자극, 감염 및 이물질의 침입을 포함한다. 염증성 반응은 통증, 증가된 온도, 발적(redness), 팽윤, 감소된 작용 또는 이들의 조합으로 특정지어 진다.
비만 세포 탈과립(엑소사이토시스)은 히스타민을 방출하고 초기에 히스타민-매개의 피부의 발진 및 발적으로 특정지어 질 수 있는 염증성 반응을 유발한다. 다양한 면역 자극(예: 알레르겐 또는 항체) 및 비면역(예: 화학) 자극은 비만 세포 의 활성, 회복 및 탈과립를 유발할 수 있다. 비만 세포 활성은 알러지 염증성 반응을 개시하고, 차례로 추가의 염증성 반응에 기여하는 다른 효과기 세포의 회복을 유도한다. 히스타민은 마우스 비만 세포의 주화성을 유도한다고 보고되었다(Hofstra, et al., 2003). 주화성은 H4 수용체 녹아웃 마우스에서 유래된 비만세표를 사용하면 유도되지 않는다. 또한, 반응은 H1, H2 또는 H3 수용체 길항제가 아닌, H4-특이 길항제에 의해 차단된다(Hofstra, et al., 2003; Thurmond, R.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1), 404-413). 히스타민에 대한 비만 세포의 생체 내 이동은 또한 H4 수용체에 좌우되는 것으로 조사되었고 보고되었다(Thurmond, et al., 2004). 또한 비만 세포의 이동은 비만 세포 수의 증가가 발견되는 알러지성 비염 및 알러지에서 중요한 역할을 할 수 있다(Kirby, J. G., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2), 379-383; Crimi, E., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6), 1282-1286; Amin, K., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6), 2295-2301; Gauvreau, G.M., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161(5), 1473-1478; Kassel, O., et al., Clin. Exp. Allergy 2001, 31 (9), 1432-1440). 또한, 알레르겐에 대한 반응에서 코점막의 상피 조직에 대한 비만 세포의 재분배가 있는 것으로 알려졌다(Fokkens, W.J., et al., Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7), 701-710; Slater, A., et al., J. Laryngol. Otol. 1996, 110, 929-933). 이들 결과는 비만 세포의 화학 반응이 히스타민 H4 수 용체에 의해 매개됨을 보여준다.
호산백혈구는 히스타민에 대하여 주화성일 수 있다는 것이 보고되었다(O'Reilly, M., et al., J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431-448; Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1117-1127; Ling et al., 2004). H4 선택 리간드를 사용하면, 호산백혈구의 히스타민-유도 주화성은 H4 수용체를 통하여 매개되는 것으로 나타났다(Buckland, et al., 2003; Ling et al., 2004). 호산백혈구 상의 부착 분자 CD11b/CD18(LFA-1) 및 CD54(ICAM-1)의 세포 표면 발현은 히스타민 처리 후 증가된다(Ling, et al., 2004). 이 증가는 H1, H2 또는 H3 수용체 길항제가 아닌 H4 수용체 길항제에 의해 차단된다.
H4R은 또한 수지상세포 및 T 세포에서 중요한 역할을 한다. 인간 단핵세포-유래 수지상세포에서, H4R 자극은 IL-12p70 생산을 억제하고 히스타민-매개 주화성을 유도한다(Gutzmer, R., et al., J. Immunol. 2005, 174(9), 5224-5232). CD8+ T 세포에서 H4 수용체의 역할도 또한 보고되었다. Gantner 등(2002)은 H4 및 H2 수용체 모두 인간 CD8+ T 세포로부터 방출된 히스타민-유도 IL-16을 조절한다고 보고하였다. IL-16은 알레르겐- 또는 히스타민- 면역성 천식의 기관지폐포 액에서 발견되고(Mashikian, V.M., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Part 1), 786-792; Krug, N., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(1), 105-111) CD4+ 세포 이동에서 중요하게 고려된다. 이들 세포 타입에서 수용체의 활성은 자가면역 질병에서 그들 활성과 같은 후천성 면역 반응에서 중요한 역할을 나타낸다.
생체 내 H4 수용체 길항제는 자이모산-유도 복막염 또는 늑막염 모델에서 호중구증가증을 차단할 수 있다(Takeshita, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 1072-1078; Thurmond, et al., 2004). 또한, H4 수용체 길항제는 널리 사용되는 대장염 특성화 모델에서 활성을 갖는다(Varga, C, et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522(1-3), 130-138). 이들 결과는 H4 수용체 길항제가 생체 내에서 항염증성 수용능을 갖는다는 결론을 지지한다.
히스타민의 다른 생리적 역할은 가려움의 매개자이지만 H1 수용체 길항체는 임상적으로 완전하게 유효하지는 않다. 최근, H4 수용체는 또한 마우스에서 히스타민-유도 스크래칭(scratching)과 관련있다고 보고되었다(Bell, J. K., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(2), 374-380). 히스타민의 효과는 H4 길항제에 의해 차단될 수 있다. 이들 결과는 H4 수용체가 히스타민-유도 가려움증과 관련있다는 이론을 지지하므로 H4 수용체 길항제는 소양증을 치료하는데 긍정적 효과를 가질 수 있다.
H4 수용체의 조절은 염증성 매개물질의 방출을 조절하고 백혈구 보충을 억제함으로써 염증과 같은 알러지 반응의 유해 효과를 포함하는 H4-매개 질병 및 증상을 예방 및/또는 치료하는 능력을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 H4 수용체 조절 특성을 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 백혈구 보충 억제 성질을 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 항염증 성질을 갖는다.
염증 논제와 관련된 문헌의 예시는 1) Gallin, J.I.; Snyderman, R., Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 1999; 2) Stvrtinova, V., et al., Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases (의대생을 위한 교과서); Academic Press: New York, 1995; 3) Cecil; et al. Textbook Of Medicine, 18th ed.; W.B. Saunders Co., 1988; and 4) Stedman's Medical Dictionary를 포함한다.
염증과 관련된 염증 및 증상의 배경 및 리뷰자료는 Nathan, C., Nature 2002, 420(6917), 846-852; Tracey, K.J., Nature 2002, 420(6917), 853-859; Coussens, L.M., et al., Nature 2002, 420(6917), 860-867; Libby, P., Nature 2002, 420, 868-874; Benoist, C., et al., Nature 2002, 420(6917), 875-878; Weiner, H.L., et al., Nature 2002, 420(6917), 879-884; Cohen, J., Nature 2002, 420(6917), 885-891; Steinberg, D., Nature Med. 2002, 8(11), 1211-1217과 같은 문헌에서 찾을 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 소분자 히스타민 H4 수용체 조절제는 염증성 매개물질의 방출을 조절하고 백혈구 보충을 억제하며 염증 질환, 알러지 질환, 피부 질 환, 자가면역 질병, 림프 질환, 소양증 및 면역부전 질환과 같은 증상 및 질병을 포함하는 다양한 원인의 염증을 치료하는데 유용할 수 있다. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 및 의학적 상태는 본원에서 언급한 것들을 포함한다.
2-아릴벤즈이미다졸은 히스타민 H4 수용체 조절제로서, 예를 들어, 미국 특허 출원 번호 2005/0070550A1호에 기재되어 있다. 그러나, 여전히 바람직한 약제학적 성질을 갖는 효능있는 히스타민 H4 수용체 조절제가 요망된다.
발명의 요약
본 발명에 이르러 특정 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 및 피라진이 히스타민 H4 수용체-조절 활성을 가짐이 밝혀졌다.
하나의 일반적인 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008075380577-pct00001
상기 식에서,
R1-4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 페닐, -CF3, -OCF3, -CN, 할로, -NO2, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -S(O)C1-4알킬, -SO2C1-4알킬, -C(O)C1-4알킬, -C(O)페닐, -C(O)NRaRb, -CO2C1-4알킬, -CO2H, -C(O)NRaRb 또는 -NRaRb이고;
여기에서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C3-7사이클로알킬이며;
X1 및 X2의 하나는 N이고 다른 하나는 C-Rc이며;
여기에서, Rc는 H, 메틸, 하이드록시메틸, 디메틸아미노메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CF3, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
n은 1 또는 2이며;
Z는 N, CH 또는 C(C1-4알킬)이고;
R6는 H, C1-6알킬 또는 모노사이클릭 사이클로알킬이며;
R8는 H 또는 C1-4알킬이고;
R9 및 R10는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며;
R11은 H 또는 C1-4알킬이다.
본 발명은 또한 임의의 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성 대사체에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 상세한 설명에서 기재하거나 예시한 종류로부터 선택된 화합물이다.
다른 일반적인 관점에서, 본 발명은 (a) 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 및 약제학적으로 활성 대사체로부터 선택된 유효량의 적어도 하나의 제제 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 각각 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 일반적인 관점에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적으로 활성 대사체를 이의 치료를 요하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개된 질병, 장애 또는 의학적 상태를 겪거나 진단받은 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 특정 구체예에서, 질병, 장애 또는 의학적 상태는 염증이다. 본원에서 염증은 히스타민 방출의 결과로서 발생하는 반응에 관한 것이고, 차례로 적어도 하나의 자극에 의해 발생한다. 이러한 자극의 예는 면역 자극 및 비면역 자극이 있다.
다른 일반적인 관점에서, 본 발명은 히스타민 H4 수용체를 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염에 노출시키는 것을 포함하는, 히스타민 H4 수용체를 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예, 특성 및 이점을 하기의 상세한 설명 및 본 발명의 실시예를 통하여 나타내고자 한다.
본 발명은 다음 용어의 설명 및 마무리하는 실시예를 포함하는 다음 설명을 참조로 하여 더욱 완전하게 이해될 수 있다. 간결하게 하기 위하여, 본 상세한 설명에 개시된 문헌은 본원에 참조로 인용된다.
본원에 이용된 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "포함시키는"은 본원에서 개방된, 비-제한적인 의미로 이용된다.
용어 "알킬"은 쇄에 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄- 또는 분지쇄 알킬 그룹을 의미한다. 알킬 그룹의 예시는 메틸(Me, 또한 "/"로서 구조적으로 기재될수 있다), 에틸(Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실을 포함하고, 당업자의 관점 및 본원에서 제공된 기술에서 임의의 앞선 예시에 대한 당량으로 고려될 수 있는 그룹을 포함한다.
용어 "알케닐"은 쇄에 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄- 또는 분지쇄 알케닐 그룹을 의미한다(알케닐 그룹의 이중 결합은 두개의 sp2 하이브리드화 탄소원자로 형성된다.). 예시의 알케닐 그룹은 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 헥스-2-에닐 및 그룹을 포함하고, 당업자의 관점 및 본원에서 제공된 기술에서 임의의 앞선 예시에 대한 당량으로 고려될 수 있는 그룹을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 포화된 카보사이클 당 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 융합된 폴리사이클 또는 스피로 폴리사이클 카보사이클을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예시는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 물질을 포함한다:
Figure 112008075380577-pct00002
"헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 융합, 교차 또는 포화 또는 부분적으로 포화되고 환 구조 당 탄소 원자로부터 선택된 3 내지 12개의 환 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자로부터 선택된 스피로 폴리사이클 환 구조를 의미한다. 환 구조는 임의로 탄소 또는 황 환 원 상 2개 이하의 옥소 그룹을 포함할 수 있다. 적합하게 결합된 일부의 형태의 예시 물질은 하기 물질을 포함한다:
Figure 112008075380577-pct00003
용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭, 융합된 바이사이클 또는 헤테로사이클 당 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 융합된 폴리사이클 방향족 헤테로사이클(탄소 원자로부터 선택된 환 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자로부터 선택된 환 구조)을 의미한다. 헤테로아릴 그룹의 예시는 적합하게 결합된 일부의 형태의 하기의 물질을 포함한다:
Figure 112008075380577-pct00004
당업자들은 열거되거나 상술한 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹의 종류가 모두인 것이 아니라 이들 정의된 용어의 개념 내에 추가의 종류가 또한 선택될 수 있음을 인지할 것이다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 염소 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 치환체를 함유하는 특정 그룹 또는 일부를 의미한다. 용어 "비치환된"은 치환체를 함유하지 않은 특정 그룹 또는 일부를 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 비치환되거나 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 특정 그룹을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조적 시스템을 설명하기 위하여 사용될 경우, 치환은 시스템에서 임의의 원자가-허용 위치에서 일어남을 의미한다.
본원에서 제공된 임의의 화학식은 구조적 화학식뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태에 의해 설명되는 구조를 갖는 화합물을 나타내고자 한다. 특히, 본원에서 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 여러가지 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 일반적인 화학식의 모든 광학 이성체 및 스테레오머 및 이의 혼합물은 화학식의 영역 내로 간주된다. 따라서, 본원에서 제공된 임의의 화학식은 라세미, 하나 이상의 에난티오머 형태, 하나 이상의 디아스테레오머 형태, 하나 이상의 아트로프이성체 형태 및 그의 혼합물을 나타내고자 하는 것이다.
또한, 특정 구조는 기하 이성체(예: 시스 및 트란스 이성체), 토토머 또는 아트로프이성체로서 존재할 수 있다. 또한, 본원에서 제공된 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체 및 이의 혼합물을 나타내고자 하는 것이다.
더 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 발명에서 제시된 정량적 표현 일부는 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명백히 사용되거나 사용되지 않든가, 본 발명에서 제시된 모든 양은 실제 제시된 값을 뜻하는 것이며, 또한 이러한 제시 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건에 기인한 당량 및 근사치를 비롯하여, 본 기술의 통상 숙련에 기초하여 합리적으로 추정되는 제시 값에 대한 근사치를 의미한다. 수득율을 퍼센트로 제시할 경우, 이러한 수득율은 특정 화학량적 조건 하에 수득될 수 있는 특정 물질의 수득율이 최대양이라는 관점에 있어서 물질의 양을 의미한다. 퍼센트로서 제시된 농도는, 달리 특정하지 않는다면 중량비를 의미한다.
본 명세서의 화합물에 대한 참고는 하기 참고 중 하나에 대한 것으로 대표된다: (a) 상기 화합물의 실제로 인용된 형태 및 (b) 명명될 때 화합물로 간주되는 매질에서 상기 화합물의 어느 형태. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 참고는 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol), 및 R-COO- (sol) 중 어느 하나에 대한 참고를 포함한다. 상기 예시에서, R-COOH(s)는 예를 들어 정제 또는 일부 다른 고형 제약학적 조성물 또는 제제에 존재할 수 있으므로 고체 화합물을 언급하고; R-COOH(sol)는 용매 중 해리되지 않은 형태의 화합물을 언급하며; R-COO- (sol)는 고려되는 매질 중 해리에 따라 R-COO-를 제공하는 R-COOH, 그의 염 또는 다른 물질로부터 유도되는가에 따라, 수성 환경에서 해리된 형태의 화합물과 같이, 용매 중 해리된 형태의 화합물을 언급한다. 다른 예시에서, "화학식 R-COOH 화합물에 물질을 노출시키는 것"과 같은 표현은 노출이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH 형태에 물질을 노출시키는 것을 의미한다. 이러한 관점에서, 상기 물질이, 예를 들어, 수성 환경에 있다면, 화합물 R-COOH는 동일한 매질에 있고, 그로 인해 물질은 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO- (aq)와 같은 종에 노출되는 것으로 이해된다[여기에서, 첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서 통상적으로 의미하는 "수성"을 나타냄]. 카복실산 작용기는 이러한 명칭 예시에서 선택된 것으로, 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 하는 것이 아니다. 유사한 예시는 하이드록실을 포함하나 그에 국한되지 않는 다른 작용기, 아민에서와 같은 것들처럼 염기성 질소 멤버 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방식에 따라 상호작용하거나 변형되는 임의의 다른 그룹의 관점에서 제공될 수 있다. 상기 상호작용 및 변형은 해리, 회합, 토토머화, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 다른 예시에서, 양성이온 화합물은 본원에서 그의 양성이온 형태에서 명백하게 명명되어 있지 않더라도, 양성이온 형태로 공지된 화합물을 의미한다. 양성이온 및 그들의 동의어 양성이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려지고 정의된 과학적 명칭의 기준 세트의 부분인 기준 IUPAC-보증 명칭이다. 이 관점에서, 양성이온을 명명하는 것은 분자 물질의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의한 명칭 식별 CHEBI:27369에 할당된다(예를 들어, 그의 라인 버전 http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do 참조). 통상적으로 공지된 바와 같이, 양성이온 또는 양성이온 화합물은 반대 사인의 형식 유니트 전하를 갖는 중성 화합물이다. 때때로 이들 화합물은 "분자내 염"이라는 용어로 언급된다. 다른 공급원은 "쌍극 이온"으로서 이들 화합물을 언급하는 것이고, 후자는 오칭으로서 다른 공급원에 여전히 고려되고 있다. 특정 예시로서, 아미노산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 갖고 양성이온 +H3NCH2COO-의 형태로 일부 매질(이 경우 중성 매질)에 존재한다. 공지되고 이들 용어의 잘 확립된 의미에서 양성이온, 양성이온 화합물, 분자내 염 및 쌍극 이온은 본 발명의 범위 내이고, 어떤 경우에도 당업자들이 식별할 수 있다. 당업자들이 인식할 수 있는 각각 및 모든 구체예를 명명할 필요는 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련된 양성이온 화합물의 구조는 본원에서 명백하게 제공되지 않는다. 그러나 이들은 본 발명의 구체예의 일부이다. 제공된 매질에서 이들 상호작용 및 변형은 당업자에게 공지되어 있으므로, 본원에서 이와 관련한 추가의 예시는 제공되지 않는다.
본원에서 제공된 임의의 화학식은 화합물의 비라벨링된 형태뿐만 아니라 동위원소로 라벨링된 형태를 나타내고자 한다. 동위원소로 라벨링된 화합물은 선택된 원자질량 또는 원자질량수를 갖는 원자에 의해 치환되는 하나 이상의 원자를 제외하고 본원에서 제공된 화학식이 나타내는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드, 예를 들면 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I를 각각 포함한다. 이러한 동위원소로 라벨링된 화합물은 대사산물 연구(바람직하게는 14C로), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H로), 의약 또는 기질 조직 분배 어세이를 포함하는 검출 또는 이미지 기술[예를 들어, 양전자방출촬영술(PET) 또는 단-전자방출단층촬영술(SPECT)] 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C로 라벨링된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 매우 바람직할 수 있다. 또한, 더 무거운 동위원소, 예를 들면, 중수소(즉, 2H)를 갖는 치환체는, 예를 들면, 생체 내에서 반감기가 증가하거나 필요 용량의 감소와 같은 대사 안정성의 상승에 기인한 특정의 치료적 장점을 제공할 수 있다. 동위원소로 라벨링된 본 발명의 화합물 및 이들의 프로드럭은 쉽게 구할 수 있는 동위원소로 라벨링된 반응물을 비-동위원소로 라벨링된 반응물 대신 치환함으로써 일반적으로 하기 설명된 반응식 또는 실시예 및 제조에 있어서 개시된 과정을 수행하여 제공될 수 있다.
본원에서 제공된 임의의 화학식에 관하여, 특정 변형에 대하여 가능한 종류의 목록으로부터의 특정 부분의 선택은 어디에서든 나타나는 변형에 대한 종류의 동일한 선택을 한정하고자 하는 것은 아니다. 즉, 변형이 한번 이상 나타나면, 특정 목록으로부터 종류의 선택은 달리 언급이 없다면, 화학식 어디에서든 동일한 변형에 대한 종류의 선택에 대하여 독립적이다.
치환체 용어에 대한 제 1 일예로서, 치환체 S1 예이 S1 및 S2 중 하나이고, 치환체 S2 예가 S3 및 S4 중 하나이면, 이들은 선택 S1 예은 S1 이고 S2 예는 S3이며; S1 예은 S1 이고 S2 예은 S4이며; S1 예은 S2 이고 S2 예는 S3이며; S1 예은 S2 이고 S2 예는 S4이며; 이러한 선택 각각의 대등한 것에 따라 제시된 본 발명의 일예를 의미한다. "S1 예이 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나"란 간단한 용어는 본 발명에서 간결 목적으로 사용되지만, 제한되지 않는다. 총칭으로 언급되는, 치환체 용어에 대한 상기의 제 1 일예는 본 발명에서 기재된 다양한 치환체 지정을 예시하는 것을 의미한다. 치환체에 대해 본원에서 제시된 이전의 관례는 적용가능한 경우 R1-11, X1, X2 및 n, 및 본원에서 사용된 임의의 다른 일반적 치환체 기호와 같은 멤버에 확대된다.
또한, 임의의 멤버 또는 치환체에 대해 하나 이상이 지정될 때, 본 발명의 구체예는 독립적으로 취해진 열거된 지정 및 그의 당량으로부터 형성 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환체 용어에 대한 제 2 일예에 의해, 본 발명에서 치환체 S예이 S1, S2, 및 S3 중 하나인 것으로 기재된 경우, 이 리스트는 S예이 S1이고; S예이 S2이며; S예이 S3이고; S예이 S1 및 S2 중 하나이며; S예이 S1 및 S3 중 하나이고; S예이 S2 및 S3 중 하나이며; S예이 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예이 이들 선택 중 각각의 하나의 대등물이다. "S예이 S1, S2, 및 S3 중 하나"란 간단한 용어는 본 발명에서 간결 목적으로 사용되지만, 제한되지 않는다. 총칭으로 언급되는, 치환체 용어에 대한 상기의 제 2 일예는 본 발명에서 기재된 다양한 치환체 지정을 예시하는 것을 의미한다. 치환체에 대해 본원에서 제시된 이전의 관례는 적용가능한 경우 R1-11, X1, X2 및 n, 및 본원에서 사용된 임의의 다른 일반적 치환체 기호와 같은 멤버에 확대된다.
본 발명에서 치환체의 클래스에 적용될 때, j>i인 "Ci-j" 술어는 i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 멤버의 수 중 각각 및 모두가 독립적으로 실현되는 본 발명의 일예를 뜻한다. 예를 들어, C1-3 용어는 독립적으로 하나의 탄소 멤버(C1)인 일예, 2개의 탄소 멤버(C2)인 일예 및 3개의 탄소 멤버(C3)인 일예를 뜻한다.
용어 Cn-m알킬은 직쇄 또는 분지쇄이고, m > n인 n ≤ N ≤ m을 만족하는 쇄에서 탄소 멤버의 총 수 N을 갖는 지방족 쇄를 의미한다.
본원에 언급된 임의의 이치환체는 하나 이상의 가능성이 허용될 경우 다양한 부착 가능성을 포함한다. 예를 들어, 본원에서 A ≠ B일 경우, 이치환체 -A-B-는 제 1 치환된 멤버에 부착된 A 및 제 2 치환된 멤버에 부착된 B를 갖는 치환체를 의미하고, 이는 또한 제 2 치환된 멤버에 부착된 A 및 제 1 치환된 멤버에 부착된 B를 갖는 치환체를 의미한다.
지정과 명명에 대해 이전의 해석적인 고려에 따라, 본 발명에서 세트에 관련이 명백하다고 이해되며, 여기서 이러한 세트의 일예에 대해 화학적으로 의미있고 달리 제시되지 않는다면, 독립적인 관련 및 이 세트의 서브세트의 가능한 일예의 각각 및 모두에 대한 관련이 명백하다.
화학식 (I)의 일부 구체예에서, R1-4는 각각 독립적으로 H, 메틸, tert-부틸, 메톡시, -CF3, -CN, 플루오로, 클로로, 메톡시카보닐 또는 벤조일이다.
일부 구체예에서, X2는 N이다. 다른 구체예에서, X1은 N이다.
일부 구체예에서, Rc는 H, 메틸, 에틸, CF3, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 또다른 구체예에서, Rc는 H 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, n은 1이다.
일부 구체예에서, Z는 N 또는 CH이다. 또다른 구체예에서, Z는 CH이다.
일부 구체예에서, R6은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 또다른 구체예에서, R6은 H 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, R8은 H이다.
일부 구체예에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 메틸이다. 또다른 구체예에서, R9 및 R10 모두 H이다.
일부 구체예에서, R11은 H 또는 메틸이다. 또다른 구체예에서, R11은 메틸이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)로 나타내어지는 화합물, 바람직하게는 상술한 것들 및 본원에서 예시나 특정 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 대상에 투여를 위하여 비독성, 생물학적으로 내성이거나 생물학적으로 적합한 화학식 (I)로 나타내어지는 화합물의 자유산 또는 자유염기의 염을 의미하는 것을 의도한다. 일반적으로 S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002를 참조할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예시는 독성, 자극 또는 알러지 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합하고 약제학적으로 유효한 것이다. 화학식 (I) 화합물은 충분한 산성 그룹, 염기성 그룹 또는 양 타입의 기능기를 함유할 수 있고, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응할 수 있고 그 결과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 인산, 모노하이드로젠인산, 디하이드로젠인산, 메타인산, 피로인산, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트(xylenesulfonates), 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐 부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물이 염기성 질소를 포함할 경우, 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 질산, 인산 및 기타와 같은 무기산, 또는 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말산, 하이드록시말레산, 이세티안산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예를 들면 글루쿠론산 또는 갈라투론산, 알파-하이드록시산, 예를 들면 만델산, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들면 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예를 들면 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산 또는 신남산, 술폰산, 예를 들면 라우릴술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 본원에서 예로서 제시된 것과 같은 산성의 임의의 융화성 혼합물 및 이 기술 분야의 보통 수준의 업자의 관점에서 당량으로서 또는 적합한 치환체로서 간주되는 임의의 기타 산성 및 이의 혼합물과 같은 유기산과 함께 자유 염기 처리와 같은 이 기술분야에서 사용되는 임의의 적합한 방법에 의해 제공될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 카복실산 또는 설폰산과 같은 산인 경우, 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 무기 또는 유기염기, 예를 들면 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록시드 또는 알칼리토금속 하이드록시드, 본원에서 예로서 제시된 것과 같은 염기의 임의의 융화성 혼합물, 및 이 기술 분야의 보통 수준의 업자의 관점에서 당량로서 또는 적합한 치환체로서 간주되는 임의의 기타 염기 및 이의 혼합물과 함께 자유산 처리와 같은 임의의 적합한 방법에 의해 제공될 수 있다. 적합한 염의 예시적 예는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 카보네이트, 비카보네이트, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민에서 유래한 유기염, 및 소듐, 칼슘, 포타시움, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬에서 유도된 무기염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "프로드럭"은 특정 화합물의 전구체를 대상에 투여한 후 생체 내에서 용매화 분해(solvolysis) 또는 효소적 절단 또는 생리학적 조건(예, 생리적 pH에서 화학식 (I)의 화합물로 변형이 일어나는 프로드럭)과 같은 생리학적 과정 또는 화학적 과정을 통하여 화합물이 생성되는 것을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 대상에 투여하는데 있어 독성이 없고, 생물학적으로 비내성적이지 않거나 생물학적으로 비적합하지 않은 프로드럭이다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조에 대한 예시적 절차는, 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.
예시적 프로드럭은 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 화학식 (I)의 화합물의 자유 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 그룹과 공유적으로 결합된 아미노산 잔기 또는 두개 이상(예, 2 개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄를 를 갖는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기의 예는 보통 세 개의 문자 기호로 나타내어지는 20개의 자연유래 아미노산 뿐만 아니라 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다.
프로드럭의 추가적 타입은, 예를 들면, 화학식 (I)의 구조의 자유 카복실 그룹을 아미드 또는 알킬 에스테르로 유도함으로써 생산될 수 있다. 예시적 아미드는 암모니아, 1차 C1-6알킬 아민 및 2차 디(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들을 포함한다. 2차 아민은 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴환 부분을 포함한다. 아미드의 예는 암모니아, C1-3알킬 1차 아민, 및 디(C1-2알킬)아민에서 유도된 것들을 포함한다. 본 발명의 예시적 에스테르는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6알킬)에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다. 프로드럭은 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하는 그룹을 사용한 자유 하이드록시 그룹을, 예를 들면, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115에 소개된 것과 같은 과정으로 유도함으로써 또한 제공될 수 있다. 하이드록시 및 아미노 그룹의 카바메이트 유도체가 또한 프로드럭을 생성할 수 있다. 하이드록시 그룹의 카보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르가 또한 프로드럭을 제공할 수 있다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 하이드록시 그룹의 유도체를 또한 포함하며, 여기에서 아실 그룹은 임의로 하나 이상의 에테르, 아민 또는 카복실산 기능성으로 치환된, 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실 그룹은 상기 개시된 바와 같은 아미노산 에스테르일 수 있다. 상기 타입의 프로드럭은 J. Med. Chem. 1996, 39, 10에 개시된 바에 의해 제공될 수 있다. 자유 아민은 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로 유도될 수 있다. 이러한 모든 프로드럭 부분은 에테르, 아민 및 카복실산 기능성을 포함하는 그룹을 도입할 수 있다.
약제학적 활성 대사체가 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. "약제학적 활성 대사체"는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 체내 대사에 의한 약제학적 활성이 있는 생성물을 의미한다. 화합물의 프로드럭 및 활성 대사체는 이 기술분야에 공지된 통상의 기술을 사용하여 결정할 수 있다. 예시가 Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991 )에 개시되어 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 및 약제학적 활성 대사체(집합적으로 "제제")는 본 발명의 방법에 있어서 히스타민 H4 수용체 조절제로서 유용하다. 제제는 본원에서 상술한 바와 같이, 히스타민 H4 수용체의 조절을 통하여 매개된 의학적 상태, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 제제는 항염증 제제로서 사용될 수 있다. 증후 또는 질병 상태는 "의학적 상태, 장애 또는 질병"의 개념 내에 포함하고자 한다.
따라서, 본 발명은 히스타민 H4 수용체의 활성을 통하여 매개된 질병, 장애 또는 상태, 이러한 염증을 겪거나 진단된 대상을 치료하기 위하여 본원에 기재된 약제학적 제제의 사용 방법에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 제제는 염증을 치료하기 위하여 투여된다. 염증은 다양한 질병, 장애 또는 상태, 예컨대, 하기에 제공된 더욱 구체적인 증상 및 질병을 포함하는, 염증 질환, 알러지 질환, 피부 질환, 자가면역 질병, 림프 질환 및 면역부전 질환과 관련될 수 있다. 염증의 개시 및 진행에 관하여, 염증성 질병 또는 염증-매개 질병 또는 증상은 한정하는 것은 아니나, 급성 염증, 알러지 염증 및 만성 염증을 포함한다.
본 발명에 따른 히스타민 H4 수용체-조절 제제로 치료가능한 염증 타입의 예시는, 질병의 어떤 단계에서 과도하거나 지속되는 염증으로서 특정지어지는, 알러지, 천식, 안구 건조증, 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD), 아테롬성 동맥경화증, 류머티즘성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질병(대장염, 크론병 및 궤양성 대장염 포함), 건선, 소양증, 피부 가려움, 아토피 피부염, 발진(hives), 안 염증, 결막염, 비용종, 알러지성 비염, 코 가려움, 경피증, 자가면역 갑상선 질병, 면역 매개(또는 타입 1로서 공지된) 진성 당뇨병 및 루푸스와 같은 대다수 증사의 임의의 하나와 관련되거나 기인된 염증을 포함한다. 염증으로 유도된 다른 자가면역 질병은 중증근무력증, 자가면역 신경병증, 예컨대, 길랑-바레, 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판감소증, 측두동맥염, 항인지질 증후군, 혈관병증, 예컨대, 베게너 육아종, 베체트병, 포진성 피부염, 심상성 천포창, 비틸리지오(vitiligio), 원발성 담즙성 경화, 자가면역 간염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 질병, 다발성 근염, 피부근염, 척추관절병증, 예컨대, 강직성 척추염 및 쇼그렌 증후군을 포함한다.
본 발명에 따른 히스타민 H4 수용체-조절제에 대한 소양증은 피부 알러지 질병[예컨대, 아토피 피부염 및 발진(hives)]의 증후군 및 기타 대사 질환(예컨대, 만성신부전, 간내 담즙정체증 및 진성 당뇨병)이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 제제는 알러지, 천식, 자가면역 질병 또는 소양증을 치료하기 위하여 투여된다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 히스타민 H4 수용체 활성 조절을 통해 치료적 또는 예방적 이익의 효과를 목적으로 본 발명의 제제 또는 조성물을 대상에 투여하는 것을 나타내고자 한다. 치료는 질병, 장애 또는 상태 또는 히스타민 H4 수용체의 조절을 통해 매개되는 하나 이상의 상기 질병, 장애 또는 상태의 징후를 전도, 개선, 완화, 진행을 방해, 심각성을 감소시키는 것 또는 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상"은 인간과 같은 치료를 요하는 포유류 환자를 나타낸다. "조절제"는 억제제 및 활성제 모두를 포함하고, "억제제"는 히스타민 H4 수용체의 발현 또는 활성을 감소, 방지, 비활성화, 저하 또는 하향조절하는 화합물을 의미하고, "활성제"는 히스타민 H4 수용체의 발현 또는 활성을 증가, 활성, 촉진, 민감화 또는 상향조절하는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 치료 방법에서, 본 발명에 따른 유효량의 적어도 하나의 약제학적 제제는 상기 질병, 장애 또는 상태를 겪거나 진단된 대상에 투여된다. "유효량"은 진단된 질병, 장애 또는 상태에 대하여 이러한 치료를 요하는 대상에서 일반적으로 목적하는 치료 또는 예방 효과를 일반적으로 볼 수 있는 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 제제의 유효량 또는 유효용량은 모델링, 용량 증가 스터디 또는 임상 실험과 같은 통상적인 방법, 및 약물 전달 또는 투여 모드 또는 경로, 제제의 약물동태학, 질병, 장애 또는 상태의 심각도 및 코스, 대상의 이전 또는 현재 진행중인 치료법, 대상의 건강상태 및 약물에 대한 반응성, 및 치료하는 내과의의 판단과 같은 통상적인 요소를 고려하여 확인할 수 있다. 예시적 용량은 단일 또는 분배 용량 유니트(예, BID, TID, QID)로 하루에 대상의 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 200 mg의 범위이며, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/일이다. 70-kg 인간의 경우, 적합한 용량의 예시적 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일, 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
일단 환자의 질병, 장애 또는 상태가 호전되면, 예방 또는 유지 치료에 적합한 용량으로 조정할 수 있다. 예를 들면 용량 또는 투여 빈도 또는 이들 모두는 징후의 기능에 따라 목적하는 치료적 또는 예방적 효과를 유지하지 위한 정도로 줄일 수 있다. 물론, 만약 징후가 적합한 정도로 완화되었다면 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 환자에게 징후의 임의의 재발에 기초한 장기적 간헐적 치료가 필요할 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 본 발명의 상기 증상의 치료에 있어서 추가의 활성 화합물과 배합하여 사용될 수 있다. 추가의 화합물은 본 발명에 따른 약제학적 조성물에서 추가의 활성 성분으로서 화학식 (I)의 제제와 개별적으로 또는 상기 제제에 포함되어 투여될 수 있다. 예시적 구체예에서, 추가의 활성 화합물은 히스타민 H4 수용체 활성, 예컨대 다른 히스타민 H4 수용체 조절제 또는 특정 상태, 장애 또는 질병과 관련된 다른 타겟에 대한 활성 화합물로 매개되는 증상, 장애 또는 질병의 치료에서 유효하게 공지되거나 발견된 것들이다. 배합물은 효율의 증가(예: 배합물에서 본 발명에 따른 제제의 효능 또는 효과를 증가시키는 화합물을 포함함으로써), 하나 이상의 부작용의 감소 또는 본 발명에 따른 제제의 필요 용량의 감소를 위하여 제공될 수 있다.
타겟 수용체를 조절할 경우, "유효량"은 이러한 수용체의 활성에 영향을 주는데 충분한 양을 의미한다. 타겟 수용체의 활성의 측정은 통상적인 분석 방법으로 수행될 수 있다. 타겟 수용체 조절은 어세이를 포함하는, 다양한 설정에 유용하다.
본 발명의 제제는 본 발명의 약제학적 조성물을 형성하기 위하여 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 또는 본 발명의 제제 단독으로 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 유효량의 적어도 하나의 약제학적 제제를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 일부 구체예의 부분이다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 독성, 생물학적으로 비내성이 없거나 다른 한 편으로 생물학적으로 대상에게 투여하는데 부적합하지 않은, 예를 들면 약제학적 조성물에 첨가되는 또는 전달체, 담체로 사용되는 비활성 물질, 또는 그것과 함께 융화성인 약제학적 제제의 투여를 촉진시키기 위한 희석제인 물질을 나타낸다. 부형제의 예는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당 및 전분 타입, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
약제학적 제제의 하나 이상의 용량 유니트를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 적합한 약제학적 부형제 및 공지된 컴파운딩 기술을 사용하여 제조되거나 당업자들에게 용이하도록 제조될 수 있다. 조성물은 적합한 전달 경로, 예들 들어, 경구, 비경구, 직장, 국소 또는 안구 경로 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캅셀제, 향낭제(sachets), 당의정(dragees), 분말제, 과립제, 로젠지(lozenges), 재구성을 위한 분말, 액제 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게 조성물은 정맥 주사, 국소 투여 또는 경구 투여를 위하여 제제화된다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캅셀제의 형태 또는 액상제, 에멀젼 또는 현탁액으로 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위하여, 제제는 예를 들면, 하루 약 0.05 내지 50 mg/kg, 또는 하루 약 0.05 내지 약 20 mg/kg, 하루 또는 약 0.1 내지 10 mg/kg의 용량이 되도록 만들어질 수 있다.
경구용 정제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 같은 약제학적으로 허용되는 융화성인 부형제와 혼합된 임의의 다른 활성 성분 및 제제를 포함한다. 적합한 비활성 필러는 소듐 및 칼슘 카보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트, 락토오즈, 전분, 당, 글루코오즈, 메틸 셀룰로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨 및 솔비톨 등을 포함한다. 액상 경구 부형제의 예는 에탄올, 글리세롤 및 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 소듐 전분 글리콜레이트, 마이크로크리스탈린 셀루로오즈 및 알긴산은 붕해제의 예시이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 만약 존재한다면 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크를 포함한다. 만약 위장관내 흡수 지연을 목적으로 한다면 정제를 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅하거나 장용피복제로 코팅할 수 있다.
경구투여를 위한 캅셀제는 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제를 포함한다. 하드 젤라틴 캅셀제를 제조하기 위하여, 활성 성분을 고체, 반고체, 또는 액상 희석제와 혼합할 수 있다. 연질 젤라틴 캅셀제는 활성 성분을 물, 피넛 오일, 올리브유와 같은 오일, 액상 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 디-글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제공될 수 있다.
경구투여를 위한 액상제는 현탁제, 액제, 에멀젼 또는 시럽제의 형태일 수 있거나 사용 전에 물 또는 다른 적합한 전달체와 함께 재구성하기 위한 건조물로 존재할 수 있다. 상기 액상제 조성물은 임의로 현탁화제(예를 들면, 솔비톨, 메틸 셀룰로오즈, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈 및 알루미늄 스테아레이트 겔 등)와 같은 약학적으로 허용되는 부형제; 비-수성 전달체, 예를 들면 오일(예를 들면, 아몬드유 또는 분획 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올 또는 물; 보존제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 레시틴과 같은 습윤제; 및 경우에 따라 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 활성 제제는 비-경구 경로로 투여될 수도 있다. 예를 들면 조성물을 좌제로서 직장 투여를 위하여 제제화할 수 있다. 비경구 용도에는, 정맥내, 근육내, 복막내 또는 피하 경로가 포함되며, 본 발명의 제제는 적당한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수성 용액 또는 현탁제로 또는 비경구적으로 허용되는 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 전달체는 링거액 및 등장인 소듐 클로리드를 포함한다. 상기 형태는 앰플 또는 일회용 주사 장치와 같은 유니트-용량 형태, 적당한 용량이 들어있는 바이알과 같은 멀티-용량 형태, 주사용 제제를 제공하는데 사용될 수 있는 고체 형태 또는 전농축물(pre-concentrate)로 존재할 수 있다. 예시적 주입 용량은 수분 내지 수일 동안의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합된 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 제제일 수 있다.
국소 투여를 위해, 제제를 전달체에 대하여 약 0.1% 내지 약 10% 농도의 약물을 약제학적 담체와 혼합할 수 있다. 본 발명의 제제를 투여하는 또 다른 방법으로 경피 전달을 위한 패치 제제가 유용할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 제제는 또한 선택적으로 예를 들면 적합한 담체를 포함하는 스프레이 제제의 형태로 비강 또는 구강 경로를 통한 흡입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 예시적 제제는 하기 이들의 일반적 제조를 위한 예시적 합성 반응식 및 하기 특정 예를 참고로 하여 설명될 수 있다. 당업자들은 본원의 다양한 화합물을 수득하기 위하여, 출발 물질이 적합하게 선택되어 궁극적으로 원하는 치환체가 원하는 산물을 수득하기 위하여 적절한 보호와 함께 또는 없이 반응 반응식을 통하여 수행될 수 있음을 이해할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환체에서, 적합한 그룹은 반응 반응식을 통하여 수행될 수 있고 원하는 치환체로 적절하게 치환될 수 있어 사용이 바람직하거나 필요하다. 달리 언급하지 않는다면, 변수는 화학식 (I)에 대한 참조에서 상기 정의한 바와 같다.
하기 기술된 반응식에서, 당업자는 R11이 적합한 질소 보호기, 예컨대, tert-부톡시카보닐 그룹(Boc)으로 치환될 수 있고, 보호기는 합성의 후기 단계에서 치환된다는 것을 이해할 것이다.
반응식 A
Figure 112008075380577-pct00005
반응식 A와 관련하여, 아민 A2는 상업적으로 이용가능하거나 산 A1 또는 알코올 A3으로부터 제조된다. DMF 또는 THF와 같은 용매 중 디사이클로헥실-카보디이미드, EDC/HOBt 또는 카보닐 디이미다졸과 같은 활성제의 존재 하에 산 A1과 아민 R6NH2의 커플링은 상응하는 아미드를 제공한다(나타내지 않음). 대안적으로 산 A1을 그들의 상응하는 산성 클로라이드로 활성화시키고 DCM 또는 THF와 같은 용매 중 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에 아민 R6NH2와 반응시킨다. 생성된 아미드를 THF와 같은 용매 중 LiAIH4와 같은 적합한 환원제를 사용하여 아민으로 환원시킨다. 알코올 A3을 예를 들어, 알킬 할라이드 또는 알킬 토실레이트를 형성하기 위하여 일반적인 방법을 사용하여 활성화시킨다. DMF 또는 THF와 같은 용매 중 NaH, NaOH, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에 R6NH2의 치환은 아민 A2를 제공한다. 대안적으로, 아민 A2는 미츠노부 조건 하에 프탈이미드 또는 적합한 아미노 유사체와 반응시킴으로써 알코올 A3으로부터 제조된다. 프탈이미드를 사용할 경우, 자유 아민은 히드라진의 처리를 통하여 제거된다.
반응식 B
Figure 112008075380577-pct00006
반응식 B와 관련하여, 상업적으로 이용가능하거나 상업적으로 이용가능한 알킬설파닐 피리미딘의 산화 또는 다른 일반적인 방법에 의해 제조되는 아민 A2를 피리딘, DMF, MeOH 또는 EtOH 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중 약 상온 내지 용매의 환류 온도 또는 약 120℃ 이하의 온도에서 봉합된 튜브에서 피리미딘 B1과 반응시킨다. 2-아미노피리미딘 B2를 디이소부틸알루미늄 하이드리드와 같은 적합한 환원제로 Y 치환체를 환원시킴으로써 알데히드 B3으로 전환시킨다. Y가 에스테르 그룹인 경우, 환원은 알데히드 B3 또는 상응하는 알코올을 생산한다(나타내지 않음). 알코올이 생산된 경우, MnO2, 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)과 같은 적합한 산화제를 사용한 산화 또는 스원(Swern) 조건은 알데히드 B3을 제공한다.
DMF, MeOH 또는 EtOH 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중 약 상온 내지 용매의 환류 온도에서 NaH2S2O5와 같은 탈수제의 존재 하에, 적합하게 치환된 디아민 B4에 의한 알데히드 B3의 축합은 화학식 (I)의 화합물을 생산한다.
반응식 C
Figure 112008075380577-pct00007
반응식 C와 관련하여, 산 A1 또는 알코올 A3은 반응식 A에서 기재된 방법을 사용하여 2-아미노피리미딘 C1과 커플링되어 아미드 및 아민 C2를 형성한다. 화합물 C2는 반응식 B에서 기재한 바와 같이 프로세스하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 D
Figure 112008075380577-pct00008
반응식 D와 관련하여, 상업적으로 이용가능하거나 통상의 방법으로 제조되는 아민 A2를 피리딘, MeOH 또는 EtOH 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중, 약 상온 내지 용매의 환류 온도 또는 약 120℃ 이하의 온도에서 봉합된 튜브에서 피라진 D1과 반응시킨다. 2-아미노피라진 D2는 반응식 B에서 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 반응식 D에서 나타낸 바와 같이 화학식 (I)의 화합물의 화합물로 프로세스된다.
추가의 합성 방법은 본원에서 참조로서 인용된 미국 특허 출원 번호 2005/0070550A1에 기재되어 있다.
상기 개시된 반응식에 따라 제조된 화합물은 단일 에난티오머, 디아스테레오머 또는 레지오이성체 또는 라세미 혼합물 또는 에난티오머, 디아스테레오머 또는 레지오이성체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 레지오이성체 또는 디아스테레오머의 혼합물이 수득되는 경우, 이성체는 통상의 방법, 이를 테면, 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다. 에난티오머의 라세미(1:1) 및 비-라세미(1:1) 혼합물이 수득되는 경우, 단일 에난티오머는 당업자에게 알려진 통상의 분리 방법을 이용하여 분리될 수 있다. 특히 유용한 분리 방법은 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 디아스테레오머 염 형성 또는 디아스테레오머 어덕트(adduct)로의 유도화 다음 분리를 포함할 수 있다.
본 발명의 관점 및 다양한 바람직한 구체예를 더욱 설명하기 위하여, 하기 실시예를 제공한다.
화학:
하기 실시예 및 상응하는 분석 데이터에서 기재된 화합물을 수득하는데 있어서, 달리 지시가 없으면 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급이 없으면, 반응 혼합물을 상온(rt)에서 자성적으로 교반하였다. 용액을 "건조"할 경우, 일반적으로 Na2SO4 또는 MgSO4와 같은 건조제를 통하여 건조하였다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축"할 경우, 감압 하에 회전 증발기 상에서 통상적으로 농축하였다.
박막 크로마토그래피를 Merck 실리카 겔 60 F254 2.5 cm x 7.5 cm, 250 μm 또는 5.0 cm x 10.0 cm, 250 μm로 코팅된 실리카 겔 플레이트를 사용하여 수행하였다. 예비의 박막 크로마토그래피는 20 cm x 4 cm 농축 구역을 갖는 EM Science 실리카 겔 60 F254 20 cm x 20 cm, 0.5 mm로 코팅된 플레이트를 사용하여 수행하였다.
순상 속성(flash) 컬럼 크로마토그래피(FCC)는 달리 지적하지 않는다면, MeOH/DCM 중 2 M NH3로 용출하는 실리카 겔(SiO2) 상에서 수행하였다. 반응 혼합물을 워크업(workup) 없이 SiO2 컬럼으로 적재하였다.
역상 HPLC는 Phenomenex Luna C18(5 μm, 4.6 x 150 mm) 컬럼을 갖는 Hewlett Packard HPLC Series 1100 상에서 수행하였다. 검출은 λ = 230, 254 및 280 nm에서 수행하였다. 구배는 1 mL/분의 유속으로 5.0분에 걸쳐 10 내지 99% 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산)이었다. 대안적으로, HPLC를 Phenomenex Gemini C18(5 μm, 30 x 100 mm) 컬럼을 갖는 Dionex APS2000 LC/MS 상에서 16.3분에 걸쳐 5 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH4OH)의 구배 및 30 mL/분의 유속으로 수행하였다.
달리 지시되지 않으면 양성 모드로 전자분무 이온법(ESI)을 사용하여 Agilent series 1100 MSD 상에서 질량 스펙트럼(MS)을 수득하였다. 계산된 질량 (계산치)은 정확한 질량에 상응한다.
핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker 모델 DPX 스펙트로미터에서 수득하였다. 하기 1H NMR 데이터의 형식은 다음과 같다: ppm 단위의 테트라메틸실란 레퍼런스의 다운 필드로의 화학적 이동[다중도(multiplicity), Hz 단위의 커플링 상수 J, 적분].
화학명은 ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA)를 이용하여 생성하였다.
실시예 1. [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00009
단계 A: 4-메틸-2-에틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 . 에틸 아세토아세테이트(6.37 mL, 50.0 mol), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(8.94 g, 75.0 mmol) 및 촉매 p-톨루엔술폰산의 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(DMF; 50 mL)로 희석하고 2-에틸이소티오우레아 하이드로브로마이드(9.10 g, 50.0 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 상온에서 냉각시키고 농축하여 크루드 잔류물을 수득하고, 이를 FCC(EtOAc/헥산)로 정제하여 7.1 g(61 %)의 고체를 수득하였 다.
Figure 112008075380577-pct00010
단계 B: 2-에탄술포닐-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르. 디클로로메탄(DCM; 50 mL) 중 4-메틸-2-에틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 (3 g, 13.3 mmol)의 0℃ 용액에 우레아 하이드로겐 페록사이드(5.20 g, 55.7 mmol)를 첨가한 다음 트리플루오로아세틱 무수물(7.39 mL, 53.1 mmol)을 적가하였다. 용액을 상온에서 2 시간 동안 가온한 다음 포화 수용성 Na2S2O3(20 mL)로 켄칭하고 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축하여 1.50 g의 오렌지 색의 고체를 수득하였고 다음 단계에서 정제 없이 즉시 사용하였다.
Figure 112008075380577-pct00011
단계 C: 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르. EtOH(3 mL) 중의 2-에탄술포닐-4-메틸-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르(0.30 g, 1.18 mmol) 및 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아민(0.18 mg, 1.10 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 봉합된 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 농축하고 FCC로 정제하여 200 mg(53%)을 수득하였다.
Figure 112008075380577-pct00012
단계 D; {4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-일}-메탄올. THF(6 mL) 중의 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르(0.20 g, 0.63 mmol)의 0℃ 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드리드(헥산 중 1 M; 1.25 mL, 1.25 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 가온하였다. 반응을 1 M H2SO4(2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 포화 수용성 NaHCO3로 중성화하고 MeOH(2 mL), CHCl3(10 mL) 및 포화 수용성 소듐 포타슘 타르트레이트(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 층이 분리될 때까지 격렬히 교반하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축하여 크루드 산물(138 mg)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112008075380577-pct00013
단계 E: [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민. 톨루엔(3 mL) 중 {4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-일}-메탄올(0.14 g, 0.49 mmol)의 혼합물에 MnO2(0.22 g, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 30분 후, 혼합물을 규조토를 통하여 여과시켰다. 여과물을 농축하고 즉시 DMF에 용해하였다. 이어서 이 용액의 부분(4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카발데하이드의 0.05 mg, 0.17 mmol에 상응)을 90℃에서 12 시간 동안 4-플루오로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(1.1 당량) 및 Na2H2S2O5(1.25 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008075380577-pct00014
실시예 2-14의 하기 화합물을 실시예 1에서 기재한 절차와 유사하게 합성하였다.
실시예 2. [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00015
실시예 3. [5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00016
실시예 4. [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일]-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00017
실시예 5. [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00018
실시예 6. [5-(4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00019
실시예 7. [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00020
실시예 8. [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00021
실시예 9. [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00022
실시예 10. [5-(4-플루오로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00023
실시예 11. [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00024
실시예 12. [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00025
실시예 13. [4-사이클로부틸-5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00026
실시예 14. [4-사이클로부틸-5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00027
실시예 15. [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00028
표제 화합물을 실시예 1에서 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르(Zhichkin, P. et al., Synthesis 2002, 6, 720-722)로부터 제조하였다.
Figure 112008075380577-pct00029
실시예 16-32의 화합물을 실시예 1에서 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 16. [4-사이클로부틸-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00030
실시예 17. [4-사이클로부틸-5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00031
실시예 18. [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00032
실시예 19. [4-에틸-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘- 2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00033
실시예 20. [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00034
실시예 21. [4-메틸-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00035
실시예 22. [5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00036
실시예 23. [5-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00037
실시예 24. [3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-[4-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-아민.
Figure 112008075380577-pct00038
실시예 25. [5-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00039
실시예 26. [5-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00040
실시예 27. [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00041
실시예 28. [5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일]-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00042
실시예 29. [5-(4,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00043
실시예 30. [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00044
실시예 31. [5-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00045
실시예 32. [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00046
실시예 33. [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피라진-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00047
단계 A; 5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스테르. MeOH(0.25 M) 중 5-클로로-피라진-2-카복실산 메틸 에스테르(1 당량) 및 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아민(1.1 당량)의 용액을 100℃에서 4 시간 동안 봉합된 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 상온에서 냉각시키고 농축하여 크루드 산물을 수득하고 FCC로 정제하였다.
단계 B: 5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피라진-2-카발데하이드. DCM(0.1 M) 중 5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스테르의 -78℃ 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드리드(헥산 중 1 M; 1 당량)를 적가하였다. 반응을 1 M H2SO4로 켄칭하고, 포화 수용성 NaHCO3로 중성화하고, MeOH, CHCl3 및 포화 수용성 소듐 포타슘 타르트레이트로 희석하였다. 혼합물을 층이 분리될 때까지 격렬히 교반하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축하여 크루드 산물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C. 표제 화합물을 실시예 1, 단계 E, 파트 2에서 기재한 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조하여 수득하였다.
Figure 112008075380577-pct00048
실시예 34. [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피라진-2-일]-[3-(1-메틸 -피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00049
표제 화합물을 실시예 33에서 기재한 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008075380577-pct00050
실시예 35-50의 화합물을 앞선 실시예에서 기재한 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 35. [5-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일]-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00051
실시예 36. 2-{4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-일}-1H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.
Figure 112008075380577-pct00052
실시예 37. [5-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00053
실시예 38. [5-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00054
실시예 39. [5-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00055
실시예 40. [5-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00056
실시예 41. [5-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00057
실시예 42. [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00058
실시예 43. [4-에틸-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00059
실시예 44. [4-사이클로프로필-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00060
실시예 45. [4-사이클로프로필-5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00061
실시예 46. [4-사이클로프로필-5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00062
실시예 47. [4-사이클로프로필-5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00063
실시예 48. [4-사이클로프로필-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00064
실시예 49-50의 화합물을 앞선 실시예에서 기재한 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 49. [5-(6-클로로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00065
실시예 50. [5-(4-클로로-6-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure 112008075380577-pct00066
본 발명의 추가의 구체적인 실시예는 화학식 (I)의 화합물의 헤미타르트레이 트 염 및 하이드레이트, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물의 모노하이드레이트 및 데하이드레이트에 의해 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 구체예는 하기로부터 선택된 화합물의 모노하이드레이트, 디하이드레이트 및/또는 헤미타르트레이트 염을 포함한다:
[5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4-플루오로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[4-사이클로부틸-5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[4-사이클로부틸-5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[4-사이클로부틸-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[4-사이클로부틸-5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[4-에틸-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[4-메틸-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-[4-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-아민;
[5-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피라진-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피라진-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
2-{4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-일}-1H-벤조이미다졸-5-카보니트릴;
[5-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[4-에틸-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[4-사이클로프로필-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[4-사이클로프로필-5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[4-사이클로프로필-5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[4-사이클로프로필-5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[4-사이클로프로필-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(6-클로로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
[5-(4-클로로-6-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
생물학적 시험:
재조합 인간 히스타민 H 4 수용체에 대한 결합 어세이
pH4R로 SK-N-MC 세포 또는 COS7 세포를 일시적으로 형질감염시키고 150 cm2 조직 배양 디쉬에서 배양하였다. 세포를 염수로 세척하고 세포 스크래퍼로 긁어내고 원심분리(1000 rpm, 5 분)하여 회수하였다. 10초 동안 고속으로 폴리트론 조직 균질기로 20 mM Tris-HCl 중 세포 펠릿을 균질화하여 세포 막을 제조하였다. 균질액을 4℃에서 5분간 1000 rpm에서 원심분리하였다. 상등액을 회수하고 4℃에서 25분간 20,000 x g에서 원심분리하였다. 최종 펠릿을 50 mM Tris-HCl에 재현탁시켰다. 세포막을 과량의 히스타민(10,000 nM)의 존재하 또는 부재하에 3H-히스타민(5-70 nM)과 함께 인큐베이션시켰다. 45분 동안 상온에서 인큐베이션시켰다. Whatman GF/C 필터를 통하여 신속하게 여과하여 막을 수거하고 빙냉 50 mM Tris HCl로 4회에 걸쳐 세척하였다. 이어서 필터를 건조시키고 섬광체(scintillant)와 혼합하고 방사능을 카운팅하였다. 인간 히스타민 H4 수용체를 발현하는 SK-N-MC 또 는 COS7 세포를 사용하여 다양한 농도의 시험하고자 하는 화합물 또는 억제제의 존재하에서 상기 기술된 반응물을 인큐베이션시켜 다른 화합물의 결합능 및 3H-리간드 결합을 대체하는 능력을 측정하였다. 3H-히스타민을 사용하는 비교 결합 연구를 위해 Y.-C. Cheng 및 W. H. Prusoff(Biochem. Pharmacol. 1973,22(23): 3099-3108): Ki=(IC50)/(1 + [L]/(KD))에 따라 실험적으로 결정된 5 nM의 KD 값 및 5 nM의 리간드 농도에 기초하여 Ki값을 산출하였다. 이 어세이에서 시험된 화합물에 대한 결과를 수득된 평균 결과 및 10 nM 단위로 반올림하여 하기 표 1에 나타내었다.
표 1.
Figure 112008075380577-pct00067
본 발명을 실시예의 참조로 설명하였지만, 앞선 상세한 설명을 한정하고자 하는 것이 아니라는 것을 이해할 것이다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인 화학 물질:
    Figure 112010076200000-pct00068
    상기 식에서,
    R1-4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 페닐, -CF3, -OCF3, -CN, 할로, -NO2, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -S(O)C1-4알킬, -SO2C1-4알킬, -C(O)C1-4알킬, -C(O)페닐, -C(O)NRaRb, -CO2C1-4알킬, -CO2H, -C(O)NRaRb 또는 -NRaRb이고;
    여기에서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C3-7사이클로알킬이며;
    X1 및 X2의 하나는 N이고 다른 하나는 C-Rc이며;
    여기에서, Rc는 H, 메틸, 하이드록시메틸, 디메틸아미노메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CF3, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
    n은 1 또는 2이며;
    Z는 N, CH 또는 C(C1-4알킬)이고;
    R6는 H, C1-6알킬 또는 모노사이클릭 사이클로알킬이며;
    R8는 H 또는 C1-4알킬이고;
    R9 및 R10는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며;
    R11은 H 또는 C1-4알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1-4의 각각이 독립적으로 H, 메틸, tert-부틸, 메톡시, -CF3, -CN, 플루오로, 클로로, 메톡시카보닐 또는 벤조일임을 특징으로 하는 화학 물질.
  3. 제 1항에 있어서, X2가 N임을 특징으로 하는 화학 물질.
  4. 제 1항에 있어서, X1이 N임을 특징으로 하는 화학 물질.
  5. 제 1항에 있어서, Rc가 H, 메틸, 에틸, CF3, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸임을 특징으로 하는 화학 물질.
  6. 제 1항에 있어서, Rc가 H 또는 메틸임을 특징으로 하는 화학 물질.
  7. 제 1항에 있어서, n이 1임을 특징으로 하는 화학 물질.
  8. 제 1항에 있어서, Z가 N 또는 CH임을 특징으로 하는 화학 물질.
  9. 제 1항에 있어서, Z가 CH임을 특징으로 하는 화학 물질.
  10. 제 1항에 있어서, R6이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸임을 특징으로 하는 화학 물질.
  11. 제 1항에 있어서, R6이 H 또는 메틸임을 특징으로 하는 화학 물질.
  12. 제 1항에 있어서, R8이 H임을 특징으로 하는 화학 물질.
  13. 제 1항에 있어서, R9 및 R10이 각각 독립적으로 H 또는 메틸임을 특징으로 하는 화학 물질.
  14. 제 1항에 있어서, R9 및 R10이 모두 H임을 특징으로 하는 화학 물질.
  15. 제 1항에 있어서, R11이 H 또는 메틸임을 특징으로 하는 화학 물질.
  16. 제 1항에 있어서, R11이 메틸임을 특징으로 하는 화학 물질.
  17. 제1항에 있어서, 화학 물질이 하기의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학 물질:
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4-플루오로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-에틸-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-메틸-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-[4-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-아민;
    [5-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피라진-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피라진-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민; 및
    이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 삭제
  19. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 유효량의 적어도 하나의 제제를 포함하는, 염증 질환, 알러지 질환, 피부 질환, 자가면역 질병, 림프 질환 및 면역부전 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 치료용 약제학적 조성물:
    Figure 112010076200000-pct00069
    상기 식에서,
    R1-4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 페닐, -CF3, -OCF3, -CN, 할로, -NO2, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -S(O)C1-4알킬, -SO2C1-4알킬, -C(O)C1-4알킬, -C(O)페닐, -C(O)NRaRb, -CO2C1-4알킬, -CO2H, -C(O)NRaRb 또는 -NRaRb이고;
    여기에서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C3-7사이클로알킬이며;
    X1 및 X2의 하나는 N이고 다른 하나는 C-Rc이며;
    여기에서, Rc는 H, 메틸, 하이드록시메틸, 디메틸아미노메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CF3, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
    n은 1 또는 2이며;
    Z는 N, CH 또는 C(C1-4알킬)이고;
    R6는 H, C1-6알킬 또는 모노사이클릭 사이클로알킬이며;
    R8는 H 또는 C1-4알킬이고;
    R9 및 R10는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며;
    R11은 H 또는 C1-4알킬이다.
  20. 제19항에 있어서, 적어도 하나의 제제가 하기의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4-플루오로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-에틸-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-메틸-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-[4-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-아민;
    [5-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피라진-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피라진-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민; 및
    이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 유효량의 적어도 하나의 제제를 포함하는, 염증 질환, 알러지 질환, 피부 질환, 자가면역 질병, 림프 질환 및 면역부전 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 치료용 약제:
    Figure 112010076200000-pct00070
    상기 식에서,
    R1-4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 페닐, -CF3, -OCF3, -CN, 할로, -NO2, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -S(O)C1-4알킬, -SO2C1-4알킬, -C(O)C1-4알킬, -C(O)페닐, -C(O)NRaRb, -CO2C1-4알킬, -CO2H, -C(O)NRaRb 또는 -NRaRb이고;
    여기에서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C3-7사이클로알킬이며;
    X1 및 X2의 하나는 N이고 다른 하나는 C-Rc이며;
    여기에서, Rc는 H, 메틸, 하이드록시메틸, 디메틸아미노메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CF3, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
    n은 1 또는 2이며;
    Z는 N, CH 또는 C(C1-4알킬)이고;
    R6는 H, C1-6알킬 또는 모노사이클릭 사이클로알킬이며;
    R8는 H 또는 C1-4알킬이고;
    R9 및 R10는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며;
    R11은 H 또는 C1-4알킬이다.
  22. 제21항에 있어서, 적어도 하나의 제제가 하기의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제:
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4-플루오로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-에틸-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-메틸-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-[4-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-아민;
    [5-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피라진-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피라진-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민; 및
    이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제21항에 있어서, 질병이 염증인 것을 특징으로 하는 약제.
  24. 삭제
  25. 제21항에 있어서, 질병이 알러지, 천식, 안구 건조증, 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD), 아테롬성 동맥경화증, 류머티즘성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질병, 대장염, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 소양증, 피부 가려움, 아토피 피부염, 두드러기(urticaria), 발진(hives), 안 염증, 결막염, 비용종, 알러지성 비염, 코 가려움, 경피증, 자가면역 갑상선 질병, 면역 매개 진성 당뇨병, 루푸스, 중증근무력증, 자가면역 신경병증, 길랑-바레, 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판감소증, 측두동맥염, 항인지질 증후군, 혈관병증, 베게너 육아종, 베체트병, 포진성 피부염, 심상성 천포창, 비틸리지오(vitiligio), 원발성 담즙성 경화, 자가면역 간염, 자가면역 난소염, 자가면역 고환염, 부신의 자가면역 질병, 다발성 근염, 피부근염, 척추관절병증, 강직성 척추염 및 쇼그렌 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  26. 제21항에 있어서, 질병이 알러지, 천식, 자가면역 질병 및 소양증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 제1항에 있어서, 화학 물질이 하기의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학 물질:
    [5-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    2-{4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-일}-1H-벤조이미다졸-5-카보니트릴;
    [5-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-에틸-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(6-클로로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4-클로로-6-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민; 및
    이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제19항에 있어서, 적어도 하나의 제제가 하기의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    [5-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    2-{4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-일}-1H-벤조이미다졸-5-카보니트릴;
    [5-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-에틸-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(6-클로로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4-클로로-6-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민; 및
    이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제21항에 있어서, 적어도 하나의 제제가 하기의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제:
    [5-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    2-{4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-일}-1H-벤조이미다졸-5-카보니트릴;
    [5-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-에틸-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(6-클로로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4-클로로-6-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민; 및
    이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 하기 화학식 (I)의 화합물,
    화학식 (I)의 화합물의 모노하이드레이트,
    화학식 (I)의 화합물의 디하이드레이트 또는
    화학식 (I)의 화합물의 헤미타르트레이트 염인 화학 물질:
    Figure 112008075380577-pct00072
    상기 식에서,
    R1-4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 페닐, -CF3, -OCF3, -CN, 할로, -NO2, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -S(O)C1-4알킬, -SO2C1-4알킬, -C(O)C1-4알킬, -C(O)페닐, -C(O)NRaRb, -CO2C1-4알킬, -CO2H, -C(O)NRaRb 또는 -NRaRb이고;
    여기에서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C3-7사이클로알킬이며;
    X1 및 X2의 하나는 N이고 다른 하나는 C-Rc이며;
    여기에서, Rc는 H, 메틸, 하이드록시메틸, 디메틸아미노메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CF3, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
    n은 1 또는 2이며;
    Z는 N, CH 또는 C(C1-4알킬)이고;
    R6는 H, C1-6알킬 또는 모노사이클릭 사이클로알킬이며;
    R8는 H 또는 C1-4알킬이고;
    R9 및 R10는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며;
    R11은 H 또는 C1-4알킬이다.
  33. 제32항에 있어서, 화학 물질이 하기의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학 물질:
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4-플루오로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로부틸-5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-에틸-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-메틸-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-[4-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-아민;
    [5-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-이소프로필-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피라진-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피라진-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    2-{4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-일}-1H-벤조이미다졸-5-카보니트릴;
    [5-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-에틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-에틸-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(6-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [4-사이클로프로필-5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(6-클로로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민;
    [5-(4-클로로-6-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민; 및
    이들의 모노하이드레이트, 디하이드레이트 및 헤미타르트레이트 염.
KR1020087026578A 2006-03-31 2007-03-30 히스타민 ｈ４ 수용체 조절제로서의 벤조이미다졸―２―일 피리미딘 및 피라진 KR101054325B1 (ko)

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