EA016264B1 - Бензоимидазол-2-илпиримидины и пиразины в качестве модуляторов рецептора гистамина н - Google Patents

Бензоимидазол-2-илпиримидины и пиразины в качестве модуляторов рецептора гистамина н Download PDF

Info

Publication number
EA016264B1
EA016264B1 EA200870400A EA200870400A EA016264B1 EA 016264 B1 EA016264 B1 EA 016264B1 EA 200870400 A EA200870400 A EA 200870400A EA 200870400 A EA200870400 A EA 200870400A EA 016264 B1 EA016264 B1 EA 016264B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
propyl
benzoimidazol
amine
methylpiperidin
methyl
Prior art date
Application number
EA200870400A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870400A1 (ru
Inventor
Джеймс П. Эдвардс
Дэвид Э. Киндрачук
Дженнифер Д. Венэйбл
Кристофер М. Мейпс
Дэниел Дж. Пиппел
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38581554&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016264(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200870400A1 publication Critical patent/EA200870400A1/ru
Publication of EA016264B1 publication Critical patent/EA016264B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к бензоимидазол-2-илпиримидинам и пиразинам, фармацевтическим композициям и способам лечения заболеваний, нарушений и состояний, опосредованных активностью рецептора гистамина H, включающих аллергию, астму, аутоиммунные заболевания и зуд.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к некоторым бензоимидазол-2-илпиримидинам и пиразинам, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам их применения для лечения заболеваний, нарушений и состояний, опосредованных активностью рецептора гистамина Н4.
Предыдущий уровень техники в данной области
Рецептор гистамина Н4 (Н4В) представляет собой недавно идентифицированный рецептор гистамина (относительно обзоров см. Еипд-Ееипд, ν.-Р., е! а1., Сигг. Ορίη. 1пуек1. Эгндк 2004, 5(11), 1174-1183; бе ЕксН, 1.1.Р., е! а1., Тгепбк РНагтасо1. 8с1. 2005, 26(9), 462-469). Рецептор обнаружен в костном мозге и селезенке и экспрессируется на эозинофилах, базофилах, тучных клетках (Ьш, С, е! а1., Мо1. РНагтасо1. 2001, 59(3), 420-426; Могее, К.Ь., е! а1., 1. РЬаттасо1. Ехр. ТНег. 2001, 296(3), 1058-1066; Нойкйа, С.Ь., е! а1., 1.РНагтасо1. Ехр. ТНег. 2003, 305(3), 1212-1221; Ыррей, и., е! а1., 1. 1пуек!. Эегта1о1. 2004, 123(1), 116123; Уоекппдег, Ό., е! а1., 1ттипйу 2004, 20(3), 267-277), СЭ8' Т-клетках (Оап1пег, Е., е! а1., 1. РНагтасо1. Ехр. ТНег. 2002, 303(1), 300-307), дендритных клетках и человеческих синовиальных клетках больных ревматоидным артритом (1ка^а. Υ., е! а1., Бю1. РНагт. Ви11. 2005, 28(10), 2016-2018). Однако экспрессия на нейтрофилах и моноцитах менее изучена (Ьшд, Р., е! а1., Вг. 1. РНагтасо1. 2004, 142(1), 161-171). Экспрессия рецептора, по крайней мере, частично, контролируется различными стимулами воспаления (Соде, Е., е! а1., ВюсНет. ВюрНук. Век. Соттип. 2001, 284(2), 301-309; Моще, е! а1., 2001), таким образом, подтверждается предположение, что активация рецептора Н4 влияет на воспалительные реакции. Ввиду предпочтительной экспрессии на иммунокомпетентных клетках рецептор Н4 тесно связан с регуляторными функциями гистамина во время иммунного ответа.
Биологическая активность гистамина в контексте иммунологии и аутоиммунных заболеваний тесно связана с аллергической реакцией и ее вредными эффектами, такими как воспаление. События, которые приводят к развитию воспалительной реакции, включают физическую стимуляцию (включая травму), химическую стимуляцию, инфекцию и инвазию чужеродным телом. Воспалительная реакция характеризуется болью, повышенной температурой, покраснением, припухлостью, снижением функции или их комбинацией.
Дегрануляция тучных клеток (экзоцитоз) приводит к высвобождению гистамина и воспалительной реакции, которая вначале может характеризоваться опосредованной гистамином кожной реакцией по типу цветения. Широкий ряд иммунологических стимулов (например, аллергены и антитела) и неиммунологических (например, химические) стимулов может вызывать активацию, рекрутмент и дегрануляцию тучных клеток. Активация тучных клеток инициирует аллергические воспалительные реакции, которые, в свою очередь, приводят к рекрутменту других эффекторных клеток, которые также вносят вклад в воспалительную реакцию. Было показано, что гистамин индуцирует хемотаксис тучных клеток мыши (Нойк1га, е! а1., 2003). Хемотаксиса не наблюдается при использовании тучных клеток, произведенных от Н4-нокаутных мышей. Кроме того, реакция блокируется специфическим для рецептора Н4 антагонистом, но не антагонистами рецепторов Н1, Н2 или Н3 (Нойк!га, е! а1., 2003; ТНигтопб, В.Ь., е! а1., 1. РНагтасо1. Ехр. ТНег. 2004, 309(1), 404-413). Миграция ίη νί\Ό тучных клеток к гистамину также была исследована, и было показано, что она зависит от рецептора Н4 (ТНигтопб, е! а1., 2004). Миграция тучных клеток может иметь значение при аллергическом рините и аллергии, где обнаружено повышение количества тучных клеток (КпЬу, 1.О., е! а1., Ат. Веу. Векрп. Όίκ. 1987, 136(2), 379-383; Сптг Е., е! а1., Ат. Веу. Векр1г. Όίκ. 1991, 144(6), 1282-1286; Атш, К., е! а1., Ат. 1. Векр. Си1. Саге Меб. 2000, 162(6), 2295-2301; Саиугеаи, О.М., е! а1., Ат. 1. Векр. Сгб. Саге Меб. 2000, 161(5), 1473-1478; Какке1, Ο., е! а1., С1ш. Ехр. А11егду 2001, 31(9), 1432-1440). Кроме того, известно, что в ответ на аллергены происходит перераспределение тучных клеток относительно эпителиальной выстилки слизистой оболочки носовой полости (Еоккепк, ν.1., е! а1., С11п. Ехр. А11егду 1992, 22(7), 701-710; 81а!ег, А., е! а1., 1. Ьагупдо1. О!о1. 1996, 110, 929-933). Полученные результаты показывают, что хемотаксический ответ тучных клеток опосредуется рецепторами гистамина Н4.
Было показано, что эозинофилы могут осуществлять хемотаксис к гистамину (О'Веб1у, М., е! а1., 1. Весер!. 81дпа1 Тгапкбисбоп 2002, 22(1-4), 431-448; Виск1апб, К.Е., е! а1., Вг. 1. РНагтасо1. 2003, 140(6), 1117-1127; Ьшд е! а1., 2004). Было показано, что при использовании Н4-избирательных лигандов хемотаксис эозинофилов, индуцированный гистамином, опосредуется через рецептор Н4 (Виск1апб, е! а1., 2003; Ьшд е! а1., 2004). Экспрессия молекул адгезии С011Ь/С018 (ЬЕА-1) и СЭ54 (1САМ-1) на клеточной поверхности эозинофилов повышается после обработки гистамином (Ьтд, е! а1., 2004). Данное повышение экспрессии блокируется антагонистами рецептора Н4, но не антагонистами рецепторов Н1, Н2 или Н3. Н4В также играет роль для дендритных клеток и Т-клеток. В дендритных клетках человека, произведенных из моноцитов, стимуляция Н4В подавляет продуцирование 1Ь-12р70 и приводит к опосредованному гистамином хемотаксису (СШ/тег В., е! а1., 1. 1ттипо1. 2005, 174(9), 5224-5232). Также была продемонстрирована роль рецептора Н4 в СЭ8' Т-клетках. Сап1пег, е! а1., (2002) показал, что как Н4-, так и Н2рецептор контролирует индуцированное гистамином высвобождение Ш-16 из СЭ8' Т-клеток человека. Ш-16 был обнаружен в бронхоальвеолярной жидкости сенсибилизированных аллергеном или гистамином людей, страдающих астмой (МакЫИап, У.М., е! а1., 1. А11егду С1ш. 1ттипо1. 1998, 101 (6, Рай 1), 786792; Кгид, Ν., е! а1., Ат. 1. Векр. Сгй. Саге Меб. 2000, 162(1), 105-111), и он представляется важным фактором в миграции СЭ4+-клеток. Активность рецептора в указанных типах клеток свидетельствует о важ
- 1 016264 ной роли в адаптационных иммунных реакциях, таких как реакции, являющиеся активными при аутоиммунных заболеваниях.
Ιη νίνο антагонисты рецептора Н4 проявляли способность тормозить развитие нейтрофилии при зимозан-индуцированном перитоните или в моделях плеврита (Такезййа, К., е! а1., I. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 2003, 307(3), 1072-1078; Тйигтопб, е! а1., 2004). Кроме того, антагонисты рецептора Н4 проявляли активность в широко используемой и хорошо охарактеризованной модели колита (Уагда, С, е! а1., Еиг. I. Рйагтасо1. 2005, 522(1-3), 130-138). Полученные результаты подтверждают утверждение, что антагонисты рецептора Н4 обладают противовоспалительным действием ιη νίνο.
Другая физиологическая роль гистамина проявляется как медиатора зуда, и антагонисты рецептора Н1 не являются полностью эффективными в клинике. Недавно было показано, что рецептор Н4 также вовлекается в индуцированное гистамином почесывание у мыши (Ве11, 1.К., е! а1., Вг. I. Рйагтасо1. 2004, 142(2), 374-380). Эффекты гистамина могут быть блокированы антагонистами Н4. Полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что рецептор Н4 вовлекается в индуцированный гистамином зуд и поэтому антагонисты рецептора Н4 будут иметь положительные эффекты в лечении зуда.
Модуляция рецепторов Н4 контролирует высвобождение медиаторов воспаления и ингибирует рекрутмент лейкоцитов, таким образом способствуя предотвращению и/или лечению Н4-опосредованных заболеваний и состояний, включающих вредное действие аллергических реакций, таких как воспаление. Соединения согласно настоящему изобретению обладают модулирующими рецептор Н4 свойствами. Соединения согласно настоящему изобретению обладают ингибирующими рекрутмент лейкоцитов свойствами. Соединения согласно настоящему изобретению обладают противовоспалительными свойствами.
Примеры руководств, касающихся воспаления, включают: 1) Са11ш, Ι.Ι.; 8пуйегтап, К.,
1пйаттайоп: Ва§1с Рппс1р1е8 апй С11шса1 Согге1а1е8, 3гб ей. ; Е1рршсоЕ ШШатз & Ш1кш§: РЫ1абе1рЫа, 1999; 2) 81уг1тоуа, V., еΐ а1., 1пйаттаЕоп апб Г'есег. РаШорйузЫоду Рппс1р1е§ о£ ЭЕеазез (Тех!Ьоок £ог Меб1са1 8Шбеп1з); ЛсабетК Ргезз: Ием Уогк, 1995; 3) Сесй; еΐ а1. Тех!Ьоок о£ Ме&сте, 18ΐΠ ей.; А.В. 8аипбегз Со., 1988; и 4) 8!ебтап'з Мей1са1 Э1сйопагу.
Уровень техники и обзор материала по воспалению и состояниям, родственным воспалению, можно найти в статьях, таких как следующие: ИаШап, С, ИаШге 2002, 420(6917), 846-852; Тгасеу, К.Т, №Шге 2002, 420(6917), 853-859; Соиззепз, Ь.М., е! а1., ИаШге 2002, 420(6917), 860-867; Е1ЬЬу, Р., Иа!иге 2002, 420, 868-874; Вепо18!, С., е! а1., ИаШге 2002, 420(6917), 875-878; Уетег, Н.Ь., е! а1., ИаШге 2002, 420(6917), 879-884; Сойеп, I., Иа!иге 2002, 420(6917), 885-891; 8!етЬег§, Ό., Иа!иге Мей. 2002, 8(11), 1211-1217.
Таким образом, низкомолекулярные модуляторы рецептора гистамина Н4 согласно настоящему изобретению контролируют высвобождение медиаторов воспаления и ингибируют рекрутмент лейкоцитов и могут быть использованы в лечении воспаления различной этиологии, включая следующие состояния и заболевания: воспалительные нарушения, аллергические реакции, дерматологические расстройства, аутоиммунное заболевание, лимфатические нарушения, зуд и нарушение, связанное с состоянием иммунодефицита. Заболевания, нарушения и состояния, которые опосредуются активностью рецептора гистамина Н4, включают такие, которые упоминаются в описании.
2-Арилбензимидазолы были описаны в качестве модуляторов рецептора гистамина Н4, см., например, публикацию заявки на патент США 2005/0070550А1. Однако потребность в активных модуляторах рецептора гистамина Н4 с желаемыми фармацевтическими свойствами все еще сохраняется.
Сущность изобретения
В настоящее время обнаружено, что некоторые бензоил-2-илпиримидины и пиразины проявляют модулирующую рецептор гистамина Н4 активность. В одном общем аспекте изобретение относится к соединениям следующей формулы (I):
к1
где каждый из К1'4 независимо означает Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, фенил, -СТ3, -ОСТ3, -СИ, галоген, -ΝΟ2, -ОС1-4алкил, -8С1-4алкил, -8(О)С1-4алкил, -8О2С1-4алкил, -С(О)С1-4алкил, -С(О)фенил, -С(О)ИКаКЬ, -СО2С1-4алкил, -СО2Н, -С(О)ИКаКЬ или -ИКаКЬ;
где Ка и КЬ, каждый независимо, означают Н, С1-4алкил или С3-7циклоалкил;
одна из групп X1 и X2 означает Ν, а другая означает С-Кс;
где Кс означает Н, метил, гидроксиметил, диметиламинометил, этил, пропил, изопропил, -СТ3, циклопропил или циклобутил;
п равно 1 или 2;
Ζ означает Ν, СН или С (С3-4алкил);
К6 означает Н, С1-6алкил или моноциклический циклоалкил;
К8 является Н или С1-4алкилом;
- 2 016264
К9 и К10, каждый независимо, означают Н или С^алкил; и
К11 означает Н или С1-4алкил.
Данное изобретение также относится к любому из следующих аспектов: фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I), фармацевтически приемлемым пролекарствам соединений формулы (I) и фармацевтически активным метаболитам соединений формулы (I).
В других вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) является соединением, выбранным из соединений, описанных или приведенных в качестве примеров в подробном описании, представленном ниже.
В другом общем аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим, каждая, (а) эффективное количество по меньшей мере одного средства, выбранного из соединений формулы (I), и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты; и (Ь) фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом общем аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта, который страдает или у которого выявлено заболевание, нарушение или состояние, опосредованное активностью рецептора гистамина Н4, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтичеки активного метаболита такого соединения. В некоторых предпочтительных вариантах способа изобретения заболеванием, нарушением или состоянием является воспаление. Как представлено в описании, воспаление относится к реакции, которая развивается в результате высвобождения гистамина, которое, в свою очередь, вызывается по меньшей мере одним стимулом. Примерами таких стимулов являются иммунологические стимулы и неиммунологические стимулы.
В другом общем аспекте изобретение относится к способу модуляции активности рецептора гистамина Н4, включающему воздействие на рецептор гистамина Н4 эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) и его соли.
Дополнительные варианты, особенности и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания при использовании изобретения на практике.
Подробное описание изобретения
Изобретение может быть понято в полной мере при обращении к следующему описанию, включающему следующий глоссарий терминов и заключительные примеры. Раскрытие публикаций, включая патенты, цитированные в данном описании, включено в него посредством ссылки.
Как используют в описании, термины включающий, содержащий и заключающий в себе используют в их открытом, неограниченном значении.
Термин алкил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают метил (Ме, который также может быть структурно изображен символом /), этил (Εΐ), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (ΐΒυ), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые с учетом компетентности в данной области и идей изобретения, изложенных в описании, должны рассматриваться как эквивалентные любому одному из вышеприведенных примеров.
Термин алкенил относится к алкенильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи. (Двойная связь алкенильной группы образуется из двух зр2гибридизованных атомов углерода). Иллюстративные алкенильные группы включают проп-2-енил, бут2-енил, бут-3-енил, 2-метиллроп-2-енил, гекс-2-енил и группы, которые с учетом компетентности в данной области и идей изобретения, изложенных в описании, должны рассматриваться как эквивалентные любому одному из вышеприведенных примеров.
Термин циклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному полициклическому или спирополициклическому карбоциклу, содержащему от 3 до 12 кольцевых атомов на карбоцикл. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие объекты, в виде соответствующим образом связанных фрагментов:
>. □. о. О. О. О. о. О. О. О. со. со. СО. со. СО. со. Оо. 0О.п>.О>. ζθ. и ζέ?.
Термин гетероциклоалкил относится к моноциклической или конденсированной, соединенной мостиковой связью или спирополициклической кольцевой структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и имеет от 3 до 12 кольцевых атомов на кольцевую структуру, выбранных из атомов углерода, и до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Кольцевая структура может необязательно содержать до двух оксогрупп у углерода или серы, как членов кольца. Иллюстратив
- 3 016264 ные объекты в виде соответствующим образом связанных фрагментов включают с», ег еу. 0.0.О. нОн.0.0.0.0.0
Термин гетероарил относится к моноциклическому, конденсированному бициклическому или конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу (кольцевая структура, содержащая кольцевые атомы, выбранные из атомов углерода, и до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы), содержащему от 3 до 12 кольцевых атомов на гетероцикл. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие объекты, в виде соответствующим образом связанных фрагментов:
Специалистам в данной области будет очевидно, что варианты гетероарильных, циклоалкильных и гетероциклоалкильных групп, перечисленных или иллюстрированных выше, не исчерпываются, и что дополнительные варианты в объеме указанных определенных терминов также могут быть выбраны.
Термин галоген означает хлор, фтор, бром или йод. Термин галогенид означает хлор, фтор, бром или йод.
Термин замещенная означает, что определенная группа или фрагмент имеет один или более заместителей. Термин незамещенная означает, что определенная группа не имеет заместителей. Термин необязательно замещенная означает, что определенная группа является незамещенной или замещенной одним или более заместителями. В случае, когда термин замещенная используют для описания структурной системы, замещение может иметь место у любого положения системы, валентность которого допускает такое замещение.
Любая формула, данная в описании, предназначена представить соединения со структурами, изображенными посредством структурной формулы, а также некоторые вариации или формы. В частности, соединения любой формулы, представленные в описании, могут иметь асимметрические центры и поэтому могут существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы и их смеси рассматриваются в объеме формулы. Таким образом, любая формула, данная в описании, предназначена представить рацемат, одну или более энантиомерных форм, одну или более диастереомерных форм, одну или более атропоизомерных форм и их смеси.
Кроме того, некоторые структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис- и транс-изомеры), в виде таутомеров или в виде атропоизомеров. Также любая формула, данная в описании, предназначена представить гидраты, сольваты и полиморфы таких соединений и их смеси.
Для более краткого описания некоторые из количественных выражений, представленных в описании, не определены в сочетании с термином приблизительно. Очевидно, что используется ли термин приблизительно однозначно или нет, каждое количество, данное в описании, означает отсылку к фактической заданной величине, и оно также означает приближение к такой заданной величине, которая должна быть обоснована на основании компетентности в данной области, включая эквиваленты и приближения, полученные благодаря экспериментальным условиям и/или количественным определениям такой заданной величины.
Всякий раз, когда выход дан в процентах, такой выход относится к массе вещества, для которого выход дан в отношении к максимальному количеству такой же субстанции, которое может быть получено при отдельных стехиометрических условиях. Концентрации, которые представлены в виде процентов, относятся к отношениям масс, если не указано иначе.
- 4 016264
Ссылка на химическое вещество вставлена в описание для ссылки на любую (а) действительно описанную форму такого химического вещества и (Ь) любую из форм такого химического вещества в среде, в которой соединение находится при упоминании. Например, ссылка в описании на соединение, такое как В-СООН, охватывает ссылку на любое одно из соединений, например В-СООН,,,. В-СООН (8о1) и ВСОО-(8О1). В данном примере В-СООН, ,, относится к твердому соединению, так как оно может быть, например, в таблетке или некоторой другой твердой фармацевтической композиции или препарате; ВСООН(,о1) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе, и В-СОО-, ,О|, относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной среде, произведена ли такая диссоциированная форма из В-СООН, из его соли или из любого другого вещества, которое дает В-СОО- при диссоциации в среде, в которой вещество находится. В другом примере выражение, такое как воздействие на вещество с образованием соединения формулы ВСООН, относится к воздействию на такое вещество с образованием формы или форм соединения ВСООН, которая существует, или существуют, в среде, в которой такое воздействие происходит. В этом отношении, если такое вещество находится, например, в водной среде, понятно, что соединение В-СООН находится в такой же среде, и, следовательно, вещество подвергается воздействию с образованием видов, таких как К.-С’ООМ[.од[| | и/или В-СОО-(водн.), где нижний индекс (водн.) стоит для обозначения водный согласно его обычному значению в химии и биохимии. Функциональная группа карбоновой кислоты была выбрана в указанных номенклатурных примерах; данный выбор предназначен, однако, не для ограничения, а исключительно для иллюстрации. Очевидно, что аналогичные примеры могут быть взяты на основе других функциональных групп, включающих, но не ограниченных ими, гидроксил, азотистые основания, такие как в аминах, и любой другой группы, которая вступает во взаимодействие или превращается согласно известным способам в среде, содержащей соединение. Такие взаимодействия и превращения включают, но не ограничиваются ими, диссоциацию, ассоциацию, таутомерию, сольволиз, включая гидролиз, сольватацию, включающую гидратацию, протонирование и депротонирование. В другом примере, цвиттерионное соединение включено в описание путем обращения к соединению, которое, как известно, образует цвиттерионы, даже если оно точно не упомянуто в его цвиттерионной форме. Термины, такие как цвиттерион, цвиттерионы и их синонимы, цвиттерионное(ые) соединение(я), являются стандартными ШРЛС-рекомендованными наименованиями, которые хорошо известны и представляют собой часть стандартных серий определенных научных названий. В этом отношении, названию цвиттерион присваивается идентификация имени СНЕВ1:27369 с помощью словаря молекулярных объектов (С’11С1шеа1 ЕШШсб οί Вю1ощса1 1псгсб1 (С1ЕВ1)), (см., например, в электронной версии 1Шр://\\л\лу.сЬгас.ик/с11сЫ/шЦ.бо). Как хорошо известно, цвиттерион, или цвиттерионное соединение, является нейтральным соединением, которое имеет формальные единичные заряды противоположного знака. Иногда указанные соединения называют термином внутренние соли. Другие источники ссылаются на данные соединения как биполярные ионы, хотя последний термин другими источниками рассматривается как неправильно употребленный термин. В качестве отдельного примера, аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу Н2ИСН2СООН, и она существует в некоторых средах (в данном случае в нейтральных средах) в виде цвиттериона +Н3ИСН2СОО-. Цвиттерионы, цвиттерионные соединения, внутренние соли и биполярные ионы в известных и хорошо установленных значениях данных терминов входят в объем настоящего изобретения, как должно быть в любом случае воспринято специалистом в данной области. Поскольку нет необходимости указывать каждый и всякий вариант осуществления изобретения, который должен признать специалист в данной области, никакие структуры цвиттерионных соединений, связанных с соединениями согласно настоящему изобретению, детально не представлены в описании. Они, однако, являются частью вариантов осуществления данного изобретения. Никаких дальнейших примеров в этой связи не представлено в описании, поскольку упомянутые выше взаимодействия и превращения в заданной среде известны специалисту в данной области.
Любая представленная в описании формула предназначена для описания как немеченых видов соединений, так и меченных изотопами видов соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, описанные формулами, представленными в описании, за исключением случаев, когда один или более атомов заменены атомом, имеющим избирательную атомную массу или атомное число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как 2Н, 3Н, С 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Е, 36С1, 1251 соответственно. Такие меченные изотопами соединения пригодны в исследованиях метаболизма (предпочтительно с 14С), изучениях кинетики реакций (например, с 2Н или 3Н), в способах обнаружения или визуализации [таких как позитрон-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ)], включая исследования распределения в тканях лекарственного средства или субстрата, или в лечении больных с применением радиоактивности. В частности, 18Е- или 11С-меченное соединение может быть наиболее предпочтительным для исследований посредством РЕТ или 8РЕСТ. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может принести некоторую терапевтическую пользу благодаря более высокой метаболической устойчивости, например увеличение ίη νίνο времени полужизни или снижение требуемых дозировок. Меченные радиоактивными изотопами соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства
- 5 016264 могут быть получены, в основном, путем осуществления способов, раскрытых в схемах или в примерах и приготовлениях, описанных ниже, путем замещения легко доступного, меченного изотопом реагента на немеченный изотопом реагент.
При ссылке на любую формулу, представленную в описании, выбор отдельного фрагмента из перечня возможного типа для определенного переменного элемента не предполагает установить такой же выбор типа для переменного элемента, появляющегося где-либо еще. Другими словами, где переменный элемент появляется более одного раза, выбор типа из определенного перечня не зависит от значения типа для такого же переменного элемента, появляющегося где-либо еще в формуле, если не установлено иное.
В качестве первого примера по поводу терминологии заместителя, если заместителем 81пример является один из 81 и 82, и заместителем 82пример является один из 83 и 84, тогда указанные значения относятся к вариантам осуществления данного изобретения согласно значениям 81пример является 81, и 82пример является 83, 8 пример явЛЯется 8], и 8 пример является 84, 8 пример является 82, и 8 пример является 83, 8 пример является 82, и 82 пример является 84, и к эквивалентам каждого одного из таких значений. Таким образом, более короткая терминология 81пример является одним из 81 и 82, и 82пример является одним из 83 и 84 используется в описании для краткости, но не для ограничения. Приведенный выше первый пример по поводу терминологии заместителя, которая устанавливается в виде общих обозначений, предполагает иллюстрировать различные значения заместителей, представленных в описании. Упомянутое выше условное обозначение, данное в описании для заместителей, распространяется, где применимо, на члены, такие как К1’11, X1, X2 и п, и любой другой общий символ заместителя, используемый в описании.
Кроме того, когда более чем одно значение дается для любого члена или заместителя, варианты осуществления настоящего изобретения включают различные сочетания, которые могут быть сделаны из перечисленных назначений, взятых независимо, и их эквивалентов. В качестве второго примера по поводу терминологии заместителей, если он включен в описание, то заместителем 8пример является один из 81, 82 и 83, такое перечисление относится к вариантам осуществления данного изобретения, для которых 8пример означает 81, 8пример означает 82, 8пример означает 83, 8пример означает один из 81 и 82, 8пример означает один из 81 и 83, 8пример означает один из 82 и 83, 8пример означает один из 81, 82 и 83, и 8пример означает любой эквивалент каждого одного из указанных вариантов. Таким образом, более сжатая терминология 8пример является одним из 8Ь 82 и 83 используется в описании для краткости, но не для ограничения. Приведенный выше второй пример по поводу терминологии заместителя, которая устанавливается в виде общих обозначений, предполагает иллюстрировать различные назначения заместителей, представленных в описании. Упомянутое выше условное обозначение, данное в описании для заместителей, распространяется, где применимо, на члены, такие как К1’11, X1, X2 и п, и любой другой общий символ заместителя, используемый в описании.
Номенклатура С;./' с _)>ί, когда используют в описании для класса заместителей, относится к вариантам осуществления настоящего изобретения, для которых любой и всякий один член из числа углеродных членов, от ί до ф включая ί и ф независимо реализуется. В качестве примера, термин С1-3 относится независимо к вариантам осуществления изобретения, которые включают один углеродный член (С1), вариантам, которые включают два углеродных члена (С2), и вариантам, которые включают три углеродных члена (С3).
Термин Сп-талкил относится к алифатической цепи, прямой или разветвленной, с общим числом N углеродных членов в цепи, которое удовлетворяет требованиям η<Ν< т, с т>п.
Любое двойное замещение, на которое ссылаются в описании, предполагает охватить различные возможности присоединения, когда допускается более чем одна из таких возможностей. Например, ссылка на двойное замещение -А-В-, где АаВ, относится к такому двойному замещению с заместителем А, присоединенным к первому замещенному члену, и заместителем В, присоединенным ко второму замещенному члену, и также относится к такому двойному замещению с заместителем А, присоединенным ко второму замещенному члену, и заместителем В, присоединенным к первому замещенному члену.
На основании приведенных выше соображений по поводу интерпретации значения переменных элементов и номенклатуры, очевидно, что определенная ссылка в описании на группу означает химически значимую и, если не указано иное, независимую ссылку на варианты такой группы, и ссылку на каждый и любой из возможных вариантов подгрупп группы.
В некоторых вариантах формулы (I) каждый из К1-4 независимо означает Н, метил, трет-бутил, метокси, -СР3, -С^ фтор, хлор, метоксикарбонил или бензоил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения X2 означает Ν. В других вариантах осуществления изобретения X1 является Ν.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Кс означает Н, метил, этил, СР3, циклопропил или циклобутил. В других вариантах осуществления изобретения Кс означает Н или метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения п равно 1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Ζ является N или СН. В других вариантах осуществления изобретения Ζ является СН.
В некоторых вариантах осуществления изобретения К6 означает Н, метил, этил, пропил, изопропил,
- 6 016264 циклопропил или циклобутил. В других вариантах осуществления изобретения В6 означает Н или метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения В8 является Н.
В некоторых вариантах осуществления изобретения В9 и В10 независимо означают Н или метил. В других вариантах осуществления изобретения группы В9 и В10 обе означают Н.
В некоторых вариантах осуществления изобретения В11 означает Н или метил. В других вариантах осуществления изобретения В11 означает метил.
Изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных формулой (I), предпочтительно соли, описанные выше, и соли отдельных соединений, приведенные в качестве примеров в описании.
Фармацевтически приемлемая соль означает соль свободной кислоты или основания соединения, представленного формулой (I), т.е. нетоксичная, биологически допустимая, или иначе, биологически подходящая для введения субъекту. См., в основном, δ.Μ. Вегде, с1 а1., Рйагтасеи11са1 8а1к, 1. Рйагш. 8сг, 1977, 66: 1-19, апб НапбЬоок о£ Рйагшасеи11са1 8а11§, Ргорегйек, 8е1ес1юи, апб Ике, 81ай1 апб АегшШк Ебк., Абеу-УСН апб УНСА, 2ипс11. 2002. Примеры фармацевтически приемлемых солей представляют собой такие, которые являются фармацевтически эффективными и подходящими для контакта с тканями больного без проявления неспецифической токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение формулы (I) может иметь кислотную группу в достаточной степени, основную группу в достаточной степени или оба типа функциональных групп, и, соответственно, может взаимодействовать с рядом неорганических или органических оснований, и неорганических и органических кислот, с образованием фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γгидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.
Если соединение формулы (I) содержит основный азот, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области, например обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, сульфамовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изетионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, кислота в пиранозной форме, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, 2ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфокислота, такая как лаурилсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, метансульфокислота, этансульфокислота, любая совместимая смесь кислот, таких как кислоты, представленные в качестве примеров в описании, и любая другая кислота и смесь кислот, которые рассматриваются как эквиваленты или приемлемые заместители с учетом среднего уровня компетентности в данной технологии.
Если соединение формулы (I) является кислотой, такой как карбоновая кислота или сульфокислота, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочно-земельного металла, любая совместимая смесь оснований, таких как основания, представленные в описании в качестве примера, и любое другое основание и смесь оснований, которые рассматриваются как эквиваленты или приемлемые заместители с учетом среднего уровня компетентности в данной технологии. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, произведенные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, карбонатов, бикарбонатов, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как бензиламины, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, произведенные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Изобретение также относится к способам лечения, использующим фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы (I). Термин пролекарство означает предшественник предназначенного соединения, который после введения субъекту превращается в соединение ш у1уо в результате химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или при физиологических условиях (например, пролекарство, выдерживаемое при физиологическом значе
- 7 016264 нии рН, превращается в соединение формулы (I)). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой пролекарство, которое является нетоксичным, биологически устойчивым или иначе биологически подходящим для введения субъекту. Иллюстративные методики выбора и получения подходящих производных пролекарства описаны, например, в публикации Эсзщп οί Ргобгидз, еб. Н. Випбдаагб, Е1зеу1ег, 1985.
Примеры пролекарств включают соединения, содержащие аминокислотный остаток или полипептидную цепь из двух или более (например, два, три или четыре) аминокислотных остатков, ковалентно связанных через амидную или сложноэфирную связь со свободной аминогруппой, гидроксигруппой или группой карбоновой кислоты соединения формулы (I). Примеры аминокислотных остатков включают двадцать природных аминокислот, обозначенных тремя буквенными символами, а также 4гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гаммааминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон.
Дополнительные типы пролекарств могут быть получены, например, путем обработки свободных гидроксильных групп структур формулы (I) с образованием производных, таких как амиды или алкильные сложные эфиры. Примеры амидов включают такие, которые произведены из аммиака, первичных С1-6алкильных аминов и вторичных ди(С1-6алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклоалкильные или гетероарильные кольцевые фрагменты. Примеры амидов включают такие, которые произведены из аммиака, С1-3алкильных первичных аминов и ди(С1-галкнл)аминов. Примеры сложных эфиров согласно изобретению включают С1-7алкильные, Ск-циклоалкильные. фенильные и сложные фенил(С1-6)эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метильные эфиры. Пролекарства также могут быть приготовлены путем обработки свободных гидроксигрупп соединений с использованием групп, включающих гемисукцинаты, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, по методикам, таким как описанные в публикации Α6ν. Эгид ИеНуету Веу. 1996, 19, 115. Карбаматные производные гидрокси- и аминогрупп также могут быть включены в пролекарства. Пролекарства также могут быть получены в виде карбонатных производных, сульфонатных сложных эфиров и сульфатных сложных эфиров гидроксигрупп. Образование производных гидроксигрупп в виде (ацилокси)метильных и (ацилокси)этильных сложных эфиров, где ацильная группа может быть алкильным сложным эфиром, необязательно замещенным одной или более функциональностями, такими как простой эфир, амин или карбоновая кислота, или где ацильная группа является сложным эфиром аминокислоты, как описано выше, также используют для получения пролекарств. Пролекарства такого типа могут быть получены, как описано в публикации 1. Меб. Скет. 1996, 39, 10. Свободные амины также могут быть превращены в амиды, сульфонамиды и фосфонамиды. Все из перечисленных фрагментов пролекарств могут содержать группы, включающие такие функциональности, как простой эфир, амин и карбоновая кислота.
Фармацевтически активные метаболиты также могут быть использованы в способах изобретения. Фармацевтически активный метаболит означает фармакологически активный продукт метаболизма в организме соединения формулы (I) или его соли. Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть обнаружены обычными способами, известными или доступными в данной области. См., например, ВетЮйш, е! а1., 1. Меб. Скет. 1997, 40, 2011-2016; 8кап, е! а1., 1. Ркатш. 8с1. 1997, 86 (7), 765-767; Вадзка^е, Эгид Иеу. Вез. 1995, 34, 220-230; Вобог, Абу. Эгид Вез. 1984, 13, 224-331; Випбдаагб, Иез1дп οί Ргобгидз (Е1зеу1ег Ргезз, 1985); и Ьатзеп, Иез1дп апб Аррксакоп οί Ргобгидз, Эгид Иез1дп апб Иеуе1оршеп! (Ктодздаатб-Еатзеп, е! а1., ебз., Наптооб Асабеш1с Риккзкегз, 1991).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты (в целом, средства) согласно настоящему изобретению пригодны в качестве модуляторов рецептора гистамина Н4 в способах изобретения. Средства могут быть использованы в способах изобретения для лечения или предотвращения состояний, заболеваний или нарушений, опосредованных через модуляцию рецептора гистамина Н4, таких как приведенные в описании. Поэтому средства согласно изобретению могут быть использованы в качестве противовоспалительных средств. Симптомы и болезненные состояния предназначены быть включенными в область состояний, нарушений или заболеваний.
Таким образом, изобретение относится к способам использования фармацевтических средств, приведенных в описании, для лечения субъектов с установленным диагнозом или страдающих от заболевания, нарушения или состояния, опосредованного через активность рецептора гистамина Н4, такого как воспаление.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения средство согласно настоящему изобретению вводят для лечения воспаления. Воспаление может быть связано с различными заболеваниями, нарушениями или состояниями, такими как воспалительные нарушения, аллергические заболевания, дерматологические нарушения, аутоиммунное заболевание, лимфатические нарушения и нарушения, связанные с состоянием иммунодефицита, включая более специфические состояния и заболевания, представленные ниже. Относительно начала и развития воспаления, воспалительные заболевания или опосредованные воспалением заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, острое воспаление, аллергическое воспаление и хроническое воспаление. Иллюстративные типы воспаления, кото
- 8 016264 рое подвергается лечению средством, модулирующим рецептор гистамина Н4, согласно изобретению включают воспаление в результате любого одного из множества состояний или связанного с любым одним из множества состояний, таких как аллергия, астма, сухой глаз, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРБ), атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (включающие колит, болезнь Крона и язвенный колит), псориаз, зуд, кожный зуд, атопический дерматит, крапивница (сыпь), воспаление глаз, конъюнктивит, носовые полипы, аллергический ринит, носовой зуд, склеродермия, аутоиммунные болезни щитовидной железы, зависимый от иммунной системы сахарный диабет (также известный как тип 1) и волчанка, которые характеризуются повышенным или длительным воспалением на некоторой стадии заболевания. Другие аутоиммунные заболевания, которые приводят к воспалению, включают злокачественную миастению, аутоиммунные нейропатии, такие как болезнь Джулиана Барре, аутоиммунный увеит, аутоиммунную гемолитическую анемию, пернициозную анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, артериит височных артерий, антифосфолипидный синдром, васкулит, такой как гранулематоз Вегенера, болезнь Беккета, герпетиформный дерматит, обыкновенную пузырчатку, витилиго, первичный билиарный цирроз печени, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит и орхит, аутоиммунное заболевание надпочечника, полимиозит, дерматомиозит, спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилоартрит, и синдром Шегрена.
Зуд, подвергаемый лечению средством, модулирующим рецептор гистамина Н4, согласно изобретению включает такой, который является симптомом аллергических кожных заболеваний (таких как атопический дерматит и сыпь) и других метаболических нарушений (таких как хроническая почечная недостаточность, печеночный холестаз и сахарный диабет).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения средство согласно настоящему изобретению вводят для лечения аллергии, астмы, аутоиммунных болезней или зуда.
Термин лечить или лечение, употребляемый в описании, подразумевает введение средства или композиции согласно изобретению субъекту с целью произведения терапевтического или профилактического эффекта посредством модуляции активности рецептора гистамина Н4. Лечение включает отмену, улучшение положения, ослабление, торможение развития, или снижение тяжести, или предотвращение заболевания, нарушения или состояния или одного или более симптомов такого заболевания, нарушения или состояния, опосредованного через модуляцию активности рецептора гистамина Н4. Термин субъект относится к пациенту-млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, такому как человек. Модуляторы включают как ингибиторы, так и активаторы, где ингибиторы относятся к соединениям, которые снижают, предупреждают, блокируют, десенсибилизируют или негативно регулируют экспрессию или активность рецептора гистамина Н4, и активаторы являются соединениями, которые повышают, активируют, облегчают, сенсибилизируют или позитивно регулируют экспрессию или активность рецептора гистамина Н4.
В способах лечения согласно изобретению эффективное количество по меньшей мере одного фармацевтического средства согласно изобретению вводят субъекту, который испытывает или у которого выявлено такое заболевание, нарушение или состояние. Эффективное количество означает количество или дозу, достаточную для достижения желаемого терапевтического или профилактического эффекта у больных при необходимости такого лечения определенного заболевания, нарушения или состояния. Эффективные количества или дозы средств согласно настоящему изобретению могут быть определены обычными способами, такими как исследования на моделях, изучение распространения дозы или клинические испытания, и с учетом обычных факторов, например, типа или способа введения или доставки лекарственного средства, фармакокинетики средства, тяжести и течения заболевания, нарушения или состояния, предыдущей или действующей терапии субъекта, статуса здоровья субъекта и реакции субъекта на лекарственные средства и мнения лечащего врача. Примером дозы является доза, составляющая диапазон приблизительно от 0,001 до 200 мг средства на кг массы тела субъекта в день, предпочтительно приблизительно от 0,05 до 100 мг/кг/день или приблизительно от 1 до 35 мг/кг/день, в виде однократных или разделенных лекарственных доз (например, В1Б, Т1Б, О1Б). Для человека весом 70 кг иллюстративный диапазон подходящего дозированного количества составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 7 г/день или от приблизительно 0,2 до приблизительно 2,5 г/день.
Если положительная динамика заболевания, нарушения или состояния имеет место, то доза может быть изменена для проведения предупредительной или поддерживающей терапии. Например, дозировка или частота введения, или оба фактора, могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором желательный терапевтический или профилактический эффект сохраняется. Несомненно, если симптомы были смягчены до соответствующего уровня, лечение можно прекратить. Однако больные могут требовать прерывистого лечения на длительной основе при любом рецидиве симптомов.
Кроме того, средства согласно изобретению могут быть использованы в комбинации с дополнительными активными соединениями в лечении указанных выше состояний. Дополнительные соединения можно вводить отдельно со средством формулы (I) или включать с таким средством в качестве дополнительного активного ингредиента в фармацевтическую композицию согласно изобретению. В иллюстративном варианте осуществления изобретения дополнительными активными соединениями являются такие, которые известны или раскрыты как эффективные средства в лечении состояний, нарушений или
- 9 016264 заболеваний, опосредованных активностью рецептора гистамина Н4, такие как другой модулятор рецептора гистамина Н4 или соединение, активное против другой мишени, связанной с отдельным состоянием, нарушением или заболеванием. Комбинация может способствовать повышению эффективности (например, путем включения в комбинацию соединения, усиливающего активность или эффективность средства согласно изобретению), уменьшению одного или более побочных эффектов или снижению требуемой дозы средства согласно изобретению.
В случае, когда ссылаются на модуляцию рецептора-мишени, эффективное количество означает количество, достаточное для воздействия на активность такого рецептора. Измерение активности рецептора-мишени может быть осуществлено обычными аналитическими методами. Модуляция рецепторамишени является пригодной для ряда программ, включающих анализы.
Средства согласно изобретению используют как таковые или в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами для составления фармацевтических композиций согласно изобретению. Фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит эффективное количество по меньшей мере одного фармацевтического средства в соответствии с изобретением. Фармацевтически приемлемый наполнитель является частью некоторых вариантов фармацевтических композиций согласно данному изобретению.
Фармацевтически приемлемый наполнитель относится к веществу, которое является нетоксичным, биологически устойчивым или иначе биологически подходящим для введения субъекту, такому как инертное вещество, добавленное к фармакологической композиции или иначе используемое в качестве наполнителя, носителя или разбавителя для облегчения введения фармацевтического средства и которое совместимо с таким средством. Примеры наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Формы доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или более лекарственных доз фармацевтических средств, могут быть получены с использованием подходящих фармацевтических наполнителей и способов составления композиций, известных или которые становятся доступными специалистам в данной области. Композиции можно вводить согласно способам изобретения посредством подходящего метода доставки, например орального, парентерального, ректального, местного или глазного методов доставки или путем ингаляции.
Препарат может быть приготовлен в виде таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул, пастилок, восстанавливаемых порошков, жидких препаратов или суппозиториев. Предпочтительно композиции приготавливают для внутривенной инфузии, местного введения или орального введения.
Для орального введения соединения согласно изобретению могут быть доставлены с помощью таблеток или капсул или с помощью раствора, эмульсии или суспензии. Для приготовления оральной композиции средства могут быть включены в композиции с дозировкой, например, от приблизительно 0,05 до приблизительно 50 мг/кг в сутки или от приблизительно 0,05 до приблизительно 20 мг/кг в сутки, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг в сутки.
Оральные таблетки могут включать средство и любые другие активные ингредиенты, смешанные с совместимыми фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как разбавители, дезинтегрирующие средства, связующие средства, смазывающие средства, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Подходящие инертные наполнители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п. Примеры жидких оральных наполнителей включают этанол, глицерин, воду и т.п. Крахмал, поливинилпирролидон (РУР), крахмалгликолят натрия, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота являются примерами дезинтегрирующих средств. Связующие средства могут включать крахмал и желатин. В качестве смазывающего средства, если присутствует, может быть использован стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Если желательно, таблетки могут быть покрыты материалом, таким как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, чтобы замедлить всасывание в желудочно-кишечном тракте, или могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой.
Капсулы для орального введения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для приготовления твердых желатиновых капсул активный ингредиент может быть смешан с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть приготовлены путем смешивания активного ингредиента с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов жирных кислот с короткой цепью, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.
Жидкости для орального введения могут быть представлены в виде суспензий, растворов, эмульсий или сиропов или могут быть лиофилизированы или представлены в виде сухого продукта для реконструкции с водой или другим подходящим растворителем до использования. Такие жидкие композиции могут необязательно содержать фармацевтически приемлемые наполнители, такие как суспендирующие средства (например, сорбит, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и т.п); неводные наполнители, например масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт
- 10 016264 или воду; консерванты (например, метил- или пропил-пара-гидроксибензоат или сорбиновая кислота); смачивающие средства, такие как лецитин; и, если желательно, ароматизаторы или красители.
Активные средства согласно данному изобретению также могут быть введены способом, отличным от орального. Например, композиции могут быть приготовлены для ректального введения в виде суппозитория. Для парентерального использования, включающего внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный или подкожный пути введения, средства согласно изобретению могут быть приготовлены в виде стерильных водных растворов или суспензий, забуференных до соответствующего значения рН и изотоничности, или в масле, приемлемом для парентерального введения. Подходящие водные наполнители включают раствор Рингера и изотоничный раствор хлорида натрия. Такие формы могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, такой как ампулы или одноразовые устройства для инъекции, в виде мультидозовых форм, таких как пузырьки, из которых соответствующая доза может быть отобрана, или в твердом виде или предварительно приготовленном концентрате, который может быть использован для приготовления инъецируемого препарата. Иллюстративные дозы для инфузии составляют диапазон от приблизительно 1 до 1000 мкг/кг/мин средства, смешанного с фармацевтическим носителем в течение периода от нескольких минут до нескольких дней.
Для местного введения средства могут быть смешаны с фармацевтическим носителем при концентрации от приблизительно 0,1 до 10% лекарственного средства к носителю. Для другого типа введения средств согласно изобретению может быть использован препарат в виде пластыря для осуществления трансдермальной доставки.
С другой стороны, средства могут быть введены согласно способам данного изобретения путем ингаляции, через нос или рот, например, в аэрозольной упаковке, также содержащей подходящий носитель.
Примеры средств, используемых в способах изобретения, будут описаны ниже посредством ссылки на иллюстративные схемы синтеза для их общего получения и специфические примеры. Специалистам в данной области будет понятно, что для получения различных соединений, представленных в описании, исходные материалы могут быть выбраны подходящим образом, так что желаемые заместители, в конце концов, будут перенесены через все стадии реакции с защитой или без нее соответствующим образом с получением желаемого продукта. Альтернативно, может быть необходимо или желательно использовать вместо желаемого заместителя подходящую группу, которая может быть перенесена через все стадии реакции и заменена, соответствующим образом, желаемым заместителем. Если не указано иное, переменные элементы являются такими, как определены выше в ссылке на формулу (I).
На схемах, представленных ниже, специалисту в данной области будет очевидно, что группа К11 может быть заменена подходящей защищающей азот группой, такой как трет-бутоксикарбонильная группа (Вос), и что защитная группа заменяется на последней стадии синтеза.
А1
Схема А
1)1) Активация
2)Восстановление амида
Η6-ΝΗ К8 К9 к10
АЗ
1) Активация
В отношении схемы А, амины А2 являются коммерчески доступными или получены из кислот А1 или спиртов А3. Сочетание кислот А1 с аминами Κ6ΝΗ2 в присутствии активирующих агентов, таких как дициклогексилкарбодиимид, ЕОС/ΗΟΒΐ или карбонилдиимидазол, в растворителе, таком как ДМФА или ТГФ, приводит к соответствующим амидам (не показано). Альтернативно, кислоты А1 активируют до их соответствующих хлорангидридов и подвергают взаимодействию с аминами Κνη2 в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как ОСМ или ТГФ. Полученные амиды восстанавливают до аминов А2 подходящим восстановителем, таким как Ц1Л1Н4, в растворителе, таком как ТГФ. Спирты А3 активируют обычными способами с образованием, например, галогенидных алкилов или алкилтозилатов. Замещение на Κ6ΝΗ2 в присутствии подходящего основания, такого как ΝαΗ, №ОН, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как ОСМ или ТГФ, приводит к аминам А2. Альтернативно, амины А2 получают из спиртов А3 реакцией с фталимидом или подходящим заменителем аминогруппы в условиях реакции МйзипоЬи. Когда используют фталимид, свободный амин выявляют посредством обработки с гидразином.
- 11 016264
Что касается схемы В, амины А2 подвергают взаимодействию с пиримидинами В1, которые являются коммерчески доступными или получены окислением коммерчески доступных алкилсульфанилпиримидинов или другими обычными способами, в растворителе, таком как пиридин, ДМФА, МеОН или ΕΐΘΗ или их смесь, при температурах приблизительно между комнатной температурой и температурой кипения с обратным холодильником растворителя, или в запаянной пробирке при температурах вплоть до приблизительно 120°С. 2-Аминопиримидины В2 превращают в альдегиды В3 путем восстановления Υ-заместителя подходящим восстановителем, таким как диизобутилалюминийгидрид. Когда Υ означает сложноэфирную группу, восстановление приводит к альдегидам В3 или соответствующим спиртам (не показано). Когда получаются спирты, окисление с использованием подходящего окислителя, такого как МпО2, периодинан Десс-Мартина, или по Сверну, приводит к альдегидам В3. Конденсация альдегидов В3 с подходящим образом замещенными диаминами В4, в присутствии осушителя, такого как №112ΥΟ5, в растворителе, таком как ДМФА, МеОН или ΕΐΟΗ или их смесь, при температурах приблизительно между комнатной температурой и температурой кипения с обратным холодильником растворителя, приводит к соединениям формулы (I).
Схема С
Что касается схемы С, кислоты А1 или спирты А3 могут быть подвергнуты связыванию с 2аминопиримидинами С1 способами, представленными на схеме А, с образованием амидов и аминов С2. Соединения С2 подвергают обработке, как представлено на схеме В, с получением соединений формулы (I).
Схема Ό
Что касается схемы Ό, амины А2 подвергают взаимодействию с пиразинами Ό1, которые являются коммерчески доступными или получены обычными способами, в растворителе, таком как пиридин, МеОН или ΕΐΟΗ или их смесь, при температурах приблизительно между комнатной температурой и температурой кипения с обратным холодильником растворителя, или в запаянной трубке при температурах вплоть до 120°С. 2-Аминопиразины Ό2 превращают в соединения формулы (I), как показано на схеме Ό, способами, аналогичными способам, представленным на схеме В.
Дополнительные способы синтеза описаны в публикации заявки на патент США 2005/0070550А1, которая включена в описание посредством ссылки.
Соединения, полученные по схемам, описанным выше, могут быть получены в виде отдельных
- 12 016264 энантиомеров, диастереомеров или региоизомеров или в виде рацемических смесей энантиомеров, диастереомеров или региоизомеров. Когда получают региоизомерные или диастереомерные смеси, изомеры могут быть разделены обычными способами, такими как хроматография или кристаллизация. Когда получают рацемические (1:1) и нерацемические (не 1:1) смеси энантиомеров, отдельные энантиомеры могут быть выделены с помощью обычных способов разделения, известных специалисту в данной области. Наиболее применяемые способы разделения могут включать хиральную хроматографию, перекристаллизацию, образование диастереомерной соли или превращение в диастереомерные аддукты с последующим их разделением.
Следующие примеры представлены для дальнейшей иллюстрации аспектов изобретения и различных предпочтительных вариантов осуществления изобретения.
Примеры
Химия
В разделе о получении соединений, описанных в примерах ниже, и о соответствующих аналитических данных приведены следующие экспериментальные и аналитические протоколы, если не указано иное.
Если не указано иное, реакционные смеси перемешивали с помощью магнита при комнатной температуре (к.т.). В случаях, где растворы являются высушенными, их обычно сушат над высушивающим веществом, таким как Ха28О4 или Мд8О4. В случаях, где смеси, растворы и экстракты были концентрированными, их обычно концентрируют на роторном испарителе при пониженном давлении.
Тонкослойную хроматографию осуществляли, используя силикагель Мегск 60 Е254 на пластинах с предварительно покрытым силикагелем 2,5 см х 7,5 см, 250 мкм, или 5,0 см х 10,0 см, 250 мкм. Препаративную тонкослойную хроматографию осуществляли, используя силикагель ЕМ 8с1епсе 60 Е254, на предварительно покрытых пластинах 20 см х 20 см, 0,5 мм, с концентрирующей зоной 20 см х 4 см.
Флэш-хроматографию на колонке с нормальной фазой (ЕСС) проводили на силикагеле (81О2), элюируя 2М ΝΗ3 в смеси МеОН/ОСМ, если не указано иное. Реакционные смеси наносили на колонку с 81О2 без обработки.
ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на приборе Не\у1е11 Раскагб НРЬС серии 1100 с колонкой РЪепотепех Ьипа С18 (5 мкм, 4,6 х 150 мм). Обнаружение осуществляли при λ=230, 254 и 280 нм. Градиент составлял от 10 до 99% смеси ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты), хроматографию проводили в течение 5,0 мин со скоростью потока 1 мл/мин. Альтернативно, ВЭЖХ осуществляли на приборе 1)1опех АР82000 ЬС/М8 с колонкой РЪепошепех Оеш1ш С18 (5 мкм, 30x100 мм) и градиент составлял от 5 до 100% смеси ацетонитрил/вода (20 мМ ХН4ОН), хроматографию проводили в течение 16,3 мин со скоростью потока 30 мл/мин.
Масс-спектры (МС) получали на приборе ЛдИеп1 серии 1100 М8О с ионизацией электрораспылением (Ε8Ι) в режиме определения положительных ионов, если не указано особо. Рассчитанная масса соответствует точной массе.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометрах Вгикег модели ΌΚΧ. Формат представленных ниже данных 1Н ЯМР представляет собой слабопольный химический сдвиг в ррт (м.д.) эталона тетраметилсилана (мультиплетность, константа связывания 3 в Гц, интегрирование).
Химические названия были даны при использовании программы СЬет1)га\у Уегзюп 6.0.2 (СатЪпб§е8ой, СатЪпбде, МА).
Пример 1. [5-(5-Фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] амин
Стадия А: этиловый эфир 4-метил-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты. Смесь этилацетоацетата (6,37 мл, 50,0 моль), диметилацеталя диметилформамида (8,94 г, 75,0 ммоль) и каталитической пара-толуолсульфокислоты нагревали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли Ν,Ν-диметилформамидом (ДМФА; 50 мл) и гидробромид 2этилизотиомочевины (9,10 г, 50,0 ммоль) добавляли. После нагревания при 100°С в течение 18 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали ЕСС (ЕЮАс/гексаны) с получением 7,1 г (61%) твердого вещества.
1Н ЯМР (СРС13): 8,97-8,91 (м, 1Н), 4,43-4,35 (м, 2Н), 3,24-3,15 (м, 2Н), 2,81-2,72 (м, 3Н), 1,47-1,35 (м, 6Н).
Стадия В.
Этиловый эфир 2-этансульфонил-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты. К раствору этилового эфира 4-метил-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (3 г, 13,3 ммоль) в дихлорметане (ОСМ; 50 мл) при 0°С добавляли гидроперит (5,20 г, 55,7 ммоль) с последующим добавлением по каплям трифторуксусного ангидрида (7,39 мл, 53,1 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч до погашения реакции насыщенным водным раствором №282О3 (20 мл) и экстрагировали ОСМ
- 13 016264 (100 мл). Органические слои сушили (Ж28О4) и реакционную смесь концентрировали с получением 1,50 г твердого вещества оранжевого цвета, которое использовали сразу на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (СЭС13): 9,28 (с, 1Н), 4,47 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,60 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 1,47-1,42 (м, 6Н).
Стадия С. Этиловый эфир 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5карбоновой кислоты.
Смесь этилового эфира 2-этансульфонил-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,30 г, 1,18 ммоль) и 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламина (0,18 мг, 1,10 ммоль) в ΕΐΟΗ (3 мл) нагревали в запаянной трубке при 100°С в течение 6 ч. Смесь концентрировали и очищали ГСС с получением 200 мг (53%).
1Н ЯМР (СЭС13): 8,88-8,72 (м, 1Н), 5,60-5,44 (м, 1Н), 4,31 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,52-3,39 (м, 2Н), 2,912,77 (м, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,94-1,85 (м, 2Н), 1,72-1,57 (м, 4Н), 1,41-1,20 (м, 8Н).
Стадия Ό. {4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-ил} метанол.
К раствору этилового эфира 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5карбоновой кислоты (0,20 г, 0,63 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 0°С добавляли диизобутилалюминийгидрид (1 М в гексанах; 1,25 мл, 1,25 ммоль) по каплям. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию гасили 1 М Η28Ο4 (2 мл). Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором ХаНСО3 и разбавляли МеОН (2 мл), СНС13 (10 мл) и насыщенным водным раствором виннокислого натрия-калия (10 мл). Смесь энергично перемешивали до тех пор, пока слои не разделялись. Органический слой сушили (Хсь8О.|) и концентрировали с получением неочищенного продукта (138 мг), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (СЭС13): 8,07 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,42-3,33 (м, 2Н), 2,88-2,74 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 1,93-1,83 (м, 2Н), 1,72-1,53 (м, 4Н), 1,35-1,16 (м, 5Н).
Стадия Ε. [5-(5-Фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримцдин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амин.
К смеси {4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-ил}метанола (0,14 г, 0,49 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли МпО2 (0,22 г, 2,48 ммоль). После 30 мин при 70°С смесь фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали и сразу растворяли в ДМФА. Затем порцию данного раствора (соответствующую 0,05 мг, 0,17 ммоль 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегида) обрабатывали 4-фтор-3-метилбензол-1,2-диамином (1,1 экв.) и Ш2Н282О5 (1,25 экв.) при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь очищали ГСС с получением указанного в заголовке соединения.
МС: масса, рассчитанная для Ο2Η29ΡΝ6, 396,24; т/ζ найденная, 397,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СЭэОЭ): 8,62 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,0, 3,9 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=10,3, 8,8 Гц, 1Н), 3,60 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,10-2,99 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 2,66 (д, 1=1,4 Гц, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,26-2,17 (м, 2Н), 1,98-1,88 (м, 2Н), 1,87-1,77 (м, 2Н), 1,55-1,36 (м, 5Н) .
Следующие соединения в примерах 2-14 были синтезированы по аналогичным методикам, описанным в примере 1.
Пример 2. [5-(4,6-Диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС: масса, рассчитанная для Ο3Η32Ν6, 392,27; т/ζ найденная, 393,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СЭдОЭ): 8,43 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 3,41 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,89-2,82 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,05-1,96 (м, 2Н), 1,78-1,70 (м, 2Н), 1,69-1,59 (м, 2Н), 1,341,21 (м, 5Н).
Пример 3. [5-(6-Фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС: масса, рассчитанная для Ο2Η29ΡΝ6, 396,24; т/ζ найденная, 397,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СЭ3ОЭ): 8,45 (с, 1Н), 7,10 (дд, 1=8,9, 2,1 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 1=10,5, 1,5 Гц, 1Н), 3,42 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,90-2,82 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,05-1,93 (м, 2Н), 1,78-1,71 (м, 2Н), 1,691,60 (м, 2Н), 1,39-1,18 (м, 5Н).
- 14 016264
Пример 4. [5-(4,5-Дифтор-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-( 1-метилпиперидин-4-ил)пропил] амин
МС: масса, рассчитанная для Ο21Η26Ρ2Ν6, 400,22; т/ζ найденная, 401,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР ^^): 8,49 (с, 1Н), 7,32 (ддд, 1=8,8, 3,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,17 (ддд, 1=11,4, 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 3,43 (т, ^=7,0 Гц, 2Н), 2,93-2,82 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,08-1,97 (м, 2Н), 1,79-1,71 (м, 2Н), 1,701,60 (м, 2Η), 1,40-1,16 (м, 5Н).
Пример 5. [5-(4,5-Диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] амин
н
МС: масса, рассчитанная для Ο23Η32Ν6, 392,27; т/ζ найденная, 393,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР 8,44 (с, 1Н), 7,31 (д, ^=7,7 Гц, 1Н), 7,07 (д, ^=8,2 Гц, 1Н), 3,43 (т, ^=7,3 Гц, 1Н),
2,92-2,82 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,07-1,96 (м, 2Н), 1,79-1,71 (м, 2Н), 1,71-1,61 (м, 2Н), 1,41-1,16 (м, 5Н).
Пример 6. [5-(4,6-Дифтор-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] амин
МС: масса, рассчитанная для Ο21Η26Ρ2Ν6, 400,22; т/ζ найденная, 401,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (0)/)1)): 8,48 (с, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 6,88 (дт, 1=10,4, 10,4, 2,2 Гц, 1Н), 3,42 (т, .16,9 Гц, 2Н), 2,91-2,82 (м, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,07-1,97 (м, 2Н), 1,80-1,71 (м, 2Н), 1,70-1,59 (м, 2Н), 1,40-1,17 (м, 5Н).
Пример 7. [5-(4,6-Диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]метил-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил] амин
МС: масса, рассчитанная для Ο24Η34Ν6, 406,28; т/ζ найденная, 407,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР ^^): 8,31 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 3,55 (т, ^=7,3 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 2,75-2,67 (м, 2Н), 2,39 (с, 6Н), 2,26 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,90-1,82 (м, 2Н), 1,63-1,47 (м, 4Н), 1,17-1,01 (м, 5Н).
Пример 8. [5-(4,5-Диметил)-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил] метил-[3-(1 метилпиперидин-4-ил)пропил] амин
МС: масса, рассчитанная для Ο24Η34Ν6, 406,28; т/ζ найденная, 407,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР 8,37 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,06 (д, ^=8,2 Гц, 1Н), 3,43 (т, ^=6,2 Гц, 2Н),
2,94-2,81 (м, 4Н), 2,50 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,05-1,95 (м, 2Н), 1,79-1,70 (м, 2Н), 1,71-1,61 (м, 2Н), 1,40-1,10 (м, 8Н).
Пример 9. [5-(4,5-Дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амин
н
МС: масса, рассчитанная для Ο22Η28Ρ2Ν6, 414,23; т/ζ найденная, 415,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СЮ^): 8,42 (с, 1Н), 7,32 (ддд, 1=8,8, 3,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,17 (ддд, 1=11,4, 8,8, 7,2 Гц, 1Н) , 3,48-3,39 (м, 2Н), 3,01-2,91 (м, 2Н), 2,90-2,83 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,07-1,96 (м, 2Н), 1,79-1,60 (м, 4Н), 1,38-1,11 (м, 8Н).
Пример 10. [5-(4-Фтор-5-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-пропилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
- 15 016264
МС: масса, рассчитанная для С2.|1133Р\„ 424,28; ш/ζ найденная, 425,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СЭ3ОЭ): 8,39 (с, 1Н), 7,37 (дд, 1=8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=10,3, 8,9 Гц, 1Н), 3,43 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,91-2,82 (м, 4Н), 2,49 (д, 1=1,4 Гц, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,05-1,96 (м, 2Н), 1,81-1,57 (м, 6Н), 1,40-1,16 (м, 5Н), 0,90-0,83 (м, 3Н).
Пример 11. [5-(4,5-Диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС: масса, рассчитанная для С25Н36^ 420,30; ш/ζ найденная, 421,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СЭ3ОЭ): 8,30 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,47-3,38 (м, 3Н), 2,942,73 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,05-1,91 (м, 2Н), 1,80-1,60 (м, 4Н), 1,40-1,21 (м, 5Н), 1,19 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Пример 12. [5-(4,6-Диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС: масса, рассчитанная для С25Н36Н5, 420,30; ш/ζ найденная, 421,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СЭ3ОЭ): 8,29 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 3,50-3,37 (м, 3Н), 3,07-2,97 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 1,85-1,78 (м, 2Н), 1,73-1,64 (м, 2Н), 1,42-1,26 (м, 5Н), 1,19 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Пример 13. [4-Циклобутил-5-(4,5-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-( 1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС: масса, рассчитанная для С26Н36Н5, 432,30; ш/ζ найденная, 433,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СЭ3ОЭ): 8,31 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,02 (п, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,57-3,38 (м, 2Н), 2,93-2,81 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,38-2,32 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,14-1,86 (м, 5Н), 1,87-1,61 (м, 5Н), 1,43-1,18 (м, 5Н).
Пример 14. [4-Циклобутил-5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС: масса, рассчитанная для С24Н30Р2Ж 440,25; ш/ζ найденная, 441,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СЭ3ОЭ): 8,36 (с, 1Н), 7,32 (ддд, 1=8,8, 3,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,17 (ддд, 1=11,4, 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,10 (п, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,57-3,39 (м, 2Н), 2,92-2,81 (м, 2Н), 2,42-2,29 (м, 2Н), 2,27-2,24 (м, 3Н), 2,19-2,06 (м, 2Н), 2,06-1,94 (м, 2Н), 1,90-1,60 (м, 6Н), 1,40-1,14 (м, 5Н).
Пример 15. [5-(5-Фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амин
Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 2-метилсульфанилпиримидин-5карбоновой кислоты (/1ис11кш, Р. е'1 а1., 8упШе818 2002, 6, 720-722) способами, аналогичными способам, описанным в примере 1.
МС: масса, рассчитанная для С21Н27РЖ 382,23; ш/ζ найденная, 383,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СЭ3ОЭ): 9,02-8,85 (м, 2Н), 7,45-7,27 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1=10,1, 8,9 Гц, 1Н), 3,43 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,96-2,88 (м, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,14-2,03 (м, 2Н), 1,83-1,72 (м, 2Н), 1,72-1,61 (м, 2Н), 1,411,18 (м, 5Н).
- 16 016264
Соединения в примерах 16-32 получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 1.
Пример 16. [4-Циклобутил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС: масса, рассчитанная для С25Н33Р^, 436,28, т/ζ найденная, 437,3 [М+Н]+.
Пример 17. [4-Циклобутил-5-(4,6-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-( 1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
н
МС: масса, рассчитанная для С26Н36^, 432,30, т/ζ найденная, 433,3 [М+Н]+.
Пример 18. [5-(4,5-Диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-пропилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
н
МС: масса, рассчитанная для С25Н36^, 420,30, т/ζ найденная, 421,3 [М+Н]+.
Пример 19. [4-Этил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
н
МС: масса, рассчитанная для С23Н31Р^, 410,26, т/ζ найденная, 411,3 [М+Н]+.
Пример 20. [5-(5-Фтор-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-( 1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС: масса, рассчитанная для С24Н33Р^, 424,28, т/ζ найденная, 425,3 [М+Н]+.
Пример 21. [4-Метил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амин
МС: масса, рассчитанная для С22Н3^6, 378,25, т/ζ найденная, 379,3 [М+Н]+ .
Пример 22. [5-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амин
МС: масса, рассчитанная для С21Н2^6, 364,24, т/ζ найденная, 365,2 [М+Н]+.
Пример 23. [5-(5-Фтор-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амин
МС: масса, рассчитанная для С21Н27Р^, 382,23, т/ζ найденная, 383,2 [М+Н]+.
Пример 24. [3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропил]-[4-метил-5-(5-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2ил)пиримидин-2-ил]амин
МС: масса, рассчитанная для С22Н27Р3^, 432,22, т/ζ найденная, 433,2 [М+Н]+.
- 17 016264
Пример 2 5. [5-(5-трет-Бутил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил] -[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] амин
МС: масса, рассчитанная для С25Н36К6, 420,30; ш/ζ найденная, 421,3 [М+Н]+.
Пример 26. [5-(5-Хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил] амин
МС: масса, рассчитанная для С22Н29СШ6, 412,21; ш/ζ найденная, 413,2 [М+Н]+.
Пример 27. [5-(5-Фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил] амин
МС: масса, рассчитанная для С22Н26Р4К6, 450,22; ш/ζ найденная, 451,2 [М+Н]+.
Пример 28. [5-(6-Фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил] амин
МС: масса, рассчитанная для С22Н26Р4К6, 450,22; ш/ζ найденная, 451,2 [М+Н]+.
Пример 29. [5-(4,6-Дихлор-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил] амин
МС: масса, рассчитанная для С21Н23С12Р3К6, 486,13; ш/ζ найденная, 487,1 [М+Н]+.
Пример 3 0. [5-(4,5-Диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил] амин
МС: масса, рассчитанная для С23Н29Р3К6, 446,24; ш/ζ найденная, 447,3 [М+Н]+.
Пример 31. [5-(5,6-Дифтор-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил] амин
МС: масса, рассчитанная для С21Н23Р5К6, 454,19; ш/ζ найденная, 455,2 [М+Н]+.
Пример 32. [5-(4,5-Дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-
МС: масса, рассчитанная для С23Н30Р2К6, 428,25; ш/ζ найденная, 429,3 [М+Н]+.
Пример 3 3. [5-(5-Фтор-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил] -[3-(1 -метилпиперидин-4ил)пропил] амин
- 18 016264
Стадия А. Метиловый эфир 5-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиразин-2-карбоновой ки слоты.
Раствор метилового эфира 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) и 3-(1-метилпиперидин-4ил)пропиламина (1,1 экв.) в МеОН (0,25 М) нагревали при 100°С в запаянной трубке в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали ГСС.
Стадия В. 5-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиразин-2-карбальдегид.
Раствор метилового эфира 5-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиразин-2-карбоновой кислоты в 1)СМ (0,1 М), охлажденный до -78°С, обрабатывали диизобутилалюминийгидридом (1 М в гексанах; 1 экв.) по каплям. Реакцию гасили 1М Η28Ο4, реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NаΗСΟз и разбавляли МеОН, СЮз и насыщенным водным раствором виннокислого натрия-калия. Смесь энергично перемешивали до тех пор, пока слои не разделялись. Органический слой сушили (Иа28О4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия С. Указанное в заголовке соединение получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 1, стадия Е, часть 2, с получением указанного в заголовке соединения.
МС: масса, рассчитанная для ^ιΗ27ΓΝ6, 382,23; т/ζ найденная, 383,2 [М+Н]+.
Пример 34. [5-(4,5-Диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пр опил] амин
Указанное в заголовке соединение получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 33.
МС: масса, рассчитанная для ^2Η30Ν6, 378,25; т/ζ найденная, 379,3 [М+Н]+.
Соединения в примерах 35-50 получали способами, аналогичными способам, описанным в преды дущих примерах.
Пример 35. [5-(4,6-Бис-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил) пропил] амин
МС (Ε8Ι): масса, рассчитанная для ^3Η26Γ6Ν6, 500,49; т/ζ найденная, 501,2 [М+Н]+.
Пример 36. 2-{4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-ил}-1Н-
МС (Ε8Ι): масса, рассчитанная для ^2Η27Ν7, 389,51; т/ζ найденная, 390,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОЭ): 8,55 (с, 1Н), 7,99 (дд, 1=1,3, 0,5 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 1=8,3, 0,5 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 3,43 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,89 (д, 1=12,1 Гц, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,05 (т, 1=11,8 Гц, 2Н), 1,76 (д, 1=11,3 Гц, 2Н), 1,66 (тд, 1=14,7, 7,5 Гц, 2Н), 1,30 (м, 5Н).
Пример 37. [5-(5-Метокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метиллиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС (Ε8Ι): масса, рассчитанная для ^2Η30Ν6Ο, 394,52; т/ζ найденная, 395,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР ^ΟΏ): 8,45 (с, 1Н), 7,46 (с, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,42 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,88 (д, 1=11,9 Гц, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,03 (т, 1=11,7 Гц, 2н), 1,75 (д, 1=12,7 Гц, 2Н), 1,66 (тд, 1=15,0, 7,6 Гц, 2Н), 1,38-1,20 (м, 5Н).
- 19 016264
Пример 38. [5-(4-Хлор-6-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС (Е81): масса, рассчитанная для С221126СИ; 3\„ 466,94; т/ζ найденная, 467,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОЭ): 8,55 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,55-7,53 (м, 1Н), 3,43 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,88 (д, 1=11,9 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,04 (т, 1=11,8 Гц, 2Н), 1,75 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 1,38-1,18 (м, 5Н).
Пример 39. [5-(5-Хлор-6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС (Е81): масса, рассчитанная для С211126СИ;\„ 416,93; т/ζ найденная, 417,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОЭ): 8,49 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,42 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,87 (д, 1=11,9 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,01 (т, 1=12,7 Гц, 2Н), 1,74 (д, 1=12,1 Гц, 2Н), 1,65 (дд, 1=14,8, 7,2 Гц, 2Н), 1,41-1,16 (м, 5Н).
Пример 40. [5-(5-Хлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амин
МС (Е81): масса, рассчитанная для С21Н27СШ6, 398,94; т/ζ найденная, 399,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОЭ): 8,49 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 3,42 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,87 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,02 (т, 1=11,7 Гц, 2Н), 1,75 (д, 1=12,1 Гц, 2Н), 1,65 (тд, 1=14,8, 7,4 Гц, 2Н), 1,38-1,19 (м, 5Н).
Пример 41. [5-(5,6-Дихлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС (Е81): масса, рассчитанная для С21Н26С12^, 433,39; т/ζ найденная, 433,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОЭ): 8,50 (с, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 3,43 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,93 (д, 1=11,6 Гц, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,11 (т, 1=11,3 Гц, 2Н), 1,78 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 1,33 (м, 6Н).
Пример 42. [5-(4,6-Диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС (Е81): масса, рассчитанная для С24Н34^, 406,58; т/ζ найденная, 407,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОЭ): 8,36 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 3,46-3,39 (м, 2Н), 2,88 (дд, 1=15,1, 7,8 Гц, 4Н), 2,54 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,01 (т, 1=10,9 Гц, 2Н), 1,74 (д, 1=11,9 Гц, 2Н), 1,66 (дд, 1=14,4, 7,2 Гц, 2Н), 1,26 (м, 8Н).
Пример 43. [4-Этил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1 -метилпиперидин-4ил)пр опил] амин
МС (Е81): масса, рассчитанная для С23Н32^, 392,55; т/ζ найденная, 393,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОЭ): 8,39 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,44 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,89 (с, 4Н), 2,58 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,03 (т, 1=11,7 Гц, 2Н), 1,75 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,67 (тд, 1=14,9, 7,3 Гц, 2Н), 1,41-1,12 (м, 8Н).
- 20 016264
Пример 44. [4-Циклопропил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС (Ε8Ι): масса, рассчитанная для С24Н3^6, 404,56; т/ζ найденная, 405,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОО): 8,32 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 7,05 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,393,34 (м, 2Н), 2,89 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,47 (с, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,05 (т, 1=11,6 Гц, 2Н), 1,75 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 1,67-1,58 (м, 2Н), 1,38-1,17 (м, 7Н), 1,02 (дд, 1=7,3, 3,0 Гц, 2Н).
Пример 45. [4-Циклопропил-5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-
МС (Ε8Ι): масса, рассчитанная для С25Н34Н5, 418,59; т/ζ найденная, 419,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОЭ): 8,31 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,36 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,88 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,56-2,42 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,03 (т, 1=11,6 Гц, 2Н), 1,74 (д, 1=11,7 Гц, 2Н), 1,62 (тд, 1=14,7, 7,5 Гц, 2Н), 1,38-1,16 (м, 7Н), 1,01 (дд, 1=7,5, 3,1 Гц, 2Н).
Пример 46. [4-Циклопропил-5-(6- фтор-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-
МС (Ε8Ι): масса, рассчитанная для С24Н31ЕН5, 422,55; т/ζ найденная, 423,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОо): 8,32 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 1=10,5, 1,5 Гц, 1Н), 3,36 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,91 (д, 1=12,1 Гц, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,48 (с, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,07 (т, 1=10,8 Гц, 2Н), 1,76 (д, 1=12,3 Гц, 2Н), 1,62 (дд, 1=14,3, 7,4 Гц, 2Н), 1,40-1,17 (м, 7Н), 1,05-0,98 (м, 2Н).
Пример 47. [4-Циклопропил-5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС (Ε8Ι): масса, рассчитанная для С25Н3^6, 418,59; т/ζ найденная, 419,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОо): 8,30 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 3,36 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,88 (д, 1=11,5 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,46 (с, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,03 (т, 1=11,0 Гц, 2Н), 1,74 (д, 1=11,4 Гц, 2Н), 1,66-1,57 (м, 2Н), 1,38-1,16 (м, 7Н), 1,04-0,98 (м, 2Н).
Пример 48. [4-Циклопропил-5-(5- фтор-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
МС (Ε8Ι): масса, рассчитанная для С24Н31ЕН5, 422,55; т/ζ найденная, 423,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (МеОО): 8,33 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,01 (дд, 1=10,3, 8,8 Гц, 1Н), 3,37 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,91 (д, 1=11,9 Гц, 2Н), 2,54-2,43 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 2,08 (т, 1=10,9 Гц, 2Н), 1,94 (с, 1Н), 1,76 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,68-1,59 (м, 2Н), 1,42-1,17 (м, 7Н), 1,06-1,00 (м, 2Н).
Соединения в примерах 49-50 получали способами, аналогичными способам, описанным в предыдущих примерах.
- 21 016264
Пример 49. [5-(6-Хлор-5-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил )пропил] амин
Пример 50. [5-(4-Хлор-6-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил )пропил] амин
Η
Дополнительные примеры вариантов осуществления данного изобретения включены благодаря получению гемитартратных солей соединений формулы (I) и гидратов, таких как моногидраты и дигидраты, соединений формулы (I). Например, варианты осуществления настоящего изобретения включают моногидраты, дигидраты и/или гемитартратные соли соединений, выбранных из группы, состоящей из [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[5-(4,6-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]метил-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]метил-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
[5-(4-фтор-5-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-пропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[4-циклобутил-5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[4-циклобутил-5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] амина;
[4-циклобутил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
[4-циклобутил-5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-пропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[4-этил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
[4-метил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
[5-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина; [5-(5-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)про- 22 016264 пил] амина;
[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]- [4-метил-5 -(5 -трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]амина;
[5-(5-трет-бутил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
[5-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
[5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
[5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
[5-(4,6-дихлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
[5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
[5-(5,6-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
[5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
[5 -(1Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] амина;
[5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина; [5-(4,6-бис-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
2-{4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-ил}-1Н-бензоимидазол-5карбонитрила;
[5-(5-метокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
[5-(4-хлор-6-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
[5-(5-хлор-6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина [5-(5-хлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
[5-(5,6-дихлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
[5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
[4-этил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
[4-циклопропил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
[4-циклопропил-5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
[4-циклопропил-5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
[4-циклопропил-5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
[4-циклопропил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
[5-(6-хлор-5-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина и [5-(4-хлор-6-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина.
Биологическое испытание
Анализ связывания с рекомбинантным рецептором гистамина Н4
Клетки 8К-№МС или клетки СО87 подвергали временной трансфекции рН4В и растили в чашках 150 см2 для культуры ткани. Клетки промывали физиологическим раствором, соскабливали скребком для клеток и собирали центрифугированием (1000 об./мин, 5 мин). Клеточные мембраны получали путем гомогенизации клеточного осадка в 20 мМ буфере Трис-НС1 с помощью гомогенизатора тканей марки Ро1у!гоп в течение 10 с при высокой скорости. Гомогенат центрифугировали при 1000 об./мин в течение 5 мин при 4°С. Затем супернатант собирали и центрифугировали при 20000хд в течение 25 мин при 4°С. Конечный осадок ресуспендировали в 50 мМ буфере Трис-НС1. Клеточные мембраны инкубировали
- 23 016264 с 3Н-гистамином (5-70 нМ) в присутствии или в отсутствие избытка гистамина (10000 нМ). Инкубацию проводили при комнатной температуре в течение 45 мин. Мембраны собирали путем быстрой фильтрации на фильтрах ШНаРтап ОР/С и промывали 4 раза 50 мМ буфером Трис-НС1, охлажденным льдом. Затем фильтры сушили, смешивали со сцинтиллятором и просчитывали радиоактивность. Клетки 8Κ-ΝМС или СО87, экспрессирующие рецептор гистамина человека Н4, использовали для определения сродства связывания других соединений и их способности к вытеснению связывающегося с рецептором 3Нлиганда путем инкубации описанной выше реакционной смеси в присутствии различных концентраций ингибитора или испытуемого соединения. Для исследований конкурентного связывания с использованием 3Н-гистамина были рассчитаны величины Κί на основании экспериментально определенной величины Ко 5 нМ и концентрации лиганда 5 нМ согласно публикации Υ.-С. СНепд апб Ш.Н. Ргизой (ВюсБет. РБагтасо1. 1973, 22(23): 3099-3108): К1=(1С50)/(1+([Ь]/(Ко)). Результаты исследований испытуемых соединений в данном анализе представлены в таблице как средние величины полученных результатов и округлены до ближайшего числа 10 нМ.
Таблица
Пример К| (нМ ) Пример К» (нМ)
1 21 18 2410
2 11 19 не определ
3 4 20 230
4 11 21 27
5 4 22 110
6 17 23 59
7 83 24 12
8 29 25 13
9 210 26 13
10 470 27 92
11 360 28 62
12 200 29 35
13 430 30 230
14 1010 31 230
15 290 32 6110
16 1470 33 250
17 1320 34 680
35 11 42 22
36 170 43 110
37 81 44 560
38 2 45 390
39 15 46 230
40 7 47 99
41 6 48 140
Хотя изобретение было иллюстрировано ссылкой на примеры, понятно, что изобретение не стремится к ограничению изложенного выше подробного описания.

Claims (33)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Химическое соединение формулы (I) где каждый из К1-4 независимо означает Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, фенил, -СР3, -ОСР3, -С^ галоген, -ΝΟ2, -ОС1-4алкил, -8С1-4алкил, -8(О)С1-4алкил, -8О2С1-4алкил, -С(О)С1-4алкил, -С(О)фенил, -С(О^КаКь, -СО2С1-4алкил, -СО2Н или -№аКь, где Ка и Кь, каждый независимо, означают Н, С1-4алкил или С3-7циклоалкил, одна из групп X1 и X2 означает Ν, а другая означает С-Кс, где Кс означает Н, метил, гидроксиметил, диметиламинометил, этил, пропил, изопропил, -СР3, циклопропил или циклобутил, п равно 1 или 2,
    Ζ является Ν, СН или С(С1-4алкил),
    К6 означает Н, С1-6алкил или моноциклический циклоалкил,
    - 24 016264
    В8 является Н или С1-4алкилом;
    В9 и В10, каждый независимо, означают Н или С1-4алкил; и
    В11 означает Н или С1-4алкил;
    фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый сложный эфир соединения формулы (I), способный в физиологических условиях к превращению в соединение формулы (I).
  2. 2. Соединение по п.1, где каждый из В1-4 независимо означает Н, метил, трет-бутил, метокси, -СР3, -ΟΝ, фтор, хлор, метоксикарбонил или бензоил.
  3. 3. Соединение по п.1, где X2 означает Ν.
  4. 4. Соединение по п.1, где X1 означает Ν.
  5. 5. Соединение по п.1, где Вс означает Н, метил, этил, СР3, циклопропил или циклобутил.
  6. 6. Соединение по п.1, где Вс означает Н или метил.
  7. 7. Соединение по п.1, где п равно 1.
  8. 8. Соединение по п.1, где Ζ является N или СН.
  9. 9. Соединение по п.1, где Ζ является СН.
  10. 10. Соединение по п.1, где В6 означает Н, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил или циклобутил.
  11. 11. Соединение по п.1, где В6 означает Н или метил.
  12. 12. Соединение по п.1, где В8 является Н.
  13. 13. Соединение по п.1, где В9 и В10, каждый независимо, означают Н или метил.
  14. 14. Соединение по п.1, где В9 и В10, оба, означают Н.
  15. 15. Соединение по п.1, где В11 означает Н или метил.
  16. 16. Соединение по п.1, где В11 означает метил.
  17. 17. Химическое соединение, выбранное из [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4- ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3 -(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,6-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-( 1 -метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]метил-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]метил-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4-фтор-5-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-пропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-( 1 -метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [4-циклобутил-5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [4-циклобутил-5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [4-циклобутил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
    [4-циклобутил-5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-пропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [4-этил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    - 25 016264 [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил] амина;
    [4-метил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(5-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-[4-метил-5-(5-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]амина;
    [5-(5-трет-бутил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-дихлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
    [5-(5,6-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил )пропил] амина;
    [5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-нл]-[3-(1-метилпиперидин-4ил )пропил] амина;
    [5-(1Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина и их фармацевтически приемлемых солей.
  18. 18. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного выше соединения формулы (I).
  19. 19. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, нарушения или состояния, опосредованного активностью рецептора гистамина Н4, содержащая эффективное количество по меньшей мере где каждый из В1-4 независимо означает Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, фенил, -СР3, -ОСР3, -СК, галоген, -ΝΟ2, -ОС1-4алкил, -8С1-4алкил, -8(О)С1-4алкил, -8О2С1-4алкил, -С(О)С1-4алкил, -С(О)фенил, -С(О)\‘’, -СО2С1-4алкил, -СО2Н или -КВаВь;
    где Ва и Вь, каждый независимо, означают Н, С1-4алкил или С3-7циклоалкил;
    одна из групп X1 и X2 означает Ν, а другая означает С-Вс;
    где Вс означает Н, метил, гидроксиметил, диметиламинометил, этил, пропил, изопропил, -СР3, циклопропил или циклобутил;
    п равно 1 или 2;
    Ζ является Ν, СН или С(С1-4алкил);
    В6 означает Н, С1-6алкил или моноциклический циклоалкил;
    В8 является Н или С1-4алкилом;
    В9 и В10, каждый независимо, означают Н или С1-4алкил; и
    В11 означает Н или С1-4алкил;
    фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединения формулы (I), способных в физиологических условиях к превращению в соединение формулы (I).
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.19, где указанное по меньшей мере одно средство выбирают из [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-нл]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    - 26 016264 [5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-( 1 -метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]метил-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]метил-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]-[3-(1 -метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4-фтор-5-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-пропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [4-циклобутил-5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [4-циклобутил-5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [4-циклобутил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
    [4-циклобутил-5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-пропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [4-этил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
    [4-метил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(5-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1 -метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]- [4-метил-5 -(5 -трифторметил-1Н-бензоимидазол-2ил)пиримидин-2-ил]амина;
    [5-(5-трет-бутил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-дихлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
    [5-(5,6-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5 -(1Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] амина и их фармацевтически приемлемых солей.
    - 27 016264
  21. 21. Способ лечения субъекта, который страдает или у которого выявлено заболевание, нарушение или состояние, опосредованное активностью рецептора гистамина Н4, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного средства, выбранного из соединений формулы (I)
    К1 где каждый из К1-4 независимо означает Н, С1-4алкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, фенил, -СГ3, -ОСГ3, -ΟΝ, галоген, ^О2, -ОС1.4алкил, -8С1.4алкил, -8(О)С1.4алкил, -8О2С1.4алкил, -С(О)С1.4алкил, -С(О)фенил, -С(О)Х1\а1\Ь, -СО2С1-4алкил, -СО^ или -ХКаКЬ;
    где Ка и КЬ, каждый независимо, означают Н, С1-4алкил или С3_7циклоалкил;
    одна из групп X1 и X2 означает Ν, а другая означает С-Кс;
    где Кс означает Н, метил, гидроксиметил, диметиламинометил, этил, пропил, изопропил, -СГ3, циклопропил или циклобутил;
    п равно 1 или 2;
    Ζ является Ν, СН или С(С1.4алкил);
    К6 означает Н, С1-6алкил или моноциклический циклоалкил;
    К8 является Н или С1-4алкилом;
    К9 и К10, каждый независимо, означают Н или С1-4алкил; и
    К11 означает Н или С1-4алкил;
    фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединения формулы (I), способных в физиологических условиях к превращению в соединение формулы (I).
  22. 22. Способ по п.21, где указанное по меньшей мере одно средство выбирают из [5-(5-фтор-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(6-фтор-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-дифтор-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-дифтор-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]метил-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]метил-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-дифтор-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4-фтор-5-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-пропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [4-циклобутил-5-(4,5-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [4-циклобутил-5-(4,5-дифтор-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-фтор-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [4-циклобутил-5-(5-фтор-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
    [4-циклобутил-5-(4,6-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    - 28 016264 [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-пропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [4-этил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
    [4-метил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(5-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-[4-метил-5-(5-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]амина;
    [5-(5-трет-бутил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-дихлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
    [5-(5,6-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(1Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина; [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина и их фармацевтически приемлемых солей.
  23. 23. Способ по п.21, где заболеванием, нарушением или состоянием является воспаление.
  24. 24. Способ по п.21, где заболевание, нарушение или состояние выбирают из группы, состоящей из воспалительных нарушений, аллергических заболеваний, дерматологических нарушений, аутоиммунного заболевания, лимфатических нарушений и нарушений, связанных с состоянием иммунодефицита.
  25. 25. Способ по п.21, где заболевание, нарушение или состояние выбирают из аллергии, астмы, сухого глаза, хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ), атеросклероза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительных заболеваний кишечника, колита, болезни Крона, язвенного колита, псориаза, зуда, кожного зуда, атопического дерматита, крапивницы, сыпи, воспаления глаз, конъюнктивита, носовых полипов, аллергического ринита, носового зуда, склеродермии, аутоиммунных болезней щитовидной железы, зависимого от иммунной системы сахарного диабета, волчанки, злокачественной миастении, аутоиммунных нейропатий, болезни Джулиана Барре, аутоиммунного увеита, аутоиммунной гемолитической анемии, пернициозной анемии, аутоиммунной тромбоцитопении, артериита височных артерий, антифосфолипидного синдрома, васкулита, гранулематоза Вегенера, болезни Беккета, герпетиформного дерматита, обыкновенной пузырчатки, витилиго, первичного билиарного цирроза печени, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного оофорита, аутоиммунного орхита, аутоиммунного заболевания надпочечника, полимиозита, дерматомиозита, спондилоартропатий, анкилозирующего спондилоартрита и синдрома Шегрена.
  26. 26. Способ по п.21, где заболевание, нарушение или состояние выбирают из аллергии, астмы, аутоиммунных заболеваний и зуда.
  27. 27. Способ модуляции активности рецептора гистамина Н4, включающий воздействие на рецептор гистамина Н4 эффективного количества по меньшей мере одного средства, выбранного из соединения формулы (Ι) где каждый из К1-4 независимо означает Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, фенил, -СР3, -ОСР3,
    - 29 016264
    -ΟΝ, галоген, -ЫО2, -ОС1-4алкил, -8С1-4алкил, -8(О)С1-4алкил, -8О2С1-4алкил, -С(О)С1-4алкил, -С(О)фенил, -С(О)МЯаЯь, -СО2С1-4алкил, -СО2Н или -ХЯ:А;
    где Яа и Яь, каждый независимо, означают Н, С1-4алкил или С3-7циклоалкил;
    одна из групп X1 и X2 означает Ν, а другая означает С-Яс;
    где Яс означает Н, метил, гидроксиметил, диметиламинометил, этил, пропил, изопропил, -СЕ3, циклопропил или циклобутил;
    п равно 1 или 2;
    Ζ означает Ν, СН или С(С1-4алкил);
    Я6 означает Н, С1-6алкил или моноциклический циклоалкил;
    Я8 является Н или С1-4алкилом;
    Я9 и Я10, каждый независимо, означают Н или С1-4алкил; и
    Я11 означает Н или С1-4алкил;
    и соли соединения формулы (I).
  28. 28. Способ по п.27, где указанным по меньшей мере одним средством является одно средство из [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3 -(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,6-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-( 1 -метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]метил-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]метил-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4-фтор-5-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-пропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-( 1 -метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [4-циклобутил-5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [4-циклобутил-5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [4-циклобутил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
    [4-циклобутил-5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-пропилпиримидин-2-ил]-[3 -(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [4-этил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
    [4-метил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина; [5-(5-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]- [4-метил-5 -(5 -трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]амина;
    [5-(5-трет-бутил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4
    - 30 016264 ил)пропил] амина; [5-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина; [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-дихлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
    [5-(5,6-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5 -(1Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] амина; [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина и их солей.
  29. 29. Химическое соединение, выбранное из [5-(4,6-бис-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпипе- ридин-4-ил)пропил]амина;
    2-{4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-ил}-1Н-бензоимидазол-5карбонитрила;
    [5-(5-метокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4-хлор-6-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(5-хлор-6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-хлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(5,6-дихлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]-[3-( 1 -метилпиперидин-4ил)пропил] амина; [4-этил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина; [4-циклопропил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина; [4-циклопропил-5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина; [4-циклопропил-5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [4-циклопропил-5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1 -метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [4-циклопропил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(6-хлор-5-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4-хлор-6-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина и их фармацевтически приемлемых солей.
  30. 30. Фармацевтическая композиция по п.19, где указанное выше по меньшей мере одно средство выбирают из [5-(4,6-бис-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    2-{4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-ил}-1Н-бензоимидазол-5карбонитрила;
    [5-(5-метокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(4-хлор-6-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    - 31 016264 [5-(5-хлор-6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-хлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5,6-дихлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [4-этил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [4-циклопропил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [4-циклопропил-5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [4-циклопропил-5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [4-циклопропил-5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [4-циклопропил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(6-хлор-5-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4-хлор-6-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина и их фармацевтически приемлемых солей.
  31. 31. Способ по п.21, где указанное выше по меньшей мере одно средство выбирают из [5-(4,6-бис-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпипе- ридин-4-ил)пропил]амина;
    2-{4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-ил}-1Н-бензоимидазол-5карбонитрила;
    [5-(5-метокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4-хлор-6-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(5-хлор-6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-хлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5,6-дихлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]-[3-( 1 -метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [4-этил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [4-циклопропил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [4-циклопропил-5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [4-циклопропил-5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [4-циклопропил-5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [4-циклопропил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(6-хлор-5-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина;
    [5-(4-хлор-6-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил] амина и их фармацевтически приемлемых солей.
  32. 32. Химическое соединение формулы (I)
    - 32 016264
    Ρ1 где каждый из К1-4 независимо означает Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, фенил, -СГ3, -ОСГ3, -ΟΝ, галоген, -ХО2, -ОС1-4алкил, -8С1-4алкил, -8(О)С1-4алкил, -8О2С1-4алкил, -С(О)С1-4алкил, -С(О)фенил, -С(О^КаКЬ, -СО2С1-4алкил, -^Η или -№аКЬ;
    где Ка и КЬ, каждый независимо, означают Н, С1-4алкил или С3-7циклоалкил;
    одна из групп X1 и X2 означает Ν, а другая означает С-Кс;
    где Кс означает Н, метил, гидроксиметил, диметиламинометил, этил, пропил, изопропил, -СГ3, циклопропил или циклобутил;
    п равно 1 или 2;
    Ζ означает Ν, СН или С(С1-4алкил);
    К6 означает Н, С1-6алкил или моноциклический циклоалкил;
    К8 является Н или С1-4алкилом;
    К9 и К10, каждый независимо, означают Н или С1-4алкил; и
    К11 означает Н или С1-4алкил;
    моногидрат соединения формулы (I), дигидрат соединения формулы (I) или гемитартратную соль соединения формулы (I).
  33. 33. Химическое соединение, выбранное из [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]метил-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]метил-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-дифтор-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4-фтор-5-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-пропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [4-циклобутил-5-(4,5-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил] -[3-(1 -метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [4-циклобутил-5-(4,5-дифтор-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил] -[3-(1 -метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] амина;
    [4-циклобутил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина;
    [4-циклобутил-5-(4,6-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-пропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [4-этил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин
    - 33 016264
    4-ил)пропил]амина; [4-метил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина; [5-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина; [5-(5-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-[4-метил-5-(5-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2ил)пиримидин-2-ил]амина;
    [5-(5-трет-бутил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина; [5-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина; [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина; [5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина; [5-(4,6-дихлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина; [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин4-ил)пропил]амина; [5-(5,6-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина; [5-(4,5-дифтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-изопропилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина; [5-(1Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    [5-(4,6-бис-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина;
    2-{4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-ил}-1Н-бензоимидазол-5карбонитрила;
    [5-(5-метокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина; [5-(4-хлор-6-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина; [5-(5-хлор-6-фтор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина; [5-(5-хлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина; [5-(5,6-дихлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина; [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-этилпиримидин-2-ил]-[3-( 1 -метилпиперидин-4ил)пропил]амина; [4-этил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина; [4-циклопропил-5-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина; [4-циклопропил-5-(4,5-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина; [4-циклопропил-5-(6-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина; [4-циклопропил-5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1 -метилпиперидин-4ил)пропил]амина; [4-циклопропил-5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина; [5-(6-хлор-5-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина;
    [5-(4-хлор-6-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]амина и их моногидратов, дигидратов и гемитартратных солей.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870400A 2006-03-31 2007-03-30 Бензоимидазол-2-илпиримидины и пиразины в качестве модуляторов рецептора гистамина н EA016264B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78819006P 2006-03-31 2006-03-31
PCT/US2007/008216 WO2007117399A2 (en) 2006-03-31 2007-03-30 Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870400A1 EA200870400A1 (ru) 2009-04-28
EA016264B1 true EA016264B1 (ru) 2012-03-30

Family

ID=38581554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870400A EA016264B1 (ru) 2006-03-31 2007-03-30 Бензоимидазол-2-илпиримидины и пиразины в качестве модуляторов рецептора гистамина н

Country Status (34)

Country Link
US (6) US7507737B2 (ru)
EP (1) EP2007752B1 (ru)
JP (1) JP5066175B2 (ru)
KR (1) KR101054325B1 (ru)
CN (1) CN101460483B (ru)
AR (1) AR059380A1 (ru)
AT (1) ATE478067T1 (ru)
AU (1) AU2007235576B2 (ru)
BR (1) BRPI0710083A2 (ru)
CA (1) CA2648036C (ru)
CO (1) CO6160328A2 (ru)
CR (1) CR10413A (ru)
CY (1) CY1111169T1 (ru)
DE (1) DE602007008545D1 (ru)
DK (1) DK2007752T3 (ru)
EA (1) EA016264B1 (ru)
EC (1) ECSP088815A (ru)
ES (1) ES2348829T3 (ru)
IL (2) IL194453A0 (ru)
ME (1) ME01143B (ru)
MX (1) MX2008012655A (ru)
NI (1) NI200800260A (ru)
NO (1) NO341523B1 (ru)
NZ (1) NZ571691A (ru)
PE (1) PE20080130A1 (ru)
PL (1) PL2007752T3 (ru)
PT (1) PT2007752E (ru)
RS (1) RS51423B (ru)
SI (1) SI2007752T1 (ru)
TW (1) TWI400234B (ru)
UA (1) UA95949C2 (ru)
UY (1) UY30253A1 (ru)
WO (1) WO2007117399A2 (ru)
ZA (1) ZA200809328B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA016264B1 (ru) 2006-03-31 2012-03-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Бензоимидазол-2-илпиримидины и пиразины в качестве модуляторов рецептора гистамина н
EP2004188B1 (en) * 2006-03-31 2010-09-01 Janssen Pharmaceutica NV Benzoimidazol-2-yl pyridines as modulators of the histamine h4 receptor
WO2007120690A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Combination histamine h1r and h4r antagonist therapy for treating pruritus
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8084466B2 (en) * 2007-12-18 2011-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic heteroaryl-substituted imidazoles as modulators of the histamine H4 receptor
MX2010013727A (es) 2008-06-12 2011-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de un antagonista h4 de histamina para el tratamiento de adherencias postoperatorias.
CN102118969B (zh) 2008-06-12 2017-03-08 詹森药业有限公司 组胺h4受体的二氨基吡啶、二氨基嘧啶和二氨基哒嗪调节剂
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
MY157197A (en) * 2008-06-30 2016-05-13 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
KR101675354B1 (ko) * 2008-06-30 2016-11-11 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 피리미딘 유도체의 제조 방법
AU2013204436B2 (en) * 2008-06-30 2014-12-04 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
TWI491605B (zh) 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
EP2201982A1 (en) 2008-12-24 2010-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Histamine H4 receptor antagonists for the treatment of vestibular disorders
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
ES2882797T3 (es) * 2009-04-02 2021-12-02 Merck Serono Sa Inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
US20120295942A1 (en) 2010-02-01 2012-11-22 Nicholas James Devereux Pyrazolo[5,1b]oxazole Derivatives as CRF-1 Receptor Antagonists
EP2531490B1 (en) 2010-02-02 2014-10-15 Novartis AG Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) * 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
EP3009427B1 (en) * 2011-03-03 2019-12-18 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole inhibitors of the sodium channel
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP6185574B2 (ja) 2012-06-08 2017-08-23 センソリオン 耳鳴りを治療するためのｈ４受容体阻害剤
CA2903737C (en) 2013-03-06 2021-05-18 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
GB201504689D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US9796699B2 (en) * 2015-11-03 2017-10-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 2-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-propylamino]-pyrimidine-5-carboxylic acids and amides and methods of making the same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050070550A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Arienti Kristen L. Benzoimidazole compounds

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3005852A (en) 1959-12-22 1961-10-24 Gen Aniline & Film Corp Production of sulfoxides and sulfones
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
US3931195A (en) 1971-03-03 1976-01-06 Mead Johnson & Company Substituted piperidines
US4191828A (en) 1976-04-14 1980-03-04 Richardson-Merrell Inc. Process for preparing 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine
US4337341A (en) 1976-11-02 1982-06-29 Eli Lilly And Company 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindines
US4190601A (en) 1978-05-31 1980-02-26 Union Carbide Corporation Production of tertiary amines by reductive alkylation
JPS5942396A (ja) 1982-09-02 1984-03-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd リン酸アミド誘導体およびそれらを含有する殺虫、殺ダニ、殺線虫剤
JPS6130576A (ja) 1984-07-24 1986-02-12 Ube Ind Ltd ２−アミノ−５−シアノピリミジンの製法
AU674553B2 (en) 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9410031D0 (en) * 1994-05-19 1994-07-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9422391D0 (en) 1994-11-05 1995-01-04 Solvay Interox Ltd Oxidation of organosulphur compounds
AU4467396A (en) 1994-12-12 1996-07-10 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036890A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5880140A (en) 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036898A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939439A (en) * 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2277273C (en) 1997-01-17 2008-03-25 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US5945422A (en) 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
AU724216B2 (en) 1997-04-07 2000-09-14 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
GB9801231D0 (en) * 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
WO1999018079A1 (en) 1997-10-06 1999-04-15 Warner-Lambert Company Heteroaryl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6200977B1 (en) 1998-02-17 2001-03-13 Tularik Inc. Pyrimidine derivatives
US6489344B1 (en) 1998-06-19 2002-12-03 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
PT1038875E (pt) 1999-03-25 2003-10-31 Synthon Bv Derivados de imidazopiridina e processo para os preparar
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1194425B1 (de) 1999-06-23 2005-08-10 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituierte benzimidazole
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
CA2379585C (en) 1999-09-30 2006-06-20 James W. Darrow Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines
CA2363274A1 (en) 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
DE10006453A1 (de) 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
ATE308324T1 (de) 2000-04-24 2005-11-15 Teva Pharma Zolpidem hemitartrat
US6599926B2 (en) 2000-06-23 2003-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-phenyl substituted factor Xa inhibitors
JP3507483B1 (ja) 2000-07-21 2004-03-15 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト ４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，３−ピリミジンの製造方法
AU2001295026B2 (en) 2000-09-06 2008-04-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
MXPA03004458A (es) * 2000-11-20 2005-01-25 Pharmacia Corp Arilpiridinas y heteroarilpiridinas sustituidas utiles para inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion.
WO2002064096A2 (en) 2001-02-16 2002-08-22 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
WO2002072548A2 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
WO2002076438A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
WO2002078701A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Use of pyrazolopyridines as therapeutic compounds
ATE409181T1 (de) * 2001-05-08 2008-10-15 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
ATE335486T1 (de) 2001-11-05 2006-09-15 Merck Patent Gmbh Hydrazono-malonitrile
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003062235A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Eli Lilly And Company Modulators of acetylcholine receptors
TWI270542B (en) 2002-02-07 2007-01-11 Sumitomo Chemical Co Method for preparing sulfone or sulfoxide compound
US7314937B2 (en) * 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP1539151B1 (en) 2002-08-02 2009-03-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
US7226938B2 (en) 2002-09-06 2007-06-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic compounds
RU2005106274A (ru) 2002-09-06 2005-11-10 Янссен Фармацевтика, Н.В. (Be) Гетероциклические соединения
US20040127395A1 (en) 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
MXPA05002578A (es) * 2002-09-06 2005-09-20 Johnson & Johnson Uso de derivados de indolilo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de rinitis.
WO2004029204A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines
TW200501960A (en) 2002-10-02 2005-01-16 Bristol Myers Squibb Co Synergistic kits and compositions for treating cancer
US20040105856A1 (en) 2002-12-02 2004-06-03 Robin Thurmond Use of histamine H4 receptor antagonist for the treatment of inflammatory responses
DE60329030D1 (de) 2002-12-04 2009-10-08 Ore Pharmaceuticals Inc Melanocortin-rezeptormodulatoren
WO2004099209A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 F. Hoffmann-La-Roche Ag Fused pyrimidine derivatives with crf activity
JP4847868B2 (ja) 2003-05-14 2011-12-28 ニューロジェネティック ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド 化合物、及び、アミロイドベータの調節におけるその使用
SE0302116D0 (sv) 2003-07-21 2003-07-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2007502300A (ja) 2003-08-13 2007-02-08 カイロン　コーポレイション Ｇｓｋ−３インヒビターおよびその使用
DK1673349T3 (da) * 2003-09-22 2010-10-25 S Bio Pte Ltd Benzimidazolderivater: fremstilling og farmaceutiske anvendelser
EP1670774A1 (en) 2003-09-30 2006-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoxaline compounds
WO2005032490A2 (en) 2003-10-08 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic diamines and derivatives as factor xa inhibitors
EP1679309A4 (en) 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co ANTISTRESS MEDICAMENT AND ITS MEDICAL USE
US8277831B2 (en) 2004-02-17 2012-10-02 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc. Drug-enhanced adhesion prevention
KR101217103B1 (ko) 2004-03-25 2012-12-31 얀센 파마슈티카 엔.브이. 이미다졸 화합물
CA2569081A1 (en) 2004-05-31 2005-12-08 Takashi Mizutani Quinazoline derivative
US7250427B2 (en) * 2004-06-30 2007-07-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aryl-substituted benzimidazole and imidazopyridine ethers
JP4972804B2 (ja) 2004-08-31 2012-07-11 Ｍｓｄ株式会社 新規置換イミダゾール誘導体
WO2006042102A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Neurogen Corporation Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
US7381732B2 (en) * 2004-10-26 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors
US7442716B2 (en) 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
CA2591724C (en) 2004-12-17 2014-08-05 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1h-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mpges-1 inhibitors
US20060223837A1 (en) 2005-03-24 2006-10-05 Ellen Codd Biaryl derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
WO2007044085A2 (en) 2005-05-19 2007-04-19 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and their uses as therapeutic agents
US8193206B2 (en) * 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
AU2006259525B2 (en) 2005-06-14 2012-05-24 Gpcr Therapeutics, Inc Pyrimidine compounds
ES2375929T3 (es) 2005-07-04 2012-03-07 High Point Pharmaceuticals, Llc Antagonistas del receptor histamina h3.
RU2411081C2 (ru) 2005-07-06 2011-02-10 Джи-И Хелткер Байо-Сайенсиз АБ Способ изготовления разделяющей матрицы
TW200800956A (en) 2005-09-13 2008-01-01 Palau Pharma Sa 2-Aminopyrimidine derivatives
CA2627722A1 (en) 2005-10-31 2007-06-21 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
TW200800201A (en) 2005-11-18 2008-01-01 Lilly Co Eli Pyrimidinyl benzothiophene compounds
WO2007063935A1 (ja) * 2005-12-02 2007-06-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 芳香族化合物
JP2009527508A (ja) 2006-02-24 2009-07-30 メルク フロスト カナダ リミテツド ２−（フェニル又は複素環）−１ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
CN101032483B (zh) 2006-03-09 2011-05-04 陈德桂 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用
EP2004188B1 (en) * 2006-03-31 2010-09-01 Janssen Pharmaceutica NV Benzoimidazol-2-yl pyridines as modulators of the histamine h4 receptor
EA016264B1 (ru) 2006-03-31 2012-03-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Бензоимидазол-2-илпиримидины и пиразины в качестве модуляторов рецептора гистамина н
CN101472584B (zh) 2006-04-07 2013-04-24 詹森药业有限公司 用作组胺h4受体调节剂的吲哚类和苯并咪唑类
WO2007120690A2 (en) 2006-04-10 2007-10-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Combination histamine h1r and h4r antagonist therapy for treating pruritus
EP2019675A4 (en) 2006-05-02 2011-03-02 Merck Frosst Canada Ltd METHODS FOR TREATING OR PREVENTING NEOPLASIA
WO2007134434A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Merck Frosst Canada Ltd. Phenanthrene derivatives as mpges-1 inhibitors
EP2040549B1 (en) 2006-07-11 2013-10-23 Janssen Pharmaceutica NV Benzofuro-and benzothienopyryimidine modulators of the histamine h4 receptor
US8779154B2 (en) 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
TW200904437A (en) 2007-02-14 2009-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
WO2009068512A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Palau Pharma, S. A. 2 -amino-pyrimidine derivatives as histamine h4 antagonists
US8084466B2 (en) 2007-12-18 2011-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic heteroaryl-substituted imidazoles as modulators of the histamine H4 receptor
US20090181242A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Enniss James P Exterior window film
MX2010013727A (es) 2008-06-12 2011-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de un antagonista h4 de histamina para el tratamiento de adherencias postoperatorias.
CN102118969B (zh) 2008-06-12 2017-03-08 詹森药业有限公司 组胺h4受体的二氨基吡啶、二氨基嘧啶和二氨基哒嗪调节剂
KR101675354B1 (ko) 2008-06-30 2016-11-11 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 피리미딘 유도체의 제조 방법
MY157197A (en) 2008-06-30 2016-05-13 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
US8852569B2 (en) 2008-08-28 2014-10-07 The General Hospital Corporation Prevention and treatment of itch with cysteine protease inhibition
TWI519533B (zh) 2010-11-01 2016-02-01 Ｌｇ生命科學有限公司 １－｛（２Ｓ）－２－胺基－４－［２，４－雙（三氟甲基）－５，８－二氫吡啶并［３，４－ｄ］嘧啶－７（６Ｈ）－基］－４－側氧丁基｝－５，５－二氟哌啶－２－酮酒石酸鹽之水合物
EP2465498A1 (en) 2010-11-23 2012-06-20 Faes Farma, S.A. Diphenyl-amine derivatives: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
CA2903737C (en) 2013-03-06 2021-05-18 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050070550A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Arienti Kristen L. Benzoimidazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20140038995A1 (en) 2014-02-06
US8962644B2 (en) 2015-02-24
NI200800260A (es) 2012-01-24
WO2007117399A3 (en) 2008-09-12
IL194453A0 (en) 2009-08-03
ES2348829T3 (es) 2010-12-15
IL244946A (en) 2017-03-30
IL244946A0 (en) 2016-05-31
CR10413A (es) 2009-02-19
US8598189B2 (en) 2013-12-03
ATE478067T1 (de) 2010-09-15
JP2009532366A (ja) 2009-09-10
KR20080108586A (ko) 2008-12-15
DK2007752T3 (da) 2010-11-15
NO341523B1 (no) 2017-11-27
ECSP088815A (es) 2008-11-27
US20150148361A1 (en) 2015-05-28
MX2008012655A (es) 2008-12-16
UA95949C2 (ru) 2011-09-26
EP2007752B1 (en) 2010-08-18
PE20080130A1 (es) 2008-02-25
US20090137608A1 (en) 2009-05-28
EP2007752A4 (en) 2009-04-22
SI2007752T1 (sl) 2010-12-31
CA2648036C (en) 2012-05-22
CO6160328A2 (es) 2010-05-20
UY30253A1 (es) 2007-08-31
CN101460483B (zh) 2013-05-08
EP2007752A2 (en) 2008-12-31
US8343989B2 (en) 2013-01-01
CN101460483A (zh) 2009-06-17
TW200808737A (en) 2008-02-16
WO2007117399A2 (en) 2007-10-18
DE602007008545D1 (de) 2010-09-30
TWI400234B (zh) 2013-07-01
CY1111169T1 (el) 2015-06-11
AU2007235576A1 (en) 2007-10-18
PL2007752T3 (pl) 2011-02-28
JP5066175B2 (ja) 2012-11-07
NZ571691A (en) 2011-07-29
US20070244126A1 (en) 2007-10-18
ME01143B (me) 2013-03-20
NO20084540L (no) 2008-10-28
CA2648036A1 (en) 2007-10-18
KR101054325B1 (ko) 2011-08-04
US9365548B2 (en) 2016-06-14
AU2007235576B2 (en) 2011-11-10
EA200870400A1 (ru) 2009-04-28
AR059380A1 (es) 2008-04-09
ZA200809328B (en) 2009-12-30
BRPI0710083A2 (pt) 2011-08-02
PT2007752E (pt) 2010-10-18
US20130072510A1 (en) 2013-03-21
US20100256373A1 (en) 2010-10-07
US7507737B2 (en) 2009-03-24
RS51423B (en) 2011-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016264B1 (ru) Бензоимидазол-2-илпиримидины и пиразины в качестве модуляторов рецептора гистамина н
EP2004188B1 (en) Benzoimidazol-2-yl pyridines as modulators of the histamine h4 receptor
US7544698B2 (en) Indoles and benzoimidazoles as modulators of the histamine H4 receptor
JP6471103B2 (ja) ヒスタミンｈ４受容体のベンゾイミダゾール−２−イルピリミジンモジュレータ
CN103113386B (zh) 氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其应用
EA021765B1 (ru) Производные хиназолиндиона, их получение и их различные терапевтические применения
CN114478520A (zh) Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用
KR20220127900A (ko) Jak 키나아제 관련 질병의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 jak 억제제의 용도
US9371311B2 (en) Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
WO2024026260A1 (en) Substituted imidazopyrazine compounds as irak3 binders
WO2022152313A1 (zh) 嘧啶衍生物及其在医药上的应用
CN114539286A (zh) 哌嗪衍生物及其在医药上的应用
Edwards et al. Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor
EP2644601A1 (en) Compounds with matrix-metalloproteinase inhibitory activity and imaging agents thereof