ES2340184T3 - Micofenolato sodico cristalino. - Google Patents
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Abstract
Forma de micofenolato sódico cristalino anhidro (forma M5) caracterizada porque presenta un patrón de XRD de polvo con picos en 9,8, 17,4, 22,2, 27,1 y 31,7 ± 0,2 grados 2-theta.
Description
Micofenolato sódico cristalino.
La presente solicitud reivindica los derechos de
las solicitudes provisionales de patente US nº 60/589.909,
presentada el 20 de julio de 2004, y nº 60/631.849, presentada el 29
de noviembre de 2004.
La presente invención se refiere a la química
del estado sólido del micofenolato sódico.
Al final de la década de 1960, Eli Lilly dio a
conocer el efecto inhibidor de la sal de micofenolato sódico (MPS)
sobre el crecimiento de las células tumorales malignas en los
mamíferos de sangre caliente. Actualmente, Novartis ha introducido
una forma farmacéutica entérica revestida de micofenolato sódico, a
la que se hace referencia como Myfortic®. El ácido micofenólico
puede formarse como sal mono- o disódica. La patente sudafricana nº
6804959 describe la preparación del micofenolato mono- o disódico.
El micofenolato monosódico puede aislarse después de la reacción de
un equivalente molar del metóxido sódico con ácido micofenólico en
una mezcla de metanol y cloroformo mediante precipitación con
n-pentano. La preparación de la correspondiente sal disódica
también se describe. En este caso, se añadieron dos equivalentes
molares del metóxido de sodio a una solución de ácido micofenólico
en una mezcla 2:1 benceno-cloroformo. El material
evaporado se cristalizó a partir de acetona acuosa.
La vía sintética del documento WO 97/38689 es
idéntica a la descrita en la patente sudafricana nº 6804959. El
compuesto puede obtenerse en forma cristalina mediante
recristalización a partir de acetona/etanol si es necesario con
agua (temperatura de fusión 189-191ºC).
La presente invención se refiere a las
propiedades físicas del estado sólido del micofenolato sódico. Se
puede influir en estas propiedades controlando las condiciones bajo
las cuales el micofenolato sódico se obtiene en forma sólida. Las
propiedades físicas del estado sólido incluyen, por ejemplo, la
capacidad de fluidificación del sólido molido. La capacidad de
fluidificación afecta a la facilidad con la que el material se
manipula durante el tratamiento para un producto farmacéutico.
Cuando las partículas del compuesto pulverulento no fluyen
fácilmente entre ellas, un experto en la forma farmacéutica debe
considerar que para el desarrollo de un comprimido o una cápsula,
puede requerir la utilización de deslizantes tales como dióxido de
silicio coloidal, talco, almidón o fosfato cálcico tribásico.
Otra importante propiedad del estado sólido de
un compuesto farmacéutico es la velocidad de disolución en el agua.
La velocidad de disolución de un compuesto activo en el líquido
estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas, ya
que impone un límite superior a la velocidad a la cual un principio
activo administrado oralmente puede alcanzar el torrente sanguíneo
del paciente. La velocidad de disolución debe tenerse en
consideración para las formas farmacéuticas tipo jarabe, elixires y
otros medicamentos líquidos. La forma del estado sólido de un
compuesto puede afectar también a su comportamiento sobre la
compactación y su estabilidad de almacenamiento.
Influyen en estas características físicas
prácticas la conformación y orientación de las moléculas en la
célula unitaria, que define una forma polimórfica particular de una
sustancia. La forma polimórfica puede dar lugar a un comportamiento
térmico distinto del material amorfo o de otra forma polimórfica. El
comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas
tales como la temperatura de fusión capilar, el análisis
termogravimétrico (TGA) y la calorimetría de escaneo diferencial
(DSC), y puede utilizarse para distinguir algunas formas
polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular puede
asimismo dar lugar a distintas propiedades espectroscópicas que
pueden detectarse mediante cristalografía de rayos X, espectrometría
RMN C del estado sólido y espectrometría infrarroja.
El documento WO2004/020426 da a conocer la
preparación de micofenolato sódico haciendo reaccionar el ácido
micofenólico o su sal amónica o dibencil-amínica con
una sal sódica del ácido carboxílico C_{2} a C_{10}. El ácido
micofenólico se convierte en su sal amónica reaccionando con
amoníaco. Este compuesto reacciona con acetato sódico para obtener
la sal sódica del ácido micofenólico.
El documento WO 2004/064806 da a conocer formas
polimórficas adicionales del micofenolato sódico y del ácido
micofenólico.
La patente sudafricana nº 68/4.959 proporciona
un ejemplo para preparar la sal de micofenolato monosódico (Ejemplo
3). El metilato sódico en metanol anhidro se añadió al ácido
micofenólico en cloroformo, precipitándose entonces la sal
monosódica añadiendo n-pentano y recuperándolo mediante
filtración y secado al vacío.
El Acta Chrtystallographica Sec. C, (2000), C56,
432-433, describe otro procedimiento para producir
micofenolato monosódico. Una solución metanólica del ácido
micofenólico comercializado se trató con un equivalente de
metanolato sódico. Después de agitar durante 1 hora a temperatura
ambiente, el disolvente se evaporó hasta sequedad al vacío. La
temperatura de fusión del producto fue de 463 K (190ºC). Los
cristales únicos crecieron por evaporación y enfriamiento de una
solución de agua/acetato de etilo desde 323K a la temperatura
ambiente. Asimismo, se describe la estructura cristalina del
micofenolato sódico producido, medido mediante un difractómetro de
cristal único.
Basándose en los parámetros dados del cristal,
el difractograma calculado del polvo, llevado a cabo en el contexto
de la presente invención, muestra que la forma cristalina obtenida
es la forma cristalina denominada forma M2. La forma M2 es una
forma anhidra. La forma M2 se caracteriza por un patrón XRD de polvo
con picos a los 5,3, 8,0, 9,8, 10,7 y 21,9 \pm 0,2 grados 2 theta
(figura 3) y picos FTIR a 1719, 1571, 1317, 1266, 1134 y 927
cm^{-1} (figura 4). La forma M2 puede caracterizarse además por
picos XRD en 13,6 y 19,0 \pm 0,2 grados 2 theta. La forma M2
puede caracterizarse además por picos IR en 1194, 1108, 1075, 1034,
971, 875, 826, 794 y 722 cm^{-1}. La forma M2 puede
caracterizarse además por una curva DSC (figura 9).
El documento PCT 97/38689 describe sales de
micofenolato sódico conocidas a partir de la patente sudafricana.
Asimismo, describe el procedimiento para obtener la sal monosódica
en forma cristalina mediante la recristalización a partir de
acetona/etanol si es necesario con agua. La temperatura de fusión
que se proporciona es 189-191ºC.
J. Med. Chem. (1996), 39,
1236-1242 describe el tratamiento de una solución de
ácido micofenólico en etanol con etilato sódico equimolar a
temperatura ambiente y agitación durante 30 minutos. El disolvente
se evaporó al vacío.
J. Pharm. Sciences (1970), 59(8),
1157-1159 asegura que el micofenolato monosódico
puede formarse ajustando la lechada de ácido micofenólico a pH
7-8 con hidróxido sódico. No se proporcionan datos
físicos.
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas
de un compuesto farmacéuticamente útil proporciona una nueva
oportunidad para mejorar las características de la actuación de un
producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales de los
que un científico de la forma farmacéutica dispone para el diseño,
por ejemplo, de la forma de dosificación farmacéutica de un
medicamento con un perfil diana de liberación, o con otra
característica deseada.
La invención comprende una forma cristalina de
micofenolato monosódico denominada forma M5.
La invención comprende asimismo composiciones
farmacéuticas que comprenden la forma micofenolato de la
invención.
La presente invención proporciona micofenolato
sódico anhidro. El micofenolato sódico anhidro de la presente
invención puede caracterizarse además por no presentar más del 1% de
la pérdida de peso. La forma M5 de micofenolato sódico que se
considera a continuación, es el micofenolato sódico anhidro.
La forma M1 de micofenolato sódico cristalino se
caracteriza por un patrón XRD de polvo con picos en 4,7, 6,6, 11,2
y 15,6 \pm 0,2 grados 2 theta (figura 1). La forma M1 puede
también caracterizarse por picos XRD en 8,2, 21,5 y 23,4 \pm 0,2
grados 2 theta. La forma M1 puede también caracterizarse por picos
FTIR en 3450, 1723, 1619, 1578, 1268 y 1132 cm^{-1} (figura 2).
Además, la forma M1 puede caracterizarse por picos DSC tal como se
muestra en la figura 8.
Un procedimiento para preparar el micofenolato
sódico cristalino M1 comprende la preparación de una solución de
ácido micofenólico en un alcohol C_{1}-C_{4};
combinar una base y una fuente de sodio con la solución para formar
una mezcla; enfriar la mezcla para precipitar la forma cristalina y
recuperar la forma cristalina antes de la transición a otra forma
cristalina. La agitación se lleva preferentemente a cabo entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 5 horas.
Otro procedimiento para preparar micofenolato
sódico cristalino M1 comprende disolver micofenolato sódico en
agua; cristalizando la forma cristalina; y recuperándola.
Otro procedimiento para preparar micofenolato
sódico cristalino M1 comprende la preparación de una solución de
micofenolato sódico en etanol; cristalizar la forma cristalina a
partir de la solución; y recuperar la forma cristalina.
Otro procedimiento para preparar micofenolato
sódico cristalino M1 comprende poner en contacto el micofenolato
sódico cristalino con vapor de agua.
La forma M3 de micofenolato sódico cristalino se
caracteriza por un patrón XRD de polvo con picos en 6,0, 9,3, 15,5
y 18,4 \pm 0,2 grados 2 theta (figura 5) y picos FTIR en 3414,
1713, 1618, 1567, 1264 y 1134 cm^{-1} (figura 6). La forma M3
puede caracterizarse por un patrón XRD de polvo con picos en 7,2,
10,8, 13,8 y 24,0 \pm 0,5 grados 2 theta. Además, la forma M3
puede caracterizarse por picos DSC tal como se representa en la
figura 10.
El procedimiento para preparar el micofenolato
sódico cristalino M3 comprende las etapas que consisten en:
preparar una solución de ácido micofenólico en un alcohol
C_{1}-C_{4}, preferentemente metanol; combinar
una base y una fuente de sodio con la solución para formar una
mezcla; enfriar la mezcla para cristalizar la forma cristalina y
recuperar ésta. La forma cristalina se seca, preferentemente.
La presente invención es un micofenolato sódico
cristalino, denominado forma M5, caracterizado por un patrón XRD de
polvo con picos en 9,8, 17,4, 22,2, 27,1 y 31,7 \pm 0,2 grados 2
theta (figura 7). La forma M5 puede caracterizarse además por picos
XRD en 21,0, 26,3 y 31,4 \pm 0,2 grados 2 theta. Además, la forma
M5 puede caracterizarse por picos DSC tal como se aprecia en la
figura 11.
El procedimiento para preparar micofenolato
sódico cristalino M5 comprende las etapas que consisten en: preparar
una mezcla de micofenolato sódico y 1,4-dioxano;
cristalizar la forma cristalina a partir de la mezcla; y recuperar
la forma cristalina.
La presente invención comprende las
composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades
terapéuticamente efectivas de la forma M5 de micofenolato sódico y,
por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
La figura 1 es un patrón característico de
difracción de rayos X de polvo para la forma M1 del micofenolato
monosódico.
La figura 2 es un espectro FT-IR
característico de la forma M1 del micofenolato monosódico.
La figura 3 es un patrón característico de
difracción de rayos X de polvo para la forma M2 del micofenolato
monosódico.
La figura 4 es un espectro FT-IR
característico de la forma M2 del micofenolato monosódico.
La figura 5 es un patrón característico de
difracción de rayos X de polvo para la forma M3 del micofenolato
monosódico.
La figura 6 es un espectro FT-IR
característico de la forma M3 del micofenolato monosódico.
La figura 7 es un patrón característico de
difracción de rayos X de polvo para la forma M5 del micofenolato
monosódico.
La figura 8 es una curva característica DSC para
la forma M1 del micofenolato monosódico.
La figura 9 es una curva característica DSC para
la forma M2 del micofenolato monosódico.
La figura 10 es una curva característica DSC
para la forma M3 del micofenolato monosódico.
La figura 11 es una curva característica DSC
para la forma M5 del micofenolato monosódico.
La figura 12 es un patrón calculado XRD de un
dato cristalino único de Article Acta Crystallographica Sec C.
(2000), C56, 432-434.
La presente invención proporciona una forma
cristalina de micofenolato monosódico denominada forma y sus
preparaciones. La invención comprende asimismo las composiciones
farmacéuticas que comprenden las formas micofenolato de la
invención.
El micofenolato sódico anhidro de la presente
invención puede caracterizarse por no presentar más del 1% de la
pérdida de peso. La forma M5 de micofenolato sódico que se considera
a continuación, es el micofenolato sódico anhidro.
La forma M1 de micofenolato sódico cristalino se
caracteriza porque presenta por lo menos un patrón de XRD de polvo
con picos en 4,7, 6,6, 11,2 y 15,6 \pm 0,2 grados 2 theta (figura
1) o picos FTIR en 3450, 1723, 1619, 1578, 1268 y 1132 cm^{-1}
(figura 2). La forma M1 puede además caracterizarse por picos XRD en
8,2, 21,5 y 23,4 \pm 0,2 grados 2 theta. La forma M1 puede
caracterizarse además por picos IR en 1192, 1106, 1077, 1030, 971,
950, 921, 875, 794, 761, 723, y 666 cm^{-1}. La forma M1 es un
hidrato que tiene entre 3,5 y 5,0% aproximadamente de agua, medida
mediante TGA y Karl-Fisher. El pico de fusión DCS de
la forma M1 es de aproximadamente 190-191ºC (figura
8). La forma M1 puede estar sustancialmente libre de otras formas
cristalinas del micofenolato sódico. "Sustancialmente libre de
otras formas cristalinas", tal como se utiliza en la presente
memoria, hace referencia a que otras formas cristalinas representan
menos o son iguales a aproximadamente 10% en peso de la muestra. La
forma M1 es un monohidrato.
Un procedimiento para preparar el micofenolato
sódico cristalino M1 comprende la preparación de una solución de
ácido micofenólico en un alcohol C_{1}-C_{4};
combinar una base y una fuente de sodio con la solución; enfriar la
mezcla y recuperar la forma cristalina. La recuperación se lleva a
cabo en el intervalo de 1 a 5 horas aproximadamente, porque el
tiempo adicional puede causar una transformación en otra forma. El
procedimiento para preparar la forma M1 de micofenolato sódico
incluye disolver MPA en un alcohol, preferentemente metanol,
preferentemente con agitación; añadir a la mezcla reactiva una base
y una fuente de sodio, gota a gota, aproximadamente a temperatura
ambiente, y con agitación; enfriar la mezcla reactiva a
aproximadamente -15ºC; permitir la mezcla reactiva a
aproximadamente -15ºC, preferentemente durante aproximadamente 3
horas; y secar el producto aislado, preferentemente entre 40 y 45ºC
en un horno al vacío.
Tal como se ejemplifica, a una solución de MPA
en metanol, con agitación, preferentemente a una concentración de
entre 5 y 10 ml/g, se añade una fuente de sodio. Preferentemente se
añade una solución al 30% de metóxido de sodio en metanol, más
preferentemente gota a gota y a temperatura ambiente. La mezcla
reactiva se enfría entonces, más preferentemente a una temperatura
inferior a 0ºC aproximadamente, muy preferentemente inferior a
-15ºC. Preferentemente, el enfriamiento se lleva a cabo rápidamente,
en el intervalo aproximadamente de 1 hora, agitándose entonces
durante 1-3 horas aproximadamente o hasta la
precipitación completa. El producto precipitado se recupera y puede
secarse a una temperatura de entre 40 y 45ºC aproximadamente en un
horno al vacío.
La forma M1 puede también prepararse secando una
solución de micofenolato sódico en agua. El procedimiento para
preparar la forma M1 de micofenolato sódico incluye disolver el
micofenolato sódico en agua a temperatura elevada, preferentemente
a aproximadamente 60ºC, preferentemente con agitación, permitiendo
que la solución se enfríe a aproximadamente la temperatura
ambiente, y evaporando la solución hasta sequedad. El secado puede
llevarse a cabo bajo presión ambiental o reducida.
Otro procedimiento para preparar la forma M1 de
micofenolato sólido cristalino comprende preparar una solución de
ácido micofenólico en una cetona C_{3}-C_{8};
combinando una base y una fuente de sodio con la solución para
formar una mezcla; cristalizando la forma cristalina a partir de la
mezcla; y recuperando la forma cristalina. La forma M1 es también
preparada mediante cristalización a partir de la acetona, en
presencia de iones sódicos, añadiendo metanol.
Otro procedimiento para preparar micofenolato
sódico cristalino M1 comprende la preparación de una solución de
micofenolato sódico en etanol, preferentemente etanol absoluto;
cristalizar la forma cristalina a partir de la solución; y
recuperar la forma cristalina. Preferentemente, la solución de la
etapa se calienta, preferentemente a una temperatura de por lo
menos de aproximadamente 60ºC y más preferentemente a
aproximadamente la temperatura de reflujo. La solución se enfría,
preferentemente, más preferentemente a aproximadamente la
temperatura ambiente, permitiéndose que cristalice por la
noche.
Otro procedimiento para preparar micofenolato
sódico cristalino M1 comprende poner en contacto el micofenolato
sódico cristalino con vapor de agua. La forma del micofenolato
sódico cristalino es preferentemente la forma M3. Preferentemente,
el micofenolato sódico cristalino se sitúa en una cámara
higroscópica con una humedad relativa aproximada del 100%,
preferentemente a la temperatura ambiente, y preferentemente durante
una semana aproximadamente o hasta que se obtiene la forma M1.
La forma M3 de micofenolato sódico cristalino se
caracteriza por un patrón de XRD de polvo con picos en 6,0, 9,3,
15,5 y 18,4 \pm 0,2 grados 2 theta (figura 5). y picos FTIR en
3414, 1713, 1618, 1567, 1264 y 1134 cm^{-1} (figura 6). La forma
M3 puede caracterizarse por picos XRD en 7,2, 10,8, 13,8 y 24,0
\pm 0,2 grados 2 theta. Además, la forma M3 puede caracterizarse
por picos IR en 1415, 1312, 1202, 1108, 1078, 1034, 972, 947, 922,
877, 827, 809, 793, y 722 cm^{-1}. La forma M3 puede estar
sustancialmente libre de otras formas cristalinas de micofenolato
sódico. La forma M3 posee una temperatura de fusión de
aproximadamente 157 a 158ºC, seguida por una transición
sólido-sólido exotérmica, causada por la
transformación de la forma M3 a la forma M2, que muestra un pico
DSC de fusión entre aproximadamente 188 y aproximadamente 190ºC
aproximado (figura 10). La pérdida ponderal de masa desde el
calentamiento hasta la fusión es de 0,7%, medido mediante TGA (0,8%
por KF). La forma M3 es anhidra.
La forma M3 se obtiene generalmente mediante
cristalización a partir de un alcohol C_{1} a C_{4},
preferentemente metanol, seguido por una agitación prolongada. La
forma M3 se ha obtenido después de dejar los cristales durante un
tiempo prolongado, más de aproximadamente 15 horas, más
preferentemente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 25
horas, en la mezcla reactiva, sin agitación, o con presencia de
hidróxido sódico o etóxido sódico en ausencia de enfriamiento. La
agitación prolongada en la mezcla reactiva apunta a una transición
de otras formas a la forma M3 en metanol a lo largo del tiempo. Tal
como se ejemplifica, el procedimiento incluye (a) disolver MPA en
metanol con agitación, (b) añadir una base y una fuente de sodio a
la mezcla reactiva sometida a agitación, gota a gota a temperatura
ambiente, (c) enfriar la mezcla reactiva a -15ºC durante 1 hora; (d)
agitar la mezcla reactiva a -15ºC durante 20-24
horas más, (e) filtrar el producto precipitado, (f) lavar el
producto aislado con metanol, y (g) secar el producto aislado a
40-45ºC en un horno al vacío.
La presente invención es un micofenolato sódico
cristalino, denominado forma M5, caracterizado por un patrón de XRD
de polvo con picos en 9,8, 17,4, 22,2, 27,1 y 31,7 \pm 0,2 grados
2 theta (figura 7). La forma M5 puede caracterizarse además por
picos XRD en 21,0, 26,3 y 31,4 \pm 0,2 grados 2 theta. La forma M5
puede estar sustancialmente libre de otras formas cristalinas de
micofenolato sódico. La forma M5 es una forma anhidra que muestra
un pequeño pico endotérmico DSC en el intervalo de
169-171ºC y un pico de fusión DCS en el intervalo
de aproximadamente 205 a aproximadamente 221ºC (figura 11). La
pérdida ponderal es del 0,8%, medida mediante TGA. La forma 5
es
anhidra.
anhidra.
La invención proporciona un procedimiento para
preparar la forma M5 del micofenolato sódico. La forma M5 puede
obtenerse a partir del 1-4-dioxano.
El procedimiento implica calentar una mezcla de micofenolato sódico
y 1-4-dioxano, para obtener una
solución, preferentemente a aproximadamente 80ºC o a la temperatura
de reflujo, seguido por cristalización de la forma cristalina a
partir de la mezcla, preferentemente, enfriando la solución a la
temperatura ambiente. Finalmente, la forma cristalina se
recupera.
Preferentemente, la relación del
1-4-dioxano al micofenolato sódico
es superior a aproximadamente 100 ml/g.
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El micofenolato sódico se obtuvo cuando MPA se
hizo reaccionar con NaOMe metanólico en distintos disolventes, y el
producto se cristalizó. Se obtuvieron las formas M1 o M2 o M3.
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Pureza de las formas polimórficas: Las formas
cristalinas en la patente no contienen más que aproximadamente 5%
de cualesquiera otras formas cristalinas.
El tamaño de la partícula única medido mediante
el microscopio de luz polarizante de las formas cristalinas que se
describe en la invención es inferior a aproximadamente 100
micrómetros.
También se investigó la capacidad higroscópica
de las formas cristalinas M1, M2 y M3 del micofenolato monosódico.
Las formas M1, M2 y M3 se expusieron a distintos niveles de humedad
durante una semana, y después de alcanzar el equilibrio se
analizaron mediante TGA y XRD con respecto al contenido acuoso y a
la estructura cristalina. La Tabla 1 resume los resultados:
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A partir de los resultados puede establecerse
que entre las formas de sales monosódicas, la forma más estable a
temperatura ambiente y con una humedad relativa alta, es la forma M1
monohidrato.
El contenido acuoso en equilibrio de M1 es de
aproximadamente 5%. Todas las formas cristalinas ensayadas se
transforman a M1 cuando alcanzan este contenido acuoso.
En el caso de todas las muestras ensayadas, se
midió un nivel muy alto de contenido acuoso al 100% de humedad
relativa.
Los representantes de formas cristalinas de
micofenolato monosódico, M1 y M2, se calentaron en un horno a
presión atmosférica, a 130ºC y 170ºC durante 30 minutos. Las
muestras se analizaron mediante XRD antes y después del
calentamiento. Los resultados se resumen en la Tabla 2.
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Puede apreciarse a partir de la tabla que el
calentamiento de las muestras de micofenolato sódico provoca un
cambio máximo en la forma cristalina, excepto para la forma M2 de la
sal monosódica.
Esta forma es la forma más estable a altas
temperaturas.
La forma polimórfica de la presente invención
contiene preferentemente menos del 30%, más preferentemente menos
del 20%, más preferentemente menos del 10%, en peso, de otras formas
polimórficas. El tamaño de la partícula única para la forma
polimórfica de la presente invención es inferior a aproximadamente
100 micrómetros, medido mediante el microscopio de luz polarizante
de cristal que se describe en la invención.
El material inicial que se utiliza para los
procedimientos de la presente invención, sino se especifica lo
contrario, puede ser cualquier forma cristalina o amorfa del
micofenolato sódico o ácido, incluyendo varios solvatos e
hidratos.
Los procedimientos de la presente invención
pueden llevarse también a cabo como la última etapa de los
procedimientos de la técnica anterior que sintetizan el
micofenolato sódico.
La base y la fuente de sodio, tal como se
utilizan a través de toda esta invención, pueden ser distintos, o
pueden ser los mismos. Por ejemplo, el metóxido sódico, el etóxido
sódico, o el hidróxido sódico, pueden utilizarse tanto como la base
y la fuente del sodio. La base y la fuente de sodio preferidas es el
metóxido sódico.
Muchos procedimientos de la presente invención
implican la cristalización fuera de un disolvente particular. Un
experto en la materia apreciará que las condiciones relativas a la
cristalización pueden modificarse sin que afecten a la forma de la
forma polimórfica obtenida. Por ejemplo, cuando se mezcla
micofenolato sódico en un disolvente para formar una solución,
puede requerirse el calentamiento de la mezcla para disolver
completamente el material inicial. Si el calentamiento no clarifica
la mezcla, la mezcla puede diluirse o filtrarse. Para filtrar, la
mezcla caliente puede pasarse a través de un papel, fibra de vidrio
u otro material membranoso, o de un agente clarificante como la
celita. Dependiendo del equipo utilizado y de la concentración y
temperatura de la solución, el dispositivo filtrante puede
necesitar ser sometido a un precalentamiento para evitar una
cristalización prematura.
Las condiciones pueden también cambiarse para
inducir la precipitación. Una forma preferida de inducir la
precipitación es reducir la solubilidad del disolvente. La
solubilidad del disolvente puede reducirse, por ejemplo, enfriando
el disolvente o añadiendo un antidisolvente.
En una forma de realización, se añade un
antidisolvente a una solución para disminuir su solubilidad para un
compuesto particular, dando lugar, pues, a la precipitación. Otra
forma de acelerar la cristalización es sembrando con un cristal del
producto o arañando la superficie interna del recipiente de
cristalización con una varilla de cristal.
Además de los principios activos, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener
uno o más excipientes. Los excipientes se añaden a la composición
con diversos propósitos.
Los diluyentes aumentan el volumen de una
composición farmacéutica sólida y pueden constituir una forma de
dosificación farmacéutica que aloje una composición más adaptada
para el paciente y resulte más fácilmente manipulable. Los
diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo,
celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), celulosa
microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato
cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa,
dihidrato fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico,
caolín, carbonato magnésico, óxido magnésico, maltodextrina,
manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®), cloruro
potásico, celulosa en polvo, cloruro sódico, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que son
compactadas en una forma de dosificación como un comprimido, pueden
incluir excipientes cuyas funciones incluyen el apoyo para unir
conjuntamente el principio activo y otros excipientes después de la
compresión. Los aglomerantes para composiciones farmacéuticas
sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo,
carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa,
gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®),
hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), glucosa
líquida, silicato alumínico de magnesio, maltodextrina,
metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®,
Plasdone®, almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón.
La velocidad de disolución de una composición
farmacéutica sólida compacta en el estómago del paciente puede
aumentarse añadiendo un desintegrante a la composición. Los
desintegrantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa
cálcica, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo,
Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido de
silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (por ejemplo,
Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato alumínico de
magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilin
potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato
sódico, glicolato sódico de almidón (por ejemplo, Explotab®), y
almidón.
Los deslizantes pueden añadirse para mejorar la
capacidad de flujo de la composición sólida no compactada y mejorar
la exactitud de la dosificación. Los excipientes que pueden
funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal,
trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato
cálcico tribásico.
Cuando una forma de dosificación tal como un
comprimido se prepara mediante compactación de una composición en
polvo, la composición se somete a presión de un punzón y de un
colorante. Algunos excipientes y principios activos tienen una
tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del colorante,
lo que puede causar que el producto tenga ahondamientos y otras
irregularidades superficiales. Puede añadirse un lubricante a la
composición para reducir la adhesión y facilitar la fácil liberación
de la forma del producto coloreado. Los lubricantes incluyen
estearato de magnesio, estearato cálcico, monoestearato de
glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor
hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral,
polietilenglicol, benzoato sódico, sulfato tauril sódico, fumarato
estearil sódico, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.
Los agentes saborizantes y los potenciadores del
sabor hacen que la forma de dosificación sea más agradable para el
paciente. Los agentes saborizantes habituales y los potenciadores
del sabor para los productos farmacéuticos que pueden incluirse en
la composición de la presente invención incluyen maltol, vanilina,
etil vanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol,
y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas pueden
asimismo colorearse utilizando cualquier colorante farmacéuticamente
aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la
identificación del producto por parte de paciente, así como el
nivel de dosis unitaria.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de
la presente invención, las formas clorhidrato y cualesquiera otros
excipientes sólidos se disuelven o suspenden en un portador líquido
tal como el agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol,
propilenglicol o glicerina.
Las composiciones líquidas farmacéuticas pueden
contener agentes emulsificantes para dispersar uniformemente a
través de la composición un principio activo u otro excipiente que
no sea soluble en el portador líquido. Los agentes emulsificantes
que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente
invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína,
colesterol, acacia, tragacanto, Chondrus, pectina, metil celulosa,
carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico.
Las composiciones líquidas farmacéuticas de la
presente invención pueden contener asimismo un agente que potencie
la viscosidad para mejorar la sensibilidad bucal del producto y/o
tapizar el revestimiento del tracto gastrointestinal. Dichos
agentes incluyen acacia, bentonita ácido algínico, carbómero,
carboximetilcelulosa cálcica o sódica, alcohol cetoestearílico,
metilcelulosa, etilcelulosa, goma guar gelatina,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico,
povidona, carbonato de propileno, propilenglicol alginato, alginato
sódico, glicolato sódico de almidón, tragacanto almidón y goma
xantan.
Los agentes edulcorantes tales como sorbitol,
sacarina, sacarina sódica, sacarosa, aspartano, fructosa, manitol y
azúcar invertida pueden añadirse para mejorar el gusto.
Los agentes conservantes y quelantes tales como
alcohol, benzoato sódico, tolueno hidroxilo butilado, anisol
hidroxilo butilado y ácido etilendiamino tetraacético pueden
añadirse a niveles que sean seguros para la ingestión para mejorar
la estabilidad del almacenamiento.
Una composición líquida según la presente
invención puede contener también un tampón tal como el ácido
glucónico, el ácido láctico, el ácido cítrico o el ácido acético,
gluconato sódico, lactato sódico, citrato sódico o acetato
sódico.
La selección de los excipientes y las cantidades
para utilizar pueden determinarse fácilmente mediante el científico
de la forma farmacéutica que se basa en la experiencia y la
consideración de los procedimientos estándar y de los trabajos de
referencia en el campo.
Las composiciones sólidas de la presente
invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones
compactadas. Las dosificaciones incluyen las apropiadas para la
administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye la
subcutánea, intramuscular e intravenosa), por inhalación y
oftálmica. Aunque la vía más apropiada en cualquier caso dado
dependerá de la naturaleza y gravedad de la condición que esté
siendo tratada, siendo la oral la vía más preferida de la presente
invención. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente
en formas unitarias de dosificación y preparadas mediante cualquiera
de los procedimientos bien conocidos en las técnicas
farmacéuticas.
Las formas de dosificación incluyen formas
sólidas de dosificación, como comprimidos, polvos, cápsulas,
supositorios, saquitos, tabletas, así como jarabes líquidos,
suspensiones y elixires.
Una forma de dosificación de la presente
invención es una cápsula que contiene la composición,
preferentemente una composición sólida granulada o pulverulenta de
la invención, con una cubierta dura o blanda. La cápsula puede
prepararse a partir de la gelatina y contener opcionalmente un
plastificante tal como la glicerina y el sorbitol, y un agente
opacificante o colorante. El principio activo y los excipientes
pueden formularse en composiciones y formas de dosificación según
los procedimientos que se conocen en la técnica.
Una composición para rellenar los comprimidos o
las cápsulas puede prepararse mediante granulación húmeda. En la
granulación húmeda alguno o la totalidad de los principios activos y
excipientes en forma pulverulenta se mezclan, y se mezclan otra
vez, posteriormente, en presencia de un líquido, agua típicamente,
lo que provoca que los polvos se agrupen en gránulos. El granulado
se escanea y/o muele, se seca y entonces se escanea y/o muele al
tamaño deseado de partícula. El granulado puede entonces convertirse
en comprimidos, o pueden añadirse otros excipientes antes de la
obtención del comprimido, tales como un deslizante y o un
lubricante.
Una composición para la obtención de los
comprimidos puede prepararse convencionalmente mediante mezcla en
seco. Por ejemplo, la composición de mezcla de los principios
activos y de los excipientes puede compactarse en una masa o
lámina, y entonces pulverizarla en gránulos compactos. Los gránulos
compactos pueden comprimirse a continuación para obtener el
comprimido.
Alternativamente a la granulación en seco, una
composición de mezcla puede comprimirse directamente en una forma
de dosificación compacta utilizando técnicas directas de compresión.
La compresión directa produce un comprimido más uniforme, sin
gránulos. Los excipientes que se ajustan particularmente a la
obtención de comprimidos mediante la compresión directa, incluyen
la celulosa microcristalina, lactosa seca pulverizada, dihidrato
fosfato dicálcico y sílice coloidal. El uso apropiado de estos y
otros excipientes en la obtención de comprimidos mediante
compresión directa, es conocido por el experto en la materia,
particularmente, para los retos que presentan las formas
farmacéuticas en la obtención de comprimidos mediante la compresión
directa.
El rellenado de una cápsula de la presente
invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados
anteriormente mencionados que se describieron haciendo referencia a
la obtención de comprimidos, con la excepción de que no están
sometidos a una etapa final de obtención del comprimido.
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Se utilizó un difractómetro ARL para polvo, de
rayos X, modelo X'TRA-030, con detector Peltier, con
un sujetador redondo estándar de aluminio para muestreo, con una
placa de cuarzo redonda para (registro) de la ausencia de ruidos de
fondo. Parámetros para escaneo: Intervalo: 2-40
grados 2\theta, Escaneo continuo, Velocidad: 3 grados/min. La
exactitud de las posiciones de los picos se define como +/- 0,2
grados, debido a diferencias experimentales como instrumentaciones,
preparaciones de muestras, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó un Espectrómetro
Perkin-Elmer Spectrum 1000, con una resolución de 4
cm^{-1} con 16 escaneos, del orden de 4.000-400
cm^{-1}. Las muestras se analizaron en licor de Nujol. Los
espectros se registraron utilizando una célula vacía como ruido de
fondo.
\vskip1.000000\baselineskip
DSC 822^{e}/700, Mettler Toledo, peso de la
muestra: 3-5 mg.
Tasa de calentamiento: 10ºC/min, Número de
orificios del pozo de fusión: 3
En la corriente de N_{2}: velocidad del flujo:
40 ml/min
Intervalo de escaneo: 30-250ºC,
10ºC/minutos tasa de calentamiento.
Las curvas DSC de las nuevas formas de
micofenolato monosódico indican sólo picos endotérmicos, debido a
deshidratación, desolvación y fusión.
\vskip1.000000\baselineskip
TGA/SDTA 851^{e}, Mettler Toledo, peso de la
muestra: 7-15 mg.
Tasa de calentamiento: 10ºC/min, En la corriente
de N_{2}: velocidad del flujo: 50 ml/min
Intervalo de escaneo:
30-250ºC
\vskip1.000000\baselineskip
El tamaño de partícula de los cristales únicos
se observó mediante un microscopio de luz polarizada, tipo: Zeiss
TOPIC-B. La preparación de las muestras se llevó a
cabo dispersando una muestra en una gota de aceite mineral. El
aumento fue de 200.
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MPA: ácido micofenólico
NaOMe: metóxido sódico
DMF: dimetil formamida
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Ejemplo
1
(Referencia)
A una solución de MPA (6,4 g) en metanol (32 ml)
con agitación, se le añadió metóxido sódico al 30% en metanol (3,8
ml), gota a gota y a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se
guardó a -15ºC. Después de 3 horas, el producto precipitado se
filtró y se lavó entonces con metanol frío. El material sólido se
secó a 40-45ºC en un horno al vacío. Se obtuvo la
forma M1 del micofenolato sódico con un rendimiento del 48%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
(Referencia)
A una solución de MPA (6,4 g) en metanol (64 ml)
con agitación, se le añadió metóxido sódico al 30% en metanol (3,8
ml), gota a gota y a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se
enfrió a -15ºC en 1 hora y se agitó a esta temperatura durante
otras 2 horas. El producto precipitado se filtró y se lavó entonces
con metanol frío. El material sólido se secó a
40-45ºC en un horno al vacío. Se obtuvo la forma M1
del micofenolato sódico con un rendimiento del 54%.
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Ejemplo
3
(Referencia)
A una solución de MPA (6,4 g) en metanol (32 ml)
con agitación, se le añadió metóxido sódico al 30% en metanol (4,5
ml), gota a gota y a temperatura ambiente. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 0,5 horas, la mezcla reactiva se
guardó a -15ºC. Después de 1,5 horas, el producto precipitado se
filtró y se lavó con metanol frío. El material sólido se secó a
40-45ºC en un horno al vacío. Se obtuvo la forma M1
del micofenolato sódico con un rendimiento del 43%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
(Referencia)
A una solución de MPA (6,4 g) en metanol (64 ml)
con agitación, se le añadió metóxido sódico al 30% en metanol (3,8
ml), gota a gota y a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se
enfrió a -15ºC en 1 hora y se agitó a esta temperatura durante
otras 20 horas. El producto precipitado se filtró y se lavó entonces
con metanol frío. Una parte del material sólido se secó a
40-45ºC en un horno al vacío. El rendimiento fue del
40%, obteniéndose a partir de la muestra seca la forma M3 del
micofenolato sódico.
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Ejemplo
5
El micofenolato sódico (1 g) se calentó hasta la
temperatura de reflujo en 1,4-dioxano (400 ml). La
sal no se disolvió completamente. Se dejó que la mezcla se enfriara
hasta la temperatura ambiente, y que cristalizara a esta
temperatura durante la noche. El sólido se filtró, y una parte del
material húmedo se secó a presión normal a la temperatura ambiente.
La forma M5 del micofenolato sódico se obtuvo tanto de la muestra
húmeda como de la muestra seca. El contenido acuoso de la muestra
seca fue del 1,8%, medido mediante KF.
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Ejemplo
6
(Referencia)
El micofenolato sódico (1 g) se disolvió a la
temperatura de reflujo en etanol absoluto (165 ml). Se dejó que la
mezcla se enfriara hasta la temperatura ambiente, y que cristalizara
a esta temperatura durante la noche. El sólido se filtró, y una
parte del material húmedo se secó a presión normal a la temperatura
ambiente. La forma M1 del micofenolato sódico se obtuvo de la
muestra húmeda. La forma M2 del micofenolato sódico se obtuvo de la
muestra seca.
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Ejemplo
7
(Referencia)
El micofenolato sódico (1 g) se disolvió a la
temperatura de reflujo en 1-butanol (175 ml). Se
dejó que la solución se enfriara hasta la temperatura ambiente, y
que cristalizara a esta temperatura durante la noche. El sólido se
filtró, y una parte del material húmedo se secó a presión normal a
la temperatura ambiente. La forma M2 del micofenolato sódico se
obtuvo tanto de la muestra húmeda como de la muestra seca.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
(Referencia)
El micofenolato sódico (1 g) se disolvió en agua
(5 ml) a una temperatura de aproximadamente 60ºC. Se dejó que la
solución se enfriara hasta la temperatura ambiente, y entonces se
dejó que se evaporara hasta sequedad a temperatura ambiente en una
placa al descubierto. Se obtuvo la forma M1 del micofenolato
sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
(Referencia)
200 mg de cada una de las muestras siguientes:
forma cristalina M2 y forma cristalina M3 1, se dispusieron a
temperatura ambiente en una cámara higroscópica que contenía una
humedad relativa del 100% durante una semana. Después de una
semana, se midieron otra vez mediante XRD para determinar sus formas
cristalinas. Las formas cristalinas M2 y M3 se transformaron a
M1.
Reproducción de procedimientos en la
literatura.
\newpage
Ejemplo
10
(Acta Cryst. Sec. C. C56 (2000)
432-433).
A una solución de MPA (9,6 g) en metanol (300
ml) con agitación, se le añadió metóxido sódico al 30% en metanol
(5,6 ml), gota a gota y a temperatura ambiente. La mezcla reactiva
se agitó durante otros 60 minutos. Entonces, el disolvente se
evaporó en un evaporador rotatorio a 40-45ºC bajo
vacío. El material húmedo se secó a 40-45ºC en un
horno al vacío, demostrándose que era una mezcla de las formas M2 y
M3.
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Ejemplo
11
(J. Med. Chem. 39 (1996)
1236-1242)
A una solución de MPA (9,6 g) en etanol absoluto
(360 ml) con agitación, se le añadió etóxido sódico al 21% en
etanol (8,6 ml), gota a gota y a temperatura ambiente. La mezcla
reactiva se agitó durante otros 60 minutos. Entonces, el disolvente
se evaporó en un evaporador rotatorio a 40-45ºC bajo
vacío. El material húmedo se secó a 40-45ºC en un
horno al vacío, demostrándose que era la forma M2.
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Ejemplo
12
(ZA
68/4.959)
A una solución de MPA (13 g) en cloroformo (650
ml) con agitación, se le añadió una solución de metóxido sódico
(2,3 g NaOMe disuelto en 130 ml de metanol) gota a gota y a
temperatura ambiente. La mezcla reactiva se agitó durante otros 30
minutos y entonces se añadió n-pentano (2,34 l) a la
solución. Después de 30 minutos, la mezcla reactiva se filtró y una
parte del material húmedo se secó a 40-45ºC en un
horno al vacío. Se demostró que tanto la muestra húmeda como el
material seco eran la forma M2.
Claims (12)
1. Forma de micofenolato sódico cristalino
anhidro (forma M5) caracterizada porque presenta un patrón de
XRD de polvo con picos en 9,8, 17,4, 22,2, 27,1 y 31,7 \pm 0,2
grados 2-theta.
2. Micofenolato sódico cristalino anhidro según
la reivindicación 1, caracterizado además porque presenta
picos de XRD en 21,0, 26,3 y 31,4 \pm 0,2 grados
2-theta.
3. Micofenolato sódico cristalino anhidro según
la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque presenta una
XRD tal como se representa en la figura 7.
4. Micofenolato sódico cristalino anhidro según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que muestra un pico
endotérmico pequeño de DSC en el intervalo de
169-171ºC y un pico de fusión de DSC en el intervalo
de temperatura de aproximadamente 205 a aproximadamente 221ºC.
5. Micofenolato sódico cristalino anhidro según
la reivindicación 4, caracterizado porque presenta un DSC
tal como se representa en la figura 11.
6. Micofenolato sódico cristalino anhidro según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que presenta una
pérdida ponderal de 0,8% como se ha medido mediante TGA.
7. Micofenolato sódico cristalino anhidro según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene menos
que o igual a aproximadamente 10% en peso de otras formas
cristalinas del micofenolato sódico.
8. Procedimiento para preparar el micofenolato
sódico cristalino anhidro según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, que comprende el calentamiento de una mezcla de
micofenolato sódico y 1,4-dioxano para obtener una
solución, seguido por la cristalización de la forma cristalina a
partir de la mezcla, y recuperar la forma cristalina.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que la mezcla se calienta hasta aproximadamente 80ºC o a la
temperatura de reflujo.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9,
en el que la cristalización se lleva a cabo enfriando la solución
hasta la temperatura ambiente.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, en el que la relación de
1,4-dioxano a micofenolato sódico es más de
aproximadamente 100 ml/g.
12. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de una forma de micofenolato
sódico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y por lo
menos un portador farmacéuticamente aceptable.
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