CZ292123B6 - Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu - Google Patents
Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292123B6 CZ292123B6 CZ20012071A CZ20012071A CZ292123B6 CZ 292123 B6 CZ292123 B6 CZ 292123B6 CZ 20012071 A CZ20012071 A CZ 20012071A CZ 20012071 A CZ20012071 A CZ 20012071A CZ 292123 B6 CZ292123 B6 CZ 292123B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mycophenolic acid
- mycophenolate mofetil
- process according
- morpholinoethanol
- ethers
- Prior art date
Links
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims abstract description 16
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxypentane Chemical compound CCCCCOCCCCC AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-morpholinoethyl Chemical group 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Synt za mykofenol tu mofetilu vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. znamen 2-(4-morfolinyl)ethyl a R.sup.2.n. p°edstavuje atom vod ku, zahrnuje reakci kyseliny mykofenolov s 4-(2-hydroxyethyl)morfolinem v etherech, zejm na za azeotropick ho odd lov n vody.\
Description
Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy mykofenolátu mofetilu vzorce I
ve kterém
R1 znamená 2-(4-morfolinyl)ethyl,
R2 představuje atom vodíku.
Mykofenolát mofetilu vzorce I se používá jako imunosupresivum k profylaktické léčbě v kombinaci s dalšími imunosupresivy (cyklosporin A, prednison), případně k léčbě refraktemích rejekcí u nemocných po transplantaci ledviny. Chemicky je mykofenolát mofetilu 2-(4morfolinyl)ethylester kyseliny mykofenolové (R1 = R2 = H), který má cytostatický účinek. Inhibuje selektivně inosin monofosfát dehydrogenázu a tím de novo dráhu syntézy guanosin nukleotidů a jejich inkorporaci do DNK. Cytostatický účinek na lymfocyty je tak vyšší než na jiné buňky.
Dosavadní stav techniky
Syntéza mykofenolátu mofetilu vzorce I (R1 = 2-morfolinoethyl, R2 = H) je popsána v základním patentu EP 281 713 B1 (1987) a několika patentech: US 4 808 592 (1989), US 4 753 935 (1988), US 4 952 579 (1990), US 4 948 793 (1990), US 4 786 637 (1988). Podle těchto patentů je možno mykofenolát mofetilu připravit dvěma standardními esterifikačními postupy (viz Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner aH. D. Zook (Wiley, New York), 1956, str. 479 až 532): reakcí chloridu kyseliny mykofenolové s nadbytkem 2-morfolinoethanolu a kondenzací pomocí dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Esterifikace via chlorid kyseliny je založena na reakci nadbytku 2-morfolinoethanolu s chloridem kyseliny mykofenolové, který byl připraven z kyseliny mykofenolové použitím vhodného chloračního činidla (thionylchlorid, oxalylchlorid apod.). Nevýhodou tohoto dvoustupňového procesuje použití nadbytku 2-morfolinoethanolu (až 3 ekvivalenty, tvorba dimérů cca 2 %, R1 = H nebo 2-morfolinoethyl, R2 = kyselina mykofenolová) a v neposlední řadě problémy s barevností produktu. Nevýhodou použití DCC jako aktivačního činidla v přípravě mykofenolátu mofetilu je vznik neúnosného množství nečistot a dicyklohexylmočoviny, kterou lze odstranit z reakční směsi pouze chromatografíí.
Americký patent US 5 247 083 z roku 1993 popisuje přípravu mykofenolátu mofetilu refluxem kyseliny mykofenolové a 2-morfolinoethanolu ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za azeotropického oddělování vznikající vody. V patentových nárocích a příkladech jsou uvedeny dichlormethan, benzen, toluen, xylen a vyšší uhlovodíky. Nej vhodnějšími rozpouštědly jsou toluen, xylen a jejich směs v poměru 1:1. Nevýhodou tohoto postupuje dlouhá reakční doba potřebná na dosažení postačující konverze (v závislosti na použitém rozpouštědle cca 60 až 100 h) a barevnost produktu (světle fialový krystal).
-1 CZ 292123 B6
Předmětem mezinárodní přihlášky vynálezu č. WO 00/34503 z roku 2000 je esterifikace kyseliny mykofenolové 2-morfolinoethanolem použitím enzymatické katalýzy. Takto je možno získat mykofenolát mofetilu ve vysokém výtěžku a čistotě, ale tento postup je nepoužitelný pro 5 průmyslovou výrobu. V témž patentu je rovněž popsán postup esterifikace kyseliny mykofenolové varem v 2-morfolinoethanolu bez rozpouštědla, ale vzhledem k ceně 2-morfolinoethanolu je i tento postup nevhodný.
ío Podstata vynálezu
Při optimalizaci přípravy mykofenolátu mofetilu přímou esterifikací kyseliny mykofenolové 2-morfolinoethanolem za azeotropického oddělování vody bylo překvapivě pozorováno, že na rozdíl od toluenu, resp. xylenu, použitím dibutyletheru se reakce mírně urychlí. Také problémy 15 s barevností produktu pozorované u toluenu a xylenu byly použitím vyšších etherů odstraněny.
Výhodou je rovněž nízká rozpustnost mykofenolátu mofetilu ve vyšších etherech, což usnadňuje izolaci produktu z vysokovroucího rozpouštědla. Z těchto důvodů navržený postup představuje výhodnější alternativu k postupu popsaném patentem US 5 247 083.
Postup podle vynálezu řeší přípravu mykofenolátu mofetilu následovně:
Kyselina mykofenolová je esterifikována refluxem v etherech (obecného vzorce R3OR4, v němž R3, R4 = alkyl, aryl), jejichž teplota varu je minimálně 120 °C, za azeotropického oddělování vody a za použití nadbytku 2-morfolinoethanolu (1,01 až 3 molámí ekvivalenty). Reakční čas se 25 pohybuje v rozsahu 5 až 50 h a reakční teplota je vyšší než 120 °C v závislosti na použitém rozpouštědle. Poměr kyselina mykofenolová: použité rozpouštědlo se pohybuje v rozsahu lg:2mlažlg:5 ml. Konverze je v rozsahu 80 až 98 %. Po rekrystalizaci surového produktu je získán mykofenolát mofetilu v čistotě min. 99,0 % a výtěžku min. 70 %.
Příklady provedení vynálezu
Vynález ilustrují následující příklady, jimiž se však rozsah patentu v žádném případě neomezuje.
Příklad 1
Mykofenolát mofetil; použití dibutyletheru jako rozpouštědla
Do reakční banky opatřené zpětným chladičem bylo předloženo 10 g kyseliny mykofenolové spolu s 20 ml dibutyletheru. Za intenzivního míchání byla směs ohřátá na teplotu 50 až 60 °C a poté bylo přikapáno 4 ml 2-morfolinoethanolu. Reakční směs byla zahřívána kvaru za azeotropického oddělování vody. Po 48 h byla směs ochlazena na laboratorní teplotu a naředěna 20 ml dichlormethanu. Roztok byl extrahován 2 x 10 ml 0,5 M vodného K2CO3 a jednou 10 ml 45 vody. Poté byl dichlormethan oddestilován za vakua a suspenze byla ochlazena na 10 až 15 °C. Vykrystalovaný mykofenolát mofetilu byl odsát a rekrystalován z ethyl acetátu. Po odsátí a vysušení krystalů bylo získáno lig (78 %) mykofenolátu mofetilu o čistotě > 99,0 % (HPLC).
-2CZ 292123 B6
Příklad 2
Mykofenolát mofetil; použití dipentyletheru jako rozpouštědla
Do reakční banky opatřené zpětným chladičem bylo předloženo 10 g kyseliny mykofenolové spolu s 20 ml dipentyletheru. Za intenzivního míchání byla směs ohřátá na teplotu 50 až 60 °C a poté bylo přikapáno 4 ml 2-morfolinoethanolu. Reakční směs byla zahřívána kvaru za azeotropického oddělování vody. Po 6 h byla směs ochlazena na laboratorní teplotu a naředěna 20 ml dichlormethanu. Roztok byl extrahován 2 x 10 ml 0,5 M vodného K2CO3 a jednou 10 ml vody. Poté byl dichlormethan oddestilován za vakua a suspenze byla ochlazena na 10 až 15 °C. Vykrystalovaný mykofenolát mofetilu byl odsát a rekrystalován z ethyl acetátu. Po odsátí a vysušení krystalů bylo získáno 10 g (71 %) mykofenolátu mofetilu o čistotě > 99,0 % (HPLC).
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu přímou esterifikací kyseliny mykofenolové a 2morfolinoethanolu, vyznačující se tím, že se esterifíkace provádí za varu v etherech.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použijí ethery obecného vzorce R3OR4, kde R3 a R4 znamenají nezávisle alkyl nebo aryl.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použijí ethery s teplotou varu vyšší než 120 °C.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije 1,01 až 3,0 molámí ekvivalenty 2-morfolinoethanolu.
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije dibutylether.
- 6. Způsob podle nároku 5,vyznačující se tím, že počáteční teplota reakce je mezi 130 a 138 °C a konečná teplota je v rozsahu 140 až 145 °C.
- 7. Způsob podle nároku 5, vy zn ač u j í c í se tí m , že dobarefluxuje od30 do 80 h.
- 8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že poměr kyselina mykofenolová:dibutylether je 1 g/2 ml až 1 g/5 ml.
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20012071A CZ292123B6 (cs) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu |
| TW091112451A TWI241299B (en) | 2001-06-08 | 2002-06-07 | Method of mycophenolate mofetil preparation |
| ARP020102144A AR041777A1 (es) | 2001-06-08 | 2002-06-07 | Proceso de preparacion de micofenolato mofetilo |
| RU2004100227/04A RU2283313C2 (ru) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | Способ получения микофенолят мофетила |
| CA002450013A CA2450013A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | Method of mycophenolate mofetil preparation |
| US10/480,058 US20050085635A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | Method of mycophenolate mofetil preparation |
| NZ530013A NZ530013A (en) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | Process for the preparation of mycophenolate mofetil |
| PL02364366A PL364366A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | Method of mycophenolate mofetil preparation |
| SK1506-2003A SK285663B6 (sk) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | Spôsob prípravy mykofenolátu mofetilu |
| JP2003503622A JP2004534063A (ja) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | ミコフェノール酸モフェチルの調製法 |
| CNB028126998A CN1253450C (zh) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | 霉酚酸莫啡酯的制备方法 |
| PCT/US2002/018274 WO2002100855A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | Method of mycophenolate mofetil preparation |
| BR0210931-0A BR0210931A (pt) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | Processo de preparação de micofenolato de mofetila |
| EP02756146A EP1421081A4 (en) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | METHOD FOR PRODUCING MYCOPHENOLATE MOFETIL |
| HU0400189A HUP0400189A3 (en) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | Method for preparation of mycophenolate mofetil |
| HK05101061.7A HK1068630B (en) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | Method of mycophenolate mofetil preparation |
| KR10-2003-7016069A KR20040030660A (ko) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | 마이코페놀레이트 모페틸의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20012071A CZ292123B6 (cs) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012071A3 CZ20012071A3 (cs) | 2003-01-15 |
| CZ292123B6 true CZ292123B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=5473426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012071A CZ292123B6 (cs) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050085635A1 (cs) |
| EP (1) | EP1421081A4 (cs) |
| JP (1) | JP2004534063A (cs) |
| KR (1) | KR20040030660A (cs) |
| CN (1) | CN1253450C (cs) |
| AR (1) | AR041777A1 (cs) |
| BR (1) | BR0210931A (cs) |
| CA (1) | CA2450013A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292123B6 (cs) |
| HU (1) | HUP0400189A3 (cs) |
| NZ (1) | NZ530013A (cs) |
| PL (1) | PL364366A1 (cs) |
| RU (1) | RU2283313C2 (cs) |
| SK (1) | SK285663B6 (cs) |
| TW (1) | TWI241299B (cs) |
| WO (1) | WO2002100855A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL1667987T3 (pl) * | 2003-09-11 | 2009-01-30 | Sandoz Ag | Sposób wytwarzania mykofenolanu mofetylu |
| TW200613294A (en) * | 2004-04-26 | 2006-05-01 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof |
| WO2005105769A2 (en) | 2004-04-27 | 2005-11-10 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg - | Mycophenolate mofetil impurity |
| ES2340184T3 (es) | 2004-07-20 | 2010-05-31 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Micofenolato sodico cristalino. |
| ITMI20041703A1 (it) * | 2004-09-03 | 2004-12-03 | Poli Ind Chimica Spa | Metodo di preparazione del mofetil micofenolato per transesterificazione enzimatica |
| CN1328272C (zh) * | 2005-08-22 | 2007-07-25 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种工业化生产霉酚酸莫啡酯的方法 |
| CN100402516C (zh) * | 2005-10-18 | 2008-07-16 | 深圳市东阳光实业发展有限公司 | 一种霉酚酸莫啡酯的制备方法 |
| PL2032712T3 (pl) * | 2006-06-29 | 2010-07-30 | Ivax Pharmaceuticals Sro | Regulacja wytwarzania kwaśnego metabolitu |
| CN1974564B (zh) * | 2006-12-15 | 2010-05-12 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种霉酚酸莫啡酯的制备方法 |
| US20080188653A1 (en) | 2007-02-04 | 2008-08-07 | Formosa Laboratories, Inc. | Process for Preparation of Mycophenolate Mofetil |
| CN100484930C (zh) * | 2007-03-16 | 2009-05-06 | 重庆大新药业股份有限公司 | 一种吗替麦考酚酯的制备方法 |
| WO2008127663A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvénytársaság | Method for reducing impurity level in mycophenolic acid fermentation |
| US8273739B2 (en) | 2007-06-27 | 2012-09-25 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Method for the purification of mycophenolate mofetil |
| WO2009003878A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the preparation of mycophenolate mofetil |
| WO2009010503A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Dsm Ip Assets B.V. | Mycophenolic acid recycling in a method for the preparation of mycophenolate mofetil |
| CN101671706B (zh) * | 2009-09-05 | 2013-09-18 | 山东新时代药业有限公司 | 一种霉酚酸发酵过程中补糖方法 |
| CN103265514B (zh) * | 2013-06-08 | 2016-01-13 | 重庆理工大学 | 一种制备吗替麦考酚酯的方法 |
| CN107056736A (zh) * | 2017-05-08 | 2017-08-18 | 福建省微生物研究所 | 一种吗替麦考酚酯的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4748173A (en) * | 1987-01-30 | 1988-05-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives thereof and pharmaceutical compositions |
| HU203678B (en) * | 1988-09-26 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for increased dewatering condensation reaction mixtures |
| US5247083A (en) * | 1992-07-10 | 1993-09-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Direct esterification of mycophenolic acid |
| RO118075B1 (ro) * | 1993-09-15 | 2003-01-30 | Syntex Inc | Sare de micofenolat de mofetil, compozitie farmaceutica care o contine si formulare intravenoasa |
-
2001
- 2001-06-08 CZ CZ20012071A patent/CZ292123B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-07 TW TW091112451A patent/TWI241299B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 AR ARP020102144A patent/AR041777A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-08 CA CA002450013A patent/CA2450013A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-08 BR BR0210931-0A patent/BR0210931A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 WO PCT/US2002/018274 patent/WO2002100855A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-08 JP JP2003503622A patent/JP2004534063A/ja active Pending
- 2002-06-08 US US10/480,058 patent/US20050085635A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-08 PL PL02364366A patent/PL364366A1/xx unknown
- 2002-06-08 NZ NZ530013A patent/NZ530013A/en unknown
- 2002-06-08 RU RU2004100227/04A patent/RU2283313C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 CN CNB028126998A patent/CN1253450C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-08 SK SK1506-2003A patent/SK285663B6/sk unknown
- 2002-06-08 KR KR10-2003-7016069A patent/KR20040030660A/ko not_active Ceased
- 2002-06-08 HU HU0400189A patent/HUP0400189A3/hu unknown
- 2002-06-08 EP EP02756146A patent/EP1421081A4/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK285663B6 (sk) | 2007-05-03 |
| HUP0400189A2 (hu) | 2004-07-28 |
| AR041777A1 (es) | 2005-06-01 |
| JP2004534063A (ja) | 2004-11-11 |
| BR0210931A (pt) | 2004-06-08 |
| HUP0400189A3 (en) | 2007-05-29 |
| PL364366A1 (en) | 2004-12-13 |
| RU2283313C2 (ru) | 2006-09-10 |
| CA2450013A1 (en) | 2002-12-19 |
| CN1520411A (zh) | 2004-08-11 |
| SK15062003A3 (en) | 2004-11-03 |
| EP1421081A1 (en) | 2004-05-26 |
| KR20040030660A (ko) | 2004-04-09 |
| EP1421081A4 (en) | 2004-11-03 |
| RU2004100227A (ru) | 2005-06-27 |
| CN1253450C (zh) | 2006-04-26 |
| HK1068630A1 (en) | 2005-04-29 |
| WO2002100855A1 (en) | 2002-12-19 |
| NZ530013A (en) | 2005-05-27 |
| TWI241299B (en) | 2005-10-11 |
| CZ20012071A3 (cs) | 2003-01-15 |
| US20050085635A1 (en) | 2005-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292123B6 (cs) | Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu | |
| EA001642B1 (ru) | Промежуточные соединения и способ получения оланзапина | |
| SK286143B6 (sk) | Spôsob prípravy mesylátov piperazínových derivátov a zlúčeniny týmto spôsobom pripravené | |
| EA002633B1 (ru) | Способ синтеза производных хинолина | |
| CA2383751C (en) | Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives | |
| EP0348257A2 (fr) | Nouveaux dérivés d'(hétéro)aryl diazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR100481570B1 (ko) | 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체 | |
| HU229135B1 (en) | Benzofurane derivatives | |
| SU803859A3 (ru) | Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй | |
| JP3136609B2 (ja) | Ｎ−シアノイミノ複素環式化合物 | |
| DE69711590T2 (de) | Verfahren zur herstellung eines disubstituierten thiazoles | |
| KR100424393B1 (ko) | 옥시라세탐의 제조방법 | |
| CZ2005431A3 (cs) | Zpusob prípravy mykofenolátu mofetilu | |
| HU201728B (en) | Process for producing 3-(2-halogenethylamino)-3-pentenedicarboxylic acid-dialkyl esters | |
| AU2002322056A1 (en) | Method of mycophenolate mofetil preparation | |
| KR900006839B1 (ko) | 2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1,4-디-n-옥사이드의 제조방법 | |
| EP4313964A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h )-carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| KR0159511B1 (ko) | 신규의 퀴놀린유도체 및 그 제조방법 | |
| TW202219040A (zh) | 製備胺基呋喃之方法 | |
| JPH0552824B2 (cs) | ||
| JPH0455426B2 (cs) | ||
| JPS61204189A (ja) | 新規なペナム環を有する化合物の製造法 | |
| JPH0713061B2 (ja) | ３―アリールオキシ―５―アミノピラゾール化合物 | |
| EP1095937A1 (fr) | Procédé de préparation d'oxazoles trisubstitués | |
| JP2001278864A (ja) | ４−メトキシキノリン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080608 |