CZ2005431A3 - Zpusob prípravy mykofenolátu mofetilu - Google Patents

Abstract

Syntéza mykofenolátu mofetilu vzorce I ve kterém R.sup.1.n. znamená 2-(4-morfolinyl)ethyl a R.sup.2.n. predstavuje atom vodíku, zahrnuje reakci kyseliny mykofenolové s 4-(2-hydroxyethyl)morfolinem vevhodných rozpoustedlech za azeotropického oddelování vody.

Description

Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy mykofenolátu mofetilu vzorce I

R² představuje atom vodíku

Mykofenolát mofetilu vzorce I se používá jako ímunosupresivum k profylaktické léčbě v kombinaci s dalšími imunosupresivy (cyklosporin A, tacrolimus, sirolismus, prednison), případně k léčbě refiraktemích rejekcí u nemocných po transplantaci orgánů. Chemicky je mykofenolát mofetilu 2-(4morfolinyl)ethylester kyseliny mykofenolové (R¹ = R² = H), který má cytostatický účinek. Inhibuje selektivně inosin monofosfát dehydrogenázu a tím de novo dráhu syntézy guanosin nukleotidů a jejich inkorporaci do DNK. Cytostatický účinek na lymfocyty je tak vyšší než u jiné buňky.

Dosavadní stav techniky

Syntéza mykofenolátu mofetilu vzorce I (R¹ = 2-morfolinoethyl, R² = H) je popsána v základním patentu EP 281 713 B1 (1987) a několika patentech: US 4 808 592 (1989), US 4 754 935 (1988), US 4 952579 (1990), US 4 948 793 (1990), US 4 786 637 (1988). Podle těchto patentů je možno mykofenolát mofetilu připravit dvěma standardními esterifíkačními postupy /viz Synthetic Organic Chemistry, R.B. Wagner a H.D. Zook (Wiley, New York), 1956, str. 479 až 532): reakcí chloridu kyseliny mykofenolové s nadbytkem 2-morfolinoethanolu a kondenzací pomocí dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Esterifíkace cestou chloridu kyseliny je založena na reakci nadbytku 2-morfolinoethanolu s chloridem kyseliny mykofenolové, který byl připraven z kyseliny mykofenolové použitím vhodného chloračního činidla (thionylchlorid, oxalylchlorid apod.). Nevýhodou tohoto dvoustupňového procesu je použití nadbytku 2-morofolinoethanolu (až tři ekvivalenty, tvorba dimérů cca 2 %, R¹- H nebo 2-morfolinoethyl, R² = kyselina mykofenolové) a v neposlední řadě problémy s barevností produktu. Nevýhodou použití DCC jako aktivačního činidla v přípravě mykofenolátu mofetilu je vznik neúnosného množství nečistot a dicyklohexylmočoviny, kterou lze odstranit z reakční směsi pouze chromatografií.

Americký patent US 5 247 083 z roku 1993 popisuje přípravu mykofenolátu mofetilu refluxem kyseliny mykofenolové a 2-morfolinoethanolu ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za azeotropického oddělování vznikající vody. V patentových nárocích a příkladech jsou uvedeny dichlormethan, benzen, toluen, xylen a vyšší uhlovodíky. Nejvhodnějšími rozpouštědly jsou toluen, xylen a jejich směs v poměru 1:1. Nevýhodou tohoto postupu je dlouhá reakční doba potřebná na dosažení postačující konverze (v závislosti na použitém rozpouštědle cca 60 až 100 h) a barevnost produktu (světle fialový krystal).

Předmětem mezinárodní přihlášky vynálezu č. WO 00/34503 z roku 2000 je esterifíkace kyseliny mykofenolové 2-morfolinoethanolem použitím enzymatické katalýzy. Takto je možno získat mykofenolát mofetilu ve vysokém výtěžku a čistotě, ale tento postup je nepoužitelný pro průmyslovou výrobu. V témže patentu je popsán i postup esterifíkace kyseliny mykofenolové varem v 2-morfolinoethanolu bez rozpouštědla, ale vzhledem k ceně 2-morfolinoethanolu je i tento postup k průmyslovému použití nevhodný.

• to to ···

WO 02/100855 (CZ 292 123) chrání postup esterifikace kyseliny mykofenolové 2morfolinoethanolem refluxem v etherech. Nevýhodou tohoto postupu je nebezpečí vzniku peroxidů, které přispívají ke vzniku rozkladných produktů a mohou způsobit výbuch.

• to · w » Podstata vynálezu

Při optimalizaci přípravy mykofenolátu mofetilu přímou esterifíkací kyseliny mykofenolové 2morfolinoethanolem za azeotropického oddělování vody bylo pozorováno, že na rozdíl od toluenu, resp. xylenu i etherů použitím esterů karboxylových kyselin, případně ketonů s vhodnými body varu přináší určité výhody. Oproti stávajícím postupům se reakce mírně urychlí (vysoký obsah vody ve vznikajícím azeotropu), vzniká méně vedlejších produktů (barevnost produktu). Zvláště výhodné se jeví použití isoamylacetátu. Výtěžnost je cca 85 %, výhodou je, že oddestilováním části rozpouštědla dojde ke krystalizaci produktu a vzniká produkt velmi čistý. Na rozdíl od používaných etherů jako rozpouštědla, nehrozí v případě použití acetátů vznik třaskavých peroxidů. Z těchto důvodů navržený postup představuje výhodnější alternativu k postupu popsaném patentem CZ 292 123 .

Postupem podle vynálezu je kyselina mykofenolová esterifikována refluxem v esterech karboxylových kyselin (obecného vzorce R³COOR⁴, v němž R³, R⁴ = alkyl, aryl), jejichž teplota varu je minimálně 120 °C, nebo ketonech obecného vzorce R‘COR² kde R^1, R² jsou alkyly nebo aryly za azeotropického oddělování vody a za použití mírného nadbytku 2-morfolinoethanolu (1,01-3 molární ekvivalenty). Reakční doba se pohybuje v rozsahu 5-80 h a reakční teplota je vyšší než 115 °C v závislosti na použitém rozpouštědle. Poměr kyselina mykofenolová : použité rozpouštědlo se pohybuje v rozsahu lg : 2 ml a lg : 5 ml. Konverze je v rozsahu 80-97 %. Po rekrystalizaci surového produktu je získán mykofenolát mofetilu v čistotě minimálně 99 %.

Příklady provedení vynálezu

Vynález ilustrují následující příklady, jimiž se však rozsah patentu v žádném případě neomezuje:

Příklad 1:

Do reakční baňky se zpětným chladičem bylo předloženo 10 g kyseliny mykofenolové spolu s 20 ml octanu amylnatého. Za míchání byla směs ohřátá na 50-60 °C a poté bylo přidáno 5,3 g (4,9 ml) 2-morfolinoethanolu. Reakční směs byla zahřívána kvaru za azeotropického oddělování vody. Po 18 hodinách byla směs ochlazena na laboratorní teplotu a extrahována 2x 10 ml 1M roztokem uhličitanu sodného a jednou 10 ml vody. Poté byla část rozpouštědla oddestilována (vakuově) a zbytek ponechán volně krystalovat (10 °C). Vykrystalovaný mykofenolát mofetilu byl odfiltrován a rekrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 79 %.

Alkalické vodné výtřepky byly okyseleny kyselinou solnou (pH=2-3) a vzniklá kyselina mykofenolová odfiltrována, promyta vodou a vysušena (60 °C).

Příklad 2:

Do reakční baňky se zpětným chladičem bylo předloženo 10 g kyseliny mykofenolové spolu s 20 ml octanu isoamylnatého. Za míchání byla směs ohřátá na 50-60 °C a poté bylo přidáno 5,3 g (4,9 ml) 2-morfolinoethanolu. Reakční směs byla zahřívána k varu za azeotropického oddělování vody. Po 24 hodinách byla směs ochlazena na laboratorní teplotu a extrahována 2x 10 ml 1M roztokem uhličitanu sodného a jednou 10 ml vody. Poté byla část rozpouštědla oddestilována (vakuově) a zbytek ponechán volně krystalovat (10 °C). Vykrystalovaný mykofenolát mofetilu byl odfiltrován a rekrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 78 %.

Alkalické vodné výtřepky byly okyseleny kyselinou solnou (pH=2-3) a vzniklá kyselina mykofenolová odfiltrována, promyta vodou a vysušena (60 °C).

Příklad 3:

Do reakční baňky se zpětným chladičem bylo předloženo 10 g kyseliny mykofenolové s 20 ml 4methyl-2-pentanonu. Za míchání byla směs ohřátá na 40-50 °C a poté bylo přidáno 5,3 g (4,9 ml) 2morfolinoethanolu. Reakční směs byla zahřívána kvaru za azeotropického oddělování vody. Po 24 «· «·»·

9« ·

· hodinách byla směs ochlazena na laboratorní teplotu a extrahována 2x 10 ml 1M uhličitanu sodného a jednou 10 ml vody. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno (vakuově) a zbytek ponechán volně krystalovat (10 °C). Surový mykofenolát byl odfiltrován a rekrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 76 %.

Alkalické vodné výtřepky byly okyseleny kyselinou solnou (pH=2-3) a vzniklá kyselina mykofenolová odfiltrována, promyty vodou a vysušena (60 °C).

Příklad 4:

Postup stejný jako v Příkladu 3. Použité rozpouštědlo byl 4-heptanon.

Výtěžek 74 %.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu přímou esterifikaci kyseliny mykofenolové a 2morfolinoethanolu, vyznačující se tím, že se esterifikace provádí za varu v esterech karboxylových kyselin nebo ketonech.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použijí estery karboxylových kyselin obecného vzorce R³COOR⁴, kde R³ a R⁴ znamenají nezávisle alkyl nebo aryl.
3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použijí ketony obecného vzorce R^!COR², kde R¹ a R² znamenají nezávisle alkyl nebo aryl.
4. 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použiji estery karboxylových kyselin s teplotou varu vyšší než 120 °C.
5. 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použijí ketony s teplotou varu vyšší než 120 °C.
6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije 1,01 až 3,0 molámí ekvivalenty 2morfolinoeťhanolu.
7. 7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije isoamylacetát.
8. 8. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije 4-methyl-2pentanon.