SK285663B6 - Spôsob prípravy mykofenolátu mofetilu - Google Patents
Spôsob prípravy mykofenolátu mofetilu Download PDFInfo
- Publication number
- SK285663B6 SK285663B6 SK1506-2003A SK15062003A SK285663B6 SK 285663 B6 SK285663 B6 SK 285663B6 SK 15062003 A SK15062003 A SK 15062003A SK 285663 B6 SK285663 B6 SK 285663B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- mycophenolate mofetil
- mycophenolic acid
- morpholinoethanol
- process according
- ethers
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Je opísaná syntéza mykofenolátu mofetilu vzorca (I), v ktorom R1 znamená 2-(4-morfolinyl)etyl a R2 predstavuje atóm vodíka, zahrnuje reakciu kyselinymykofenolovej s 4-(2-hydroxyetyl)morfolínom v éteroch, hlavne za azeotropického oddeľovania vody.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy mykofenolátu mofetilu vzorca (I)
v ktorom
R1 znamená 2-(4-morfolinyl)ctyl,
R2 predstavuje atóm vodíku.
Mykofenolát mofetilu vzorca (I) sa používa ako imunosupresívum na profylaktickú liečbu v kombinácii s ďalšími imunosupresívami (cyklosporín A, prednison), prípadne na liečbu refrakterných rejekcií u pacientov po transplantácii ľadviny. Chemicky je mykofenolát mofetilu 2-(4-morfolinyljetylester kyseliny mykofenolovej (R1=R2=H), ktorý má cytostatický účinok. Inhibuje selektívne inosin monofosfát dehydrogenázu, a týmto de novo syntézu dráhy guanosin nukleotidov a ich inkorporácií do DNK. Cytostatický účinok na lymfocyty je týmto vyšší ako na iné bunky.
Doterajší stav techniky
Syntéza mykofenolátu mofetilu vzorca (I) (R1=2-morfolinoetyl, R‘=H) je opísaná v základnom patente EP 281 713 BI (1987) a niekoľkých patentoch: US 4 808 592 (1989), US 4 753 935 (1988), US 4 952 579 (1990), US 4 948 793 (1990), US 4 786 637 (1988). Podľa týchto patentov je možné mykofenolát mofetilu pripraviť dvoma štandardnými cstcrifikačnými postupmi (pozri Synthctic Organic Chemistry, R. B. Wagner a H. D. Zook (Wiley, New York), 1956, str. 479 až 532): reakciou chloridu kyseliny mykofenolovej s nadbytkom 2-morfolinoetanolu a kondenzáciou pomocou dicyklodexylkarbodiimidu (DCC). Esterifikácia via chlorid kyseliny je založená na reakcii nadbytku 2-morfolinoetanolu s chloridom kyseliny mykofenolovej, ktorý bol pripravený z kyseliny mykofenolovej použitím vhodného chloračného činidla (thionylchlorid, oxalylchlorid a pod.). Nevýhodou tohto dvojstupňového procesu je použitie nadbytku 2-morfolinoetanolu (až 3 ekvivalenty, tvorba dimérov cca 2 %, R'=H alebo 2-morfolinoetyl, R2=kyselina mykofenolová) a v neposlednom rade problémy s farebnosťou produktu. Nevýhodou použitia DCC ako aktivačného činidla v príprave mykofenolátu mofetilu je vznik neúnosného množstva nečistôt a dicyklohexylmočoviny, ktorú je možné odstrániť z reakčnej zmesi len chromatografiou.
Americký patent US 5 247 083 z roku 1993 opisuje prípravu mykofenolátu mofetilu refluxom kyseliny mykofenolovej a 2-morfolinoetanolu vo vhodnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel za azeotropického oddeľovania vznikajúcej vody. V patentových nárokoch a príkladoch sú uvedené dichrometán, benzén, toluén, xylén a vyššie uhľovodíky, Najvýhodnejšími rozpúšťadlami sú toulén, xylén a ich zmes v pomere 1:1. Nevýhodou tohto postupuje dlhá reakčná doba potrebná na dosiahnutie postačujúcej konverzie (v závislosti od použitého rozpúšťadla cca 60 až 100 h) a farebnosť produktu (svetlofialový kryštál).
Predmetom medzinárodnej prihlášky vynálezu č. WO 00/34503 z roku 2000 je esterifikácia kyseliny makofenolovej 2-morfolinoetanolom použitím enzymatickej katalýzy. Takto je možné získať mykofenolát mofetilu vo vysokom výťažku a čistote, ale tento postup je nepoužiteľný na priemyselnú výrobu. V tomto patente je tak isto opísaný postup esterifikácie kyseliny mykofenolovej varom 2-morfolinoetanolu bez rozpúšťadiel, ale vzhľadom na cenu 2-morfolinoetanoluje aj tento postup nevhodný.
Podstata vynálezu
Pri optimalizácii prípravy mykofenolátu mofetilu priamou esterifikáciou kyseliny mykofenolovej 2-morfolinoetanolom za azeotropického oddeľovania vody bolo prekvapivo pozorované, že na rozdiel od toluénu, resp. xylénu, použitím dibutyléteru sa reakcia mierne urýchli. Takisto problémy s farebnosťou produktu pozorované pri toluéne a xyléne boli použitím vyšších éterov odstránené. Výhodou je tiež nízka rozpustnosť mykofenolátu mofetilu vo vyšších éteroch, čo uľahčuje izoláciu produktu z vysokovariaccho rozpúšťadla. Z týchto dôvodov navrhnutý postup predstavuje výhodnejšiu alternatívu k postupu opísanom patentom US 5 247 083.
Postup podľa vynálezu rieši prípravu mykolenolátu mofetilu nasledovne:
Kyselina mykofenolová je estenfikovaná refluxom v éteroch (všeobecného vzorca R3OR4, kde R3, R4=alkyl, aryl), ktorých teplota varuje minimálne 120 °C, za azeotropického oddeľovania vody a s použitím nadbytku 2-morfolinoetanolu (1,01 až 3 moláme ekvivalenty). Reakčný čas sa pohybuje v rozsahu od 5 do 50 h a reakčná teplota je vyššia ako 120 “C v závislosti od použitého rozpúšťadla. Pomer kyselina mykofenolová : použité rozpúšťadlo sa pohybuje v rozsahu 1 g : 2 ml až 1 g : 5 ml. Konverzia je v rozsahu 80 až 98 %. Po rekryštalizácií surového produktu je získaný mykofenolát mofetilu v čistote min. 99,0 % a výťažku min. 70 %.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález ilustrujú nasledujúce príklady, ktorým sa však rozsah patentu v žiadnom prípade neobmedzuje.
Príklad 1
Mykofenolát mofetil, použitie dibutyléteru ako rozpúšťadla Do reakčnej banky vybavenej spätným chladičom bolo predložených 10 g kyseliny mykofenolovej spolu s 20 ml dibutyléteru. Za intenzívneho miešania bola zmes ohriata na teplotu 50 až 60 C a potom boli prikvapkané 4 ml 2-morfolinoctanolu. Reakčná zmes bola zahrievaná do varu za azeotropického oddeľovania vody. Po 48 h bola zmes ochladená na laboratórnu teplotu a zriedená 20 ml dichlormetánom. Roztok bol extrahovaný dvakrát s 10 ml 0,5 M vodného K2CO3 a raz s 10 ml vody. Potom bol dichlórmetán oddestilovaný vo vákuu a suspenzia bola ochladená na 10 až 15 “C. Vykryštalizovaný mykofenolát mofetilu bol odsatý arekryštalizovaný z etyl acetátu. Po odsatí a vysušení kryštálov bolo získaných 11 g (78 %) mykofenolátu mofetilu s čistotou >99,0 % (HPLC).
Príklad 2
Mykofenolát mofetil, použitie dipentyléteru ako rozpúšťadla
Do reakčnej banky vybavenej spätným chladičom bolo predložených 10 g kyseliny mykofenolovej spolu s 20 ml dipentyléteru. Za intenzívneho miešania bola zmes ohriata na teplotu 50 až 60 °C a potom boli prikvapkané 4 ml 2-morfolinoetanolu. Reakčná zmes bola zahrievaná do varu za azeotropického oddeľovania vody. Po 6 h bola zmes ochladená na laboratórnu teplotu a zriedená 20 ml dichlormetánom. Roztok bol extrahovaný dvakrát s 10 ml 0,5 M vodného K2CO3 a raz s 10 ml vody. Potom bol dichlórmetán oddestilovaný vo vákuu a suspenzia bola ochladená na 10 až 15 °C. Vykryštalizovaný mykofenolát mofetilu bol odsatý a rekryštalizovaný z etyl acetátu. Po odsatí a vysušení kryštálov bolo získaných 10 g (71 %) mykofenolátu mofetilu s čistotou >99,0 % (HPLC).
Príklad 3
Mykofenolát mofetil, použitie nadbytku 2-morfolinoetanolu
Do reakčnej banky vybavenej spätným chladičom bolo predložených 10 g kyseliny mykofenolovej spolu s 20 ml dibutyléteru. Za intenzívneho miešania bola zmes ohriata na teplotu 50 až 60 °C a potom bolo prikvapkanývh 4,8 ml 2-morfolinoetanolu. Reakčná zmes bola zahrievaná do varu za azeotropického oddeľovania vody. Po 15 h bola zmes ochladená na laboratórnu teplotu a zriedená 25 ml dichlormetánom. Roztok bol extrahovaný dvakrát s 10 ml 1 % vodného amoniaku a raz s 10 ml vody. Potom bol dichlórmetán oddestilovaný vo vákuu a suspenzia bola ochladená na 10 až 15 “C. Vykryštalizovaný mykofenolát mofetilu bol odsatý a rekryštalizovaný z etyl acetátu. Po odsatí a vysušení kryštálov bolo získaných 11,1 g (82 %) mykofenolátu mofetilu s čistotou >99,0 % (HPLC).
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy mykofenolátu mofetilu priamou esterifikáciou kyseliny mykofenolovej a 2-morfolinoetanolu, vyznačujúci sa tým, že sa esterifikácia uskutočňuje za varu v éteroch.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použijú étery všeobecného vzorca R3OR4, kde R3 a R4 znamenajú nezávislé alkyl alebo aryl.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použijú étery s teplotou varu vyššou ako 120 “C.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije od 1,01 do 3,0 molámeho ekvivalentu 2-morfolinoetanolu.
- 5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako inertné rozpúšťadlo použije dibutyléter.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že počiatočná teplota reakcie je od 130 do 138 “C a konečná teplota je v rozsahu od 140 do 145 °C.
- 7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že čas refluxu je od 30 do 80 hodín.
- 8. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že pomer kyseliny mykofenolovej k dibutyléteru je v rozsahu od 1 g/2 ml do 1 g/5 ml.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20012071A CZ292123B6 (cs) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu |
| PCT/US2002/018274 WO2002100855A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | Method of mycophenolate mofetil preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15062003A3 SK15062003A3 (en) | 2004-11-03 |
| SK285663B6 true SK285663B6 (sk) | 2007-05-03 |
Family
ID=5473426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1506-2003A SK285663B6 (sk) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | Spôsob prípravy mykofenolátu mofetilu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050085635A1 (sk) |
| EP (1) | EP1421081A4 (sk) |
| JP (1) | JP2004534063A (sk) |
| KR (1) | KR20040030660A (sk) |
| CN (1) | CN1253450C (sk) |
| AR (1) | AR041777A1 (sk) |
| BR (1) | BR0210931A (sk) |
| CA (1) | CA2450013A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ292123B6 (sk) |
| HK (1) | HK1068630A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0400189A3 (sk) |
| NZ (1) | NZ530013A (sk) |
| PL (1) | PL364366A1 (sk) |
| RU (1) | RU2283313C2 (sk) |
| SK (1) | SK285663B6 (sk) |
| TW (1) | TWI241299B (sk) |
| WO (1) | WO2002100855A1 (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL1667987T3 (pl) * | 2003-09-11 | 2009-01-30 | Sandoz Ag | Sposób wytwarzania mykofenolanu mofetylu |
| CA2553881A1 (en) | 2004-04-26 | 2005-11-10 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof |
| EP1740563A2 (en) | 2004-04-27 | 2007-01-10 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság | Mycophenolate mofetil impurity |
| EP1699773A2 (en) | 2004-07-20 | 2006-09-13 | Ceva Gyogyszergyar R Szv Nytarsasag | Processes for preparation of crystalline mycophenolate sodium |
| ITMI20041703A1 (it) * | 2004-09-03 | 2004-12-03 | Poli Ind Chimica Spa | Metodo di preparazione del mofetil micofenolato per transesterificazione enzimatica |
| CN1328272C (zh) * | 2005-08-22 | 2007-07-25 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种工业化生产霉酚酸莫啡酯的方法 |
| CN100402516C (zh) * | 2005-10-18 | 2008-07-16 | 深圳市东阳光实业发展有限公司 | 一种霉酚酸莫啡酯的制备方法 |
| WO2008002665A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Regulation of acid metabolite production |
| CN1974564B (zh) * | 2006-12-15 | 2010-05-12 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种霉酚酸莫啡酯的制备方法 |
| US20080188653A1 (en) | 2007-02-04 | 2008-08-07 | Formosa Laboratories, Inc. | Process for Preparation of Mycophenolate Mofetil |
| CN100484930C (zh) * | 2007-03-16 | 2009-05-06 | 重庆大新药业股份有限公司 | 一种吗替麦考酚酯的制备方法 |
| TW200904982A (en) * | 2007-04-11 | 2009-02-01 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Method for reducing impurity level in mycophenolic acid fermentation |
| WO2009000834A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the purification of mycophenolate mofetil |
| WO2009003878A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the preparation of mycophenolate mofetil |
| WO2009010503A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Dsm Ip Assets B.V. | Mycophenolic acid recycling in a method for the preparation of mycophenolate mofetil |
| CN101671706B (zh) * | 2009-09-05 | 2013-09-18 | 山东新时代药业有限公司 | 一种霉酚酸发酵过程中补糖方法 |
| CN103265514B (zh) * | 2013-06-08 | 2016-01-13 | 重庆理工大学 | 一种制备吗替麦考酚酯的方法 |
| CN107056736A (zh) * | 2017-05-08 | 2017-08-18 | 福建省微生物研究所 | 一种吗替麦考酚酯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4748173A (en) * | 1987-01-30 | 1988-05-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives thereof and pharmaceutical compositions |
| HU203678B (en) * | 1988-09-26 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for increased dewatering condensation reaction mixtures |
| US5247083A (en) * | 1992-07-10 | 1993-09-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Direct esterification of mycophenolic acid |
-
2001
- 2001-06-08 CZ CZ20012071A patent/CZ292123B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-07 TW TW091112451A patent/TWI241299B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 AR ARP020102144A patent/AR041777A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-08 BR BR0210931-0A patent/BR0210931A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 CA CA002450013A patent/CA2450013A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-08 RU RU2004100227/04A patent/RU2283313C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 HU HU0400189A patent/HUP0400189A3/hu unknown
- 2002-06-08 SK SK1506-2003A patent/SK285663B6/sk unknown
- 2002-06-08 JP JP2003503622A patent/JP2004534063A/ja active Pending
- 2002-06-08 WO PCT/US2002/018274 patent/WO2002100855A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-08 PL PL02364366A patent/PL364366A1/xx unknown
- 2002-06-08 EP EP02756146A patent/EP1421081A4/en not_active Withdrawn
- 2002-06-08 NZ NZ530013A patent/NZ530013A/en unknown
- 2002-06-08 KR KR10-2003-7016069A patent/KR20040030660A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-08 CN CNB028126998A patent/CN1253450C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-08 US US10/480,058 patent/US20050085635A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-18 HK HK05101061A patent/HK1068630A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1253450C (zh) | 2006-04-26 |
| JP2004534063A (ja) | 2004-11-11 |
| PL364366A1 (en) | 2004-12-13 |
| AR041777A1 (es) | 2005-06-01 |
| EP1421081A4 (en) | 2004-11-03 |
| CA2450013A1 (en) | 2002-12-19 |
| WO2002100855A1 (en) | 2002-12-19 |
| BR0210931A (pt) | 2004-06-08 |
| CZ20012071A3 (cs) | 2003-01-15 |
| NZ530013A (en) | 2005-05-27 |
| KR20040030660A (ko) | 2004-04-09 |
| EP1421081A1 (en) | 2004-05-26 |
| HK1068630A1 (en) | 2005-04-29 |
| HUP0400189A3 (en) | 2007-05-29 |
| US20050085635A1 (en) | 2005-04-21 |
| RU2004100227A (ru) | 2005-06-27 |
| SK15062003A3 (en) | 2004-11-03 |
| HUP0400189A2 (hu) | 2004-07-28 |
| CN1520411A (zh) | 2004-08-11 |
| CZ292123B6 (cs) | 2003-08-13 |
| TWI241299B (en) | 2005-10-11 |
| RU2283313C2 (ru) | 2006-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285663B6 (sk) | Spôsob prípravy mykofenolátu mofetilu | |
| US20030225075A1 (en) | Novel pyrimidone derivatives | |
| JP2667987B2 (ja) | ５−［２−（４−（ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造方法及び製造用中間体 | |
| JPS63139182A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体の製造法 | |
| SK8962001A3 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| US4683234A (en) | 2,6-Dimethyl-3N,5-disubstituted-4-(substituted phenyl)3,4-dihydropyrimidine compounds and a method for treating disorders of cardiocircular system | |
| FR2846657A1 (fr) | Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| SK286143B6 (sk) | Spôsob prípravy mesylátov piperazínových derivátov a zlúčeniny týmto spôsobom pripravené | |
| EP0348257A2 (fr) | Nouveaux dérivés d'(hétéro)aryl diazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP4908706B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| CA1336516C (en) | Acyl derivatives of 2-amino-4-substituted-5-hydroxy pyrimidines | |
| HU217981B (hu) | N-(3-klór-fenil)-piperazin-származékok és eljárás ezek előállítására | |
| JP3136609B2 (ja) | Ｎ−シアノイミノ複素環式化合物 | |
| JP4110633B2 (ja) | ３−アミノ−４−フルオロ−２−不飽和カルボン酸エステル及びその製法 | |
| KR100426534B1 (ko) | 아젤라스틴의 개선된 합성방법 | |
| US4482561A (en) | Therapeutically effective piperidyl N-(4-quinolyl)-anthraniloyloxyalkanoates | |
| JPH035466A (ja) | フェノキシエチルアミノピリミジン誘導体の製造法 | |
| CZ2005431A3 (cs) | Zpusob prípravy mykofenolátu mofetilu | |
| FR2790472A1 (fr) | Derives de cyclobutene-3, 4-dione, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US7619084B2 (en) | Process for preparing 4-aminopyrimidine compound | |
| JPH0550495B2 (sk) | ||
| JPH1112254A (ja) | ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| JPH05502026A (ja) | ４―ヘテロアリールピペリジン中間体及びその製造 | |
| JPH0368546A (ja) | 置換グリシン誘導体の製造方法 | |
| AU2002322056A1 (en) | Method of mycophenolate mofetil preparation |