JP2001278864A - ４−メトキシキノリン類の製造方法 - Google Patents
４−メトキシキノリン類の製造方法Info
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- JP2001278864A JP2001278864A JP2000091756A JP2000091756A JP2001278864A JP 2001278864 A JP2001278864 A JP 2001278864A JP 2000091756 A JP2000091756 A JP 2000091756A JP 2000091756 A JP2000091756 A JP 2000091756A JP 2001278864 A JP2001278864 A JP 2001278864A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ４−ヒドロキシキノリンまたはその誘導体
(例、６−アセトアミド−４−ヒドロキシキナルジン)
をジメチル硫酸と反応させてメチル化することによる４
−メトキシキノリンまたはその誘導体 (例、６−アセト
アミド−４−メトキシキナルジン) の製造における反応
収率と反応操作性を改善する。 【解決手段】 上記メチル化反応をアミド溶媒 (例、ジ
メチルホルムアミド)中で行う。
(例、６−アセトアミド−４−ヒドロキシキナルジン)
をジメチル硫酸と反応させてメチル化することによる４
−メトキシキノリンまたはその誘導体 (例、６−アセト
アミド−４−メトキシキナルジン) の製造における反応
収率と反応操作性を改善する。 【解決手段】 上記メチル化反応をアミド溶媒 (例、ジ
メチルホルムアミド)中で行う。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体として
有用な４−メトキシキノリン類（４−メトキシキノリン
とその誘導体）の製造方法に関する。
有用な４−メトキシキノリン類（４−メトキシキノリン
とその誘導体）の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】４−メトキシキノリン類の製造方法に関
しては、例えば、２位にメチル基および６位にアセトア
ミド基を有する誘導体である６−アセトアミド−４−メ
トキシキナルジンの製造について、対応する４−ヒドロ
キシキノリン誘導体である６−アセトアミド−４−ヒド
ロキシキナルジンをジメチル硫酸とトルエン溶媒中で反
応させてメチル化する方法が報告されている(M.G. Prat
t et al. J. Am. Chem.Soc., 70, 4065 (1948))。しか
し、この方法は収率が59〜65％と低く、時には50％近く
に下がることもある。
しては、例えば、２位にメチル基および６位にアセトア
ミド基を有する誘導体である６−アセトアミド−４−メ
トキシキナルジンの製造について、対応する４−ヒドロ
キシキノリン誘導体である６−アセトアミド−４−ヒド
ロキシキナルジンをジメチル硫酸とトルエン溶媒中で反
応させてメチル化する方法が報告されている(M.G. Prat
t et al. J. Am. Chem.Soc., 70, 4065 (1948))。しか
し、この方法は収率が59〜65％と低く、時には50％近く
に下がることもある。
【０００３】４−メトキシキノリン類は、例えば、国際
特許出願公開WO99/49492号において、医薬合成の中間体
として使用することが示されている。しかし、この公報
でも、上記のPratt et al に開示された合成方法をその
まま利用しており、実施例における精製後の収率は52％
とやはり低い。
特許出願公開WO99/49492号において、医薬合成の中間体
として使用することが示されている。しかし、この公報
でも、上記のPratt et al に開示された合成方法をその
まま利用しており、実施例における精製後の収率は52％
とやはり低い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、４−メトキ
シキノリン類を従来より著しく高い収率で製造すること
ができる方法を提供することを課題とする。
シキノリン類を従来より著しく高い収率で製造すること
ができる方法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述した
４−ヒドロキシキノリン化合物をジメチル硫酸と反応さ
せてメチル化することによる４−メトキシキノリン化合
物の製造方法について、その収率を向上させる手段につ
いて検討した結果、溶媒の選定が重要であることを究明
した。即ち、上記論文に記載されているトルエンや、上
記国際特許公開公報に記載されている炭化水素系溶媒や
エーテル系溶媒ではなく、ジメチルホルムアミド (ＤＭ
Ｆ) のようなアミド溶媒を使用すると、４−メトキシキ
ノリン化合物の収率が顕著に改善される。
４−ヒドロキシキノリン化合物をジメチル硫酸と反応さ
せてメチル化することによる４−メトキシキノリン化合
物の製造方法について、その収率を向上させる手段につ
いて検討した結果、溶媒の選定が重要であることを究明
した。即ち、上記論文に記載されているトルエンや、上
記国際特許公開公報に記載されている炭化水素系溶媒や
エーテル系溶媒ではなく、ジメチルホルムアミド (ＤＭ
Ｆ) のようなアミド溶媒を使用すると、４−メトキシキ
ノリン化合物の収率が顕著に改善される。
【０００６】ＤＭＦのようなアミド溶媒を使用すると収
率が著しく向上するのは、反応系がより均一になり、出
発物質である４−ヒドロキシキノリン化合物の転化率が
向上するためであると推測される。また、アミド溶媒を
使用すると、反応系の均一性が高まる結果、攪拌が容易
になり、従来より低い負荷で攪拌でき、さらに反応時間
が短縮されるといった、操作性や反応効率の改善も達成
される。
率が著しく向上するのは、反応系がより均一になり、出
発物質である４−ヒドロキシキノリン化合物の転化率が
向上するためであると推測される。また、アミド溶媒を
使用すると、反応系の均一性が高まる結果、攪拌が容易
になり、従来より低い負荷で攪拌でき、さらに反応時間
が短縮されるといった、操作性や反応効率の改善も達成
される。
【０００７】ここに、本発明は、４−ヒドロキシキノリ
ンまたはその誘導体をアミド溶媒中でジメチル硫酸と反
応させることを特徴とする、４−メトキシキノリンまた
はその誘導体の製造方法である。
ンまたはその誘導体をアミド溶媒中でジメチル硫酸と反
応させることを特徴とする、４−メトキシキノリンまた
はその誘導体の製造方法である。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明に係る方法で用いる出発物
質は、４−ヒドロキシキノリンまたはその誘導体であ
る。４−ヒドロキシキノリン誘導体とは、メチル化反応
に不活性な任意の置換基で置換された４−ヒドロキシキ
ノリンの誘導体をすべて包含する意味である。
質は、４−ヒドロキシキノリンまたはその誘導体であ
る。４−ヒドロキシキノリン誘導体とは、メチル化反応
に不活性な任意の置換基で置換された４−ヒドロキシキ
ノリンの誘導体をすべて包含する意味である。
【０００９】代表的な４−ヒドロキシキノリンの誘導体
は、キノリン環の２位に低級アルキル基を有し、場合に
より５〜８位に低級アルキル基、アミノ基およびアセト
アミド基から選ばれた置換基を有する化合物である。こ
こで、低級アルキル基とは炭素数１〜４のアルキル基を
意味し、直鎖でも分岐鎖でもよい。
は、キノリン環の２位に低級アルキル基を有し、場合に
より５〜８位に低級アルキル基、アミノ基およびアセト
アミド基から選ばれた置換基を有する化合物である。こ
こで、低級アルキル基とは炭素数１〜４のアルキル基を
意味し、直鎖でも分岐鎖でもよい。
【００１０】出発物質が４−ヒドロキシキノリンまたは
上記誘導体である場合の本発明の方法の反応式を次に示
す。
上記誘導体である場合の本発明の方法の反応式を次に示
す。
【００１１】
【化１】 式中、R1は水素または低級アルキル基を意味し、R2は水
素、低級アルキル基、アミノ基(-NH2)またはアセトアミ
ド基（-NHCOCH3）を意味する。R1および／またはR2が低
級アルキル基を意味する場合、低級アルキル基は好まし
くはメチル基またはエチル基である。
素、低級アルキル基、アミノ基(-NH2)またはアセトアミ
ド基（-NHCOCH3）を意味する。R1および／またはR2が低
級アルキル基を意味する場合、低級アルキル基は好まし
くはメチル基またはエチル基である。
【００１２】本発明において好ましい出発物質は、上記
(1) 式においてR1がメチル基である化合物、即ち、４−
ヒドロキシキナルジンまたはその誘導体である。中で
も、R2がアセトアミド基である誘導体、即ち、６−アセ
トアミド−４−ヒドロキシキナルジンが出発物質として
特に好ましい。これは、この化合物から本発明の方法で
得られた生成物である６−アセトアミド−４−メトキシ
キナルジンが、医薬の中間体として有用性が高いからで
ある。後述する実施例では、この場合の反応について例
示するが、４−ヒドロキシキノリン自体または上記以外
の他の誘導体を出発物質とした場合にも、同様に反応を
進めることができる。
(1) 式においてR1がメチル基である化合物、即ち、４−
ヒドロキシキナルジンまたはその誘導体である。中で
も、R2がアセトアミド基である誘導体、即ち、６−アセ
トアミド−４−ヒドロキシキナルジンが出発物質として
特に好ましい。これは、この化合物から本発明の方法で
得られた生成物である６−アセトアミド−４−メトキシ
キナルジンが、医薬の中間体として有用性が高いからで
ある。後述する実施例では、この場合の反応について例
示するが、４−ヒドロキシキノリン自体または上記以外
の他の誘導体を出発物質とした場合にも、同様に反応を
進めることができる。
【００１３】出発物質は既知の反応を利用して合成する
ことができる。その具体例を後で合成例として示すが、
これ以外の各種の合成方法も可能である。本発明によれ
ば、出発物質の４−ヒドロキシキノリンまたはその誘導
体を、アミド溶媒中でジメチル硫酸と反応させてメチル
化し、４−メトキシキノリンまたはその誘導体を製造す
る。
ことができる。その具体例を後で合成例として示すが、
これ以外の各種の合成方法も可能である。本発明によれ
ば、出発物質の４−ヒドロキシキノリンまたはその誘導
体を、アミド溶媒中でジメチル硫酸と反応させてメチル
化し、４−メトキシキノリンまたはその誘導体を製造す
る。
【００１４】ジメチル硫酸の使用量は、出発物質の４−
ヒドロキシキノリンまたはその誘導体に対するモル比で
1.2〜3.0 倍の範囲が好ましく、より好ましくは 1.7〜
2.5倍、さらに好ましくは 1.7〜2.0 倍である。ジメチ
ル硫酸の使用量が少なすぎると転化率が低下し、多すぎ
るとジメチル硫酸が残るだけで経済的ではない。
ヒドロキシキノリンまたはその誘導体に対するモル比で
1.2〜3.0 倍の範囲が好ましく、より好ましくは 1.7〜
2.5倍、さらに好ましくは 1.7〜2.0 倍である。ジメチ
ル硫酸の使用量が少なすぎると転化率が低下し、多すぎ
るとジメチル硫酸が残るだけで経済的ではない。
【００１５】反応溶媒は、トルエンといった炭化水素系
溶媒ではなく、アミド溶媒を使用する。アミド溶媒の代
表例はジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミ
ドであり、いずれを使用してもよい。アミド溶媒の使用
量は、出発物質の４−ヒドロキシキノリン化合物に対す
る質量比で２〜６倍の範囲が好ましく、より好ましくは
2.5〜4.5 倍である。
溶媒ではなく、アミド溶媒を使用する。アミド溶媒の代
表例はジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミ
ドであり、いずれを使用してもよい。アミド溶媒の使用
量は、出発物質の４−ヒドロキシキノリン化合物に対す
る質量比で２〜６倍の範囲が好ましく、より好ましくは
2.5〜4.5 倍である。
【００１６】反応温度は80℃以上、還流温度以下とする
ことが好ましく、より高温の方が反応の進行が速い。従
って、還流温度かそれに近い温度で反応させることが有
利である。反応時間は通常は２〜５時間程度である。反
応方式については特に制限はなく、原料すべてを反応容
器に入れて反応を行ってもよいが、ジメチル硫酸を最後
に滴下してもよい。もちろん、連続式で反応を行うこと
もできる。
ことが好ましく、より高温の方が反応の進行が速い。従
って、還流温度かそれに近い温度で反応させることが有
利である。反応時間は通常は２〜５時間程度である。反
応方式については特に制限はなく、原料すべてを反応容
器に入れて反応を行ってもよいが、ジメチル硫酸を最後
に滴下してもよい。もちろん、連続式で反応を行うこと
もできる。
【００１７】反応終了後、生成物の４−メトキシキノリ
ンまたはその誘導体は、硫酸塩の形態で反応液中に溶解
している。この生成物を回収するため、反応液に水を加
え、適当なアルカリを加えてｐＨをアルカリ性にし、生
成物を遊離塩基にする。アルカリとしては、水酸化ナト
リウムのようなアルカリ金属水酸化物や、炭酸ナトリウ
ムなどのアルカリ金属炭酸塩を使用することができる。
それにより、反応液から生成物の結晶が析出するので、
濾過等により回収する。必要に応じて、回収された生成
物を水からの再結晶といった適当な方法で精製する。遊
離塩基の形態ではなく、硫酸塩あるいは他の酸付加塩の
形態で生成物を回収することも可能である。
ンまたはその誘導体は、硫酸塩の形態で反応液中に溶解
している。この生成物を回収するため、反応液に水を加
え、適当なアルカリを加えてｐＨをアルカリ性にし、生
成物を遊離塩基にする。アルカリとしては、水酸化ナト
リウムのようなアルカリ金属水酸化物や、炭酸ナトリウ
ムなどのアルカリ金属炭酸塩を使用することができる。
それにより、反応液から生成物の結晶が析出するので、
濾過等により回収する。必要に応じて、回収された生成
物を水からの再結晶といった適当な方法で精製する。遊
離塩基の形態ではなく、硫酸塩あるいは他の酸付加塩の
形態で生成物を回収することも可能である。
【００１８】
【合成例】出発物質の６−アセトアミド−４−ヒドロキ
シキナルジンを次のようにして合成した。
シキナルジンを次のようにして合成した。
【００１９】ｐ−アミノアセトアニリドのメタノール溶
液にアセト酢酸エチルを滴下し、還流下に５時間保持し
た。その後、反応系を０℃に冷却し、析出した白色沈殿
を濾取し、β−（ｐ−アセトアミドフェニルアミノ）ク
ロトン酸エチルを得た。単離収率93.7モル％。
液にアセト酢酸エチルを滴下し、還流下に５時間保持し
た。その後、反応系を０℃に冷却し、析出した白色沈殿
を濾取し、β−（ｐ−アセトアミドフェニルアミノ）ク
ロトン酸エチルを得た。単離収率93.7モル％。
【００２０】このβ−（ｐ−アセトアミドフェニルアミ
ノ）クロトン酸エチルを加熱還流状態(245℃) のダウサ
ームＡ (熱媒) に少しずつ加えた。さらに10分間加熱還
流した後、反応液を室温まで冷却した。析出した沈殿を
濾取し、メタノールで洗浄して、６−アセトアミド−４
−ヒドロキシキナルジンを得た。単離収率95.4％。
ノ）クロトン酸エチルを加熱還流状態(245℃) のダウサ
ームＡ (熱媒) に少しずつ加えた。さらに10分間加熱還
流した後、反応液を室温まで冷却した。析出した沈殿を
濾取し、メタノールで洗浄して、６−アセトアミド−４
−ヒドロキシキナルジンを得た。単離収率95.4％。
【００２１】
【実施例】攪拌機、温度計、および還流冷却器を備えた
100 mlのガラス製フラスコに、６−アセトアミド−４−
ヒドロキシキナルジン [上記(1) 式でR1がメチル基、R2
がアセトアミド基である化合物] 50 g (231 mmol) と溶
媒のジメチルホルムアミド146 g を入れ、加熱攪拌して
内部温度を90℃まで昇温した。その後、ジメチル硫酸50
g (出発物質に対して1.7 当量) を滴下し、反応温度を
110〜115 ℃に保持して３時間反応させた。
100 mlのガラス製フラスコに、６−アセトアミド−４−
ヒドロキシキナルジン [上記(1) 式でR1がメチル基、R2
がアセトアミド基である化合物] 50 g (231 mmol) と溶
媒のジメチルホルムアミド146 g を入れ、加熱攪拌して
内部温度を90℃まで昇温した。その後、ジメチル硫酸50
g (出発物質に対して1.7 当量) を滴下し、反応温度を
110〜115 ℃に保持して３時間反応させた。
【００２２】反応終了後、得られた反応液中の６−アセ
トアミド−４−メトキシキナルジンの量を、この化合物
の精製品を標品とするＬＣ／絶対検量線法により決定し
て収率を求めたところ、粗生成物の収率は88モル％であ
った。この反応液に水500 gを加え、48％水酸化ナトリ
ウム水溶液によりｐＨを８〜8.5 に調整した。その後、
析出した結晶を濾過により回収し、水から再結晶を行っ
て、純度97.5％の６−アセトアミド−４−メトキシキナ
ルジン45.3 g (収率83モル％) を得た。
トアミド−４−メトキシキナルジンの量を、この化合物
の精製品を標品とするＬＣ／絶対検量線法により決定し
て収率を求めたところ、粗生成物の収率は88モル％であ
った。この反応液に水500 gを加え、48％水酸化ナトリ
ウム水溶液によりｐＨを８〜8.5 に調整した。その後、
析出した結晶を濾過により回収し、水から再結晶を行っ
て、純度97.5％の６−アセトアミド−４−メトキシキナ
ルジン45.3 g (収率83モル％) を得た。
【００２３】比較のために、溶媒をトルエン、キシレン
またはアセトニトリルに変更した以外は上記と同様に反
応させた場合の反応成績 (粗生成物の収率) を、実施例
の結果と一緒に、次の表１に示す。反応温度は溶媒の沸
点に応じて表１に示すように変化させ、反応時間は８時
間に延長した。
またはアセトニトリルに変更した以外は上記と同様に反
応させた場合の反応成績 (粗生成物の収率) を、実施例
の結果と一緒に、次の表１に示す。反応温度は溶媒の沸
点に応じて表１に示すように変化させ、反応時間は８時
間に延長した。
【００２４】
【表１】 表１からわかるように、他の溶媒を使用した場合に比べ
て、アミド溶媒であるジメチルホルムアミドを使用する
ことにより反応収率が20％以上向上する。また、ジメチ
ルホルムアミドを溶媒として使用した場合には、反応が
均一系となり、攪拌が容易で、操作性がよい。さらに、
反応が円滑に進行するため、短い反応時間で上記の高い
収率を得ることができる。
て、アミド溶媒であるジメチルホルムアミドを使用する
ことにより反応収率が20％以上向上する。また、ジメチ
ルホルムアミドを溶媒として使用した場合には、反応が
均一系となり、攪拌が容易で、操作性がよい。さらに、
反応が円滑に進行するため、短い反応時間で上記の高い
収率を得ることができる。
【００２５】
【発明の効果】本発明により４−ヒドロキシキノリンま
たはその誘導体をジメチル硫酸と反応させてメチル化
し、４−メトキシキノリンまたはその誘導体を製造する
と、良好な操作性と反応効率で目的物を収率よく製造す
ることができる。
たはその誘導体をジメチル硫酸と反応させてメチル化
し、４−メトキシキノリンまたはその誘導体を製造する
と、良好な操作性と反応効率で目的物を収率よく製造す
ることができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 ４−ヒドロキシキノリンまたはその誘導
体をアミド溶媒中でジメチル硫酸と反応させることを特
徴とする、４−メトキシキノリンまたはその誘導体の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000091756A JP2001278864A (ja) | 2000-03-29 | 2000-03-29 | ４−メトキシキノリン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000091756A JP2001278864A (ja) | 2000-03-29 | 2000-03-29 | ４−メトキシキノリン類の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001278864A true JP2001278864A (ja) | 2001-10-10 |
Family
ID=18607183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000091756A Withdrawn JP2001278864A (ja) | 2000-03-29 | 2000-03-29 | ４−メトキシキノリン類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001278864A (ja) |
-
2000
- 2000-03-29 JP JP2000091756A patent/JP2001278864A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20060710 |
|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20070605 |