ES2239558T3 - Hemitartrato de zolpidem micronizado. - Google Patents
Hemitartrato de zolpidem micronizado. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2239558T3 ES2239558T3 ES04010651T ES04010651T ES2239558T3 ES 2239558 T3 ES2239558 T3 ES 2239558T3 ES 04010651 T ES04010651 T ES 04010651T ES 04010651 T ES04010651 T ES 04010651T ES 2239558 T3 ES2239558 T3 ES 2239558T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- zolpidem hemitartrate
- zolpidem
- hemitartrate
- approximately
- particles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- VXRDAMSNTXUHFX-CEAXSRTFSA-N zolpidem tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 VXRDAMSNTXUHFX-CEAXSRTFSA-N 0.000 title claims description 47
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 23
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 3
- VXRDAMSNTXUHFX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;n,n-dimethyl-2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 VXRDAMSNTXUHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094070 ambien Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical class CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121985 Non-benzodiazepine hypnotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- -1 envelopes Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Forma A de hemitartato de zolpidem micronizado que presenta unas partículas con un tamaño de hasta aproximadamente 200 micras medido por difracción láser y una curva de difracción de rayos X que presenta un pico de dos theta de aproximadamente 8,6 ñ 0,2 grados.
Description
Hemitartrato de zolpidem micronizado.
La presente invención se refiere a la Forma A
del hemitartrato de zolpidem.
El zolpidem, como sal hemitartrato, en la
actualidad se encuentra autorizado para el tratamiento a corto plazo
del insomnio en los Estados Unidos bajo la marca comercial AMBIEN.
El hemitartrato de zolpidem se clasifica como un hipnótico no
benzodiacepínico de la clase de las imidazopiridinas. Presenta poco
efecto sobre las etapas del sueño en los sujetos humanos normales y
resulta tan efectivo como las benzodiacepinas en el acortamiento de
la latencia del sueño y en la prolongación del tiempo total de sueño
en los pacientes con insomnio. El desarrollo de tolerancia y de
dependencia física en los pacientes que utilizan AMBIEN sólo ha sido
observado en muy raras ocasiones y bajo circunstancias no
habituales (Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of
Therapeutics 371 (Joel G. Hardman et al., editores, 9º
edición, 1996)).
El hemitartrato de zolpidem (nº de registro CAS
99294-93-6) presenta el nombre
químico
imidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida-N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-(2R,3R)-2,3-dihidroxi-butanodioato
y se encuentra representada por la fórmula estructural
siguiente:
El zolpidem se encuentra entre los compuestos
descritos en las patentes US siguientes, que se incorporan en el
presente documento como referencia: nº 4.382.938; nº 4.794.185; nº
4.356.283; nº 4.460.592; nº 4.501.745; nº 4.675.323; nº 4.808.594 y
nº 4.847.263. Las patentes US anteriormente indicadas
dan a conocer que el zolpidem presenta, inter alia,
propiedades ansiolíticas, inductoras del sueño, hipnóticas y
anticonvulsivas.
La presente invención proporciona una Forma A
del hemitartrato de zolpidem micronizado que presenta partículas de
un tamaño de hasta aproximadamente 200 micrómetros, según medición
realizada por difracción láser y un patrón de difracción de rayos X
que presenta un pico de dos theta de aproximadamente 8,6 \pm 0,2
grados.
En una forma de realización preferida, el
hemitartrato de zolpidem de la presente invención está caracterizado
además por una patrón de difracción de rayos X que presenta picos
de dos theta de 6,7, 11,2, 15,4 y 17,3 \pm 0,2 grados.
En una forma de realización preferida la Forma A
del hemitartrato de zolpidem de la presente invención presenta
partículas de un tamaño de hasta aproximadamente 50 micrómetros
según medición realizada por difracción láser.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de la Forma A del hemitartrato de zolpidem
de la presente invención y un portador farmacéuticamente
aceptable.
La figura 1 muestra el patrón de difracción de
rayos X de la Forma A del hemitartrato de zolpidem.
La figura 2 muestra el perfil térmico DTG de la
Forma A del hemitartrato de zolpidem.
La figura 16 muestra un patrón de difracción de
rayos X para la Forma A micronizada.
La presente invención proporciona una forma
cristalina nueva de hemitartrato de zolpidem. Las formas cristalinas
de un compuesto pueden distinguirse en el laboratorio mediante
espectroscopía de difracción de rayos X y mediante otros
procedimientos, tales como la espectrometría de infrarrojos. Resulta
deseable investigar todas las formas de estado sólido de un
fármaco, incluyendo todas las formas cristalinas/polimórficas, y
determinar la estabilidad, disolución y propiedades de flujo de
cada forma cristalina/polimórfica. Para una revisión general de los
polimorfos y sus aplicaciones farmacéuticas, ver G.M. Wall,
Pharm. Manuf. 3: 33, 1986; J.K. Haleblian y W. McCrone, J.
Pharm. Sci. 58:911, (1969); y J.K. Haleblian, J. Pharm.
Sci (64):1269 (1975), que se incorporan en su totalidad a la
presente memoria como referencia.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "hemitartrato de zolpidem" incluye los hidratos y
solvatos del hemitartrato de zolpidem. El término "contenido de
agua" se refiere al contenido de agua basado en el procedimiento
de pérdida por secado (el procedimiento "PPS"), tal como se
describe en Pharmacopeial Forum, vol. 24, nº 1, página 5438
(enero-febrero de 1998), en el ensayo Karl Fisher
para determinar el contenido de agua o en el análisis
termogravimétrico (TGA). El término "equivalentes de agua" se
refiere a los equivalentes molares de agua. Todos los porcentajes
en la presente memoria se encuentran en peso a menos que se indique
lo contrario. Los expertos en la materia también comprenderán que el
término "anhidro" cuando se utiliza en referencia al
hemitartrato de zolpidem describe hemitartrato de zolpidem que se
encuentra sustancialmente libre de agua. Los expertos en la materia
apreciarán que el término "monohidrato" cuando se utiliza en
referencia al hemitartrato de zolpidem describe un material
cristalino que presenta un contenido de agua de aproximadamente el
2,3% p/p. Un experto en la materia también apreciará que el término
"dihidrato" cuando se utiliza en referencia al hemitartrato de
zolpidem describe un material cristalino que presenta un contenido
de agua de aproximadamente el 4,5% p/p. Un experto en la materia
también apreciará que el término "trihidrato" cuando se utiliza
en referencia al hemitartrato de zolpidem describe un material
cristalino que presenta un contenido de agua de aproximadamente el
6,6% p/p. Un experto en la materia también apreciará que el término
"tetrahidrato" cuando se utiliza en referencia al hemitartrato
de zolpidem describe un material cristalino con un contenido de agua
de aproximadamente el 8,6% p/p. Un experto en la materia también
apreciará que los términos "metanolato", "etanolato",
"solvatos de isopropanol", "solvatos de butanol" o
"solvatos de acetato de etilo" se refieren a un hemitartrato de
zolpidem en el que el disolvente se encuentra contenido dentro de
la red cristalina en cantidades superiores al 1%. Un experto en la
materia también apreciará que el término "hemietanolato" cuando
se utiliza en referencia al hemitartrato de zolpidem describe un
material cristalino que presenta un contenido de etanol de
aproximadamente el 2,9% p/p.
Las formas hidrato y solvato del hemitartrato de
zolpidem son nuevas y diferentes entre sí en términos de sus
patrones de difracción de rayos X y perfiles térmicos
característicos.
Para los fines de la presente especificación, la
temperatura ambiente se encuentra comprendida entre aproximadamente
20ºC y aproximadamente 25ºC.
Todos los patrones de difracción de rayos X de
polvos se obtuvieron mediante procedimientos conocidos en la
técnica utilizando un difractómetro de rayos X de polvos Scintag
X’TRA dotado de un detector de estado sólido Si(Li) enfriado
termoeléctricamente, a una velocidad de barrido de 3º min^{-1},
intervalo de barrido de dos theta de 2 a 40 grados. Se utilizó
radiación de cobre, de \lambda = 1,5418 \ring{A}.
La medición del análisis térmico se llevó a cabo
con el fin de evaluar los cambios físicos y químicos que pueden
tener lugar en una muestra calentada. Las reacciones térmicas pueden
ser de naturaleza endotérmica (por ejemplo, fundido, ebullición,
sublimación, vaporización, desolvatación, transiciones de fase
sólido-sólido, degradación química, etc.) o
exotérmica (por ejemplo cristalización, descomposición oxidativa,
etc.). Dicha metodología ha ganado una aceptación generalizada en
la industria farmacéutica para la caracterización de los
polimorfismos. Las aplicaciones cuantitativas de las aplicaciones
térmicas del análisis térmico han demostrado ser útiles en la
caracterización de los sistemas polimórficos. Las técnicas aplicadas
más comúnmente son la termogravimetría (TGA), el análisis térmico
diferencial (DTA) y la calorimetría de escaneo diferencial
(DSC).
Las curvas de DTA y de TGA presentadas en el
presente documento se obtuvieron mediante procedimientos conocidos
en la técnica utilizando un DTG Shimadzu modelo
DTG-50 (TGA y DTA combinadas). El peso de las
muestras estaba comprendido entre aproximadamente 9 mg y
aproximadamente 13 mg. Las muestras se escanearon hasta
aproximadamente los 300ºC o más a una velocidad de 10ºC/min. Las
muestras se purgaron con gas nitrógeno a un caudal de 20 ml/min. Se
utilizaron crisoles de aluminio estándares cubiertos con tapas con
un orificio.
El análisis de termogravimetría (TGA) es una
medida de la pérdida de peso de un material inducida térmicamente
en función de la temperatura aplicada. La TGA se restringe a las
transiciones que implican una ganancia o una pérdida de masa y se
utiliza más comúnmente para estudiar los procesos de desolvatación y
de descomposición de un compuesto.
El análisis Karl Fisher, que es bien conocido en
la técnica, también se utiliza para determinar la cantidad de agua
en una muestra.
\newpage
Tal como se utiliza en la presente memoria, una
suspensión se refiere a una suspensión de partículas insolubles o
de partículas ligeramente solubles en un líquido acuoso u orgánico
(no acuoso) sin la completa disolución del sólido.
La Forma A del hemitartrato de zolpidem
("Forma A") se caracteriza por un patrón de difracción de rayos
X con picos de dos theta de en aproximadamente 6,5, 9,0, 16,1,
16,6, 24,6 y 27,3 \pm 0,2 grados. En la figura 1 se reproduce el
patrón de difracción. El patrón de difracción de rayos X anterior se
encontró en una muestra EP estándar de la técnica anterior. Al
examinar muestras de Forma A que contenían partículas
sustancialmente más pequeñas de 200 micrómetros, el patrón de
difracción de rayos X mostró nuevos picos de dos theta de
aproximadamente 8,6 \pm 0,2 grados. Se observaron otros picos
inesperados de dos theta de 6,7, 11,2, 15,4 y 17,3 \pm 0,2
grados.
En la figura 2 se muestra el perfil térmico DTG
de la Forma A. El perfil térmico muestra un endotermo a
aproximadamente 110ºC, seguido de un exotermo; un suceso
exotérmico/endotérmico adicional por encima de aproximadamente
150ºC; un endotermo de fundido a aproximadamente 188ºC y un suceso
endotérmico a aproximadamente 200ºC simultáneamente a la
descomposición.
Los estados de hidratación de la Forma A se
caracterizan mediante análisis TGA y de Karl Fisher. El hemitartrato
de zolpidem descrito en la monografía EP (2001), denominado en el
presente documento "Forma A", se da a conocer como un sólido
higroscópico. Los presentes inventores han descubierto que la Forma
A puede contener aproximadamente el 1,0% de agua o más y que
absorbe fácilmente hasta el 3,0% de agua, según mediciones
efectuadas mediante análisis de Karl Fischer. El endotermo de 110ºC
del TGA se atribuye a la desorción parcial del agua con un
contenido global de agua de aproximadamente el 3%.
La presente invención proporciona la Forma A del
hemitartrato de zolpidem que presenta un tamaño de partícula
relativamente pequeño y correspondientemente un área superficial
relativamente grande.
Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que al
administrar oralmente una composición farmacéutica que contiene un
fármaco a sujetos, resulta esencial una etapa de disolución para que
el fármaco sea absorbido a través del tracto gastrointestinal. Un
fármaco puede presentar una biodisponibilidad insuficiente debido a
su baja solubilidad en el tracto gastrointestinal, en consecuencia
el fármaco pasa a través del sitio de absorción antes de disolverse
completamente en los líquidos.
La biodisponibilidad, particularmente de
compuestos activos ligeramente solubles, depende mucho del área
superficial de las partículas y el área superficial se encuentra
inversamente relacionada con el tamaño del compuesto. De esta
manera, las partículas que presentan un tamaño de partícula
relativamente pequeño presentan un área superficial relativamente
mayor y una tasa de solubilidad incrementada en el tracto
gastrointestinal.
Las partículas pequeñas de hemitartrato de
zolpidem pueden conseguirse utilizando procedimientos bien conocidos
en la técnica (ver las patentes US nº 4.151.273; nº 4.196.188; nº
4.302.446; nº 4.332.721; nº 4.840.799 y nº 5.271.944, incorporadas
en el presente documento como referencia). La micronización tal como
se da a conocer en el Ejemplo 2 es un procedimiento para producir
partículas pequeñas de hemitartrato de zolpidem. Se midió el tamaño
de partícula con un instrumento de difracción por láser (Malvern
Mastersizer S). La muestra se analizó tras la dispersión apropiada
en una solución de sal de dioctilsulfosuccinato sódico en hexano (al
0,02% p/p).
En una forma de realización, la invención
proporciona hemitartrato de zolpidem en el que sustancialmente todas
las partículas de hemitartrato de zolpidem presentan un tamaño de
partícula de hasta aproximadamente 200 micrómetros. Los expertos en
la materia comprenderán que esta forma de realización incluye las
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente efectiva de hemitartrato de zolpidem.
De acuerdo con otra forma de realización, la
presente invención proporciona partículas de hemitartrato de
zolpidem en las que sustancialmente todas las partículas de
hemitartrato de zolpidem presentan un tamaño de partícula de hasta
aproximadamente 50 micrómetros. Los expertos en la materia
comprenderán que esta forma de realización incluye las
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente efectiva de hemitartrato de zolpidem.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
el hemitartrato de zolpidem que se da a conocer en el presente
documento y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichas composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un
paciente mamífero en una forma de dosificación.
Las formas de dosificación pueden contener una o
más de las nuevas formas de hemitartrato de zolpidem o,
alternativamente, pueden contener una o más de las nuevas formas de
hemitartrato de zolpidem como parte de una composición. Sea su
administración en forma pura o en una composición, la forma o formas
de hemitartrato de zolpidem pueden encontrarse en la forma de
polvos, gránulos, agregados o en cualquier otra forma sólida. Las
composiciones de la presente invención incluyen composiciones para
el tableteado. Las composiciones de tableteado pueden presentar
pocos o muchos componentes, dependiendo del procedimiento de
tableteado utilizado, de la tasa de liberación deseada y de otros
factores. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención
pueden contener diluyentes, tales como materiales derivados de la
celulosa, tales como la celulosa en polvo, celulosa microcristalina,
celulosa microfina, sales de metil celulosa, etil celulosa,
hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil
celulosa, carboximetil celulosa y otras celulosas sustituidas y no
sustituidas; almidón; almidón pregelatinizado; diluyentes
inorgánicos, tales como carbonato cálcico y difosfato cálcico y
otros diluyentes conocidos por el experto en la materia. Todavía
otros diluyentes adecuados incluyen ceras, azúcares (por ejemplo
lactosa) y alcoholes de azúcares, tales como manitol y sorbitol,
polímeros y copolímeros acrilato, así como pectina, dextrina y
gelatina.
Otros excipientes contemplados por la presente
invención incluyen ligantes, tales como la goma acacia, almidón
pregelatinizado, alginato sódico, glucosa y otros ligantes
utilizados en los procedimientos de granulación húmeda y seca y en
los procedimientos de tableteado por compresión directa;
desintegrantes, tales como el glicolato de almidón sódico,
crospovidona, hidroxipropil celulosa de baja sustitución y otros;
lubricantes, tales como el estearato de magnesio y de calcio y el
estearil fumarato sódico; saborizantes; edulcorantes; conservantes;
pigmentos y glidantes farmacéuticamente aceptables, tales como el
dióxido de silicio.
Las formas de dosificación pueden adaptarse para
su administración al paciente por las vías oral, bucal, parenteral,
oftálmica, rectal y transdérmica. Las formas de dosificación oral
incluyen tabletas, píldoras, cápsulas, pastillas, sobres,
suspensiones, polvos, grageas, elixires y similares. Las nuevas
formas de hemitartrato de zolpidem que se dan a conocer en el
presente documento también pueden administrarse como supositorios,
como pomadas y suspensiones oftálmicas, y como suspensiones
parenterales, las cuales se administran por otras vías. La vía más
preferente de administración de las formas de hemitartrato de
zolpidem de la presente invención es la oral.
Las dosis en cápsula contienen la composición
sólida dentro de una cápsula que puede recubrirse con gelatina. Las
tabletas y polvos también pueden recubrirse con un recubrimiento
entérico. Las formas de polvos con un recubrimiento entérico pueden
presentar recubrimientos que comprenden acetato de celulosa de ácido
ftálico, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de alcohol
polivinílico, carboximetiletil celulosa, un copolímero de estireno
y ácido maleico, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de
metilo y materiales similares, y si se desea, pueden utilizarse con
plastificantes y/o agentes de extensión adecuados. Una tableta
recubierta puede presentar un recubrimiento sobre la superficie de
la tableta o puede ser una tableta que comprende unos polvos o
gránulos con un recubrimiento entérico.
La forma comercializada actualmente de
hemitartrato de zolpidem (AMBIEN) es una tableta de 5 mg y de mg
que incluye los siguientes ingredientes inactivos: hidroxipropil
metilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, celulosa
microcristalina, polietilenglicol, glicolato de almidón sódico,
dióxido de titanio; la tableta de 5 mg también contiene rojo FD
& C nº 40, colorante de óxido de hierro y polisorbato 80.
La función y ventaja de ésta y otras formas de
realización de la presente invención se comprenderán más
completamente a partir de los ejemplos a continuación. Los ejemplos
siguientes pretenden ilustrar los beneficios de la presente
invención, pero no ejemplifican el alcance completo de la misma.
Se suspendió hemitartrato de zolpidem crudo (6,1
g) en 90 ml de metanol y la solución de mezcla se calentó hasta una
temperatura comprendida entre 44ºC y 46ºC. La solución se agitó a
esta temperatura durante 30 minutos. Los 6,1 g de sal cruda se
disolvieron tras agitar 30 minutos a dicha temperatura. La solución
de mezcla transparente se sometió a enfriamiento hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El metanol se
sometió a evaporación al vacío hasta un volumen de solución de
mezcla de 12 ml. La solución de mezcla resultante se sometió a
enfriamiento y se conservó durante 12 horas a una temperatura
comprendida entre 0ºC y 5ºC y después se filtró. El producto
cristalino se secó al vacío (70 a 100 mbarios) a 38ºC durante 12
horas.
Se micronizó hemitartrato de zolpidem seco puro
en un micronizador de chorro de aire (CHRISPRO Jetmill
MC-200KX, BD). La tasa de alimentación se fijó en
9,0 kg/h. La presión de aire de alimentación se fijó en 6,0 barios.
La presión de aire de molienda se fijó en 3,5 barios. Se descubrió
que el tamaño de partícula del hemitartrato de zolpidem micronizado
era inferior a 20 micrómetros según el aparato de difracción por
láser Malvern Mastersizer S.
La forma A del hemitartrato de zolpidem se
micronizó como en el Ejemplo 2 a un tamaño de partícula de hasta 20
micrómetros como se determinó por difracción láser. Los espectros de
difracción de rayos X de polvo mostraron un pico inesperado de dos
theta aproximadamente de 8,6 grados. Se observaron otros picos
inesperados de dos theta de 6,7, 11,2, 15,4 y 17,3 \pm 0,2
grados. En la Fig. 16 está representado un patrón de difracción de
rayos X para la Forma A micronizada.
Claims (4)
1. Forma A del hemitartrato de zolpidem
micronizado que presenta unas partículas con un tamaño de hasta
aproximadamente 200 micrómetros medido por difracción láser y un
patrón de difracción de rayos X que presenta un pico de dos theta
de aproximadamente 8,6 \pm 0,2 grados.
2. Hemitartrato de zolpidem según la
reivindicación 1, caracterizado porque presenta además un
patrón de difracción de rayos X que presenta picos de dos theta de
6,7, 11,2, 15,4 y 17,3 \pm 0,2 grados.
3. Hemitartrato de zolpidem según la
reivindicación 1 ó 2, en el que las partículas del hemitartrato de
zolpidem presentan un tamaño de hasta aproximadamente 50 micrómetros
según medición por difracción láser.
4. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de hemitartrato de zolpidem
según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un portador
farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19929800P | 2000-04-24 | 2000-04-24 | |
| US199298P | 2000-04-24 | ||
| US20602500P | 2000-05-22 | 2000-05-22 | |
| US206025P | 2000-05-22 | ||
| US22536400P | 2000-08-14 | 2000-08-14 | |
| US225364P | 2000-08-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2239558T1 ES2239558T1 (es) | 2005-10-01 |
| ES2239558T3 true ES2239558T3 (es) | 2007-04-01 |
Family
ID=27394001
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04010651T Expired - Lifetime ES2239558T3 (es) | 2000-04-24 | 2001-04-24 | Hemitartrato de zolpidem micronizado. |
| ES01930705T Expired - Lifetime ES2248321T3 (es) | 2000-04-24 | 2001-04-24 | Hemitartrato de zolpidem. |
| ES05001922T Expired - Lifetime ES2277301T3 (es) | 2000-04-24 | 2001-04-24 | Solvato de hemitartrato de zolpidem. |
| ES04010435T Expired - Lifetime ES2238941T3 (es) | 2000-04-24 | 2001-04-24 | Solvato de hemitartrato de zolpidem. |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01930705T Expired - Lifetime ES2248321T3 (es) | 2000-04-24 | 2001-04-24 | Hemitartrato de zolpidem. |
| ES05001922T Expired - Lifetime ES2277301T3 (es) | 2000-04-24 | 2001-04-24 | Solvato de hemitartrato de zolpidem. |
| ES04010435T Expired - Lifetime ES2238941T3 (es) | 2000-04-24 | 2001-04-24 | Solvato de hemitartrato de zolpidem. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US20020077332A1 (es) |
| EP (1) | EP1292304B1 (es) |
| JP (3) | JP2003531173A (es) |
| KR (1) | KR20030069796A (es) |
| AT (4) | ATE308324T1 (es) |
| AU (2) | AU5721301A (es) |
| CA (1) | CA2406982A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20023775A3 (es) |
| DE (7) | DE60125429T2 (es) |
| DK (1) | DK1292304T3 (es) |
| ES (4) | ES2239558T3 (es) |
| HR (1) | HRP20020909A2 (es) |
| HU (1) | HUP0300701A2 (es) |
| IL (1) | IL152411A0 (es) |
| NZ (1) | NZ522015A (es) |
| PL (1) | PL358548A1 (es) |
| PT (3) | PT1541146E (es) |
| SE (1) | SE5292304T3 (es) |
| SK (1) | SK16372002A3 (es) |
| WO (1) | WO2001080857A1 (es) |
| YU (1) | YU79402A (es) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1370515A2 (en) | 2000-08-29 | 2003-12-17 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Synthesis of n,n-dimethyl-3-(4-methyl) benzoyl propionamide, a key intermediate of zolpidem |
| US6869970B2 (en) | 2002-02-04 | 2005-03-22 | Novartis Ag | Crystalline salt forms of valsartan |
| MXPA05006438A (es) | 2002-12-18 | 2005-09-08 | Mallinckrodt Inc | Derivados de acetamidas de heteroarilo. |
| WO2004087703A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-10-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide |
| WO2005010002A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the synthesis of zolpidem |
| KR20130006523A (ko) * | 2004-02-17 | 2013-01-16 | 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법 |
| WO2006008636A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of zolpidem and its hemitartrate |
| US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
| KR20080031208A (ko) * | 2005-05-25 | 2008-04-08 | 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 야반 불면증을 치료하기 위한 고체 조성물 및 방법 |
| US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
| JP2009504760A (ja) * | 2005-08-19 | 2009-02-05 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | 催眠剤及びＲ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの組み合わせ物並びに治療でのその使用 |
| JP2009504761A (ja) * | 2005-08-19 | 2009-02-05 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | 睡眠剤と置換ビスアリール及びヘテロアリール化合物の組み合わせ物及び治療でのその使用 |
| CN101277959A (zh) * | 2005-10-03 | 2008-10-01 | 马林克罗特公司 | 制备唑吡坦半酒石酸盐和酒石酸盐多晶型的方法 |
| JP2009511627A (ja) * | 2005-10-17 | 2009-03-19 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 錠剤マトリックスにおけるゾルピデムの多形転移 |
| US20070098788A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Gore Subhash P | Non-benzodiazepine hypnotic compositions |
| DE602007008545D1 (de) | 2006-03-31 | 2010-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyridine und pyrazine als modulatoren des histamin-h4-rezeptors |
| US20080132535A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized Zolpidem Pharmaceutical Compositions |
| US20080145425A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Pliva Research & Development Limited | Pharmaceutical composition of zolpidem |
| US9371311B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
| JP2011526911A (ja) * | 2008-06-30 | 2011-10-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ベンゾイミダゾール−２−イルピリミジン誘導体を製造する方法 |
| SG10201407881WA (en) | 2009-11-27 | 2015-01-29 | Genzyme Corp | An amorphous and a crystalline form of genz 112638 hemitartrate as inhibitor of glucosylceramide synthase |
| WO2011115069A1 (ja) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | 第一三共株式会社 | 結晶の網羅的探索 |
| EP2964229B1 (en) | 2013-03-06 | 2019-12-11 | Janssen Pharmaceutica NV | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4151273A (en) * | 1974-10-31 | 1979-04-24 | The Regents Of The University Of California | Increasing the absorption rate of insoluble drugs |
| FR2408345A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle |
| US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
| IT1130924B (it) * | 1980-03-06 | 1986-06-18 | Secifarma Spa | Procedimento per la preparazione di spironolattone micronizzato |
| DE3018940A1 (de) * | 1980-05-17 | 1981-11-26 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verwendung eines vinylchlorid-pfropf-copolymerisates in der plastisolverarbeitung |
| FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2525601A1 (fr) * | 1982-04-21 | 1983-10-28 | Synthelabo | Derives d'imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4675323A (en) * | 1985-08-06 | 1987-06-23 | Synthelabo | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents |
| SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| FR2600650B1 (fr) * | 1986-06-27 | 1988-09-09 | Synthelabo | Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires |
| FR2606410B1 (fr) * | 1986-11-07 | 1989-02-24 | Synthelabo | Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ES2026666T3 (es) * | 1987-03-27 | 1992-05-01 | Synthelabo | Procedimiento para preparar derivados de imidazopiridinas. |
| US5271944A (en) * | 1991-04-05 | 1993-12-21 | Biofor, Ltd. | Pharmacologically enhanced formulations |
| IT1276522B1 (it) * | 1995-04-07 | 1997-10-31 | Elena Benincasa | Uso dello zolpidem per il trattamento terapeudico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunsione e di circuiti neurali dei |
| NL1014634C1 (nl) * | 1999-03-25 | 2000-08-03 | Synthon Bv | Zolpidemzouten. |
| PT1038875E (pt) * | 1999-03-25 | 2003-10-31 | Synthon Bv | Derivados de imidazopiridina e processo para os preparar |
| WO2001042239A1 (fr) * | 1999-12-13 | 2001-06-14 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Procede de preparation d'un compose pyridinemethanol |
-
2001
- 2001-04-24 DE DE60125429T patent/DE60125429T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-24 SK SK1637-2002A patent/SK16372002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-04-24 PT PT05001922T patent/PT1541146E/pt unknown
- 2001-04-24 AT AT01930705T patent/ATE308324T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-24 IL IL15241101A patent/IL152411A0/xx unknown
- 2001-04-24 WO PCT/US2001/013175 patent/WO2001080857A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-24 DE DE04010435T patent/DE04010435T1/de active Pending
- 2001-04-24 AT AT04010651T patent/ATE338550T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-24 EP EP01930705A patent/EP1292304B1/en not_active Revoked
- 2001-04-24 DE DE60122944T patent/DE60122944T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-24 YU YU79402A patent/YU79402A/sh unknown
- 2001-04-24 PT PT04010651T patent/PT1475093E/pt unknown
- 2001-04-24 DK DK01930705T patent/DK1292304T3/da active
- 2001-04-24 AT AT04010435T patent/ATE335481T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-24 PT PT04010435T patent/PT1473036E/pt unknown
- 2001-04-24 DE DE20122435U patent/DE20122435U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-24 SE SE01930705T patent/SE5292304T3/xx unknown
- 2001-04-24 DE DE60114617T patent/DE60114617T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-24 NZ NZ522015A patent/NZ522015A/en unknown
- 2001-04-24 ES ES04010651T patent/ES2239558T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-24 ES ES01930705T patent/ES2248321T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-24 PL PL01358548A patent/PL358548A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-24 CZ CZ20023775A patent/CZ20023775A3/cs unknown
- 2001-04-24 US US09/841,025 patent/US20020077332A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-24 AU AU5721301A patent/AU5721301A/xx active Pending
- 2001-04-24 AU AU2001257213A patent/AU2001257213B2/en not_active Ceased
- 2001-04-24 ES ES05001922T patent/ES2277301T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-24 AT AT05001922T patent/ATE348613T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-24 CA CA002406982A patent/CA2406982A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-24 KR KR1020027014220A patent/KR20030069796A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-04-24 JP JP2001577956A patent/JP2003531173A/ja not_active Withdrawn
- 2001-04-24 ES ES04010435T patent/ES2238941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-24 DE DE04010651T patent/DE04010651T1/de active Pending
- 2001-04-24 HU HU0300701A patent/HUP0300701A2/hu unknown
- 2001-04-24 DE DE60122216T patent/DE60122216T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-11-15 HR HR20020909A patent/HRP20020909A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-05-24 US US10/852,912 patent/US20040214858A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-24 US US10/853,338 patent/US20040220212A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-24 US US10/853,345 patent/US20040220213A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-24 US US10/853,640 patent/US20040214859A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-24 US US10/853,031 patent/US20040220210A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-24 US US10/853,033 patent/US20040220211A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-09 JP JP2006033099A patent/JP2006137778A/ja active Pending
- 2006-06-27 JP JP2006177160A patent/JP2006249105A/ja active Pending
- 2006-10-25 US US11/588,122 patent/US20070037843A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2239558T3 (es) | Hemitartrato de zolpidem micronizado. | |
| ES2562843T3 (es) | Forma IV de clorhidrato de ivabradina | |
| JP2021181497A (ja) | プリナブリン組成物 | |
| BRPI1008396B1 (pt) | composto de sal de tosilato de um derivado de 5-pirazolil-2-piridona, composição farmacêutica, uso e processo para preparação do dito composto | |
| ES2331487T3 (es) | Forma cristalina estable de bifeprunox mesilato, formas de dosificacion del mismo y metodos de utilizacion. | |
| AU2001257213A1 (en) | Zolpidem hemitartrate | |
| ES2291503T3 (es) | Formas pseudopolimorficas de carvedilol. | |
| CA2801842A1 (en) | Amorphous varenicline tartrate co-precipitates | |
| US20130123279A1 (en) | Crystal of thienopyrimidine derivative | |
| ES2346858T3 (es) | Sustancia amorfa de un derivado triciclico de triazolobenzazepina. | |
| EP1475093B1 (en) | Micronized Zolpidem hemitartrate | |
| US20050113410A1 (en) | Pharmaceutical salts of zafirlukast | |
| ZA200208454B (en) | Zolpidem hemitartrate. |