DE202007018474U1 - Kirstallformen von 9-Hydroxy-Risperidon (Paliperidon) - Google Patents

Kirstallformen von 9-Hydroxy-Risperidon (Paliperidon) Download PDF

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Abstract

Amorphes Paliperidon.

Description

  • KREUZVERWEIS AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
  • Diese Patentanmeldung beansprucht die Pritoritäten der vorläufigen US-Patentanmeldungen Nr. 60/928,747, eingereicht am 10. Mai 2007, Nr. 60/930,392, eingereicht am 15. Mai 2007, Nr. 60/929,126, eingereicht am 14. Juni 2007, Nr. 60/958,571, eingereicht am 5. Juli 2007, Nr. 60/929,703, eingereicht am 10. Juli 2007, Nr. 60/935,094, eingereicht am 26. Juli 2007, Nr. 60/837,804, eingereicht am 14. August 2006, Nr. 60/928,745, eingereicht am 10. Mai 2007, Nr. 60/935,093, eingereicht am 26. Juli 2007, und Nr. XX/XXXXXX (Anwaltsaktenzeichen Nr. 1662/A454P1), eingereicht am 7. August 2007 mit dem Titel: "Pure Paliperidone and Processes for Preparing Thereof", deren Offenbarungen durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft kristalline Formen von 9-Hydroxy-risperidon (Paliperidon).
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • RISPERDAL® (Risperidon) ist ein psychotropes Mittel, welches zur chemischen Klasse der Benzisoxazolderivate gehört. Die chemische Bezeichnung ist 3-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on.
  • Risperidon ist ein selektiver monoaminerger Antagonist, der Affinität hinsichtlich Serotonin-5-HT2, Dopamin-D2, H1-Histamin und alpha1- und alpha2-adrenerger Rezeptoren besitzt. Risperidon besitzt keine Affinität hinsichtlich cholinerger Rezeptoren. Es ist ein potenter D2-Antagonist. Dieser aktive pharmazeutische Inhaltsstoff wird durch Cytochrom P-450 IID6 metabolisiert, wodurch 9-Hydroxy-risperidon, auch bekannt als Paliperidon, erzeugt wird, welches eine ähnliche pharmakologische Aktivität aufweist wie Risperidon.
  • Paliperidon, 3-[2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-1-piperidyl]-ethyl]-7-hydroxy-4-methyl-1,5-diazabicyclo[4.4.0]deca-3,5-dien-2-on, ist ein 5-HT-Antagonist, der zur chemischen Klasse der Benzisoxazolderivate gehört, und ein razemisches Gemisch mit der folgenden Strukturformel:
    Figure 00020001
    Paliperidon
  • Paliperidon ist ein Metabolit von Risperidon. Paliperidon wird unter dem Namen Invega® vermarktet und ist ein psychotropes Mittel, welches in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von Schizophrenie zugelassen ist.
  • Paliperidon ist in dem US-Patent Nr. 5,158,952 beschrieben. Das US-Patent Nr. 5,254,556 beschreibt ein Verfahren zur Synthese von Paliperidon.
  • Polymorphismus, das Auftreten verschiedener Kristallformen, ist eine Eigenschaft einiger Moleküle und molekularer Komplexe. Ein einziges Molekül, wie 9-Hydroxy-risperidon, kann eine Vielzahl von kristallinen Formen mit unterschiedlichen Kristallstrukturen und physikalischen Eigenschaften entstehen lassen.
  • Der Unterschied in den physikalischen Eigenschaften verschiedener kristalliner Formen resultiert aus der Orientierung und den intermolekularen Wechselwirkungen benachbarter Moleküle oder Komplexe in der Feststoffmasse. Dementsprechend sind Polymorphe unterschiedliche Feststoffe, die die gleiche molekulare Formel haben, jedoch im Vergleich zu anderen kristallinen Formen der gleichen Verbindung oder des gleichen Komplexes andere vorteilhafte physikalische Eigenschaften haben.
  • Die Ermittlung neuer polymorpher Formen einer pharmazeutisch nützlichen Verbindung liefert eine neue Gelegenheit zur Verbesserung der Leistungsmerkmale eines pharmazeutischen Produkts. Sie vergrößert das Repertoire an Materialien, die einem Formulierungswissenschaftler zur Verfügung stehen, um beispielsweise eine pharmazeutische Dosierungsform eines Arzneimittels mit einem gezielten Freisetzungsprofil oder einem anderen gewünschten Merkmal auszugestalten.
  • Auf dem Gebiet besteht ein Bedarf nach polymorphen Formen von 9-Hydroxy-risperidon, Paliperidon.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einer der Ausführungsformen liefert die vorliegende Erfindung amorphes festes Paliperidon.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch die kristalline Form I von Paliperidon, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (i) einem Pulverröntgenbeugungs-(PXRD-)Spektrum mit Peaks bei etwa 10,1, 12,4, 14,3, 17,0 und 17,2 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta,
    • (ii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 163,1, 161,2 und 156,8 ± 0,2 ppm und
    • (iii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 45,8, 43,9 und 39,5 ± 0,1 ppm.
  • In einer Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Gemisch der kristallinen Form I und Form V von Paliperidon.
  • In einer Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die kristalline Form II von Paliperidon, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (i) einem Pulverröntgenbeugungsspektrum mit Peaks bei etwa 10,3, 14,6, 22,0, 24,6 und 25,0 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta,
    • (ii) einem Pulverröntgenbeugungsspektrum mit Peaks bei etwa 10,3, 13,3, 13,9, 14,6 und 15,1 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta,
    • (iii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 163,4, 121,8 und 116,7 ± 0,2 ppm und
    • (iv) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 95 bis 180 ppm von etwa 65,7, 24,1 und 19,0 ± 0,1 ppm.
  • In einer Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die kristalline Form III von Paliperidon, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (i) einem Pulverröntgenbeugungsspektrum mit Peaks bei etwa 10,8, 14,1, 15,8 und 16,8 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta,
    • (ii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 164,1, 161,3 und 157,9 ± 0,2 ppm und
    • (iii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 46,7, 43,9 und 40,5 ± 0,1 ppm.
  • In einer Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die kristalline Form IV von Paliperidon, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (i) einem Pulverröntgenbeugungsspektrum mit Peaks bei etwa 10,2, 12,2 und 15,5 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta,
    • (ii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 162,6, 160,5 und 157,6 ± 0,2 ppm und
    • (iii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 45,9, 43,8 und 40,9 ± 0,1.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liefert die kristalline Form V von Paliperidon, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (i) einem Pulverröntgenbeugungsspektrum mit vier oder mehr Peaks aus der Liste von etwa 9,8, 10,9, 15,8, 21,2 und 21,6 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta,
    • (ii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 163,4, 161,4 und 157,9 ± 0,2 ppm und
    • (iii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von etwa 51,1, 49,1 und 45,6 ± 0,1 ppm.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liefert die kristalline Form VI von Paliperidon, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (i) einem Pulverröntgenbeugungsspektrum mit vier oder mehr Peaks aus der Liste von etwa 8,5, 8,8, 9,7, 11,2 und 11,6 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta,
    • (ii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 163,4, 161,4 und 157,9 ± 0,2 ppm,
    • (iii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von etwa 51,1, 49,1 und 45,6 ± 0,1 ppm.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch reines oder im wesentlichen reines amorphes festes Paliperidon und die kristallinen Form I, II, III, IV, V oder VI von Paliperidon.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch nach bestimmten Verfahren erhältliches amorphes festes Paliperidon oder die danach erhältliche kristalline Form I, II, III, IV, V oder VI von Paliperidon.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 veranschaulicht das PXRD-Muster für ein amorphes und Form II-Gemisch von 9-Hydroxy-risperidon gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei die Einheit für die vertikale Achse cps ist und die Einheit für die horizontale Achse Grad Zwei-Theta ist.
  • 2 veranschaulicht das PXRD-Muster für reines amorphes 9-Hydroxy-risperidon gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei die Einheit für die vertikale Achse cps ist und die Einheit für die horizontale Achse Grad Zwei-Theta ist.
  • 3 veranschaulicht das PXRD-Muster für im wesentlichen reines kristallines 9-Hydroxy-risperidon Form I gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei die Einheit für die vertikale Achse cps ist und die Einheit für die horizontale Achse Grad Zwei-Theta ist.
  • Die 4 und 5 veranschaulichen ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Paliperidon Form I im Bereich von 115–180 ppm und im Bereich von 0–180.
  • 6 veranschaulicht das PXRD-Muster für kristallines 9-Hydroxy-risperidon Form II gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei die Einheit für die vertikale Achse cps ist und die Einheit für die horizontale Achse Grad Zwei-Theta ist.
  • Die 7 und 8 veranschaulichen ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Paliperidon Form II im Bereich von 95–180 ppm und im Bereich von 0–180.
  • 9 veranschaulicht das PXRD-Muster für kristallines 9-Hydroxy-risperidon Form III gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei die Einheit für die vertikale Achse cps ist und die Einheit für die horizontale Achse Grad Zwei-Theta ist.
  • Die 10 und 11 veranschaulichen ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Paliperidon Form III im Bereich von 115–180 ppm und im Bereich von 0–180.
  • 12 veranschaulicht das PXRD-Muster für kristallines 9-Hydroxy-risperidon Form IV gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei die Einheit für die vertikale Achse cps ist und die Einheit für die horizontale Achse Grad Zwei-Theta ist.
  • Die 13 und 14 veranschaulichen ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Paliperidon Form IV im Bereich von 115–180 ppm und im Bereich von 0–180.
  • 15 veranschaulicht das PXRD-Muster für kristallines 9-Hydroxy-risperidon Form V gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei die Einheit für die vertikale Achse cps ist und die Einheit für die horizontale Achse Grad Zwei-Theta ist.
  • Die 16 und 17 veranschaulichen ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Paliperidon Form V im Bereich von 110–180 ppm und im Bereich von 0–180.
  • 18 veranschaulicht das PXRD-Muster für reines kristallines 9-Hyxdroxy-risperidon Form VI gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei die Einheit für die vertikale Achse cps ist und die Einheit für die horizontale Achse Grad Zwei-Theta ist.
  • 19 veranschaulicht das PXRD-Muster für kristallines 9-Hydroxy-risperidon Form VI gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei die Einheit für die vertikale Achse cps ist und die Einheit für die horizontale Achse Grad Zwei-Theta ist.
  • 20 ist eine Tabelle von PXRD-Peaks für die kristallinen Formen von Paliperidon, die zur Bestimmung des Prozentanteils an Kontamination einer bestimmten kristallinen Form von Paliperidon durch andere kristalline Formen von Paliperidon verwendet werden kann.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie es hier verwendet wird, ist 9-Hydroxy-risperidon austauschbar mit Paliperidon.
  • Wie es hier verwendet wird, bedeutet "Raumtemperatur" eine Temperatur von etwa 18°C bis etwa 26°C. Vorzugsweise bedeutet "Raumtemperatur" etwa 20°C bis etwa 25°C.
  • Wie es in dieser Patentanmeldung verwendet wird, bezeichnet "über Nacht" vorzugsweise eine Dauer von etwa 12 Stunden bis etwa 18 Stunden.
  • Wie es hier verwendet wird, wird der Prozentanteil an kristalliner Form in amorphem Material durch auf dem Gebiet bekannte Verfahren unter Verwendung eines "Kristallinitätsindex", der im größten Teil der XRD-Software verfügbar ist, quantifiziert. Dieser Index wird verwendet, um den Prozentanteil an kristalliner Kontamination in dem amorphen Material zu messen.
  • Hinsichtlich der Bestimmung des Prozentanteils einer oder mehrerer kristalliner Formen, die in einer anderen vorliegen, kann ein Fachmann auf dem Gebiet einen charakteristischen Peak oder eine Anzahl an Peaks der bekannten kristallinen Form (siehe 20 zum Vergleich) auswählen und sie anhand der bekannten Technik quantifizieren. Die XRD-Analyse für Quantifizierungszwecke kann beispielsweise gemäß dem Europäischen Arzneibuch Version 5.6, "Characterization of crystalline solids by XRPD", S. 4432–4437, durchgeführt werden.
  • Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff chemischer Verschiebungsunterschied auf den Unterschied in den chemischen Verschiebungen zwischen einem Referenzsignal und einem weiteren Signal in dem gleichen NMR-Spektrum. In der vorliegenden Patentanmeldung wurden die chemischen Verschiebungsunterschiede berechnet durch Subtrahieren des chemischen Verschiebungswerts des Signals, welches in dem Festkörper-13C-NMR-Spektrum in einem spezifischen Bereich (beispielsweise 100 bis 180 ppm) die geringste chemische Verschiebung zeigt (Referenzsignal), von chemischen Verschiebungswerten eines anderen (beobachteten) Signals in dem gleichen NMR-Spektrum in dem Bereich. Diese chemischen Verschiebungsunterschiede sollen eine Messung für eine Substanz bereitstellen, die ein Phänomen in der NMR-Spektroskopie kompensiert, bei dem in Abhängigkeit von den Instrumenten, der Temperatur und dem verwendeten Kalibrierungsverfahren eine Verschiebung in dem Festkörper-NMR-"Fingerabdruck" beobachtet wird. Diese Verschiebung in dem Festkörper-NMR-"Fingerabdruck", die an bestimmten Positionen chemische Verschiebungsresonanzen aufweist, ist derart, daß, obwohl sich die einzelnen chemischen Verschiebungen von Signalen geändert haben, der Unterschied zwischen chemischen Verschiebungen von jedem Signal und einem weiteren erhalten bleibt.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung amorphes Paliperidon.
  • In einer weiteren Ausführungsform kann das amorphe Paliperidon weniger als 60%, bevorzugt weniger als 50% und bevorzugter weniger als etwa 40% an kristallinen Formen von Paliperidon, wie Form I, II und V, enthalten. In einem Beispiel kann das Pulverröntgenbeugungs-(PXRD-)Muster des amorphen Paliperidons im wesentlichen wie in 1 gezeigt dargestellt werden. Das amorphe Paliperidon kann durch Aussetzen von Form II an n-Decan für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um das amorphe Paliperidon zu erhalten, hergestellt werden. Die notwendige Zeitdauer ist abhängig von den verwendeten Mengen und der Temperatur und kann periodisch mittels PXRD überprüft werden, bis das amorphe Paliperidon in dem gewünschten Umfang erhalten wurde.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung im wesentlichen reines amorphes Paliperidon, bevorzugt mit weniger als 20%, bevorzugter mit weniger als 10%, noch bevorzugter mit weniger als etwa 5% und am meisten bevorzugt mit weniger als 1% an irgendeinem anderen kristallinen Paliperidon. Insbesondere kann im wesentlichen reines amorphes Paliperidon weniger als 20%, bevorzugter weniger als 10%, noch bevorzugter weniger als etwa 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an irgendeiner der kristallinen Formen I, II und V von Paliperidon aufweisen. Das im wesentlichen reine amorphe Paliperidon kann weniger als 20% an kristallinen Formen von Paliperidon in Kombination aufweisen. In einem Beispiel kann das PXRD-Muster des im wesentlichen reinen amorphen Paliperidons im wesentlichen wie in 2 gezeigt dargestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin ein nach einem bestimmten Verfahren erhältliches im wesentlichen reines amorphes Paliperidon, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: Bereitstellen einer Lösung von Paliperidon und Dichlormethan und Entfernen des Lösungsmittels unter Erhalt von amorphem Paliperidon. Die Lösung von Paliperidon und Dichlormethan kann durch Vereinigen von Paliperidon und Dichlormethan und Erhitzen für eine Zeitdauer, die eine vollständige Auflösung gestattet, hergestellt werden. Das Lösungsmittel kann durch Verdampfen, beispielsweise durch Halten auf einer Temperatur von etwa 35°C, vorzugsweise unter vermindertem Druck oder alternativ mittels Sprühtrocknen entfernt werden. Wenn die Sprühtrocknungstechnik verwendet wird, kann die Paliperidonlösung in eine Kammer mit Stickstoffumgebung im Gleichstrom gesprüht werden. Die Sprühgeschwindigkeit der Lösung beträgt vorzugsweise etwa 5,6 ml/Min. Des weiteren kann der Gleichstromfluß von Stickstoff zwischen etwa 70°C und etwa 120°C bei 30 m3/h variieren. Um das amorphe Paliperidon in einem solchen Prozeß zu erhalten, kann die Temperatur für die aus einer solchen Kammer austretenden Feststoffe von etwa 45°C bis etwa 80°C betragen.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung kristallines 9-Hydroxy-risperidon (Paliperidon), gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsreflexionen bei etwa 10,1, 12,4, 14,3, 17,0 und 17,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta, bezeichnet als Form I. Das kristalline Paliperidon kann weiterhin gekennzeichnet sein durch einen oder mehrere Pulverröntgenbeugungspeaks bei etwa 12,9, 18,9, 21,9, 24,8 und 26,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Ein typisches Pulverröntgenbeugungsmuster für ein Gemisch von kristallinem Paliperidon, welches Form I enthält, ist in 3B gezeigt. Die kristalline Form kann einen Schmelzpunkt von etwa 166 bis 167°C haben.
  • Die kristalline Form I kann ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 163,1, 161,2 und 156,8 ± 0,2 ppm oder ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 45,8, 43,9 und 39,5 ± 0,1 ppm haben. Zusätzlich kann das Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Form I ein oder mehrere Signale bei etwa 121,2 und 117,3 ± 0,2 ppm haben. Zusätzlich kann das Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Form I chemische Verschiebungsunterschiede zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 45,8, 43,9, 39,5 und 3,9 ± 0,1 ppm haben. Ein typisches 13C-NMR-Spektrum von Form I ist in den 4 und 5 dargestellt. Das Signal, welches die geringste chemische Verschiebung im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm zeigt, liegt typischerweise bei etwa 117,3 ± 1 ppm. Form I ist vorzugsweise wasserfrei und zeigt einen Gewichtsverlust von etwa 0,6% (zwischen 25–168°C), gemessen mittels TGA. Der Wassergehalt von Form I beträgt etwa 0,5%, gemessen mittels KF-Titration.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das kristalline Paliperidon Form I im wesentlichen rein. Form I besitzt eine hohe kristalline Reinheit, wobei die kristalline Form I von Paliperidon weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an irgendeiner der anderen kristallinen Formen von Paliperidon enthält. Beispielsweise besitzt Form I eine hohe kristalline Reinheit, wobei die kristalline Form I von Paliperidon weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an irgendeiner der Formen I und V von Paliperidon enthält. Die reine Form I kann weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an anderen kristallinen Formen von Paliperidon in Kombination aufweisen. Beispielsweise kann die reine Form I weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% der Formen II und V von Paliperidon in Kombination aufweisen.
  • Form I kann durch Umkristallisation aus Acetonitril oder Methanol hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung liefert eine nach einem Verfahren erhältliche Form I, wobei das Verfahren das Lösen von Paliperidon in wenigstens einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Acetonitril und Methanol, unter Bildung einer Lösung und das Präzipitieren von Paliperidon aus der Lösung unter Erhalt von Paliperidon Form I umfaßt. Vorzugsweise wird die Stufe des Lösens durch Erhitzen von Paliperidon in dem wenigstens einen Lösungsmittel auf Rückflußtemperatur durchgeführt. Vorzugsweise wird das Präzipitieren durch Erstfernen des Lösungsmittels durch Verdampfung (wie unter vermindertem Druck) oder Kühlen durchgeführt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch eine nach einem Verfahren erhältliche Form I, wobei das Verfahren das Aufschlämmen von festem Paliperidon in wenigstens einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol/Wasser (Volumenverhältnis etwa 1:1), Aceton/Wasser (Volumenverhältnis etwa 1:1), Dichlorbenzen, Isopropanol, Wasser und Aceton, für eine Dauer von wenigstens etwa 30 Minuten, vorzugsweise im Bereich von etwa 12 Stunden bis etwa 48 Stunden, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 60°C, um Form I zu erhalten, umfaßt. Wie es in dieser Patentanmeldung verwendet wird, bezieht sich "etwa 1:1" auf ein Verhältnis X:Y, wobei X im Bereich von 0,8 bis 1,2 liegt und Y im Bereich von 0,8 bis 1,2 liegt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch eine nach einem Verfahren erhätliche Form I, wobei das Verfahren das Auflösen von Paliperidon in Dichlormethan durch Erhitzen unter Bildung einer erhitzten Lösung über vollständige Auflösung und die tropfenweise Zugabe der erhitzten Lösung zu Hexan, welches bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur oder darunter gehalten wird, z. B. auf eine Temperatur von etwa 0°C bis etwa 5°C gekühlt ist, um Paliperidon als Form I zu präzipitieren, umfaßt. Vorzugsweise wird ein Volumen der erhitzten Lösung tropfenweise zu etwa 3 Volumen des gekühlten Hexans zugegeben. Das Hexan wird vorzugsweise in einem Eisbad gekühlt.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird Paliperidon Form I als ein Gemisch aus Form I und V hergestellt, beispielsweise als ein Gemisch aus Form I mit etwa 8 Gewichts-% an Paliperidon Form V mit einem PXRD-Muster, wie es im wesentlichen in 3B gezeigt ist. In einer weiteren Ausführungsform ergibt die vorliegende Erfindung im wesentlichen reines kristallines 9-Hydroxy-risperidon Form I. Das im wesentlichen reine kristalline 9-Hydroxy-risperidon Form I enthält weniger als 8% und bevorzugt weniger als 5% an anderen kristallinen Formen von Paliperidon. Ein Beispiel des PXRD-Musters für die im wesentlichen reine Form I ist im wesentlichen wie in 3A dargestellt.
  • In einer Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine kristalline Form von 9-Hydroxy-risperidon (Paliperidon), gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungs-(PXRD-)Reflexionen bei etwa 10,3 14,6, 22,0, 24,6 und 25,0 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta oder alternativ gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungs-(PXRD-)Reflexionen bei etwa 10,3, 13,3, 13,9, 14,6 und 15,1 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, bezeichnet als Form II. Diese Form kann weiterhin gekennzeichnet sein durch irgendeine oder mehrere der Pulverröntgenbeugungsreflexionen, ausgewählt aus der Liste von 13,1, 13,8, 14,1, 18,7 und 28,0 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Ein Beispiel des Pulverröntgenbeugungsmusters für die kristalline Form II ist in 6 gezeigt. Vorzugsweise ist die obige Form II wasserfrei und zeigt einen Gewichtsverlust von etwa 0,4% (zwischen 25–145°C), gemessen mittels TGA. Der Wassergehalt dieser Form II beträgt etwa 0,5%, gemessen mittels KF-Titration.
  • Die kristalline Form II kann alternativ gekennzeichnet sein durch ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 163,4, 121,8 und 116,7 ± 0,2 ppm oder ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden im Bereich von 95 bis 180 ppm zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung in diesem Bereich zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von etwa 65,7, 24,1 und 19,0 ± 0,1 ppm. Zusätzlich kann das Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Form II ein oder mehrere Signale bei etwa 163,4, 156,2, 121,8, 116,7 und 97,7 ± 0,2 ppm aufweisen. Zusätzlich kann das Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Form II chemische Verschiebungsunterschiede zwischen dem Si gnal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem anderem im chemischen Verschiebungsbereich von 95 bis 180 ppm von etwa 65,7, 58,5, 24,1 und 19,0 ± 0,1 ppm haben. Ein typisches Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Form II ist in den 7 und 8 dargestellt. Das Signal, welches die geringste chemische Verschiebung im chemischen Verschiebungsbereich zwischen 95 und 180 ppm zeigt, liegt typischerweise bei etwa 97,7 ± 1 ppm.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die kristalline Form II von Paliperidon im wesentlichen rein. Form II besitzt eine hohe kristalline Reinheit, wobei die kristalline Form II von Paliperidon weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an irgendeiner der anderen kristallinen Formen von Paliperidon enthält. Insbesondere besitzt Form II eine hohe kristalline Reinheit, wobei die kristalline Form II von Paliperidon weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an irgendeiner der Formen I und V von Paliperidon enthält. Die reine Form II kann weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an anderen kristallinen Formen von Paliperidon in Kombination enthalten. Beispielsweise kann die reine Form II weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% der Formen I und V von Paliperidon in Kombination enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin eine nach einem Verfahren erhältliche kristalline Form II von Paliperidon, wobei das Verfahren das Kristallisieren aus einer Lösung von Paliperidon und einem Lösungsmittel umfaßt, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Ethanol, Methanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, 2-Butanol, Isobutanol, 2-Pentanol, n-Pentanol, Ethanol/Wasser (Volumenverhältnis im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 3:1), Isopropanol/Wasser (Volumenverhältnis im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 3:1), Acetonitril, Toluen, Chlorbenzen, Dichlorbenzen, 1,2-Dichlorethan, Isobutylacetat, n-Butylacetat, Ethylacetat/Wasser (Volumenverhältnis im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 3:1), Diethylcarbonat, Aceton, Aceton/Wasser (Volumenverhältnis im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 3:1), Methylethylketon (MEK), Methylisopropylketon (MIPK), Methylisobutylketon (MIBK), Dibutylether, Polyglycolmethylether (PGME), Dioxan, Propylenglycol, Cellosolve, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DFM), Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO) und DMC.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin eine nach einem Verfahren erhältliche kristalline Form II von Paliperidon, wobei das Verfahren umfaßt, daß man eine Lösung von Paliperidon in Dichlormethan bereitstellt und wenigstens ein Antilösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl-t-butylether (MTBE), Methylethylketon (MEK), Ethylacetat, Acetonitril, Cyclohexan, Heptan, Toluen und Butanol, zugibt, um Paliperidon als Form II zu präzipitieren. Die Lösung von Paliperidon wird vorzugsweise durch Erhitzen von Paliperidon in Dichlormethan auf Rückflußtemperatur hergestellt. Bei einer Ausführungsform wird die Paliperidonlösung gekühlt, ehe das wenigstens eine Antilösungsmittel zugegeben wird. Vorzugsweise wird das wenigstens eine Antilösungsmittel stufenweise, z. B. tropfenweise, zugegeben. Alternativ wird das wenigstens eine Antilösungsmittel auf einmal zugegeben, insbesondere wenn das wenigstens eine Antilösungsmittel auf eine Temperatur unterhalb Raumtemperatur gekühlt wird, ehe es zu der Dichlormethanlösung von Paliperidon zugegeben wird. Vorzugsweise wird während und/oder nach der Zugabe des wenigstens einen Antilösungsmittels das Gemisch gerührt, bevorzugter bei etwa Raumtemperatur. Das Rühren erfolgt vorzugsweise für etwa 1 Stunde bis 3 Stunden, bevorzugter für etwa 1,5 Stunden.
  • In den obigen Verfahren zur Herstellung von Form II können die Inhaltsstoffe erhitzt werden, um Auflösung zu erzielen. Rühren kann ebenfalls eingesetzt werden, um das Auflösen zu fördern. Vorzugsweise werden die Inhaltsstoffe auf Rückflußtemperatur erhitzt. Falls die Inhaltsstoffe erhitzt werden, kann das Verfahren weiterhin Kühlen umfassen, um Kristallisation zu induzieren.
  • Kristallisation erfolgt häufig durch Kühlen. Das Kühlen kann auf eine Temperatur von etwa –10°C bis etwa 25°C erfolgen. Die kristalline Form von Paliperidon kann durch irgendein dem Fachmann bekanntes Verfahren gewonnen werden. Vorzugsweise wird die kristalline Form von Paliperidon mittels Filtration aus dem Gemisch gewonnen und dann unter vermindertem Druck (< 1 Atmosphäre) getrocknet.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine kristalline Form von 9-Hydroxy-risperidon, gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsreflexionen bei etwa 10,8, 14,1, 15,8 und 16,8 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, bezeichnet als Form III. In einer weiteren Ausführungsform ist die kristalline Form III weiter gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsreflexionen bei etwa 25,8. In noch einer weiteren Ausführungsform ist diese kristalline Form weiter gekennzeichnet durch eine oder mehrere Pulverröntgenbeugungsreflexionen, ausgewählt aus der Liste von etwa 9,9, 11,0, 12,0, 17,3 und 32,5 Grad Zwei-Theta + 0,2 Grad Zwei-Theta. Ein typisches Pulverröntgenbeugungsdiagramm für die kristalline Form III ist in 9 gezeigt.
  • Die kristalline Form III kann alternativ gekennzeichnet sein durch ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 164,1, 161,3 und 157,9 ± 0,2 ppm oder ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung innerhalb des Bereichs zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 46,7, 43,9 und 40,5 ± 0,1 ppm. Zusätzlich kann das Festkörper-13C-NMR-Spektrum ein oder mehrere Signale bei etwa 164,1, 161,3, 157,9, 123,9 und 117,4 ± 0,2 ppm aufweisen. Zusätzlich kann das Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Form III chemische Verschiebungsunterschiede zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 46,7, 43,9, 40,5 und 6,5 ± 0,1 ppm aufweisen. Ein typisches Festkörper-13C-NMR-Spektrum für Form III ist in den 10 und 11 dargestellt. Das Signal, welches die geringste chemische Verschiebung im chemischen Verschiebungsbereich zwischen 115 und 180 ppm zeigt, liegt typischerweise bei etwa 117,4 ± 1 ppm.
  • Vorzugsweise ist die obige Form III ein NMP-Solvat, welches einen Gewichtsverlust von etwa 19,2% (zwischen 25–168°C), gemessen mittels TGA, zeigt. Vorzugsweise ist die Form III ein Monosolvat von NMP. Der Wassergehalt dieser Form III beträgt etwa 0,2%, gemessen mittels KF-Titration.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die kristalline Form III von Paliperidon rein. Form III besitzt eine hohe kristalline Reinheit, wobei die kristalline Form III von Paliperidon weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an irgendeiner der anderen kristallinen Formen von Paliperidon enthält. Insbesondere besitzt Form III eine hohe kristalline Reinheit, wobei die kristalline Form III von Paliperidon weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an irgendeiner der Formen I, II und V von Paliperidon enthält. Die reine Form III kann weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an anderen kristallinen Formen von Paliperidon in Kombination enthalten. Beispielsweise kann die reine Form III weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% der Formen I, II und V von Paliperidon in Kombination enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin eine nach einem Verfahren erhältliche kristalline Form III von Paliperidon, wobei das Verfahren das Bereitstellen einer Lösung von Paliperidon und 1-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) und Kristallisieren beispielsweise durch Kühlen unter Erhalt von Paliperidon Form III umfaßt.
  • Bei dem Verfahren, nach dem Form III erhältlich ist, können die Inhaltsstoffe erhitzt werden, um Auflösung zu erzielen. Rühren kann ebenfalls eingesetzt werden, um das Auflösen zu fördern. Vorzugsweise werden die Inhaltsstoffe auf Rückflußtemperatur erhitzt. Wenn die Inhaltsstoffe erhitzt werden, kann das Verfahren weiterhin Kühlen umfassen, um Kristallisation zu induzieren.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin eine nach einem Verfahren erhältliche kristalline Form III von Paliperidon, wobei das Verfahren das Rühren von Paliperidon Form II als Feststoff in etwa 10 Volumen N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) bei etwa 50°C bis etwa 65°C für etwa 12 Stunden bis etwa 30 Stunden, vorzugsweise für etwa 24 Stunden, um Form II in Form III umzuwandeln, umfaßt.
  • Die kristalline Form III von Paliperidon kann durch irgendein dem Fachmann bekanntes Verfahren gewonnen werden. Vorzugsweise wird die kristalline Form von Paliperidon durch Filtration aus dem Gemisch gewonnen und dann unter vermindertem Druck (< 1 Atmosphäre) getrocknet.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine kristalline Form von 9-Hydroxy-risperidon, gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsreflexionen bei etwa 10,2, 12,2 und 15,5 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, bezeichnet als Form IV. Form IV kann weiterhin gekennzeichnet sein durch zusätzliche Pulverröntgenbeugungsreflexionen bei etwa 13,6 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Optional kann diese kristalline Form weiterhin gekennzeichnet sein durch Pulverröntgenbeugungsreflexionen bei etwa 23,9 und 33,2 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Ein typisches Pulverröntgenbeugungsdiagramm für die kristalline Form IV ist in 12 gezeigt.
  • Die kristalline Form IV kann alternativ gekennzeichnet sein durch ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 162,6, 160,5 und 157,6 ± 0,2 ppm oder ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 45,9, 43,8 und 40,9 ± 0,1 ppm. Zusätzlich kann das Festkörper-13C-NMR-Spektrum ein oder mehrere Signale bei etwa 162,6, 160,5, 157,6, 118,6 und 116,7 ± 0,2 ppm aufweisen. Zusätzlich kann das Festkörper-13C-NMR-Spektrum für Form IV chemische Verschiebungsunterschiede zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 45,9, 43,8, 40,9 und 1,9 ± 0,1 ppm aufweisen. Ein typisches Festkörper-13C-NMR-Spektrum für Form IV ist in den 13 und 14 gezeigt. Das Signal, welches die geringste chemische Verschiebung im chemischen Verschiebungsbereich zwischen 115 und 180 ppm zeigt, liegt typischerweise bei etwa 116,7 ± 1 ppm.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die kristalline Form IV von Paliperidon rein. Form IV besitzt eine hohe kristalline Reinheit, wobei die kristalline Form IV weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als etwa 1% an irgendeiner der anderen kristallinen Formen von Paliperidon enthält. Insbesondere besitzt die Form IV eine hohe kristalline Reinheit, wobei die kristalline Form IV von Paliperidon weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an irgendeiner der Formen I, II und V von Paliperidon enthält. Die reine Form IV kann weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an anderen kristallinen Formen von Paliperidon in Kombination aufweisen. Beispielsweise kann die reine Form IV weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% der Formen I, II und V von Paliperidon in Kombination aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin eine nach einem Verfahren erhältliche kristalline Form IV von Paliperidon, wobei das Verfahren das Kristallisieren aus einer Lösung von Paliperidon und einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dioxan, einem Gemisch aus Aceton/Wasser (Volumenverhältnis im Bereich von etwa 3:1 bis etwa 5:1) und Methanol/Wasser (Volumenverhältnis im Bereich von etwa 3:1 bis etwa 5:1), umfaßt.
  • Bei den Verfahren, nach denen Form IV erhältlich ist, können die Inhaltsstoffe erhitzt werden, um Auflösung zu erzielen. Rühren kann ebenfalls eingesetzt werden, um das Auflösen zu fördern. Vorzugsweise werden die Inhaltsstoffe auf Rückflußtemperatur erhitzt. Wenn die Inhaltsstoffe erhitzt werden, kann das Verfahren weiterhin Kühlen umfassen, um Kristallisati on zu induzieren. Die kristalline Form IV von Paliperidon wird mittels Filtration aus dem Gemisch gewonnen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin eine nach einem Verfahren erhältliche kristalline Form IV von Paliperidon, wobei das Verfahren das Bereitstellen einer Lösung von Paliperidon in n-Propanol oder Dioxan und das Zugeben von Wasser als ein Antilösungsmittel zu der Lösung, um die Präzipitation von Paliperidon als Form IV zu induzieren, umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin eine nach einem Verfahren erhältliche kristalline Form IV von Paliperidon, wobei das Verfahren umfaßt, daß man eine Lösung von Paliperidon in etwa 30 bis etwa 50 Volumen, d. h. etwa ein Gramm/30 ml bis etwa 1 Gramm/50 ml, vorzugsweise etwa 40 Volumen Aceton/Wasser (Volumenverhältnis im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 3:1) durch Erhitzen auf Rückflußtemperatur bereitstellt; nachdem das Paliperidon sich vollständig gelöst hat, wird die heiße Lösung durch Hi-Flow filtriert, und die Temperatur der Lösung wird reduziert, z. B. durch Kühlen der Lösung, vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 0°C bis etwa 5°C, um die Präzipitation von Form IV zu induzieren.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform wird eine nach einem Verfahren erhältliche Form IV bereitgestellt, wobei das Verfahren das Aussetzen von Paliperidon Form III an eine feuchte Umgebung, wie z. B. wenigstens 60% bis 80% relative Feuchte, für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um eine Umwandlung zu gestatten, umfaßt. Die notwendige Zeitdauer kann mittels periodischer Analysen von PXRDs bestimmt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine kristalline Form von 9-Hydroxy-risperidon, gekennzeichnet durch 4 oder mehr Pulverröntgenbeugungsreflexionen aus der folgenden Liste, etwa: 9,8, 10,9, 15,8, 21,2 und 21,6 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, bezeichnet als Form V. Form V kann weiter gekennzeichnet sein durch zusätzliche Pulverröntgenbeugungsreflexionen bei etwa 14,1, 18,0 und/oder 26,0 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  • Die kristalline Form V kann alternativ gekennzeichnet sein durch ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 163,4, 161,4 und 157,9 ± 0,2 ppm oder ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von etwa 51,1, 49,1 und 45,6 ± 0,1 ppm. Zusätzlich kann das Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Form V ein oder mehrere Signale bei etwa 163,4, 161,4, 157,9, 119,5 und 112,3 ± 0,2 ppm aufweisen. Zusätzlich kann das Festkörper-13C-NMR-Spektrum von Form V chemische Verschiebungsunterschiede zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von etwa 51,1, 49,1, 45,6 und 7,2 ± 0,1 ppm aufweisen. Ein typisches Festkörper-13C-NMR-Spektrum für Form V ist in den 16 und 17 gezeigt. Das Signal, welches die geringste chemische Verschiebung in dem chemischen Verschiebungsbereich zwischen 100 und 180 ppm zeigt, liegt typischerweise bei etwa 112,3 ± 1 ppm.
  • Ein typisches Pulverröntgenbeugungsdiagramm für die kristalline Form V ist in 6 gezeigt. Vorzugsweise ist die obige Form V wasserfrei und zeigt einen Gewichtsverlust von etwa 0,1% (zwischen 25–155°C), gemessen mittels TGA. Der Wassergehalt dieser Form V beträgt etwa 0,3%, gemessen mittels KF-Titration.
  • Form V kann durch Präzipitation aus Acetonitril hergestellt werden.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die kristalline Form V von Paliperidon rein. Form V besitzt eine hohe kristalline Reinheit, wobei die kristalline Form V von Paliperidon weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als etwa 1% an irgendeiner der anderen kristallinen Formen von Paliperidon enthält. Insbesondere besitzt die Form V eine hohe kristalline Reinheit, wobei die kristalline Form V von Paliperidon weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an irgendeiner der Formen I und II von Paliperidon enthält. Die reine Form V kann weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an anderen kristallinen Formen von Paliperidon in Kombination aufweisen. Beispielsweise kann die reine Form V weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% der Formen I und II von Paliperidon in Kombination aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin eine nach einem Verfahren erhältliche kristalline Form V von Paliperidon, wobei das Verfahren die Kristallisation aus einer Lösung von Paliperidon und einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Gemisch von Aceton/Wasser (Volumenverhältnis 3:1), n-Propanol und Dioxan, und das Trocknen des erhaltenen Materials unter vermindertem Druck umfaßt. Das Trocknen unter vermindertem Druck erfolgt vorzugsweise bei etwa 50°C bis etwa 55°C für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um die kristalline Form V von Paliperidon zu erhalten, vorzugsweise über Nacht.
  • Bei dem Verfahren, nach dem Form V erhältlich ist, können die Inhaltsstoffe erhitzt werden, um Auflösung zu erzielen. Rühren kann ebenfalls eingesetzt werden, um das Auflösen zu fördern. Vorzugsweise werden die Inhaltsstoffe auf Rückflußtemperatur erhitzt. Wenn die Inhaltsstoffe erhitzt werden, kann das Verfahren weiterhin Kühlen umfassen, um Kristallisation zu induzieren. Das erhaltene feste Material kann gewaschen werden, vorzugsweise mit Aceton. Des weiteren können diese Kristallisationsstufen des Auflösens von Paliperidon durch Erhitzen in einem Lösungsmittel und Kühlen der erhitzten Lösung, gefolgt von einer Waschstufe, wiederholt werden, ehe das obige kristalline Paliperidon gewonnen wird; vorzugsweise werden diese Kristallisationsstufen dreimal wiederholt. Die kristalline Form von Paliperidon wird mittels Filtration aus dem Gemisch gewonnen. Wenn das Lösungsmittel n-Propanol oder Dioxan ist und das Gemisch aus Paliperidon und Lösungsmittel erhitzt wird, um eine Lösung zu erhalten, kann die heiße Lösung tropfenweise zu kaltem Wasser zugegeben werden, wobei das kalte Wasser bevorzugt eine Temperatur von etwa 0°C bis etwa 5°C hat.
  • Die kristalline Form V von Paliperidon kann durch irgendein dem Fachmann bekanntes Verfahren gewonnen werden. Vorzugsweise wird die kristalline Form V von Paliperidon mittels Filtration aus dem Gemisch gewonnen und dann unter vermindertem Druck (< 1 Atmosphäre) getrocknet.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch eine nach einem Verfahren erhältliche kristalline Form V von Paliperidon, wobei das Verfahren das Trocknen der kristallinen Form IV von Paliperidon unter Erhalt von Form V umfaßt. Vorzugsweise wird das Trocknen unter vermindertem Druck durchgeführt. Bevorzugter wird das Trocknen unter vermindertem Druck in einem Vakuumofen bei etwa 50°C bis etwa 60°C, z. B. bei etwa 55°C, vorzugsweise über Nacht, durchgeführt, gefolgt von Kühlen unter Erhalt der kristallinen Form V. Vorzugsweise erfolgt das Kühlen bis etwa Raumtemperatur.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein nach einem Verfahren erhältliches Gemisch der kristallinen Formen II und V von Paliperidon, wobei das Verfahren das Erhitzen der kristallinen Form III von Paliperidon auf etwa 110°C bis etwa 130°C, bevorzugt auf etwa 120°C, gefolgt von Kühlen unter Erhalt des Gemischs umfaßt. Vorzugsweise wird das Erhitzen für etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde, bevorzugter für etwa 30 Minuten durchgeführt. Das Erhitzen kann unter Umgebungsbedingungen durchgeführt werden. Das Kühlen erfolgt vorzugsweise auf Raumtemperatur.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein nach einem Verfahren erhältliches Gemisch der kristallinen Formen II und V von Paliperidon, wobei das Verfahren das Trocknen der kristallinen Form VI (wird unten beschrieben) von Paliperidon unter Erhalt des Gemischs umfaßt. Vorzugsweise wird das Trocknen unter vermindertem Druck durchgeführt. Bevorzugter wird das Trocknen unter vermindertem Druck in einem Vakuumofen bei etwa 50°C bis etwa 60°C, z. B. etwa 55°C, vorzugsweise über Nacht durchgeführt, gefolgt von Kühlen unter Erhalt des Gemischs der kristallinen Formen II und V. Vorzugsweise erfolgt das Kühlen bis auf etwa Raumtemperatur.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein nach einem Verfahren erhältliches Gemisch der kristallinen Formen II und V von Paliperidon, wobei das Verfahren die Umkristallisation von Paliperidon aus Aceton/Wasser (Volumenverhältnis von etwa 1:5) und das Trocknen des festen Produkts unter Erhalt des Gemischs der Formen II und V umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein nach einem Verfahren erhältliches Gemisch von festem Paliperidon, welches die kristalline Form II umfaßt, wobei das Verfahren die Umkristallisation von Paliperidon aus Aceton/Wasser (Volumenverhältnis etwa 1:1) umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein nach einem Verfahren erhältliches Gemisch von festem Paliperidon, welches die kristalline Form II und amorphes Paliperidon als Feststoff umfaßt, wobei das Verfahren die Umkristallisation von Paliperidon aus Dichlorbenzen oder Propylenglycol umfaßt.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine kristalline Form von 9-Hydroxy-risperidon (Paliperidon), gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsreflexionen bei etwa 5,8, 8,4, 9,5 und 11,6 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, bezeichnet als Form VI. Diese kristalline Form kann weiterhin gekennzeichnet sein durch einen oder mehrere Pulverröntgenbeugungspeaks bei etwa 15,2, 24,8 und 31,7 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Beispiele von Pulverröntgenbeugungsmustern für die kristalline Form VI sind in den 18 und 19 gezeigt.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die kristalline Form VI von Paliperidon rein. Form VI besitzt eine hohe kristalline Reinheit, wobei die kristalline Form VI von Paliperidon weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als etwa 1% an irgendeiner der anderen kristallinen Formen von Paliperidon enthält. Insbesondere besitzt die Form VI eine hohe kristalline Reinheit, wobei die kristalline Form VI von Paliperidon weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an irgendeiner der Formen I, II und V von Paliperidon enthält. Die reine Form VI kann weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% an anderen kristallinen Formen von Paliperidon in Kombination aufweisen. Beispielsweise kann die reine Form VI weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% der Formen I, II und V von Paliperidon in Kombination aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin eine nach einem Verfahren erhältliche kristalline Form VI von Paliperidon, wobei das Verfahren die Kristallisation aus einer Lösung von Paliperidon und einem Ethanol/Wasser-Gemisch in einem Volumenverhältnis von etwa 2:1 bis etwa 4:1, vorzugsweise von 3:1, umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein nach einem Verfahren erhältliches Gemisch der kristallinen Form VI von Paliperidon, wobei das Verfahren die Umkristallisation von Paliperidon aus Methanol/Wasser (Volumenverhältnis von etwa 3:1) unter Erhalt der Form VI umfaßt.
  • Bei den Verfahren, nach denen Form VI erhätlich ist, können die Inhaltsstoffe erhitzt werden, um Auflösung zu erzielen. Rühren kann ebenfalls eingesetzt werden, um das Auflösen zu fördern. Vorzugsweise werden die Inhaltsstoffe auf Rückflußtemperatur erhitzt. Wenn die Inhaltsstoffe erhitzt werden, kann das Verfahren weiterhin Kühlen umfassen, um Kristallisation zu induzieren.
  • Die in dieser Patentanmeldung offenbarten Pulverröntgenbeugungsmuster wurden unter Verwendung eines Röntgendiffraktometers mit Cu-Strahlung bei λ = 1,5418 Å gesammelt.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine der oben beschriebenen kristallinen oder amorphen Formen von Paliperidon und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfassen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen können als Medikamente für die orale, parenterale, rektale, transdermale, bukkale oder nasale Verabreichung hergestellt werden. Ge eignete Formen für die orale Verabreichung umfassen Tabletten, komprimierte oder beschichtete Pillen, Dragees, Duftsäckchen, Hart- oder Gelatinekapseln, Sublingualtabletten, Sirupe und Suspensionen. Geeignete Formen für die parenterale Verabreichung umfassen eine wäßrige oder nicht-wäßrige Lösung oder Emulsion, während für die rektale Verabreichung geeignete Formen Suppositorien mit hydrophilem oder hydrophobem Vehikel umfassen. Für die topische Verabreichung liefert die Erfindung geeignete transdermale Verabreichungssysteme, die auf dem Gebiet bekannt sind, und für die nasale Verabreichung werden geeignete Aerosol-Verabreichungssysteme bereitgestellt, die auf dem Gebiet bekannt sind.
  • Zusätzlich zu dem (den) aktiven Inhaltsstoff(en) können die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung einen oder mehrere Hilfsstoffe oder Adjuvanzien enthalten. Die Auswahl der Hilfsstoffe und die zu verwendenden Mengen können durch den Formulierungswissenschaftler auf Basis von Erfahrung und unter Berücksichtigung von Standardverfahren und Nachschlagewerken auf dem Gebiet leicht bestimmt werden.
  • Verdünnungsmittel vergrößern die Masse einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung und können eine pharmazeutische Dosierungsform, die die Zusammensetzung enthält, für den Patienten und den Pflegenden leichter handhabbar machen. Verdünnungsmittel für feste Zusammensetzungen umfassen beispielsweise mikrokristalline Zellulose (z. B. Avicel®), mikrofeine Zellulose, Lactose, Stärke, vorgelatinierte Stärke, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Zucker, Dextrate, Dextrin, Dextrose, zweibasiges Calciumphosphatdihydrat, dreibasiges Calciumphosphat, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Mannitol, Polymethacrylate (z. B. Eudragit®), Kaliumchlorid, pulverförmige Zellulose, Natriumchlorid, Sorbitol und Talk.
  • Feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die zu einer Dosierungsform, wie einer Tablette, kompaktiert werden, können Hilfsstoffe umfassen, deren Funktionen umfassen, daß sie dazu beitragen, den aktiven Inhaltsstoff und andere Hilfsstoffe nach der Kompression aneinander zu binden. Bindemittel für feste pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen Akaziengummi, Alginsäure, Carbomer (z. B. Carbopol), Carboxymethylzellulosenatrium, Dextrin, Ethylzellulose, Gelatine, Guargummi, hydriertes Pflanzenöl, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose (z. B. Klucel®), Hydroxypropylmethylzellulose (z. B. Methocel®), flüssige Glucose, Magnesiumaluminiumsilicat, Maltodextrin, Methylzellulose, Polymethacrylate, Povidon (z. B. Kollidon®, Plasdone®), vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat und Stärke.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit einer kompaktierten festen pharmazeutischen Zusammensetzung im Magen des Patienten kann durch Zugabe eines Sprengmittels zu der Zusammensetzung gesteigert werden. Sprengmittel umfassen Alginsäure, Carboxymethylzellulosecalcium, Carboxymethylzellulosenatrium (z. B. Ac-Di-Sol®, Primellose®), kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellosenatrium, Crospovidon (z. B. Kollidon®, Plasdone®), Guargummi, Magnesiumaluminiumsilicat, Methylzellulose, mikrokristalline Zellulose, Polacrilinkalium, pulverförmige Zellulose, vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat, Natriumstärkeglycolat (z. B. Explotab®) und Stärke.
  • Gleitmittel können zugegeben werden, um die Fließfähigkeit einer nicht-kompaktierten festen Zusammensetzung zu steigern und die Präzision der Dosierung zu verbessern. Hilfsstoffe, die als Gleitmittel fungieren können, umfassen kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, pulverförmige Zellulose, Stärke, Talk und dreibasiges Calciumphosphat.
  • Wenn eine Dosierungsform, wie eine Tablette, durch Kompaktieren einer pulverförmigen Zusammensetzung hergestellt wird, wird die Zusammensetzung Druck von einem Stempel und einer Form unterworfen. Einige Hilfsstoffe und aktive Inhaltsstoffe neigen dazu, an den Oberflächen von Stempel und Form anzuhaften, was dazu führen kann, daß das Produkt Dellen und andere Oberflächenunregelmäßigkeiten aufweist. Ein Schmiermittel kann zu der Zusammensetzung zugegeben werden, um die Anhaftung zu reduzieren und die Freigabe des Produkts aus der Form zu vereinfachen. Schmiermittel umfassen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, hydriertes Castoröl, hydriertes Pflanzenöl, Mineralöl, Polyethylenglycol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talk und Zinkstearat.
  • Geschmacksstoffe und Geschmacksverstärker können die Dosierungsform für den Patienten schmackhafter zu machen. Übliche Geschmacksstoffe und Geschmacksverstärker für pharmazeutische Produkte, die in die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung aufgenommen werden können, umfassen Maltol, Vanillin, Ethylvanillin, Menthol, Zitronensäure, Fumarsäure, Ethylmaltol und Weinsäure.
  • Feste und flüssige Zusammensetzungen können auch unter Verwendung irgendeines pharmazeutisch verträglichen Farbstoffs gefärbt werden, um ihr Erscheinungsbild zu verbessern und/oder die Identifikation des Produkts und der Menge der Dosierungseinheit für den Patienten zu vereinfachen.
  • In flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind der aktive Inhaltsstoff und jegliche weitere feste Hilfsstoffe in einem flüssigen Träger, wie Wasser, Pflanzenöl, Alkohol, Polyethylenglycol, Propylenglycol oder Glycerin, suspendiert.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen können Emulgiermittel enthalten, um einen aktiven Inhaltsstoff oder einen weiteren Hilfsstoff, der in dem flüssigen Träger nicht löslich ist, einheitlich in der gesamten Zusammensetzung zu verteilen. Emulgiermittel, die in flüssigen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung von Nutzen sein können, umfassen beispielsweise Gelatine, Eigelb, Kasein, Cholesterol, Akaziengummi, Tragantgummi, Chondrus, Pektin, Methylzellulose, Carbomer, Cetostearylalkohol und Cetylalkohol.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch ein die Viskosität verbesserndes Mittel enthalten, um das Mundgefühl des Produkts zu verbessern und/oder die Innenwände des Gastrointestinaltrakts zu überziehen. Solche Mittel umfassen Akaziengummi, Alginsäurebentonit, Carbomer, Carboxymethylzellulosecalcium oder -natrium, Cetostearylalkohol, Methylzellulose, Ethylzellulose, Gelatine, Guargummi, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Maltodextrin, Polyvinylalkohol, Povidon, Propylencarbonat, Propylenglycolalginat, Natriumalginat, Natriumstärkeglycolat, Stärketragant und Xanthangummi.
  • Süßungsmittel, wie Sorbitol, Saccharin, Natriumsaccharin, Saccharose, Aspartam, Fructose, Mannitol und Invertzucker, können zugegeben werden, um den Geschmack zu verbessern.
  • Konservierungsmittel und Cheliermittel, wie Alkohol, Natriumbenzoat, butyliertes Hydroxytoluen, butyliertes Hydroxyanisol und Ethylendiamintetraessigsäure, können in für die Aufnahme sicheren Mengen zugegeben werden, um die Lagerstabilität zu steigern.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine flüssige Zusammensetzung auch einen Puffer, wie Gluconsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Essigsäure, Natriumgluconat, Natriumlactat, Natriumcitrat oder Natriumacetat, enthalten.
  • Die Auswahl der Hilfsstoffe und der verwendeten Mengen kann durch den Formulierungswissenschaftler auf Basis von Erfahrung und unter Berücksichtigung von Standardverfahren und Nachschlagewerken auf dem Gebiet leicht bestimmt werden.
  • Die festen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Pulver, Granulate, Aggregate und kompaktierte Zusammensetzungen. Die Dosierungen umfassen Dosierungen, die für die orale, bukkale, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), inhalative und ophthalmische Verabreichung geeignet sind. Obwohl die am besten geeignete Verabreichung in jedem gegebenen Fall von der Art und der Schwere des behandelten Zustands abhängig ist, ist der am meisten bevorzugte Verabreichungsweg der vorliegenden Erfindung der orale. Die Dosen können in geeigneter Weise in Form von Dosierungseinheiten dargeboten und gemäß irgendeinem der auf dem Gebiet der Pharmazeutik gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Dosierungsformen umfassen feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien, Duftsäckchen, Pastillen und Lutschpastillen sowie flüssige Sirupe, Suspensionen und Elixiere.
  • Die Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine Kapsel sein, die die Zusammensetzung, vorzugsweise eine pulverförmige oder granulierte feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, entweder in einer harten oder in einer weichen Schale enthält. Die Schale kann aus Gelatine hergestellt sein und optional einen Weichmacher, wie Glycerin und Sorbitol, und ein Trübungsmittel oder einen Farbstoff enthalten.
  • Der aktive Inhaltsstoff und die Hilfsstoffe können gemäß auf dem Gebiet bekannter Verfahren in Zusammensetzungen und Dosierungsformen formuliert werden.
  • Eine Zusammensetzung für die Tablettierung oder Kapselbefüllung kann durch Naßgranulation hergestellt werden. Bei der Naßgranulation wird ein Teil der oder werden alle aktiven Inhaltsstoffe und Hilfsstoffe in Pulverform gemischt und dann in der Gegenwart einer Flüssigkeit, typischerweise Wasser, die bewirkt, daß die Pulver zu Granalien verklumpen, weiter gemischt. Das Granulat wird gesiebt und/oder gemahlen, getrocknet und dann zur gewünschten Teilchengröße gesiebt und/oder gemahlen. Das Granulat kann dann tablettiert werden, oder es können vor der Tablettierung weitere Hilfsstoffe, wie ein Gleitmittel und/oder ein Schmiermittel, zugegeben werden.
  • Eine Tablettierungszusammensetzung kann auf konventionelle Weise durch Trockenmischen hergestellt werden. Beispielsweise kann die gemischte Zusammensetzung aus aktiven Inhaltsstoffen und Hilfsstoffen zu einer Schlacke oder einer Bahn kompaktiert und dann zu kompaktierten Granalien zerkleinert werden. Die kompaktierten Granalien können anschließend zu einer Tablette komprimiert werden.
  • Als Alternative zur Trockengranulation kann eine gemischte Zusammensetzung unter Verwendung von Direktkompressionstechniken direkt zu einer kompaktierten Dosierungsform komprimiert werden. Die Direktkompression erzeugt eine einheitlichere Tablette ohne Granalien. Hilfsstoffe, die für die Tablettierung durch Direktkompression besonders gut geeignet sind, umfassen mikrokristalline Zellulose, sprühgetrocknete Lactose, Dicalciumphosphatdihydrat und kolloidales Silice. Die richtige Verwendung dieser und weiterer Hilfsstoffe bei der Tablettierung durch Direktkompression ist Fachleuten auf dem Gebiet mit Erfahrungen und mit Fertigkeiten bei besonderen Formulierungsherausforderungen bei der Tablettierung durch Direktkompression bekannt.
  • Eine Kapselfüllung gemäß der vorliegenden Erfindung kann irgendeines der vorgenannten Gemische und Granulate umfassen, die unter Bezugnahme auf die Tablettierung beschrieben wurden, sie werden jedoch keiner abschließenden Tablettierungsstufe unterworfen.
  • Die vorliegende Erfindung ermöglicht ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, wobei die Behandlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der obigen kristallinen Form von Paliperidon an einen Patienten, der dieser bedarf, umfaßt. Vorzugsweise leidet der Patient an einem Zustand, welcher durch einen Norepinephrin- oder einen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer behandelt werden kann. Ein solcher Patient kann an Depression leiden.
  • Obwohl offensichtlich ist, daß die hier offenbarte Erfindung so ausgestaltet ist, daß die oben aufgeführten Ziele erfüllt werden, versteht es sich, daß zahlreiche Modifikationen und Ausführungsformen von Fachleuten auf dem Gebiet entwickelt werden können. Daher sollen die anhängenden Ansprüche alle solche Modifikationen und Ausführungsformen abdecken, die in den tatsächlichen Gedanken und Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen. In den unten angegebenen Tabellen in den Beispielen bedeutet "naß" oder "n" analysiert nach Isolierung, und "trocken" oder "t" bedeutet getrocknet in einem Vakuumofen bei 55°C über Nacht.
  • BEISPIELE
  • Herstellung von Paliperidon Form I
  • Beispiel 1:
  • Ein Gemisch aus 3-(2-Chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on (CMHTP, 4,393 g, 0,0168 mol), 6-Fluor-3-piperidino-1,2-benisoxazol (FPBI, 4,695 g, 0,0203 mol), Natriumcarbonat (4,968 g, 0,0422 mol) und Kaliumiodid (0,288 g, 0,0017 mol) in N,N-Dimethylformamid (DMF, 50 ml) wurde für 8 h auf 85°C erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (500 ml) gegossen und mit Dichlormethan (4 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (4 × 100 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Kristallisation aus Acetonitril (100 ml) ergab 4,63 g des Produkts, 3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, in einer chemischen Reinheit von mehr als 90%; Ausbeute 58%. PXRD zeigte 90% Form I und 10% Form V.
  • Herstellung von Paliperidon Form II
  • Beispiel 2:
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon (2 g) in Ethanol (52 ml) wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, und der unlösliche Feststoff wurde herausfiltriert. Nach der Filtration wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und für 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf 0–4°C gekühlt (Eisbad) und für eine weitere halbe Stunde gerührt. Ein Feststoff wurde mittels Filtration erhalten und in einem Vakuumofen bei 55°C über Nacht getrocknet, wodurch 1,75 g Paliperidon, gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsreflexionen bei etwa 10,3, 14,6, 22,0, 24,6 und 25,0 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, erhalten wurden.
  • Beispiel 3:
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon (2 g) in Acetonitril (36 ml) wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, und der unlösliche Feststoff wurde herausfiltriert. Nach der Filtration wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und für 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf 0–4°C gekühlt (Eisbad) und filtriert, mit 40 ml Acetonitril gewaschen und in einem Vakuumofen bei 55°C über Nacht getrocknet, wodurch 1,86 g Paliperidon, gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsreflexionen bei etwa 10,3, 14,6, 22,0, 24,6 und 25,0 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, erhalten wurden.
  • Beispiel 4:
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon (2 g) in Isopropanol (80 ml) wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, und der unlösliche Feststoff wurde herausfiltriert. Nach der Filtration wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde auf 0–4°C gekühlt (Eisbad) und für eine weitere Stunde gerührt. Ein Feststoff wurde mittels Filtration erhalten und in einem Vakuumofen bei 55°C über Nacht getrocknet, wodurch 1,75 g Paliperidon, gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsreflexionen bei etwa 10,3, 14,6, 22,0, 24,6 und 25,0 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, erhalten wurden.
  • Beispiel 5:
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon (1 g) in Methanol (20 ml) wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, und 0,05 g Aktivkohle (SX-1) wurden zugegeben und für 20 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf 0–4°C gekühlt (Eisbad) und für eine weitere halbe Stunde gerührt. Ein Feststoff wurde mittels Filtration erhalten und in einem Vakuumofen bei 55°C über Nacht getrocknet, wodurch 0,73 g Paliperidon, gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsreflexionen bei etwa 10,3, 14,6, 22,0, 24,6 und 25,0 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, erhalten wurden.
  • Herstellung von Paliperidon Form III
  • Beispiel 6:
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon (1 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidon (5 ml) wurde auf 140°C erhitzt, und die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumofen bei 55°C über Nacht getrocknet, wodurch 0,53 g Paliperidon, gekennzeichnet durch Pulverröntgenbeugungsreflexionen bei etwa 10,8, 14,1, 15,8 und 16,8 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, erhalten wurden.
  • Herstellung von Paliperidon Form IV
  • Beispiel 7:
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon (1 g) in 7 ml Dioxan wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Zu der resultierenden Lösung wurden auf einmal 15 ml Wasser zugegeben, die zuvor in einem Eisbad gekühlt worden waren. Der Feststoff wurde filtriert und mittels XRD analysiert, was Form IV ergab.
  • Beispiel 8:
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon (5 g) in einem Gemisch aus Aceton/Wasser 3:1 (200 ml) wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, und die resultierende Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Die Aufschlämmung wurde vakuumfiltriert, und der resultierende Feststoff wurde erneut aus 175 ml des Lösungsmittelgemischs und ein drittes Mal aus 100 ml kristallisiert. Der Feststoff wurde filtriert und mittels XRD analysiert, was Form IV ergab.
  • Beispiel 9:
  • 200 mg Paliperidon Form III wurden für 7 Tage in eine Zelle mit 100% relativer Feuchte gegeben. Das feste Material wurde mittels XRD analysiert, was Form IV ergab.
  • Herstellung von Paliperidon Form V
  • Beispiel 10:
  • a. Herstellung von rohem Paliperidon
  • Ein 250 ml-Reaktor, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP, d. h. 3-(2-Chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on (20 g), FBIP, d. h. 6-Fluor-3-piperidino-1,2-benisoxazol (19,2 g), Natriumcarbonat (16 g) und Acetonitril (200 ml) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und für 26,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –10°C gekühlt, unter vermindertem Druck filtriert und 3-mal mit Acetonitril (3 × 40 ml) gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde in 200 ml Wasser bei Raumtemperatur aufgeschlämmt, unter vermindertem Druck filtriert und 3-mal mit Wasser (3 × 80 ml) und mit 40 ml Aceton gewaschen. Das Rohprodukt wurde in einem Vakuumofen bei 50°C unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, was 29 g rohes Paliperidon ergab.
  • b. Kristallisation von Paliperidon
  • Eine Aufschlämmung von rohem Paliperidon, erhalten in Beispiel 8a (28 g), in 1120 ml eines Gemischs aus Aceton/Wasser (3:1) wurde bis zur vollständigen Auflösung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach einer Stunde wurde die Lösung auf 0–4°C gekühlt, filtriert und mit 60 ml Aceton gewaschen. Das Verfahren wurde dreimal wiederholt, und schließlich wurde das Material in einem Vakuumofen bei 50°C unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, was 15,2 g Paliperidon Form V ergab.
  • Beispiel 11:
  • Eine heiße Lösung von Paliperidon (1 g) in n-Propanol (30 ml) wurde tropfenweise zu in einem Eisbad gekühltem Wasser (50 ml) zugegeben. Der Feststoff wurde filtriert und über Nacht in einem Vakuumofen bei 55°C getrocknet, was 0,57 g Paliperidon Form V ergab.
  • Beispiel 12:
  • Eine heiße Lösung von Paliperidon (1 g) in Dioxan (10 ml) wurde tropfenweise zu in einem Eisbad gekühltem Wasser (50 ml) zugegeben. Der Feststoff wurde filtriert und über Nacht in einem Vakuumofen bei 55°C getrocknet, was 0,52 g Paliperidon Form V ergab.
  • Beispiel 13:
  • 0,83 g Paliperidon Form IV wurden über Nacht bei 55°C in einem Vakuumofen unter vermindertem Druck getrocknet. Das feste Material wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mittels XRD analysiert, was 0,45 g Paliperidon Form V ergab.
  • Beispiel 14:
  • Ein Gemisch aus 3-(2-Chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on (CMHTP, 4,393 g, 0,0168 mol), 6-Fluor-3-piperidino-1,2-benisoxazol (FPBI, 4,695 g, 0,0203 mol), Natriumcarbonat (4,968 g, 0,0422 mol) und Kaliumiodid (0,288 g, 0,0017 mol) in N,N-Dimethylformamid (DMF, 50 ml) wurde für 8 h auf 85°C erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (500 ml) gegossen und mit Dichlormethan (4 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (4 × 100 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Kristallisation aus Acetonitril (100 ml) ergab 4,63 g des Produkts, 3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, in einer chemischen Reinheit von mehr als 90%; Ausbeute 58%. PXRD zeigte 90% Form I und 10% Form V.
  • Herstellung von amorphem Paliperidon
  • Beispiel 15:
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon Form II wurde in n-Decan (1 ml) bei 60°C für 24 Stunden aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde filtriert und mittels XRD analysiert, wodurch amorphes Paliperidon im Gemisch mit Form II erhalten wurde. Die Menge an amorphem Paliperidon betrug etwa 40% [siehe 1].
  • Beispiel 16:
  • 5 g Paliperidon wurden in 85 ml Dichlormethan bei 40°C gelöst. Die Lösung wurde in eine Kammer gesprüht (5,6 ml/Min.) mit umgebenden Stickstoff (30 m3/h, 120°C) im Gleichstrom. Der zerstäubende Stickstoffstrom (660 l/h) lieferte den Tröpfcheneffekt, der zu der hohen Verdampfungsgeschwindigkeit führte. Die Temperatur der austretenden Feststoffe wurde auf 80°C festgesetzt. Die erhaltene Probe wurde mittels XRD analysiert, und es wurde herausgefunden, daß sie amorph war.
  • Beispiel 17:
  • 5 g Paliperidon wurden in 85 ml Dichlormethan bei 40°C gelöst. Die Lösung wurde in eine Kammer eingesprüht (5,6 ml/Min.) mit umgebenden Stickstoff (30 m3/h, 70°C) im Gleichstrom. Der zerstäubende Stickstoffstrom (660 l/h) lieferte den Tröpfcheneffekt, der zu der hohen Verdampfungsgeschwindigkeit führte. Die Temperatur der austretenden Feststoffe wurde auf 45°C festge setzt. Die erhaltene Probe wurde mittels XRD analysiert, und es wurde herausgefunden, daß sie amorph war.
  • Beispiel 18:
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon (1 g) in Dichlormethan (17 ml) wurde bis zur vollständigen Auflösung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei 35°C unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer verdampft. Der Feststoff wurde mittels PXRD analysiert, was reines amorphes Paliperidon ergab [siehe 2].
  • Herstellung von reinem Paliperidon Form I
  • Beispiel 19:
  • Ein 100 ml-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (2 g), FBIP (1,92 g), Natriumcarbonat (1,6 g), Kaliumiodid (0,03 g) und Isopropylalkohol (20 ml) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und für 24 Stunden gerührt, wodurch eine gelbliche Aufschlämmung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 Stunden auf –10°C gekühlt, dann unter vermindertem Druck filtriert und mit 3 Portionen Isopropylalkohol (je 10 ml) gespült. Der resultierende Feststoff wurde 3-mal mit Wasser (je 20 ml) und 3-mal mit Aceton (je 10 ml) erneut aufgeschlämmt, filtriert und bei Raumtemperatur für 1 Stunde und bei 60°C unter vermindertem Druck für 1 Stunde getrocknet, wodurch Paliperidon (1,84 g, 57,7%) erhalten wurde. Der Feststoff wurde mittels XRD als Form I analysiert.
  • Herstellung von Paliperidon Form VI
  • Beispiel 20:
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon (1 g) in einem Gemisch von Methanol/Wasser 3:1 (37 ml) wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, bis vollständige Auflösung erzielt worden war. Die resultierende Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Der Feststoff wurde vakuumfiltriert und mittels XRD analysiert, was Form VI ergab.
  • Herstellung von Paliperidongemischen
  • Beispiel 21:
  • Ein Gemisch aus 3-(2-Chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on (CMHTP, 4,393 g, 0,0168 mol), 6-Fluor-3-piperidino-1,2-benisoxazol (FPBI, 4,695 g, 0,0203 mol), Natriumcarbonat (4,968 g, 0,0422 mol) und Kaliumiodid (0,288 g, 0,0017 mol) in N,N-Dimethylformamid (DMF, 50 ml) wurde für 8 h auf 85°C erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (500 ml) gegossen und mit Dichlormethan (4 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (4 × 100 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Kristallisation aus Acetonitril (100 ml) ergab 4,63 g des Produkts, 3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1- piperidinyl]-ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, in einer chemischen Reinheit von mehr als 90%; Ausbeute 58%. PXRD zeigte 90% Form I und 10% Form V.
  • Beispiel 22:
  • 200 mg Paliperidon Form III wurden für 30 Min. in Umgebungsbedingungen auf 120°C erhitzt. Das feste Material wurde auf RT gekühlt und mittels XRD analysiert, was ein Gemisch der Formen V und II ergab.
  • Beispiel 23:
  • 1,44 g Paliperidon Form VI wurden über Nacht bei 55°C in einem Vakuumofen unter vermindertem Druck getrocknet. Das feste Material wurde auf RT gekühlt und mittels XRD analysiert, was ein Gemisch von 0,66 g der Formen V und II von Paliperidon ergab.
  • Beispiel 24: Herstellung von Paliperidon Form I durch Aufschlämmung in verschiedenen Lösungsmitteln
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon in den angegebenen Volumina der angegebenen Lösungsmittel wurde bei den angegebenen Temperaturen und für die angegebenen Zeitdauern gerührt. Der Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt, getrocknet, wo dies angegeben ist (in einem Vakuumofen bei 55°C über Nacht), und analysiert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
    Ausgangsform Lösungsmittel Lösungsmittelvolumen (ml/g) Rührtemp. Rührzeit Naß/trocken
    II Ethanol/Wasser 1:1 10 60°C 26 h n
    II Dichlorbenzen 10 60°C 26 h n
    II Aceton/Wasser 1:1 10 60°C 26 h n
    I IPA 10 60°C 17 h n + t
    I Wasser 10 60°C 24 h n + t
    I Aceton 10 25°C 47 h n + t
    I IPA 10 25°C 47 h n + t
    I Wasser 10 25°C 47 h n + t
  • Beispiel 25: Herstellung von Paliperidon Form I durch Zugabe eines anderen heißen Lösungsmittels
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon in 17 Volumen Dichlormethan wurde bis zur vollständigen Auflösung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die heiße Lösung wurde tropfenweise zu 50 Volumen Hexan, welches zuvor in einem Eisbad gekühlt worden war, zugegeben. Der resultierende Fest stoff wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt, in einem Vakuumofen bei 55°C getrocknet und analysiert, was Form I ergab.
  • Beispiel 26: Herstellung von Paliperidon Form I
  • a. Herstellung von rohem Paliperidon
  • Ein 250 ml-Reaktor, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (50 g), FBIP (48 g), Natriumcarbonat (40 g) und Isopropanol (500 ml) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und für 25 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –5°C gekühlt, unter vermindertem Druck filtriert und 2-mal mit 200 ml Wasser, gefolgt von 200 ml IPA, gewaschen. Das Rohprodukt wurde in einem Vakuumofen bei 50°C unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, was rohes Paliperidon ergab.
  • b. Kristallisation von Paliperidon in Methanol
  • Eine Aufschlämmung von 2 g Paliperidon (erhalten in Abschnitt a) in 20 ml Methanol wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, und zusätzliche 20 ml Methanol wurden zugegeben (Fremdkörper wurden aus dem Gemisch entfernt). Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch über Nacht gerührt. Das Material wurde filtriert und in einem Vakuumofen bei 50°C unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, wodurch Paliperidon Form I erhalten wurde.
  • c. Kristallisation von Paliperidon in Acetonitril
  • Eine Aufschlämmung von 2 g Paliperidon (erhalten in Abschnitt a) in 36 ml Acetonitril wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt. Das Material wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, wodurch Paliperidon Form I erhalten wurde.
  • Beispiel 27: Herstellung von Paliperidon Form II durch Kristallisation
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon in dem angegebenen Lösungsmittel in den angegebenen Volumina wurde bis zur vollständigen Auflösung auf die angegebenen Temperaturen erhitzt, wobei jedes der in der Tabelle unten angegebenen Verhältnisse das Volumenverhältnis der beiden unmittelbar vor dem Verhältnis genannten Lösungsmittel repräsentiert. Nachdem die Verbindung sich aufgelöst hatte, wurde das Ölbad entfernt, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt (wo es nicht anders angegeben ist). Der Feststoff wurde filtriert, in einem Vakuumofen bei 55°C über Nacht getrocknet und analysiert, wie in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
    Lösungsmittel Lösungsmittelvol. (ml/g) Erhitzungstemp. Kühltemp. Naß/trocken
    Ethanol 28 Rückfluß RT n + t
    n-Propanol 20 Rückfluß RT n + t
    IPA 42 Rückfluß RT n + t
    Methanol 48 Rückfluß RT n + t
    Toluen 15 Rückfluß RT n + t
    Isobutylacetat 55 Rückfluß RT n + t
    n-Butanol 20 Rückfluß RT n + t
    MIBK 39 Rückfluß RT n + t
    2-Pentanol 22 Rückfluß RT n + t
    PGME 8 Rückfluß RT n + t
    n-Butylacetat 31 Rückfluß RT n + t
    Diethylcarbonat 28 Rückfluß RT n + t
    Chlorbenzen 6 Rückfluß RT n + t
    Cellosolve 8 Rückfluß RT n + t
    n-Pentanol 15 Rückfluß RT n + t
    THF 24 Rückfluß RT n + t
    1,2-Dichlorethan 12 Rückfluß RT n + t
    DMF 5 Rückfluß RT n + t
    Dimethylacetamid 5 Rückfluß RT t
    Dichlorbenzen 5 Rückfluß RT n + t
    Propylenglycol 5 Rückfluß RT n + t
    DMSO 5 Rückfluß RT n + t
    DMC 33 Rückfluß RT n + t
    2-Butanol 20 Rückfluß RT n + t
    MIPK 54 Rückfluß RT n + t
    Isobutanol 26 Rückfluß RT n + t
    Ethanol/Wasser 3:1 12 Rückfluß RT n + t
    Ethanol/Wasser 1:1 36 Rückfluß RT n + t
    MEK 69 Rückfluß RT n + t
    Acetonitril 100 Rückfluß RT n + t
    EtOAc/Wasser 3:1 50 Rückfluß RT n + t
    EtOAc/Wasser 1:1 55 Rückfluß RT n + t
    Dioxan 6 Rückfluß RT n + t
    Dibutylether 165 Rückfluß RT n + t
    Aceton 155 Rückfluß RT n + t
    Aceton/Wasser 3:1 25 Rückfluß RT n + t
    Acetonitril/Wasser 1:1 40 Rückfluß RT n + t
    n-Butanol 23 135°C RT n + t
    Cellosolve 8 115°C RT n + t
    Chlorbenzen 7 115°C RT n + t
    DMSO 5 110°C RT n + t
    Dibutylether 140 130°C RT n + t
    PGME 7 130°C RT n + t
    Isobutylacetat 35 Rückfluß RT n + t
    n-Propanol 30 90°C RT n + t
    Ethanol 80 70°C RT n
    IPA/Wasser 1:1 19 Rückfluß 0°C n + t
    IPA/Wasser 3:1 10 Rückfluß 0°C n + t
  • Beispiel 28: Herstellung von Paliperidon Form II durch Zugabe eines anderen Lösungsmittels
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon in 20 Volumen (ml/g) Dichlormethan wurde bis zur vollständigen Auflösung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und das angegebene Antilösungsmittel wurde allmählich bis zur Präzipitation zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt, und der Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt (getrocknet in einem Vakuumofen bei 55°C über Nacht, wo dies angegeben ist) und analysiert, wie in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
    Antilösungsmittel Antilösungsmittelvolumen (ml/g) Naß/trocken
    MTBE 15 n + t
    MEK 20 n + t
    EtOAc 20 n + t
    Acetonitril 25 n + t
    Cyclohexan 30 n + t
    Heptan 15 n + t
    Toluen 15 n + t
  • Beispiel 29: Herstellung von Paliperidon Form II durch Zugabe eines anderen Lösungsmittels bei einer anderen Temperatur
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon in den angegebenen Volumina des angegebenen Lösungsmittels wurde bis zur vollständigen Auflösung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das gekühlte Antilösungsmittel wurde auf einmal zugegeben. Der resultierende Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt (getrocknet in einem Vakuumofen bei 55°C über Nacht, wo dies angegeben ist) und analysiert, wie in der nachfolgenden Tabelle gezeigt, wobei "naß" angibt, daß nach der Isolierung analysiert wurde, und "trocken" bedeutet, daß in einem Vakuumofen bei 55°C über Nacht getrocknet wurde.
    Lösungsmittel Gesamtvolumen Lösungsmittel (ml/g) Antilösungsmittel Antilösungsmittelvolumen (ml/g) Naß/trocken
    Toluen 15 Hexan 35 n
    Butanol 7 Wasser 70 t
  • Beispiel 30: Herstellung von Paliperidon Form III durch Aufschlämmung in NMP
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon Form II in 10 Volumen NMP in den angegebenen Volumina wurde für 24 h bei 60°C gerührt. Der Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt und unter Erhalt von Form III analysiert.
  • Beispiel 31: Herstellung von Paliperidon Form IV durch Zugabe eines anderen Lösungsmittels bei einer anderen Temperatur
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon (1 g) in 7 ml n-Butanol wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Zu der resultierenden Lösung wurden auf einmal 70 ml Wasser zugegeben, die zuvor in einem Eisbad gekühlt worden waren. Der Feststoff wurde filtriert und mittels XRD analysiert, was Form IV ergab.
  • Beispiel 32: Herstellung von Paliperidon Form IV durch Kristallisation
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon in dem angegebenen Lösungsmittel in den angegebenen Volumina wurde bis zur vollständigen Auflösung auf die angegebenen Temperaturen erhitzt, wobei jedes der in der Tabelle unten angegebenen Verhältnisse das Volumenverhältnis der unmittelbar vor dem Verhältnis genannten beiden Lösungsmittel repräsentiert. Nachdem die Verbindung sich aufgelöst hatte, wurde das Ölbad entfernt, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt (wo es nicht anders angegeben ist). Der Feststoff wurde filtriert und analysiert, wie in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
    Lösungsmittel Lösungsmittelvolumen (ml/g) Erhitzungstemp. Kühltemp.
    Aceton/Wasser 5:1 40 Rückfluß RT
    Aceton/Wasser 3:1 40 Rückfluß 0°C
    Methanol/Wasser 3:1 34 Rückfluß 0°C
  • Beispiel 33: Herstellung von Paliperidon Form IV durch Zugabe eines anderen Lösungsmittels bei einer anderen Temperatur
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon in dem angegebenen Lösungsmittel wurde bis zur vollständigen Auflösung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die heiße Lösung wurde tropfenweise zu einem Antilösungsmittel zugegeben, welches zuvor in einem Eisbad gekühlt worden war. Der resultierende Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt und analysiert, wie in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
    Lösungsmittel Lösungsmittelvol. (ml/g) Antilösungsmittel Antilösungsmittelvol. (ml/g)
    n-Propanol 30 Wasser 50
    Dioxan 10 Wasser 50
  • Beispiel 34: Herstellung von Paliperidon Form IV mittels Filtration durch Aktivkohle
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon in 40 Volumen (d. h. g/40 ml) von Aceton/Wasser (3:1, Volumenverhältnis) wurde bis zur vollständigen Auflösung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nachdem die Verbindung sich aufgelöst hatte, wurde die heiße Lösung durch Hi-Flow filtriert und in einem Eisbad gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert und analysiert, wie in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
    Typ der Aktivkohle Rückflußzeit Kühlzeit
    HB Ultra 40 Min. 60 Min.
    CGP Super 60 Min. 50 Min.
    GBG 65 Min. 50 Min.
    SX Plus 55 Min. 60 Min.
    ROX 0.8 55 Min. 2 h
    A Super Eur 60 Min. 2 h
  • Beispiel 35: Herstellung eines Gemischs von Paliperidon durch Kristallisation
  • Eine Aufschlämmung von Paliperidon in dem angegebenen Lösungsmittel in den angegebenen Volumina wurde bis zur vollständigen Auflösung auf die angegebenen Temperaturen erhitzt, wobei jedes der in der Tabelle unten angegebenen Verhältnisse das Volumenverhältnis der unmittelbar vor dem Verhältnis genannten beiden Lösungsmittel repräsentiert. Nachdem die Verbindung sich aufgelöst hatte, wurde das Ölbad entfernt, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt (wo es nicht anders angegeben ist). Der Feststoff wurde filtriert und analysiert, wie in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
    Lösungsmittel Lösungsmittelvol. (ml/g) Erhitzungstemp. Kühltemp. Naß Trocken
    Aceton/Wasser 1:1 98 Rückfluß 0°C II + 9,7, 10,9, 15,8, 21,2, 26,0 II ???
    Dichlorbenzen 5 120°C RT Am. + II
    Propylenglycol 7 120°C RT II + Am.
    Aceton/Wasser 1:5 40 Rückfluß 0°C II + V
    Methanol/Wasser 3:1 34 Rückfluß 0°C VI V + II
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • - US 5158952 [0007]
    • - US 5254556 [0007]

Claims (93)

  1. Amorphes Paliperidon.
  2. Amorphes Paliperidon nach Anspruch 1, welches weniger als 60 Gewichts-% an kristallinem Paliperidon aufweist.
  3. Amorphes Paliperidon nach Anspruch 2, welches weniger als 50 Gewichts-% an kristallinem Paliperidon aufweist.
  4. Amorphes Paliperidon nach Anspruch 3, welches weniger als 40 Gewichts-% an kristallinem Paliperidon aufweist.
  5. Amorphes Paliperidon nach Anspruch 1, wobei das amorphe Paliperidon ein PXRD-Spektrum im wesentlichen wie in 1 zeigt.
  6. Amorphes Paliperidon nach Anspruch 1, erhältlich durch: Aussetzen einer kristallinen Form von Paliperidon, gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsspektrum mit Peaks bei etwa 10,3, 14,6, 22,0, 24,6 und 25,0 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, an n-Decan unter Erhalt des amorphen Paliperidons.
  7. Amorphes Paliperidon nach Anspruch 4, wobei das amorphe Paliperidon im wesentlichen rein ist.
  8. Amorphes Paliperidon nach Anspruch 4, wobei das amorphe Paliperidon frei von den Formen I, II, III, IV, V oder VI ist.
  9. Im wesentlichen reines amorphes Paliperidon nach Anspruch 7, welches weniger als 20% an kristallinen Formen von Paliperidon aufweist.
  10. Im wesentlichen reines amorphes Paliperidon nach Anspruch 8, welches weniger als 10% an kristallinen Formen von Paliperidon aufweist.
  11. Im wesentlichen reines amorphes Paliperidon nach Anspruch 9, welches weniger als 5% an kristallinen Formen von Paliperidon aufweist.
  12. Im wesentlichen reines amorphes Paliperidon nach Anspruch 9, welches weniger als 1% an kristallinen Formen von Paliperidon aufweist.
  13. Im wesentlichen reines amorphes Paliperidon nach Anspruch 7, welches ein PXRD-Spektrum im wesentlichen wie in 2 dargestellt zeigt.
  14. Im wesentlichen reines amorphes Paliperidon nach Anspruch 7, erhältlich durch: Bereitstellen einer Lösung von Paliperidon und Dichlormethan und Entfernen des Lösungsmittels unter Erhalt des im wesentlichen reinen amorphen Paliperidons.
  15. Paliperidon nach Anspruch 14, wobei das Entfernen des Lösungsmittels mittels Sprühtrocknen erfolgt.
  16. Kristallines Paliperidon, bezeichnet als Form I, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (i) einem Pulverröntgenbeugungsspektrum mit Peaks bei etwa 5,8, 8,4, 9,5 und 11,6 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, (ii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 163,1, 161,2 und 156,8 ± 0,2 ppm und (iii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 45,8, 43,9 und 39,5 ± 0,1 ppm.
  17. Kristallines Paliperidon nach Anspruch 16, wobei das Pulverröntgenbeugungsspektrum einen oder mehrere zusätzliche Peaks bei etwa 15,2, 24,8 und 31,7 ± 0,2 Grad Zwei-Theta umfaßt.
  18. Kristallines Paliperidon nach Anspruch 16, wobei das Pulverröntgenbeugungsspektrum im wesentlichen wie in 3 gezeigt ist.
  19. Kristallines Paliperidon nach Anspruch 16, wobei das Festkörper-13C-NMR-Spektrum ein oder mehrere Signale bei etwa 121,2 und 117,3 ± 0,2 ppm hat.
  20. Kristallines Paliperidon nach Anspruch 16, wobei das Festkörper-13C-NMR-Spektrum chemische Verschiebungsunterschiede zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 45,8, 43,9, 39,5 und 3,9 ± 0,1 ppm hat.
  21. Kristallines Paliperidon nach Anspruch 16, wobei das 13C-NMR-Spektrum im wesentlichen wie in 4 oder 5 dargestellt ist.
  22. Kristallines Paliperidon nach Anspruch 16, welches einen Schmelzpunkt von etwa 166 bis etwa 167°C hat.
  23. Kristallines Paliperidon nach Anspruch 16, welches wasserfrei ist.
  24. Kristallines Paliperidon nach Anspruch 23, welches einen Wassergehalt von etwa 0,5% hat.
  25. Kristallines Paliperidon nach Anspruch 16, welches weniger als 20% von irgendeiner anderen kristallinen Form von Paliperidon aufweist.
  26. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 25, welche weniger als 20% von irgendeiner der Formen II und V von Paliperidon aufweist.
  27. Kristallines Paliperidon nach Anspruch 26, welches weniger als 10% von irgendeiner der Formen II und V von Paliperidon aufweist.
  28. Kristallines Paliperidon nach Anspruch 27, welches weniger als 5% von irgendeiner der Formen II und V von Paliperidon aufweist.
  29. Im wesentlichen reines amorphes Paliperidon nach Anspruch 9, welches weniger als 1% der Formen II, V von Paliperidon oder von Gemischen davon aufweist.
  30. Kristallines Paliperidon, gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsspektrum mit Peaks bei etwa 10,1, 12,4, 14,3, 17,0 und 17,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  31. Kristallines Paliperidon nach Anspruch 26, weiterhin gekennzeichnet durch einen oder mehrere Pulverröntgenbeugungspeaks bei etwa 12,9, 18,9, 21,9, 24,8 und 26,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  32. Kristallines Paliperidon nach Anspruch 30 mit einem Pulverröntgenbeugungsdiagramm im wesentlichen wie es in 3A dargestellt ist.
  33. Kristalline Form von Paliperidon, bezeichnet als Form II, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (i) einem Pulverröntgenbeugungsspektrum mit Peaks bei etwa 10,3, 14,6, 22,0, 24,6 und 25,0 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, (ii) einem Pulverröntgenbeugungsspektrum mit Peaks bei etwa 10,3, 13,3, 13,9, 14,6 und 15,1 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, (iii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 163,4, 121,8 und 116,7 ± 0,2 ppm und (iv) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 95 bis 180 ppm von etwa 65,7, 24,1 und 19,0 ± 0,1 ppm.
  34. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 33, wobei das Pulverröntgenbeugungsspektrum in (i) einen oder mehrere zusätzliche Peaks bei etwa 13,1, 13,8, 14,1, 18,7 und 28,0 ± 0,2 Grad Zwei-Theta umfaßt.
  35. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 34, wobei das Pulverröntgenbeugungsspektrum im wesentlichen wie in 6 dargestellt ist.
  36. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 33, wobei das Festkörper-13C-NMR-Spektrum ein oder mehrere zusätzliche Signale bei etwa 163,4, 156,2, 121,8, 116,7 und 97,7 ± 0,2 ppm oder chemische Verschiebungsunterschiede zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 95 bis 180 ppm von etwa 65,7, 58,5, 24,1 und 19,0 ± 0,1 ppm hat.
  37. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 33, welche weniger als 20% von irgendeiner anderen kristallinen Form von Paliperidon aufweist.
  38. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 37, welche weniger als 20% von irgendeiner der Formen I und V von Paliperidon aufweist.
  39. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 38, welche weniger als 10% von irgendeiner der Formen I und V von Paliperidon aufweist.
  40. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 39, welche weniger als 5% von irgendeiner der Formen I und V von Paliperidon aufweist.
  41. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 40, welche weniger als 1% von irgendeiner der Formen I und V von Paliperidon aufweist.
  42. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 33, wobei das 13C-NMR-Spektrum im wesentlichen wie in den 7 oder 8 dargestellt ist.
  43. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 33, welche wasserfrei ist.
  44. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 43, welche einen Wassergehalt von etwa 0,5% hat.
  45. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 33, erhältlich nach einem Verfahren, welches die Kristallisation aus einer Lösung von Paliperidon und einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol und Isopropanol, umfaßt.
  46. Kristalline Form von Paliperidon, bezeichnet als Form III, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (i) einem Pulverröntgenbeugungsspektrum mit Peaks bei etwa 10,8, 14,1, 15,8 und 16,8 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, (ii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 164,1, 161,3 und 157,9 ± 0,2 ppm und (iii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 46,7, 43,9 und 40,5 ± 0,1 ppm.
  47. Kristalline Form nach Anspruch 46, wobei das Pulverröntgenbeugungsspektrum einen zusätzlichen Peak bei etwa 25,8 ± 0,2 Grad Zwei-Theta hat.
  48. Kristalline Form nach Anspruch 47, wobei das Pulverröntgenbeugungsspektrum einen oder mehrere Peaks, ausgewählt aus der Liste von etwa 9,9, 11,0, 12,0, 17,3 und 32,5 ± 0,2 Grad Zwei-Theta, hat.
  49. Kristalline Form nach Anspruch 48, wobei das Pulverröntgenbeugungsspektrum im wesentlichen wie in 9 dargestellt ist.
  50. Kristalline Form nach Anspruch 46, wobei das Festkörper-13C-NMR-Spektrum ein oder mehrere zusätzliche Signale bei etwa 164,1, 161,3, 157,9, 123,9 und 117,4 ± 0,2 ppm oder chemische Verschiebungsunterschiede zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 46,7, 43,9, 40,5 und 6,5 ± 0,1 ppm hat.
  51. Kristalline Form nach Anspruch 46, wobei das Festkörper-13C-NMR-Spektrum im wesentlichen wie in den 10 und 11 dargestellt ist.
  52. Kristalline Form nach Anspruch 46, welche ein NMP-Solvat ist.
  53. Kristalline Form nach Anspruch 46, welche einen Wassergehalt von etwa 0,2% hat.
  54. Kristalline Form nach Anspruch 46, welche weniger als 20% von irgendeiner anderen kristallinen Form von Paliperidon aufweist.
  55. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 54, welche weniger als 20% von irgendeiner der Formen I, II und V von Paliperidon aufweist.
  56. Kristalline Form nach Anspruch 55, welche weniger als 10% von irgendeiner der Formen I, II und V von Paliperidon aufweist.
  57. Kristalline Form nach Anspruch 56, welche weniger als 5% von irgendeiner der Formen I, II und V von Paliperidon aufweist.
  58. Kristalline Form nach Anspruch 57, welche weniger als 1% von irgendeiner der Formen I, II und V von Paliperidon aufweist.
  59. Kristalline Form nach Anspruch 46, erhältlich nach einem Verfahren, welches folgendes umfaßt: Bereitstellen einer Lösung von Paliperidon in 1-Methyl-2-pyrrolidon und Kristallisieren von Paliperidon aus der Lösung unter Erhalt der kristallinen Form nach Anspruch 40.
  60. Kristalline Form von Paliperidon, bezeichnet als Form IV, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (i) einem Pulverröntgenbeugungsspektrum mit Peaks bei etwa 10,2, 12,2 und 15,5 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, (ii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 162,6, 160,5 und 157,6 ± 0,2 ppm und (iii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 45,9, 43,8 und 40,9 ± 0,1.
  61. Kristalline Form nach Anspruch 60, wobei das Pulverröntgenbeugungsspektrum weiterhin einen Peak bei etwa 13,6 ± 0,2 Grad Zwei-Theta hat.
  62. Kristalline Form nach Anspruch 61, wobei das Pulverröntgenbeugungsspektrum weiterhin Peaks bei etwa 23,9 und 33,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta hat.
  63. Kristalline Form nach Anspruch 62, wobei das Pulverröntgenbeugungsspektrum im wesentlichen wie in 12 dargestellt ist.
  64. Kristalline Form nach Anspruch 60, wobei das Festkörper-13C-NMR-Spektrum ein oder mehrere Signale bei etwa 162,6, 160,5, 157,6, 118,6 und 116,7 ± 0,2 ppm oder chemische Verschiebungsunterschiede zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 115 bis 180 ppm von etwa 45,9, 43,8, 40,9 und 1,9 ± 0,1 ppm hat.
  65. Kristalline Form nach Anspruch 64, wobei das Festkörper-13C-NMR-Spektrum im wesentlichen wie in den 13 und 14 dargestellt ist.
  66. Kristalline Form nach Anspruch 60, wobei das kristalline Paliperidon der Form IV im wesentlichen rein ist.
  67. Kristalline Form nach Anspruch 66, wobei die Form IV weniger als 20% von irgendeiner anderen kristallinen Form von Paliperidon aufweist.
  68. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 67, welche weniger als 20% von irgendeiner der Formen I, II und V oder Gemischen davon, die bekannte kristalline Formen von Paliperidon sind, aufweist.
  69. Kristalline Form nach Anspruch 68, wobei die Form IV weniger als 10 Gewichts-% an Form I, II, V oder Gemischen davon, die bekannte kristalline Formen von Paliperidon sind, aufweist.
  70. Kristalline Form nach Anspruch 69, wobei die Form IV weniger als 5 Gewichts-% der Formen I, II und V von Paliperidon aufweist.
  71. Kristalline Form nach Anspruch 70, welche weniger als 1% von irgendeiner der Formen I, II und V von Paliperidon aufweist.
  72. Kristalline Form nach Anspruch 60, erhältlich nach einem Verfahren, welches folgendes umfaßt: Bereitstellen einer Lösung von Paliperidon in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dioxan und einem Gemisch von Aceton/Wasser in einem Volumenverhältnis von 3:1, und Kristallisieren von Paliperidon aus der Lösung unter Erhalt der kristallinen Form nach Anspruch 60.
  73. Kristalline Form von Paliperidon, bezeichnet als Form V, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (i) einem Pulverröntgenbeugungsspektrum mit vier oder mehr Peaks aus der Liste von etwa 9,8, 10,9, 15,8, 21,2 und 21,6 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, (ii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 163,4, 161,4 und 157,9 ± 0,2 ppm und (iii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von etwa 51,1, 49,1 und 45,6 ± 0,1 ppm.
  74. Kristalline Form nach Anspruch 73, wobei das Pulverröntgenbeugungsspektrum weiterhin einen oder mehrere Peaks aus den folgenden hat: etwa 14,1, 18,0 und 26,0 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  75. Kristalline Form nach Anspruch 73, wobei das Festkörper-13C-NMR-Spektrum weiterhin ein oder mehrere Signale bei 119,5 und 112,3 ± 0,2 ppm hat.
  76. Kristalline Form nach Anspruch 75, wobei das Festkörper-13C-NMR-Spektrum im wesentlichen wie in den 16 und 17 gezeigt ist.
  77. Kristalline Form nach Anspruch 73, wobei das Pulverröntgenbeugungsspektrum im wesentlichen wie in 15 dargestellt ist.
  78. Kristalline Form nach Anspruch 73, wobei die Form wasserfrei ist.
  79. Kristalline Form nach Anspruch 78, wobei der Wassergehalt etwa 0,3% beträgt, gemessen mittels KF-Titration.
  80. Kristalline Form nach Anspruch 73, welche weniger als 20% von irgendeiner anderen kristallinen Form von Paliperidon aufweist.
  81. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 80, welche weniger als 20% von irgendeiner der Formen I und II von Paliperidon aufweist.
  82. Kristalline Form nach Anspruch 81, welche weniger als 10% von irgendeiner der Formen I und II von Paliperidon aufweist.
  83. Kristalline Form nach Anspruch 82, welche weniger als 5% von irgendeiner der Formen I und II von Paliperidon aufweist.
  84. Kristalline Form nach Anspruch 83, welche weniger als 1% von irgendeiner der Formen 1 und II von Paliperidon aufweist.
  85. Kristalline Form von Paliperidon, bezeichnet als Form VI, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) einem Pulverröntgenbeugungsspektrum mit vier oder mehr Peaks aus der Liste von etwa 8,5, 8,8, 9,7, 11,2 und 11,6 Grad Zwei-Theta ± 0,2 Grad Zwei-Theta, (ii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit Signalen bei etwa 163,4, 161,4 und 157,9 ± 0,2 ppm, (iii) einem Festkörper-13C-NMR-Spektrum mit chemischen Verschiebungsunterschieden zwischen dem Signal, welches die geringste chemische Verschiebung zeigt, und einem weiteren im chemischen Verschiebungsbereich von 100 bis 180 ppm von etwa 51,1, 49,1 und 45,6 ± 0,1 ppm.
  86. Kristalline Form nach Anspruch 85, wobei das Pulverröntgenbeugungsspektrum weiterhin Peaks bei etwa 5,7, 15,3, 23,8 und 24,8 ± 0,2 Grad Zwei-Theta hat.
  87. Kristalline Form nach Anspruch 86, wobei das Pulverröntgenbeugungsspektrum im wesentlichen wie in 18 dargestellt ist.
  88. Kristalline Form nach Anspruch 85, welche weniger als 20% von irgendeiner anderen kristallinen Form von Paliperidon aufweist.
  89. Kristalline Form von Paliperidon nach Anspruch 88, welche weniger als 20% von irgendeiner der Formen I, II und V von Paliperidon aufweist.
  90. Kristalline Form nach Anspruch 89, welche weniger als 10% von irgendeiner der Formen I, II und V von Paliperidon aufweist.
  91. Kristalline Form nach Anspruch 90, welche weniger als 5% von irgendeiner der Formen I, II und V von Paliperidon aufweist.
  92. Kristalline Form nach Anspruch 91, welche weniger als 1% von irgendeiner der Formen I, II und V von Paliperidon aufweist.
  93. Kristalline Form nach Anspruch 85, erhältlich nach einem Verfahren, welches das Kristallisieren von Paliperidon aus einer Lösung von Paliperidon in einem Ethanol/Wasser-Gemisch in einem Volumenverhältnis von etwa 3:1 umfaßt.
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