MX2012005083A - Regimen de dosificacion asociado con esteres de paliperidona inyetables de accion prolongada. - Google Patents

Abstract

La presente solicitud proporciona un método para tratar pacientes que tengan necesidad de tratamiento psiquiátrico, en donde dicho paciente carece de una dosis estabilizada de un régimen de mantenimiento mensual de palmitato de paliperidona; la presente solicitud también proporciona un método para el tratamiento de pacientes psiquiátricos que tienen necesidad de cambiar el tratamiento a palmitato de paliperidona en una formulación de liberación sostenida.

Description

REGIMEN DE DOSIFICACION ASOCIADO CON ESTERES DE PALIPERIDONA INYECTABLES DE ACCION PROLONGADA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método para el tratamiento de pacientes que necesitan cambiar el tratamiento de otro fármaco antisicótico a formulaciones de palmitato de paliperidona inyectable de acción prolongada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los fármacos antisicóticos son el pilar para los tratamientos de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos esquizofreniformes. Los antisicóticos convencionales se introdujeron a mediados de los años 50. Generalmente, estos fármacos típicos o de primera generación son eficaces para el control de los síntomas positivos de esquizofrenia, pero son menos eficaces para moderar los síntomas negativos o el deterioro cognitivo asociado con el trastorno. ¾Los antisicóticos atípicos o fármacos de segunda generación, tipificados por la risperidona y la olanzapina se desarrollaron en los años 90 y se caracterizan, generalmente, por la eficacia contra los síntomas negativos y positivos asociados con la esquizofrenia.

El palmitato de paliperidona es el éster palmitato de paliperidona (9-hidroxi - risperidona), un antagonista monoaminérgico que exhibe la característica dopamina D2 y antagonismo de la serotonina (5-hidroxitriptamina tipo 2A) de la segunda generación, fármacos antisicóticos atípicos. La paliperidona es el principal metabolito activo de la risperidona. La paliperidona de sistema oral de liberación osmótica controlada (OROS) de liberación prolongada (ER) como formulación en tableta, se comercializa en los Estados Unidos (EE. UU.) para el tratamiento de esquizofrenia y mantenimiento del efecto.

El palmitato de paliperidona se está desarrollando como una nanosuspensión acuosa inyectable intramuscular (i.m.) de acción prolongada para el tratamiento de esquizofrenia y otros trastornos que normalmente se tratan con fármacos antisicóticos. Debido a la solubilidad en agua extremadamente baja, los ésteres de paliperidona tales como palmitato de paliperidona se disuelven lentamente después de una inyección i.m. antes de hidrolizarse a paliperidona y estar disponibles en la circulación sistémica.

Muchos pacientes con enfermedades mentales obtienen estabilidad sintomática con fármacos antisicóticos por vía oral; sin embargo, se calcula que hasta 75 % tienen dificultad de seguir un régimen de tratamiento diario por vía oral, es decir, tienen problemas de cumplimiento. A menudo, los problemas con el cumplimiento resultan en el empeoramiento de los síntomas, respuesta subóptima al tratamiento, frecuentes recaídas y rehospitalizaciones, e incapacidad de beneficiarse con terapias de rehabilitación y terapias psicosociales. La inyección de palmitato de paliperidona se ha desarrollado para proporcionar concentraciones continuas de plasma de paliperidona cuando se la administra una vez al mes, lo que puede mejorar en gran medida el cumplimiento de la dosificación. El palmitato de paliperidona formulado como nanosuspensión acuosa se encuentra descrito en las patentes de los Estados Unidos núms. 6,577,545 y 6,555,544. Además, un régimen de dosificación de palmitato de paliperidona para tratar pacientes se describe en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos núm. 20090163519.

El palmitato de paliperidona es un fármaco antisicótico atípico que se administra por inyección. El palmitato de paliperidona puede administrarse en lugares de inyección flexibles, que incluyen el músculo glúteo o deltoides. Los agentes antisicótico a base de aceite anteriores están indicados para inyectarse en el músculo glúteo y pueden asociarse con dolor durante la inyección, lo que puede causar efectos no deseados de fobia a las inyecciones y dolor percibido debido a la inyección. Esto puede reducir la aceptación de los pacientes a los fármacos y resultar en una influencia negativa sobre el manejo clínico de estos pacientes. La administración de palmitato de paliperidona en lugares de inyección flexibles puede mejorar la aceptación de los pacientes y el cumplimiento del tratamiento psicótico.

Además, el palmitato de paliperidona proporciona beneficios de liberación de dosis continua en el plasma sin una variación significativa en la concentración, monitoreo regular, efectos secundarios reducidos y eficacia del tratamiento mejorada. La administración de palmitato de paliperidona puede mejorar la efectividad del tratamiento psicótico.

Por lo tanto, puede haber una creciente demanda para cambiar el tratamiento de los pacientes que lo necesitan, de fármacos antisicóticos por vía oral o por inyección a palmitato de paliperidona. Por otro lado, existe una necesidad de reiniciar un régimen de dosificación a los pacientes que no cumplen con su dosis de mantenimiento o dosis estabilizada. Así, el objetivo de la presente solicitud es proporcionar un régimen de dosificación de palmitato de paliperidona a los pacientes que necesitan un cambio de tratamiento de otros agentes antisicóticos a palmitato de paliperidona. Otro objetivo de la presente solicitud es ofrecer un régimen de dosificación de palmitato de paliperidona para pacientes que hayan fallado el mantenimiento mensual o el régimen de dosificación estabilizado de palmitato de paliperidona.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad de la presente solicitud se presenta un régimen de dosificación para administrar palmitato de paliperidona a un paciente que necesita tratamiento psiquiátrico, en donde el paciente no se puso la dosis mensual de mantenimiento estabilizado por más de aproximadamente 4 semanas y menos de 6 semanas; el régimen de dosificación comprende administrar por vía intramuscular en el deltoides una primera dosis de carga de paliperidona de reinicio como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación continua en el primer día de tratamiento; y administrar por vía intramuscular en el glúteo una dosis de mantenimiento de paliperidona de reinicio como éster de paliperidona en una formulación de liberación sostenida el día 23.° a aproximadamente el día 37.° o entre aproximadamente el día 30 ± 7 después de dicho primer día de tratamiento.

En otra modalidad de la presente solicitud se presenta un régimen de dosificación para administrar ésteres de paliperidona a un paciente que necesita tratamiento psiquiátrico, en donde el paciente no se pone una dosis de mantenimiento estabilizado mensual por más de aproximadamente 6 semanas; el régimen de dosificación comprende administrar por vía intramuscular en el deltoides una primera dosis de carga de reinicio de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida en el primer día de tratamiento; administrar por vía intramuscular en el deltoides una segunda dosis de carga de reinicio de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida en el primer día de tratamiento; y administrar por vía intramuscular en el glúteo una dosis de mantenimiento de reinicio de paliperidona como éster de paliperidona éster en una formulación de liberación sostenida en aproximadamente el día 23.° a aproximadamente el día 37.° o entre aproximadamente 30 ± 7 días después del primer día de tratamiento.

De acuerdo con la presente solicitud, la primera dosis de reinicio y la segunda dosis de reinicio pueden ser la misma dosificación que la dosis de mantenimiento estabilizado mensual. Además, la primera dosis de reinicio, la segunda dosis de reinicio y la dosis de mantenimiento de reinicio de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida puede variar de aproximadamente 39 mg a aproximadamente 234 mg.

En otra modalidad más de la presente solicitud se presenta un régimen de dosificación para administrar palmitato de paliperidona a un paciente psiquiátrico que necesita cambiar su tratamiento a palmitato de paliperidona, en donde el paciente ha recibido fármacos antisicóticos inyectables distintos al palmitato de paliperidona; el régimen de dosificación comprende administrar por vía intramuscular en el detloide del paciente una primera dosis de carga de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida en el primer día de tratamiento; y administrar por vía intramuscular en el músculo detloide o glúteo del paciente una dosis de mantenimiento de palmitato de paliperidona en una formulación de liberación sostenida aproximadamente el día 23.° a aproximadamente el día 37.° o entre aproximadamente 30 ± 7 días después del primer día de tratamiento.

En otra modalidad más de la presente aplicación se presenta un régimen de dosificación para administrar palmitato de paliperidona a un paciente psiquiátrico que necesita cambiar tratamiento a palmitato de paliperidona, en donde el paciente ha recibido fármacos antisicóticos inyectables distintos al palmitato de paliperidona; el régimen de dosificación comprende administrar por vía intramuscular en el detloide del paciente una primera dosis de carga de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida en el primer día de tratamiento; administrar por vía intramuscular en el músculo detloide o glúteo del paciente una dosis de mantenimiento de palmitato de paliperidona en una formulación de liberación sostenida aproximadamente el día 23.° a aproximadamente el día 37.° o entre aproximadamente 30 ± 7 días después del primer día de tratamiento; y administrar en el músculo deltoides o glúteo del paciente la dosis de mantenimiento de palmitato de paliperidona en una formulación de liberación sostenida mensualmente después de eso.

De acuerdo con la presente solicitud, la primera dosis y la dosis de mantenimiento de paliperidona para el tratamiento de cambio como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida puede variar de aproximadamente 39 mg a aproximadamente 234 mg.

De acuerdo con la presente solicitud, la primera dosis y la dosis de mantenimiento de paliperidona para el tratamiento de cambio como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida puede variar de aproximadamente 39 mg a aproximadamente 234 mg. Éste y otros propósitos y ventajas de la presente invención podrán apreciarse a partir de una revisión de las presentes aplicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Diagrama del modelo final para el palmitato de paliperidona.

Figura 2. Simulaciones para el tratamiento de reinicio de pacientes que no se pusieron la dosis de la semana 4 en aproximadamente las semanas 5, 6, 7 y 8 con una dosis única de mantenimiento el día 1.

Figura 3. Simulación del tratamiento de reinicio de pacientes que no se pusieron la dosis de la semana 4 en aproximadamente las semanas 5, 6, 7 y 8 con dos dosis de mantenimiento el día 1/día 8.

Figura 4. Perfiles de concentración del plasma de palmitato de paliperidona de estado estacionario después de más de aproximadamente 6 meses de omisión del tratamiento, con varias dosis de palmitato de paliperidona.

Figuras 5A y 5B. Tratamiento de cambio de paliperidona ER por vía oral a palmitato de paliperidona. Las áreas matizadas con rosado representan a los pacientes estabilizados con paliperidona ER por vía oral y que continúan la terapia por vía oral. (Fig 5A) El área con tramado representa a los pacientes que cambiaron a palmitato de paliperidona el día 1 con inicio el día 1/día 8. (Fig 5B) El área con tramado representa a los pacientes que cambiaron a palmitato de paliperidona el día 1 con una dosis única de inicio solamente. La líneas sombreadas & /áreas con tramado representan la mediana y aproximadamente 90 % de intervalos de prognosis; las flechas indican el tiempo de dosificación.

Figura 6. Cambio de RISPERDAL® CONSTA® a palmitato de paliperidona. El panel de la parte superior representa la dosis baja y el panel de la parte inferior representa la dosis alta. Las simulaciones para la dosis media no se muestran porque esos resultados simplemente pueden interpolarse entre los 2 paneles. Las líneas y las áreas sombreadas (región violeta) representan las medianas y aproximadamente 90 % de intervalos de prognosis.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente solicitud presenta un régimen de dosificación para el palmitato de paliperidona que comprende administrar una dosificación inicial el primer día de tratamiento y administrar una dosis de mantenimiento entre 30 ± 7 días después del primer día de tratamiento.

El palmitato de paliperidona es el primero en la clase de antisicótico inyectable intramuscular atípico de acción prolongada. El palmitato de paliperidona es un éster de paliperidona que ha sido aprobado en los Estados Unidos, Europa y otros países para el tratamiento agudo y tratamiento de mantenimiento de pacientes con esquizofrenia. Después de la inyección intramuscular, la paliperidona se libera en la circulación sistémica por un periodo de tiempo prolongado para dar un margen para una dosificación una vez al mes sin que se necesite suplemento por vía oral.

La solicitud de patente de los Estados Unidos núm. 20090163519 describe un régimen de dosificación para el tratamiento de pacientes que usan paliperidona como éster de palmitato de paliperidona en una formulación de liberación sostenida. Para llegar a un nivel terapéutico de plasma de paliperidona, se administra a los pacientes para que reciban una primera dosis de palmitato de paliperidona el día 1 de tratamiento, seguida de una segunda dosis entre los días 6 a 10 de tratamiento, y luego una tercera dosis entre los días 34 a 38 de tratamiento. Se prefiere que a los pacientes se les administre la primera dosis el día 1 , la segunda dosis el día 8 después de la primera dosis y la tercera dosis el día 36 después de la primera dosis. Las primeras dos dosis pueden inyectarse en el músculo deltoides. Después de eso, el palmitato de paliperidona puede administrarse por inyección aproximadamente una vez al mes (por ejemplo, una vez cada cuatro semanas). Para asegurar que se llegue a un nivel terapéutico potencial de paliperidona, por lo menos la primera dosis de carga de aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como éster de palmitato de paliperidona puede administrarse el día 1 de tratamiento. Para asegurar más que el paciente llegue a un nivel terapéutico potencial de plasma de paliperidona, pueden administrarse la primera dosis de carga y la segunda dosis de carga que varían entre de aproximadamente 100 mg-eq. a aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como éster de palmitato de paliperidona. Para mantener un nivel terapéutico en el plasma, pueden administrarse las dosis subsecuentes después de eso o la dosis de mantenimiento que varía de aproximadamente 25 mg-eq. a 150 mg-eq. por mes. La dosis de mantenimiento puede administrarse por vía intramuscular al músculo deltoides o glúteo y se prefiere el músculo glúteo. Las personas con habilidad ordinaria en la técnica comprenderán que la dosis de mantenimiento puede titularse hacia arriba o hacia abajo por el estado del paciente, tal como una respuesta a la medicación y a la función renal.

Debido a la eficacia mejorada del fármaco, la formulación de liberación sostenida de acción prolongada y los efectos secundarios reducidos del palmitato de paliperidona, puéde haber una necesidad clínica y una creciente demanda para cambiar el tratamiento a los pacientes de fármacos antisicóticos previos a palmitato de palipendona.

Tal como se describe en la presente descripción, varios regímenes de dosificación que incluyen el tratamiento de cambio y el tratamiento de reinicio para el palmitato de paliperidona se generan a partir de modelos integrales o simulaciones en datos clínicos. Los modelos o simulaciones proporcionan un tratamiento útil, eficaz y económico ya que no existen datos clínicos recolectados sistemáticamente para tratar específicamente el cambio de los pacientes con esquizofrenia de otros antisicóticos a palmitato de paliperidona o con respecto a la administración concomitante con otros antisicóticos. En base a análisis exhaustivos de ensayos clínicos de las Fases I, II y III con pacientes con esquizofrenia, los modelos farmacocinéticos proporcionan un régimen óptimo eficaz para el tratamiento de cambio de pacientes desde otro fármaco antisicótico a palmitato de paliperidona y para el tratamiento de reinicio de pacientes que omitieron sus dosis estabilizadas de palmitato de paliperidona.

Los modelos han indicado que puede haber flexibilidad en la duración de la segunda dosis de carga y la dosis de mantenimiento del régimen de dosificación. Por ejemplo, la segunda dosis de carga puede administrarse dentro de la duración de aproximadamente el día 8.° ± 2 días después de administrar la primera dosis de carga. Por lo tanto, la segunda dosis de carga puede administrarse de aproximadamente el día 6.° a aproximadamente el día 10.° después de la primera dosis de carga de la dosificación inicial. De manera similar, la dosis de mantenimiento puede administrarse dentro de la duración de aproximadamente el día 30.° ± 7 días después de administrar de la primera dosis de carga. Por lo tanto, la dosis de mantenimiento puede administrarse de aproximadamente el día 23.° a aproximadamente el día 37.° después de la administración de la primera dosis de carga de la dosificación inicial. El tiempo flexible de administración proporciona un beneficio adicional del tratamiento para los pacientes que podrían necesitar una administración más temprana o que hayan omitido una dosis, dentro de un margen pequeño, del tratamiento programado sin afectar la eficacia del tratamiento.

Los modelos o simulaciones indican, además, que el palmitato de paliperidona puede administrarse por inyección intramuscular en el músculo deltoides o en el músculo glúteo. La primera y segunda dosis de carga del régimen de inicio pueden administrarse en el músculo deltoides y la dosis de mantenimiento del régimen de mantenimiento puede administrarse en el músculo deltoides o en el músculo glúteo. La inyección en el músculo deltoides puede aplicarse mediante una aguja de 2.54 cm (1-pulgada) 23- calibre (G) o una jeringa de 3.81 cm (1.5-pulgada) 22-G en base al peso del paciente. Para los pacientes cuyos pesos corporales son menores que aproximadamente 90 kg o 200 libra, puede usarse una aguja de 2.54 cm (1-pulgada) 23-G para la administración y para los pesos corporales iguales o superiores a aproximadamente 90 kg o 200 libra, puede usarse una aguja de 3.81 cm (1.5-pulgada) 22-G para la administración. La inyección en el músculo glúteo puede aplicarse mediante una aguja de 3.81 cm (1.5-pulgada) 22-G para todos los pesos corporales.

Un aspecto de la presente solicitud proporciona un método o régimen de dosificación a los pacientes que se cambian de un fármaco antisicótico inyectable o por vía oral, a palmitato de paliperidona. El fármaco antisicótico inyectable anterior puede incluir, pero no se limita a, clopentixol decanoato, perfenazina enantato, pipotiazina palmitato, haloperidol decanoato, fluspirileno, zuclopentixol decanoato, flupentixol decanoato, flufenazina decanoato, flufenazina enantato, microesferas de risperidona, olanzapina pamoato y similares. El fármaco antisicótico por vía oral anterior puede incluir un antisicótico por vía oral típico, tal como clorpromazina, flupentixol, flufenazina, haloperidol, loxapina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o similares; y fármaco antisicótico por vía oral atípico tal como amisulprida, aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina, la fracción activa de la risperidona, sertindol, ziprasidona y similares.

Para los pacientes que recibieron anteriormente fármacos antisicóticos inyectables, un tratamiento de cambio a palmitato de paliperidona puede comprender un régimen de dosificación de inicio y un régimen de dosificación de mantenimiento. El tratamiento de cambio puede iniciarse en lugar de la próxima inyección programada. En la presente invención se ha encontrado que una dosificación de palmitato de paliperidona puede ser suficiente para alcanzar los niveles de fánnaco deseados o la concentración de plasma de paliperidona durante el régimen de dosificación inicial. Por consiguiente, el régimen de dosificación de inicio para cambiar a los pacientes se otro antisicótico inyectable puede comprender administrar una primera dosis de carga de palmitato de paliperidona. Después de eso, puede administrarse a los pacientes el régimen de dosificación de mantenimiento de palmitato de paliperidona con una programación mensual. El régimen de dosificación de mantenimiento puede comprender administrar una dosis de mantenimiento de palmitato de paliperidona entre los días 23 a 37 después de la primera dosis de carga.

La dosis del tratamiento de cambio de antisicótico inyectable anterior puede determinarse en base al estado del paciente y/o la gravedad del trastorno. La primera dosis de carga preferida puede variar de aproximadamente 156 mg a aproximadamente 234 mg de palmitato de paliperidona y, con mayor preferencia, aproximadamente 234 mg. La dosis de mantenimiento preferida puede variar de aproximadamente 39 a aproximadamente 234 mg y, con mayor preferencia, aproximadamente 117 mg. En base a la tolerancia del paciente y/o la eficacia del fármaco, la dosis de mantenimiento puede ajustarse más aún mensualmente para lograr una eficacia óptima del tratamiento.

A modo de ejemplo, se presenta un régimen de dosificación para cambiar a los pacientes desde otro fármaco antisicótico inyectable a palmitato de paliperidona; el régimen comprende administrar en el músculo deltoides el régimen de dosificación inicial que comprende una primera dosis de carga de aproximadamente 234 mg de palmitato de paliperidona y administrar en el músculo deltoides o glúteo el régimen de mantenimiento que comprende una dosis de mantenimiento mensual de aproximadamente 39 a aproximadamente 234 mg de palmitato de paliperidona en aproximadamente el día 23.° a aproximadamente el día 37.° después de administrar la primera dosis de carga.

Para los pacientes que recibieron fármacos antisicóticos por vía oral, un tratamiento de cambio a palmitato de paliperidona puede comprender un régimen de dosificación inicial y un régimen de dosificación mensual. El régimen de dosificación inicial puede comprender administrar una primera dosis de carga de palmitato de paliperidona y administrar una segunda dosis de carga de palmitato de paliperidona y el régimen de dosificación de mantenimiento puede comprender administrar una dosis de mantenimiento de palmitato de paliperidona. Los antisicóticos orales anteriores pueden discontinuarse al momento del inicio del tratamiento de cambio o administración de la primera dosificación de carga de palmitato de paliperidona.

Para iniciar el tratamiento de cambio del fármaco antisicótico oral, puede iniciarse el palmitato de paliperidona con la primera dosis de carga el día 1 del tratamiento y la segunda dosis de carga una semana más tarde y mantenerse con la dosis de mantenimiento con una programación mensual. La dosis puede determinarse en base al estado del paciente y/o la gravedad del trastorno. La primera dosis de carga preferida puede variar de aproximadamente 156 mg a aproximadamente 234 mg de palmitato de paliperidona y, con mayor preferencia, aproximadamente 234 mg. La segunda dosis de carga preferida puede variar de aproximadamente 78 mg a aproximadamente 156 mg y, con mayor preferencia, aproximadamente 156 mg. La dosis de mantenimiento preferida puede variar de aproximadamente 39 a aproximadamente 234 mg y, con mayor preferencia, aproximadamente 117 mg. Posteriormente, en base a la tolerancia del paciente y/o la eficacia del fármaco, la dosis de mantenimiento puede ajustarse más aún mensualmente para lograr una eficacia óptima del tratamiento. Se puede controlar a los pacientes durante varios meses para asegurar el efecto completo del ajuste de la dosis debido a la característica de liberación prolongada del palmitato de paliperidona.

En base a simulaciones farmacocinéticas, los pacientes estabilizados previamente con paliperidona en tabletas por vía oral pueden lograr una exposición similar de estado estacionario de paliperidona durante el tratamiento de mantenimiento con una inyección intramuscular mensual de palmitato de paliperidona. Por ejemplo, los pacientes estabilizados con paliperidona por vía oral de aproximadamente 3 mg pueden lograr una exposición similar de estado estacionario de paliperidona con la inyección intramuscular de palmitato de paliperidona de aproximadamente 39 mg a aproximadamente 78 mg. De manera similar, los pacientes estabilizados con paliperidona por vía oral de aproximadamente 6 mg y aproximadamente 9 mg pueden lograr una exposición similar de estado estacionario de paliperidona con la inyección intramuscular de palmitato de paliperidona de aproximadamente 117 mg y aproximadamente 234 mg, respectivamente. Por lo tanto, durante el régimen de mantenimiento, a los pacientes previamente estabilizados con paliperidona en tabletas por vía oral se les puede administrar la dosis apropiada de palmitato de paliperidona en una formulación inyectable que corresponda con la dosis estabilizada de paliperidona por vía oral.

Otro aspecto de la presente solicitud proporciona un método para tratar pacientes que no han cumplido el régimen de dosificación estabilizado. Como generalmente se recomienda en el campo médico, se debe evitar omitir una dosis durante el régimen de tratamiento. Debido a la flexibilidad en la duración del régimen de dosificación de inicio y el régimen de dosificación de mantenimiento descritos anteriormente, la segunda dosis de carga del régimen inicial puede administrarse en aproximadamente el día 8." ± 2 días después de administrar la primera dosis de carga. De manera similar, la dosis de mantenimiento del régimen de mantenimiento puede administrarse aproximadamente el día 30.° ± 7 días después de administrar la primera dosis de carga. Esto puede evitar o reducir la frecuencia de una dosis omitida de palmitato de paliperidona durante el tratamiento.

Mediante el uso del modelo o simulación farmacocinética, se presenta un régimen de dosificación para el régimen de reinicio para administrar palmitato de paliperidona a los pacientes que han omitido la dosis de mantenimiento mensual por más de aproximadamente 4 semanas. El régimen de reinicio puede depender de la duración del tiempo transcurrido desde la última inyección de palmitato de paliperidona. A modo de ejemplo, puede proporcionarse un régimen de reinicio para tratar a los pacientes que han omitido una dosis por más de aproximadamente 4 semanas y menos de aproximadamente 6 semanas, por más de aproximadamente 6 semanas y menos de aproximadamente 6 meses, y por más de aproximadamente 6 meses.

Cuando han transcurrido más de aproximadamente 4 semanas y menos de aproximadamente 6 semanas desde que el paciente recibió la última dosificación de palmitato de paliperidona, el régimen de reinicio puede comprender una primera dosis de carga y una dosis de mantenimiento. La primera dosis de puede administrarse tan pronto como sea posible y la dosis de mantenimiento puede administrarse en intervalos mensuales después de la primera dosis de carga. La duración de la dosis de mantenimiento puede ser flexible, por ejemplo, la dosis de mantenimiento puede administrarse 30 días ±7 días o el día 23.° al día 37.° después de la primera dosis de carga. En la presente invención se ha encontrado que la administración de una sola dosis de palmitato de paliperidona el día 1 de tratamiento proporciona niveles suficientes de fármaco o concentraciones de plasma de paliperidona. Por lo tanto, una segunda dosis de carga el día 8 no es necesaria para tratar a los pacientes que omitieron la dosis estabilizada por menos de aproximadamente 6 semanas.

La primera dosis y la dosis de mantenimiento pueden tener la misma cantidad de dosificación que la dosis previamente estabilizada del régimen de mantenimiento antes de la dosis omitida. La primera dosis y la dosis de mantenimiento del régimen de reinicio por menos de aproximadamente 6 semanas pueden variar de aproximadamente 39 mg a aproximadamente 234 mg de palmitato de paliperidona. Además, la dosificación de mantenimiento del régimen de reinicio por menos de aproximadamente 6 semanas puede inyectarse en el músculo deltoides o en el músculo glúteo.

En una modalidad, se presenta un método de régimen de reinicio para tratar pacientes que han omitido una dosis por más de aproximadamente 4 semanas y menos de aproximadamente 6 semanas; el método comprende administrar en el músculo deltoides una primera dosis de carga y administrar en el músculo deltoides o glúteo una dosis de mantenimiento aproximadamente el día 23.° a aproximadamente el día 37.° después de la primera dosis de carga.

Después de eso, el mantenimiento puede administrarse en el músculo deltoides o glúteo con una programación mensual.

Cuando han transcurrido más de aproximadamente 6 semanas y menos de aproximadamente 6 meses desde que el paciente recibió la última dosificación de palmitato de paliperidona, el régimen de reinicio puede comprender una primera dosis de carga, una segunda dosis de carga y una dosis de mantenimiento. La primera dosis puede administrarse cuanto antes, la segunda dosis puede administrarse aproximadamente el día 8.° después de la primera dosis de carga y una dosificación de mantenimiento puede administrarse en aproximadamente el día 30.° después de la primera dosis de carga. Después de eso, la dosis de mantenimiento puede administrarse a intervalos mensuales. La duración de la segunda dosis de carga y la dosis de mantenimiento puede ser flexible. Por ejemplo, la segunda dosis de carga puede administrarse 7 días ± 2 días o el día 6.° al día 10.° después de la primera dosis de carga y la dosis de mantenimiento puede administrarse 30 días ±7 días o el día 23.° al día 37.° después de la primera dosis de carga. La primera dosis y la segunda dosis del régimen de reinicio por más de aproximadamente 6 semanas y menos de 6 meses puede inyectarse en el músculo deltoides para proporcionar una rápida obtención de los niveles deseados de fármaco o concentraciones de plasma de paliperidona. La primera dosis y la segunda dosis pueden depender de la dosis estabilizada antes de la dosis omitida. A modo de ejemplo, cuando la dosis estabilizada antes de la dosis omitida es menor que aproximadamente 234 mg de palmitato de paliperidona, la primera dosis de carga y la segunda dosis de carga pueden tener la misma cantidad de dosificación que la dosis estabilizada antes de la dosis omitida. Por ejemplo, la primera dosis de carga y la segunda dosis de carga pueden variar de aproximadamente 39 mg a aproximadamente 156 mg de palmitato de paliperidona. A modo de otro ejemplo, cuando la dosis estabilizada antes de la dosis omitida es aproximadamente 234 mg de palmitato de paliperidona, la primera carga puede administrarse en aproximadamente 156 mg y la segunda dosis de carga puede administrarse en aproximadamente 156 mg. Después de eso, la dosificación de mantenimiento puede variar de aproximadamente 39 mg a aproximadamente 234 mg de palmitato de paliperidona y puede inyectarse en el músculo deltoides o en el músculo glúteo.

En otra modalidad se presenta un método de régimen de reinicio para tratar pacientes que omitieron una dosis por más de aproximadamente 6 semanas y menos de 6 meses; el método comprende administrar en el músculo deltoides una primera dosis de carga, administrar en el músculo deltoides una segunda dosis de carga aproximadamente el día 6.° al día 10.° después de la primera dosis de carga y administrar en el músculo deltoides o glúteo una dosis de mantenimiento aproximadamente el día 23.° al día 37.° después de la primera dosis de carga. Después de eso, la dosis de mantenimiento puede administrarse a intervalos mensuales.

Cuando han transcurrido más de aproximadamente 6 meses desde que el paciente recibió la última dosificación de palmitato de paliperidona, el régimen de reinicio puede comprender una primera dosis de carga, una segunda dosis de carga y una dosis de mantenimiento. La primera dosis puede administrarse cuanto antes, la segunda dosis puede administrarse aproximadamente el día 8.° después de la primera dosis de carga y una dosificación de mantenimiento puede administrarse aproximadamente el día 30.° después de la primera dosis de carga. La duración de la segunda dosis de carga y la dosis de mantenimiento del régimen de reinicio puede ser flexible. Por ejemplo, la segunda dosis de carga puede administrarse 7 días ± 2 días o el día 6.° al día 10.° después de la primera dosis de carga y la dosis de mantenimiento puede administrarse 30 días ±7 días o el día 23.° al día 37.° después de la primera dosis de carga.

La dosis del régimen de reinicio por más de aproximadamente 6 meses puede determinarse en base al estado del paciente y/o la gravedad del trastorno. La primera dosis de carga preferida puede variar de aproximadamente 156 mg a aproximadamente 234 mg de palmitato de paliperidona y, con mayor preferencia, aproximadamente 234 mg. La segunda dosis de carga preferida puede variar de aproximadamente 78 mg a aproximadamente 156 mg y, con mayor preferencia, aproximadamente 156 mg. La dosis de mantenimiento preferida puede variar de aproximadamente 39 a aproximadamente 234 mg y, con mayor preferencia, aproximadamente 1 17 mg. Posteriormente, en base a la tolerancia del paciente y/o la eficacia del fármaco, la dosis de mantenimiento puede ajustarse más aún mensualmente para lograr una eficacia óptima del tratamiento. Se puede controlar a los pacientes durante varios meses para asegurar el efecto completo del ajuste de la dosis debido a la característica de liberación prolongada del palmitato de paliperidona. Además, la primera dosis y la segunda dosis del régimen de reinicio para los pacientes que han omitido la dosis por más de aproximadamente 6 meses puede inyectarse en el músculo deltoides. La dosis de mantenimiento del régimen de reinicio para los pacientes que han omitido la dosis por más de aproximadamente 6 semanas puede inyectarse en el músculo deltoides o en el músculo glúteo.

En otra modalidad más, se presenta un método de régimen de reinicio para tratar pacientes que han omitido una dosis por más de aproximadamente 6 meses; el método comprende administrar en el músculo deltoides una primera dosis de carga, administrar en el músculo deltoides una segunda dosis de carga aproximadamente el día 6.° a aproximadamente el día 10.° y administrar en el músculo deltoides o glúteo una dosis de mantenimiento aproximadamente el día 23.° a aproximadamente el día 37.° después de administrar la primera dosis de carga. Después de eso, la dosis de mantenimiento puede administrarse a intervalos mensuales.

Como se usa en la presente descripción, el término "dosis estabilizada" se refiere a la dosis que se va a administrar de acuerdo con el régimen de dosificación establecido. Preferentemente, la dosis estabilizada puede ser la dosis de mantenimiento del régimen de dosificación de mantenimiento mensual antes de una dosis omitida.

También usados en la presente descripción, los términos "la primera dosis de carga del régimen de reinicio", "la primera dosis del régimen de reinicio", "la primera dosis de reinicio" o una variante de estos, se refieren a la dosis que se va a administrar el día 1 cuando los pacientes retornan al tratamiento. De manera similar, los términos "la segunda dosis de carga del régimen de reinicio", "la segunda dosis del régimen de reinicio", "la segunda dosis de reinicio" o una variante de estos se refieren a la dosis que se va a administrar después de una semana después del día 1 de tratamiento; y los términos "la dosis de mantenimiento del régimen de reinicio", "la dosis de mantenimiento de reinicio" o una variante de estos se refieren a la dosis que se va a administrar mensualmente después del día 1 del tratamiento.

Los ésteres de paliperidona son agentes psicóticos que pertenecen a la clase química de los derivados de benzisoxazol que contienen una mezcla racémica de (+)- y (-)- paliperidona, que se describen en la patente de los Estados Unidos, núm. 5,254,556 (incorporada en la presente descripción como referencia). El nombre químico del palmitato de paliperidona es (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-l,2- benzisoxazol-3-il)-l-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4-OXO-4H- pirido[l,2-a]pirimidina-9-il hexadecanoato. La fórmula estructural es: Los ésteres de paliperidona pueden formularse con excipientes farmacéuticos en formas de dosificación inyectable tal como se descnbe en las patentes de los Estados Unidos núms. 5,254,556 y 6,077,843 incorporadas en la presente descripción como referencia. Las formulaciones inyectables pueden formularse en portadores acuosos.

Las formulaciones acuosas de depósito se describen en la patente de los Estados Unidos num. 6,077,843, incorporada en la presente descripción como referencia. La formulación acuosa sería, preferentemente, una suspensión de nano partículas, en donde las nano partículas tendrían un tamaño promedio menores que aproximadamente 2,000 nm a aproximadamente 100 nm. Preferentemente, las nano partículas tendrían un tamaño promedio de partícula (d50) de aproximadamente 1 ,600 nm a aproximadamente 400 nm y, con la máxima preferencia, aproximadamente 1 ,400 nm a aproximadamente 900 nm. Preferentemente, el d90 será menor que aproximadamente 5,000 nm y, con mayor preferencia, menor que aproximadamente 4,400 nm. Como se usa en la presente invención, un tamaño promedio de partícula (d50) menor que aproximadamente 2,000 nm significa que por lo menos 50 % de las partículas tienen un diámetro menor que aproximadamente 2,000 nm medidas con técnicas convencionales conocidas en la materia, tales como fraccionamiento de flujo de sedimentación de campo, espectroscopia de correlación de fotones o centrifugación de disco. Con referencia al tamaño promedio efectivo de las partículas, se prefiere que por lo menos aproximadamente 90 %, por ejemplo, aproximadamente 5,000 nm. Con la máxima preferencia, aproximadamente 90 % de las partículas tienen un tamaño menor que aproximadamente 4,400 nm.

Las formulaciones de depósito de nanopartículas acuosas adecuadas se describen en la patente de los Estados Unidos núm. 6,555,544 incorporada en la presente descripción como referencia. En una modalidad de la presente invención, la formulación comprende nanopartículas, un surfactante, un agente de suspensión y, opcionalmente, uno o más ingredientes adicionales seleccionados del grupo que consiste en conservantes, amortiguadores y un agente isotonizador Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del agente activo pero que no se unen químicamente a ella. Los modificadores de superficie pueden, preferentemente, seleccionarse de excipentes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de peso molecular bajo, productos naturales y surfactantes. Los modificadores de superficie preferidos incluyen surfactantes noniónicos y aniónicos. Ejemplos representativos de excipientes incluyen gelatina, caseína, lecitina (fosfatidas), goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato cálcico, monoestearato de glicerilo, alcohol cetoestearilo, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres de polioxietileno alquilo, por ejemplo, éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000, derivados de aceite de ricino polioxietileno, éster graso de sorbitán de polioxietileno, por ejemplo, el TWEENS™ disponible en el mercado, glicoles de polietileno, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hídroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa no cristalina, silicato de magnesio aluminato, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), poloxámeros, tiloxapol y polivinilpirrolidona (PVP). La mayoría de estos excipientes se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain, Pharmaceutical Press, 1986. Los modificadores de superficie se venden en el mercado y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en la industria. Dos o más modificadores de superficie pueden usarse en combinación.

Los modificadores de superficie particularmente preferidos incluyen polivinilpirrolidona; tiloxapol; poloxámeros, tales como PLURONIC™ F68, F108 y F127 que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno comercializados por BASF; poloxaminas, tales como TETRONIC™ 908 (T908) que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina comercializado por BASF; dextrano; lecitina; aerosol OT™ (AOT) que es un dioctiléster de ácido sulfosuccínico sódico comercializado por Cytec Industries; DUPONOL™ P, que es un laurilsulfato sódico comercializado por DuPont; TRITON™ X-200 que es un alquil arilo poliéter sulfonato comercializado por Rohm and Haas; TWEEN™ 20, 40, 60 y 80 que son ésteres grasos de sorbitán de polioxietileno comercializado por ICI Speciality Chemicals; SPAN™ 20, 40, 60 y 80 que son ésteres de ácidos grasos de sorbitán; ARLACEL™ 20, 40, 60 y 80 que son ésteres de sorbitán de ácidos grasos comercializados por Hercules, Inc.; CARBOWAX™ 3550 y 934 que son polietilenglicoles comercializados por Union Carbide; CRODESTA™ FIIO que es una mezcla de estearato de sacarosa y distearato de sucrosa comercializado por Croda Inc.; CRODESTA™ SL-40 comercializado por Croda, Inc.; cloruro de hexildecil trimetil amonio (CTAC); albúmina sérica de bovino y SA90HCO que es Ci8Hi7CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2. Los modificadores de superficie que se ha encontrado que son particularmente útiles incluyen tiloxapol y un poloxámero, preferentemente, Pluronic™ F108 y Pluronic™ F68.

Pluronic™ F108 corresponde al poloxámero 338 y es el copolímero de bloque del polioxietileno, polioxipropileno que se ajusta, generalmente, a la fórmula HO[CH2CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y[CH2CH2O]zH en la que los valores promedio de x, y y z son, respectivamente, 128, 54 y 128. Otros nombres comerciales del poloxámero 338 son Hodag NONIONIC™ 1 108-F comercializado por Hodag y SYNPERONIC™ PE/F108 comercializado por ICI Americas.

La cantidad óptima relativa de palmitato de paliperidona y del modificador de superficie depende de varios parámetros. La cantidad óptima del modificador de superficie puede depender, por ejemplo, del modificador de superficie particular seleccionado, la concentración crítica de micela del modificador de superficie si es que forma micelas, el área de superficie del agente antisicótico, etc. Preferentemente, el modificador de superficie específico está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg por metro cuadrado de área de superficie del palmitato de paliperidona. Se prefiere, en el caso de palmitato de paliperidona (9-hidroxirisperidona palmitato), usar PLURONIC™ F108 como modificador de superficie y se prefiere una cantidad relativa (p/p) de ambos ingredientes de aproximadamente 6:1.

Las partículas de esta invención pueden prepararse mediante un método que comprende las etapas de dispersar palmitato de paliperidona en un medio de dispersión líquido y aplicar medios mecánicos en presencia de un medio de molido para reducir el tamaño de partícula del agente antisicótico a un tamaño promedio de partícula menores que aproximadamente 2,000 nm. Las partículas pueden reducirse en tamaño en presencia de un modificador de superficie. Alternativamente, las partículas pueden contactarse con un modificador de superficie después de la atrición.

Un procedimiento general para preparar las partículas de esta invención incluye (a) obtener palmitato de paliperidona en forma micronizada; (b) añadir el palmitato de paliperidona micronizado a un medio líquido para formar una premezcla; y (c) someter la premezcla a un medio mecánico en presencia de un medio de molido para reducir el tamaño promedio efectivo de partícula.

El palmitato de paliperidona en forma micronizada puede preparase mediante técnicas conocidas en la industria. Se prefiere que el tamaño de partícula del palmitato de paliperidona micronizado sea menor que aproximadamente 100 pm determinado por análisis de tamiz. Si el tamaño de partícula del palmitato de paliperidona micronizado es mayor que aproximadamente 100 m, entonces se prefiere que las partículas de palmitato de paliperidona se reduzcan a un tamaño menor que 100 pm.

El palmitato de paliperidona micronizado puede entonces añadirse a un medio líquido bajo que es prácticamente insoluble para formar una premezcla. La concentración de palmitato de paliperidona en el medio líquido (porcentaje en peso) puede variar ampliamente y depende del agente antisicótico seleccionado, del modificador de superficie seleccionado y de otros factores. Las concentraciones de palmitato de paliperidona adecuadas para composiciones varían de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 60 %, preferentemente, es de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 30 % y, con mayor preferencia, aproximadamente 7 % (p/v). Actualmente se prefiere usar una concentración de aproximadamente 100 mg eq de paliperidona por mi o aproximadamente 156 mg de palmitato de paliperidona por mi.

Un procedimiento más preferido implica la adición de un modificador de superficie a la premezcla antes de someterla a un medio mecánico para reducir el tamaño promedio efectivo de partícula. La concentración del modificador de superficie (porcentaje en peso) puede variar de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 90 %, preferentemente, de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 80 % y, con mayor preferencia, es aproximadamente 7 % (p/v).

La premezcla puede usarse directamente al someterla a un medio mecánico para reducir el tamaño promedio efectivo de partícula en la dispersión a menos de aproximadamente 2,000 nm. Se prefiere que la premezcla se use directamente al usar un molino de bolas para la atrición. Alternativamente, el agente antisicótico y, opcionalmente, el modificador de superficie pueden dispersarse en el medio líquido por medio de agitación adecuada tal como, por ejemplo, un molino de rodillos o una mezcladora tipo Cowles, hasta lograr una dispersión homogénea.

El medio mecánico aplicado para reducir el tamaño promedio efectivo de partículas del antisicótico puede, convenientemente, tomar la forma de un molino de dispersión. Los molinos de dispersión incluyen un molino de bolas, un molino triturador, un molino vibratorio, un molino planetario, molinos de medios tales como un molino de arena y un molino y un molino de bolillas. Se prefiere un molino de medios debido al tiempo de molienda relativamente más corto requerido para proporcionar la reducción deseada del tamaño de las partículas. Para la molienda de medios, la viscosidad aparente de la premezcla está, preferentemente, entre aproximadamente 0.1 Pa.s y aproximadamente 1 Pa.s. Para la molienda de bolas, la viscosidad aparente de la premezcla está, preferentemente, entre aproximadamente 1 mPa.s y aproximadamente 100 mPa.s.

El medio de molido para la etapa de reducción del tamaño de partícula puede seleccionarse de un medio rígido, preferentemente, esférico o en forma de particulado que tenga un tamaño promedio menor que aproximadamente 3 mm y, con mayor preferencia, menor que aproximadamente 1 mm. Tal medio, a ser posible, puede proporcionar tiempos de procesamiento más cortos a las partículas de la invención e impartir menos desgaste al equipo de molienda. Se cree que la selección del material para el medio de molido no es crítica. No obstante, aproximadamente 95 % de ZrO estabilizado con magnesia, silicato de zirconio y medio de molido de vidrio proporcionan partículas aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas. Además, otros medios son útiles, tales como bolillas poliméricas, acero inoxidable, titania, alúmina y aproximadamente 95 % de ZrO estabilizado con itrio. Los medios de molido preferidos tienen una densidad mayor que aproximadamente 2.5 g/cm3 e incluyen aproximadamente 95 % de ZrO estabilizado con magnesia y perlas poliméricas.

El tiempo de atrición puede variar ampliamente y depende principalmente del medio mecánico particular y las condiciones de procesamiento seleccionadas. Para los molinos de rodillo, pueden requerirse tiempos de procesamiento de hasta dos días o más.

Las partículas deben reducirse en tamaño a una temperatura que no degrade significativamente el agente antisicótico. Las temperaturas de procesamiento menores que aproximadamente 30 °C a aproximadamente 40 °C son generalmente preferidas. Si se desea, el equipo de procesamiento puede enfriarse con un equipo de enfriamiento convencional. El método se lleva a cabo convenientemente bajo condiciones de temperatura ambiente y en presiones de procesamiento que son seguras y eficaces para el proceso de molienda.

El modificador de superficie, si no estuvo presente en la premezcla, debe añadirse a la dispersión después de la atrición en una cantidad tal como la descrita anteriormente para la premezcla. Después de eso, la dispersión puede mezclarse, por ejemplo, por agitación vigorosa. Opcionalmente, la dispersión puede someterse a una etapa de sonicación por medio del uso de, por ejemplo, un suministro de energía ultrasónica.

Las composiciones acuosas de acuerdo con la presente invención convenientemente comprenden, además, un agente de suspensión y un tampón y, opcionalmente, uno o más conservantes y un agente isotónico. Ingredientes particulares pueden funcionar como dos o más de estos agentes simultáneamente, por ejemplo, comportarse como un conservante y un tampón, o comportarse como un tampón y un agente isotónico.

Los agentes de suspensión adecuados para usar en las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención son los derivados de celulosa, por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginatos, quitosana, dextranos, gelatina, polietilenglicoles, éteres de polioxietileno- y polioxipropileno. Preferentemente, la carboximetilcelulosa sódica de usa en una concentración de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 %, con mayor preferencia, aproximadamente 1 % (p/v). Los agentes humectantes adecuados para usar en las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención son los derivados de polioxietileno de ésteres de sorbitán, por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80, lecitina, éteres de polioxietileno y polioxipropileno, deoxicolato sódico. Preferentemente, el polisorbato 20 se usa en una concentración de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 3 %, con mayor preferencia, aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 2 %, con mayor preferencia, aproximadamente 1.1 % (p/v).

Los agentes amortiguadores adecuados son sal de ácidos débiles y deben usarse en cantidad suficiente para volver la dispersión neutra a muy ligeramente básica (hasta el valor de pH de aproximadamente 8.5), preferentemente, en el intervalo de pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 7.5. Se prefiere particularmente el uso de una mezcla de fosfato disódico de hidrógeno (anhidro) (típicamente, aproximadamente 0.9 % (p/v)) y fosfato dihidrógeno de sodio monohidrato (típicamente, aproximadamente 0.6 % (p/v)). Este tampón también hace que la dispersión sea isotónica y, además, menos propensa a la floculación del éster suspendido en ella.

Los conservantes son antimicrobianos y antioxidantes que pueden seleccionarse del grupo que consiste en ácido benzoico, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, clorbutol, un galato, un hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacresol, cloruro de benzetonio, cloruro de miristilo-gamma-picolinio, acetato fenilmercúrico y timerosal. Particularmente, es el alcohol bencílico el que puede usarse en una concentración hasta aproximadamente 2 % (p/v), preferentemente, hasta aproximadamente 1.5 % (p/v).

Los agentes isotónicos son, por ejemplo, cloruro sódico, dextrosa, manitol, sorbitol, lactosa, sulfato sódico. Convenientemente, las suspensiones comprenden de aproximadamente 0 % a aproximadamente 10 % (p/v) de agente isotónico. El manitol puede usarse en una concentración de aproximadamente 0 % a aproximadamente 7 %, con mayor preferencia, sin embargo, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % (p/v), especialmente, de aproximadamente 1.5 % a aproximadamente 2 % (p/v) de uno o más electrólitos se usan para volver la suspensión isotónica, aparentemente debido a que los iones ayudan a evitar la floculación del éster suspendido. Particularmente, los electrólitos del tampón sirven como agente isotónico.

Una característica particularmente deseable en una formulación de depósito inyectable se refiere a la facilidad con la que se la puede administrar. Particularmente, tal inyección debe ser factible por medio del uso de una aguja tan fina como sea posible en un lapso de tiempo tan corto como sea posible. Esto puede lograrse con las suspensiones acuosas de la presente invención al mantener la viscosidad por debajo de aproximadamente 75 mPa.s, preferentemente, por debajo de aproximadamente 60 mPa.s. Las suspensiones acuosas de esta viscosidad o más baja pueden ponerse fácilmente en una jeringa (por ejemplo, de un frasco) e inyectarse con una aguja fina (por ejemplo, una aguja 21 G 3.81 cm (1 ½ pulgada), 22G 5.08 cm (2 pulgadas), 22G 3.18 cm (1 ¼ pulgadas) o 23G 2.54 cm (1 pulgada)). Las agujas preferidas para inyectar son las agujas 22G 22G 3.81 cm (1 ½ pulgada) de pared regular y 23G 2.54 cm (1 pulgada) de pared regular.

Idealmente, las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención comprenden tanto profármaco como puede ser tolerado para mantener el volumen inyectado al mínimo y tan poco del otro ingrediente como sea posible. Particularmente, tal composición es en peso en base al volumen total de la composición: (a) de aproximadamente 3 % a 20 % (p/v) del profármaco; (b) de aproximadamente 0.5 % a 2 % (p/v) de un agente humectante; (c) uno o más agentes amortiguadores suficiente para volver la composición neutra a ligeramente básica (pH 8.5); (d) de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 2 % (p/v) de un agente de suspensión; (e) hasta aproximadamente 2 % (p/v) de conservantes; y (f) agua q.s. ad 100 %. Preferentemente, la suspensión acuosa se elabora en condiciones asépticas y no se empleará ningún conservante. Los métodos apropiados para preparar asépticamente palmitato de paliperidona se describen en la patente núm. WO 2006/1 14384 que se incorpora en la presente descripción como referencia.

La forma de dosificación acuosa preferida contiene ingredientes inactivos que son polisorbato 20, polietilenglicol 4000, monohidrato de ácido cítrico, hidrógeno fosfato disódico anhidro, fosfato sódico dihidrógeno monohidrato, hidróxido sódico y agua para inyección. Los mg de compuesto liberado en esa forma de dosificación al paciente puede ser de aproximadamente 25 a aproximadamente 150 mg (por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg,) en forma de dosificación inyectable.

Como se usa en la presente invención, un dosis o dosificación se expresa como miligramos (mg) de palmitato de paliperidona. La dosificación de palmitato de paliperidona también puede expresarse como equivalentes de mg (mg eq.) de paliperidona con aproximadamente 39, 78, 117, 156 y 234 mg de palmitato de paliperidona que equivalen a aproximadamente 25, 50, 75, 100 y 150 mg eq., de paliperidona, respectivamente.

El término "antisicóticos" o "fármaco antisicótico", como se usa en la presente descripción, significa cualquier medicación usada para disminuir o mejorar los síntomas de psicosis en una persona con un trastorno psicótico e incluye, pero sin limitarse a, los siguientes compuestos: maleato de acetofenazina; bromhidrato de alentemol; alpertina; azaperona; maleato de batelapina; benperidol; hidrocloruro de benzindopirina; brofoxina; bromperidol; decanoato de bromperidol; hidrocloruro de butaclamol; butaperazina; maleato de butaperazina; maleato de carfenazina; hidrocloruro de carvotrolina; clorpromazina; hidrocloruro declorpromazina; clorprotixeno; cinpereno; cintriamida; fosfato de clomacrán; clopentixol; clopimozida; mesilato de clopipazán; clorhidrato de cloroperona; clotiapina; maleato de clotixamida; clozapina; clorhidrato de ciclofenazina; droperidol; clorhidrato de etazolato; fenimida; flucindol; flumezapina; decanoato de flufenazina; enantato de flufenazina; clorhidrato de flufenazina; fluspiperona; fluspirileno; flutrolina; clorhidrato de gevotrolina; halopemida; haloperidol; decanoato de haloperidol; iloperidona; clorhidrato de imidolina; lemperona; succinato de mazapertina; mesoridazina; besilato de mesoridazina; metiapina; milemperona; milipertina; clorhidrato de molindona; clorhidrato de naranol; clorhidrato de neflumozida; ocaperidona; olanzapina; oxiperomida; penfluridol; maleato de pentiapina; perfenazina; pimozida; clorhidrato de pinoxepina; pipamperona; piperacetazina; edisilato de proclorperazina; maleato de proclorperazina; clorhidrato de promazina; quetiapina; remoxiprida; clorhidrato de remoxiprida; clorhidrato de rimcazol; clorhidrato de seperidol; sertindol; setoperona; espiperona; tioridazina; clorhidrato de tioridazina; tiotixeno; tiotixeno; clorhidrato de tiotixeno; clorhidrato de tioperidona; clorhidrato de tiospirona; clorhidrato de trifluoperazina; trifluperidol; triflupromazina; clorhidrato de triflupromazina y clorhidrato de ziprasidona.

El término "paciente psiquiátrico" como se usa en la presente descripción, se refiere a un ser humano, quien ha sido el objeto de tratamiento, o experimento para un "trastorno mental", y "enfermedad mental" se refiere a los términos que se encuentran en el Diagnostic and Statistical Manual (DSM IV), American Psychological Association (APA). Las personas con habilidad ordinaria en la técnica apreciarán que los ésteres de paliperidona (por ejemplo, palmitato de paliperidona) pueden administrarse a pacientes psiquiátricos para todos los usos conocidos de la risperidona. Estos trastornos mentales incluyen, pero no se limitan a, esquizofrenia; trastorno bipolar u otras enfermedades en las que se evidencia psicosis, conducta agresiva, ansiedad o depresión. Esquizofrenia se refiere a estados caracterizados como esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos esquizofreniformes, en DSM-IV-TR, tales como la categoría 295.xx. Trastorno bipolar se refiere a una enfermedad caracterizada como un trastorno bipolar, en DSM-IV-TR tal como la categoría 296. xx que incluye bipolar I y transtorno bipolar II. El DSM-IV-TR fue preparado por la Task Forcé on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric Association y proporciona descripciones claras de las categorías de diagnóstico. Las enfermedades patológicas-psicológicas, que son psicosis o pueden asociarse con características psicóticas incluyen, pero no se limitan a, los siguientes trastornos que están caracterizados en el DSM-IV-TR. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised, 3.° ed. (1994). El profesional calificado podrá reconocer que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para las enfermedades psicológicas patológicas y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico científico. Los ejemplos de enfermedades psicológicas patológicas que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, retraso mental leve (317), retraso mental moderado (318.0), retraso mental severo (318.1), retraso mental profundo (318.2), retraso mental de gravedad no especificada (319), trastorno autístico (299.00), trastorno de Rett (299.80), transtorno disociativo de la infancia (299.10), transtorno de Asperger (299.80), transtorno generalizado del desarrollo no especificado (299.80), transtorno por déficit de atención con hiperactividad tipo combinado (314.01), transtorno por déficit de atención con hiperactividad tipo con predominio del déficit de atención (314.00), transtorno por déficit de atención con hiperactividad tipo con predominio hiperactivo impulsivo (314.01), transtorno por déficit de atención con hiperactividad NOS (314.9), transtorno del comportamiento (tipo de inicio infantil/de inicio adolescente 312.8), transtorno negativista desafiante (313.81), transtorno de comportamiento perturbador no especificado (312.9), tipo solitario agresivo (312.00), transtorno del comportamiento, tipo no diferenciado (312.90), transtorno de la Tourette (307.23), transtorno de tics motores o vocales crónicos (307.22), transtorno de tics transitorios (307.21), transtorno de tics no especificado (307.20), delirium por intoxicación por alcohol (291.0), delirium por abstinencia de alcohol (291.0), demencia persistente inducida por alcohol (291.2), trastorno psicótico inducido por alcohol con ideas delirantes (291.5), trastorno psicótico inducido por alcohol con alucinaciones (291.3), Intoxicación simpaticomimética por anfetaminas o sustancias de acción similar (292.89), delirium simpatomimético por intoxicación por anfetamina o sustancias de acción similar (292.81), trastorno simpatomimético psicótico inducido por anfetamina o sustancias de acción similar con ideas delirantes (292.1 1), trastorno simpatomimético psicótico inducido por anfetamina o sustancias de acción similar con alucinaciones (292.12), trastornos inducidos por Cannabis con ideas delirantes (292.1 1), trastornos inducidos por Cannabis con alucinaciones (292.12), Intoxicación por cocaína (292.89), delirium por intoxicación por cocaína (292.81), trastornos inducidos por cocaína con ideas delirantes (292.1 1), trastornos inducidos por cocaína con alucinaciones (292.12), Intoxicación por alucinógenos (292.89), delirium por intoxicación por alucinógenos (292.81), trastornos psicóticos inducidos por alucinógenos con ideas delirantes (292.11), trastornos psicóticos inducidos por alucinógenos con alucinaciones (292.12), trastorno del estado de ánimo inducido por alucinógenos (292.84), trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos (292.89), trastorno relacionado con alucinógenos no especificado (292.9), Tnhalant Intoxication (292.89), Inhalant Intoxication Delirium (292.81), Inhalant-lnduced Persisting Dementia (292.82), Inhalant-lnduced Psychotic Disorder with Delusions (292.11), Tnhalant- Induced Psychotic with Hallucinations (292.12), Inhalant-lnduced Mood Disorder, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos (292.89), trastorno relacionado con alucinógenos no especificado (292.9), delirium por intoxicación por opiáceos (292.81), trastorno psicótico inducido por opiáceos con ideas delirantes (292.1 1 ), trastorno psicótico inducido por opiáceos con alucinaciones (292.12), trastorno del estado de ánimo inducido por opiáceos (292.84), intoxicación por fenciclidina (PCP) o arilciclohexilamina de acción similar (292.89), delirium por intxocación por fenciclidina (PCP) o arilciclohexilamina de acción similar (292.81), trastorno psicótico inducido por fenciclidina (PCP) o arilciclohexilamina de acción similar con ideas delirantes (292.1 1), trastorno psicótico inducido por fenciclidina (PCP) o arilciclohexilamina de acción similar con alucinaciones (292.12), trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina (PCP) o arilciclohexilamina de acción similar (292.84), trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina (PCP) o arilciclohexilamina de acción similar (292.89), trastorno relacionado con fenciclidina (PCP) o arilciclohexilamina de acción similar no especificado (292.9), intoxicación por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), delirium por intoxicación por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.81), delirium por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.81), demencia persistente inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.82), trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos con ideas delirantes (292.1 ), trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos con alucinaciones (292.12), trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.84), trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), intoxicación por otras sustancias (o desconocidas) (292.89), delirium inducido por otras sustancias (o desconocidas (292.81) , demencia persistente inducida por otras sustancias (o desconocidas) (292.82) , trastorno psicótico inducido por otras sustancias (o desconocidas) con ideas delirantes (292.11), trastorno psicótico inducido por otras sustancias (o desconocidas) con alucinaciones (292.12), trastorno del estado de ánimo inducido por otras sustancias (o desconocidas) (292.84), trastorno de ansiedad inducido por otras sustancias (o desconocidas) (292.89), trastorno relacionado con otras sustancias (o desconocidas) no especificado (292.9), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno por estrés postraumático (309.81), trastorno de ansiedad generalizada (300.02), trastorno de ansiedad no especificado (300.00), trastorno dismórfico corporal (300.7), hipocondriasis (o neurosis hipocondríaca (300.7), trastorno de somatización (300.81), trastorno somatomorfo indiferenciado (300.81), trastorno somatomorfo no especificado (300.81), trastorno explosivo intermitente (312.34), cleptomanía (312.32), juego de apuestas patológico (312.31), piromanía (312.33), tricotilomanía (312.39) y trastorno del control de los impulsos no especificado (312.30), esquizofrenia, tipo paranoide, (295.30), esquizofrenia, tipo desorganizado (295.10), esquizofrenia, tipo catatónico, (295.20), esquizofrenia, tipo indiferenciado (295.90), esquizofrenia, tipo residual (295.60), trastorno esquizofreniforme (295.40), trastorno esquizoafectivo (295.70), trastorno delirante (297.1), trastorno psicótico breve (298.8), trastorno psicótico compartido (297.3), trastorno psicótico debido a una enfermedad médica general con ideas delirantes (293.81 ), trastorno psicótico debido a una enfermedad médica general con alucinaciones (293.82), trastornos psicóticos no especificados (298.9), depresión mayor, episodio único, severo, sin características psicóticas (296.23), depresión mayor, recurrente, severa, sin características psicóticas (296.33), trastorno bipolar, mixto, severo, sin características psicóticas (296.63), transtorno bipolar, mixto, severo, con características psicóticas (296.64), transtorno bipolar, maníaco, severo, sin características psicóticas (296.43), transtorno bipolar, maníaco, severo, con características psicóticas (296.44), transtorno bipolar, deprimido, severo, sin características psicóticas (296.53), transtorno bipolar, deprimido, severo, con características psicóticas (296.54), trastorno bipolar II (296.89), trastorno bipolar no especificado (296.80), trastornos de la personalidad, paranoide (301.0), trastornos de la personalidad, esquizoide (301.20), trastornos de la personalidad, esquizotípico (301.22), trastornos de la personalidad, antisocial (301.7) y trastornos de la personalidad, límite (301.83). Los números en paréntesis se refieren a las categorías del DSM-IV-TR.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente descripción, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos o humano que es buscado por el investigador veterinario, médico u otro clínico, que incluye aliviar los síntomas de la enfermedad o trastorno que se trata.

Las personas con habilidad en el tratamiento de trastornos pueden determinar fácilmente la cantidad efectiva de paliperidona para administrar para el tratamiento de los trastornos indicados anteriormente. A modo de ejemplo, una cantidad efectiva de paliperidona para el tratamiento de trastornos mentales sería de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg en peso corporal. Para la presente invención se prefiere dosificar a los pacientes con aproximadamente 25 mg- eq. a aproximadamente 150 mg eq. de paliperidona, o aproximadamente 39 mg a aproximadamente 234 mg de palmitato de paliperidona. La cantidad de palmitato de paliperidona se suministra en suficiente cantidad para proporcionar la dosis equivalente de paliperidona después de que la fracción de ácido palmítico se elimina del éster (por ejemplo, 156 mg corresponde a paliperidona 100 mg). Se prefiere una modalidad de la presente invención, en donde el palmitato de paliperidona se administra mediante inyección intramuscular una vez por mes.

Cuando se les pregunta, aproximadamente la mitad de los pacientes en un estudio de 13 semanas dijeron que prefieren inyecciones en el músculo deltoides en lugar del músculo glúteo, siendo la razón más común de esta preferencia que es más fácil, menos avergonzante y más rápida que una inyección en el músculo glúteo. Además, puede ser más beneficioso para los pacientes que aprueban solamente las inyecciones deltoides debido a paranoia y otras sintomatologías psiquiátricas. Al considerar la frecuencia de dosificación, la formulación en base acuosa y la flexibilidad del lugar de inyección para acomodar las preferencias de los pacientes en conjunto, el palmitato de paliperidona puede proporcionar las ventajas de conveniencia y aceptabilidad mejorada comparadas con fármaco antisicóticos anteriores. Con la disponibilidad de palmitato de paliperidona, los médicos pueden necesitar manejar el tratamiento de cambio de los pacientes de otros fármacos antisicóticos a palmitato de paliperidona.

Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan para ilustrar aun más la presente invención.

EJEMPLO 1 Metodología Modelos de farmacocinética poblacional Un modelo comprensivo de farmacocinética poblacional (PK) se desarrolló para el palmitato de paliperidona en base a datos de estudios previos de sujetos con esquizofrenia. Brevemente, un modelo de 1-compartimento con eliminación a la primera orden describió mejor el PK de paliperidona después de la administración intramuscular del éster de palmitato de paliperidona. Tal como se muestra en la Figura 1 , el componente de absorción del modelo permitió que una fracción (F2) de la dosis ingresara al compartimiento central relativamente rápido por medio de un proceso de cero órdenes con una duración D2. Después de cierta demora, la fracción restante (1 -F2) ingresó a la circulación sistémica por medio de un proceso de primera orden (KA) que determina la forma de la curva de tiempo de concentración del plasma después de la inyección. NONMEM® Versión V (Icón Development Solutions, Ellicott City, MD) ejecutado con NM-TRAN versión III se empleó para conducir todos los análisis y simulaciones de población PK en concordancia con las guías NONMEM Users Guides (Icón Development Solutions, Ellicott City, MD).

NONMEM fue activado con el uso de informática en malla J&JPRD por medio del uso del recopilador Intel FORTRAN 9.0 para Windows. La generación de conjuntos de datos para simulaciones de NONMEM y visualización de los resultados se realizó con el software S Plus® 6.0 professional reléase 2 (Insightful Corporation, Seattle, WA). La creación del modelo incluyó datos agrupados de aproximadamente 1 ,795 sujetos de seis estudios de Fase I y cinco estudios de Fase 2 y 3. Un total de 18,530 muestras de PK con puntos de tiempo de concentración válidos fueron parte de la base de datos poblacional. El modelo final del análisis de la población histórica PK [(Informe Pop PK de palmitato de paliperidona)], que incluye todas las covariables significativas de los sujetos se usó para evaluar varios regímenes de dosificación para palmitato de pallperidona incluidos el tratamiento de dosis omitida y el tratamiento de cambio.

Además, se desarrolló un modelo PK de población comprensiva para la formulación oral de liberación prolongada de paliperidona o INVEGA. El modelo se construyó con datos agrupados de aproximadamente 1 ,368 sujetos con aproximadamente 21 ,183 concentraciones de paliperidona de todas las fases de desarrollo del fármaco INVEGA. El PK de paliperidona en plasma se capturó mejor con un modelo de disposición de dos compartimientos abiertos con eliminación lineal del compartimiento central. La absorción se modeló con una entrada de secuencia cero en un compartimiento de depósito y absorción de primer orden con un intervalo de tiempo desde el depósito al compartimiento central. La absorción relativamente más rápida de paliperidona de la ruta por vía oral permitió la identificación del compartimiento periférico distribuidor, que no es discernible en los datos PK inestables de palmitato de paliperidona. El modelo final de paliperidona de este análisis histórico que incluye todas las covariables significativas se usó para simular una exposición PK de paliperidona por vía oral en varios niveles de dosis.

Los perfiles de PK para aproximadamente 5,000 sujetos se simularon para sujetos que recibían palmitato de paliperidona (INVEGA® SUSTENNA™) inyectable y paliperidona (INVEGA®) por vía oral. Para cada conjunto de datos, las covariables de interés se obtuvieron por remuestreo de las covariables del sujeto (la unidad de remuestreo fue el sujeto) disponibles en la base de datos PK de los sujetos para el palmitato de paliperidona y se mantuvo la distribución conjunta de las características específicas de los sujetos. Para evaluar el resultado de las simulaciones, la mediana poblacíonal y aproximadamente 90 % del intervalo de predicción de la concentración de plasma simulada contra los perfiles de tiempo se plotearon en conjunto.

Además, se desarrolló un modelo compartimental para RISPERDAL® CONSTA® que incluyó un submodelo de disposición de un compartimiento caracterizado por la distribución de holgura y volumen y tres rutas de absorción paralela: una ruta inmediata que describía la absorción de risperidona no encapsulada y una ruta rápida y lenta de liberación sostenida. Para la construcción del modelo se usaron los datos para el RISPERDAL® CONSTA® que se originaron solamente de los últimos 20 kilos de la escala de fabricación que se usaron en los ensayos de la Fase III y la formulación "a comercializarse" se usó como fuente de información. Se tuvo que adoptar un enfoque de dos etapas para modelar RISPERDAL® CONSTA® PK porque el perfil de la fracción activa después de la administración intramuscular de formulaciones de microesferas de depósito era extremadamente complejo (liberación inmediata de una pequeña cantidad de risperidona no encapsulada seguida de procesos de liberación sostenida que difieren en la velocidad de liberación junto con dilación variable en el inicio de las liberaciones). El modelo se ajustó a los perfiles individuales de tiempo de concentración de fracciones activas. Sin embargo, la versión del modelo de efectos mixtos que incluía la variabilidad interindividual en parámetros no pudo ajustarse debido a problemas numéricos con el software NONMEM. Así, en la primera etapa, se obtuvieron parámetros PK con cálculos individuales de fracciones activas (risperidona + paliperidona) por medio de estudios clínicos en donde se hizo un muestreo intensivo de sangre en aproximadamente 56 sujetos. Estos estimados se usaron como parte de la segunda etapa en un enfoque no paramétrico para realizar simulaciones poblacionales. Para el conjunto de datos de simulaciones, los parámetros de interés se obtuvieron por remuestreo de cada cálculo (n=5,000 sujetos) donde la unidad de remuestreo fue el sujeto. Este método pudo retener la distribución conjunta de parámetros específicos de los sujetos. Además, se pudo observar que una a descripción de la variabilidad inter-sujetos computada por este método sería una infravaloración debido al pequeño tamaño que se usó para la construcción de este modelo. Por lo tanto, el intervalo de predicción de las simulaciones de RISPERDAL® CONSTA® debe interpretarse con cautela. Para evaluar el resultado de las simulaciones, la mediana poblacional y aproximadamente 90 % del intervalo de predicción de la concentración de plasma simulada contra los perfiles de tiempo se plotearon en conjunto. El suplemento por vía oral que se usó durante las primeras semanas de terapia con RISPERDAL® CONSTA® se ignora en este modelo para simplificar este complejo ejercicio.

Para añadir credibilidad al ejercicio de simulación para los regímenes de inicio, se compararon proyecciones basadas en el modelo con los datos limitados y/o escasos observados de los estudios clínicos.

EJEMPLO 2 Dosis omitidas Para manejar a los pacientes que omitieron la dosis del tratamiento, se usaron simulaciones para evaluar el tratamiento de reinicio en los pacientes que no tuvieron la semana 4 de dosis de palmitato de paliperidona y volvieron al tratamiento en las semanas 5, 6, 7 u 8. Las simulaciones también se usaron para evaluar el tratamiento de reinicio en pacientes que tuvieron un lapso prolongado de más de aproximadamente 6 meses. Al paciente se le puede administrar una sola dosis el día 1 por medio del uso de la de mantenimiento que se le hubiera administrado exactamente la semana 4.°, o dos dosis el día 1/día 8 por medio del uso de la misma como dosis de mantenimiento. Ambas posibilidades se investigaron para los escenarios de la semana aproximadamente 5, 6, 7 y 8 por medio del uso de las dosis de aproximadamente 39, 78, 117, 156 y 234 mg de palmitato de paliperidona. El punto de tiempo en el que sería apropiado el reinicio con 2 dosis se juzgó en base a la inspección visual de curvas simuladas. Los perfiles después de una dosis omitida se evaluaron empíricamente y la proximidad a los niveles de estado estacionario fue el criterio para calcular la utilidad de esos esquemas de dosificación.

Estos resultados en las Figuras 2 a 4 indicaron que el tratamiento de reinicio después de que los pacientes no recibieron sus dosis de mantenimiento o la dosis estabilizada de la semana 4, dependía del lapso de tiempo desde la última inyección. Por ejemplo, a los pacientes que no recibieron la dosis de mantenimiento de la semana 4 y volvieron al reinicio en la semana 5 o 6 (es decir, el lapso de tiempo desde la última inyección es mayor que aproximadamente 4 semanas y menor que aproximadamente 6 semanas) se les puede administrar una sola dosis de reinicio en la dosis estabilizada previamente, seguida de inyecciones mensuales (Figuras 2 y 3). La dosis puede administrarse en el músculo deltoides con una aguja de 2.54 cm (1.0 pulgada) 23-G para los pacientes que pesan menos de aproximadamente 90 kg o una aguja de 3.81 cm (1.5 pulgadas) 22-G para los que pesan aproximadamente 90 kg o más, o en el músculo glúteo con una aguja de 3.81 cm (1.5-pulgadas) 22-G para todos los pesos. Además, [Figura 6, Panel A y B] esto se recomienda porque los modelos mostraron que el reinicio con dos dosis el día 1/día 8 resultaron en una concentración de plasma más alta que lo deseado (Figura 3).

Las simulaciones también mostraron que a los pacientes que no recibieron la dosis de mantenimiento de la semana 4 y volvieron al reinicio en la semana 7 u 8 (es decir, el lapso de tiempo desde la última inyección es mayor que aproximadamente 6 semanas y menor que aproximadamente 6 meses) se les puede administrar dos dosis de reinicio en la dosis estabilizada previamente, seguidas de inyecciones mensuales. Las dos dosis el día 1/día 8 permiten la reobtención rápida de la concentración de plasma de estado estacionario (Figura 3). Además, las dos dosis de reinicio se inyectaron en el músculo deltoides con una aguja de 2.54 cm (1.0 pulgada) 23-G para los pacientes con un peso menor que aproximadamente 90 kg o una aguja de 3.81 cm (1.5 pulgada) 22-G para los pacientes con peso igual o mayor que aproximadamente 90 kg. Cada una de las dos dosis de reinicio fue la dosis estabilizada previamente, excepto cuando el paciente se estabilizó con una dosis de aproximadamente 234 mg. Para el paciente estabilizado con una dosis de aproximadamente 234 mg de palmitato de paliperidona, el modelo recomendó que cada una de las dos primeras dosis sea de aproximadamente 56 mg de palmitato de paliperidona.

Las simulaciones recomendaron, además, que los pacientes que no recibieron la dosis de mantenimiento de la semana 4 y retornaron después de aproximadamente 6 meses, debían reiniciar el tratamiento nuevamente (Figura 4). Es decir, a los pacientes se les administró aproximadamente 234 mg de palmitato de paliperidona el día 1 y aproximadamente 156 mg el día 8. Cada dosis se administró en el músculo deltoides con la aguja seleccionada en base al peso del paciente según se indicó anteriormente. La dosis de reinicio se siguió con inyecciones mensuales de palmitato de paliperidona con las recomendaciones de dosis de mantenimiento tal como se indicó anteriormente. Finalmente, los modelos de simulaciones indicaron que hay una ventana de dosificación de ±2 días para la administración de la segunda dosis, si es necesario, y una ventana de dosificación de ±7 días para la administración de la dosis de mantenimiento mensual (datos no mostrados).

EJEMPLO 3 Tratamiento de cambio de antisicótico por vía oral Se desarrollaron modelos o simulaciones farmacocinéticas para examinar los niveles de fármaco cuando se cambió a los pacientes de paliperidona oral de liberación prolongada (ER) a palmitato de paliperidona. Los modelos también determinaron si se podía discontinuar los antisicóticos permeables orales tales como paliperidona ER al momento del inicio del tratamiento con palmitato de paliperidona.

Los modelos examinaron pacientes que fueron tratados con una dosificación diaria de aproximadamente 6 mg de paliperidona ER e iniciados con palmitato de paliperidona el primer día después de la última dosis oral de paliperidona ER. Las concentraciones de paliperidona simuladas de su éster de palmitato se añadieron a los niveles de fármaco de paliperidona ER por medio de los principios de superposición. Los modelos de simulaciones analizaron dos escenarios: (A) pacientes que cambiaron de la dosis de aproximadamente 6 mg de paliperidona ER a palmitato de paliperidona con las dos dosis de inicio de aproximadamente 150 mg-eq. en el músculo deltoides el día 1 de tratamiento y aproximadamente 100 mg-eq. en el músculo deltoides una semana más tarde; y (B) pacientes que cambiaron de la dosis de aproximadamente 6 mg de paliperidona ER a palmitato de paliperidona con una sola inyección el día 1 con dosis de aproximadamente 150 mg-eq. Los resultados de las simulaciones se mostraron en la Figura 5.

Tal como se muestra en la Figura 5A, los niveles deseados de plasma de paliperidona se mantuvieron durante la primera semana de tratamiento de cambio de aproximadamente 6 mg de paliperidona ER, al día 1/día 8 del régimen de inicio de palmitato de paliperidona. Aunque los niveles de plasma de paliperidona declinan rápidamente del tratamiento por vía oral, los niveles o concentración de plasma incrementaron debido a la administración intramuscular de palmitato de paliperidona el día 1 . Después de eso, la administración de la 2 ° dosis de aproximadamente 100 mg-eq. el día 8 mantuvo los niveles de fármaco en el intervalo terapéutico deseado.

Por el contrario, los resultados de la Figura 5B mostraron que cuando se saltó la inyección del día 8, los niveles de plasma de paliperidona comenzaron a declinar y se volvieron más bajos que el intervalo terapéutico deseado en aproximadamente 2 semanas después de la inyección del día 1 . Por lo tanto, el régimen de inicio del día 1/día 8 de palmitato de paliperidona proporcionó un tratamiento eficaz para cambias a los pacientes de antisicóticos por vía oral.

Además de los análisis basados en simulaciones, se realizó una búsqueda de literatura para evaluar las características farmacocinéticas de otros antisicóticos por vía oral. Los resultados de búsqueda de literatura de antisicóticos típicos y atípicos se mostraron en los cuadros 1 y 2, respectivamente.

CUADRO 1 Media vida terminal de antisicóticos típicos por vía oral Antisicótico típico por vía oral Media vida terminal Clorpromazina 8-35 horas a Flupentixol 22-36 horas 3 Flufenazina 14-24 horas 3 Haloperidol 12-36 horas a Loxapina 4 horas Molindona 1.5 horas b Perfenazina 8-21 horas a Pimozida 2-3 días Proclorperazina 4-8 horas b Tíoridazina 9-30 horas a Tiotixeno 34 horas a Trifluoperazina 10-20 horas " a Ereshefsky L. Pharmacokinetics and drug interactions: update for new antipsychotics. J Clin Psychiatry. 1996;57 Supl 1 1 :12-25. b "Antisicótico típico" en Wikipedia: The Free Encyclopedia, Wikimedia Foundation Inc [Encyclopedia on-line]; obtenido el 6 de agosto de 2009.

CUADRO 2 Media vida terminal de antisicóticos atípicos por vía oral Antipsicótico atípico por vía oral Media vida terminal Amisulprida 12 horas 0 Aripiprazol 47-68 horas 0 Clozapina 9-17 horas 0 Olanzapina 33 horas 0 Paliperidona (9-hidroxi-risperidona) 25 horas d Quetiapina 6 horas 0 Fracción activa de risperidona" 22 horas c Sertindol 70 horas 0 Ziprasidona 8-10 horas 0 Mauri MC, Volonteri LS, Colasanti A, Fiorentini A, De Gaspari IF, Bareggi SR. Clinical pharmacokinetics of atypical antipsychotics: a critical review of the relationship between plasma concentrations and clinical response. Clin Pharmacokinet. 2007;46(5):359-88.

Vermeir M, Naessens I, Remmerie B, Mannens G, Hendrickx J, Sterkens P, Talluri K, Boom S, Eerdekens M, van Osselaer N, Cleton A. Absorption, metabolism, and excretion of paliperidone, a new monoaminergic antagonist, in humans. Drug Metab Dispos. 2008 Abr; 36(4):769-79.

La fracción activa es la suma del fármaco primario más su metabolito activo 9-hidroxi-risperidona Tal como se muestra en los cuadros, todos los antisicóticos por vía oral tienen media vida menor que aproximadamente 3 días. Dada la corta media vida de los antisicóticos por vía oral, los niveles de fármaco del antisicótico por vía oral anterior declinarían rápidamente durante la primera semana de inicio con palmitato de paliperidona. Además, más de aproximadamente 75 % del fármaco de terapia por vía oral se eliminaría de la circulación sistémica en la primera semana. Estos resultados apoyaron más aún las simulaciones de que una segunda dosis de carga de palmitato de paliperidona después de 7 días o el día 8.° después del día 1 de tratamiento obtendría las concentraciones paliperidona dentro del intervalo terapéutico deseado.

EJEMPLO 4 Tratamiento de cambio de otro antisicótico inyectable de acción prolongada También se desarrollaron modelos o simulaciones farmacocinéticos para examinar los niveles de fármaco cuando se cambió a los pacientes de RISPERDAL® CONSTA® a palmitato de paliperidona. El modelo también determinó si el tratamiento con palmitato de paliperidona podría iniciarse en la próxima inyección programada de otro antisicótico inyectable tal como RISPERDAL® CONSTA®.

Los modelos examinaron pacientes que fueron tratados con un programa de administración de RISPERDAL® CONSTA® dos veces por semana y se los cambió a palmitato de paliperidona durante aproximadamente dos semanas después de su última inyección de RISPERDAL® CONSTA®. Las concentraciones de paliperidona simuladas de su éster de palmitato se añadieron al perfil de la fracción activa de RISPERDAL® CONSTA® mediante los principios de superposición, debido a que RISPERDAL® CONSTA® tiene la misma fracción activa que el palmitato de paliperidona.

Las concentraciones de plasma se simularon con inyección de palmitato de paliperidona en aproximadamente dos semanas después de la última inyección de RISPERDAL® CONSTA® seguida de inyecciones mensuales de palmitato de paliperidona. Los modelos de simulaciones analizaron dos escenarios: (A) un escenario de dosis baja, en donde los pacientes cambiaron de aproximadamente 25 mg RISPERDAL® CONSTA® a aproximadamente 50 mg-eq. de palmitato de paliperidona seguido de inyecciones mensuales de aproximadamente 50 mg-eq. de palmitato de paliperidona; y (B) un escenario de dosis alta donde los pacientes cambiaron de aproximadamente 50 mg RISPERDAL® CONSTA® a aproximadamente 100 mg-eq. de palmitato de paliperidona seguido de inyecciones mensuales de aproximadamente 100 mg eq. de palmitato de paliperidona. Estos resultados se mostraron en la Figura 6.

La Figura 6 mostró que, para ambos casos de dosis baja y alta, los niveles de fármaco se mantuvieron cerca de las concentraciones de estado estacionario justo después del cambio de RISPERDAL® CONSTA® a palmitato de paliperidona. Además, después de la última inyección de RISPERDAL® CONSTA®, las concentraciones de estado estacionario se mantuvieron por aproximadamente 4-5 semanas y declinaron después de eso con una media vida promedio de plasma de aproximadamente 4-6 días. Por lo tanto, al momento del tratamiento de cambio, fue suficiente una sola inyección de palmitato de paliperidona. Esta simulación indicó que cuando se cambia a los pacientes de un tratamiento previo a otro de antisicóticos inyectables de acción prolongada, la terapia de palmitato de paliperidona puede iniciarse en lugar de la próxima inyección programada y continuarse en intervalos mensuales. Además, la simulación indicó que la segunda dosis del régimen de inicio de dosificación y el suplemento por vía oral no eran necesarios al hacer el cambio de otros antisicóticos inyectables de acción prolongada.

Además de los análisis basados en simulaciones, se realizó una búsqueda de literatura para evaluar las características farmacocinéticas de otros antisicóticos por vía oral de acción prolongada. Los resultados se mostraron en el cuadro 3.

CUADRO 3 Resumen de las propiedades de antisicóticos intramusculares de depósito Fármaco Intervalo de administración ti/2 Decanoato de clopentixol a 2-4 semanas 19 días Enantato de perfenazina a 2 semanas 4-6 días Palmitato de pipotiazina8 4 semanas 15-16 días Decanoato de haloperidol a 4 semanas 21 días Fluspirileno a 1 semana 7 días Decanoato de zuclopentixol8 2-4 semanas 19 días Decanoato de Flupentixol b 2-4 semanas 17 días Decanoato de flufenazina 2-5 semanas 14 días Enantato de flufenazina c 1 semana 4 días Microesferas de hspehdona d 2 semanas 4-6 días Pamoato de olanzapina ? 2-4 semanas 30 días Altamura AC, Sassella F, Santini A, ontresor C, Fumagalli S, Mundo E. Intramuscular preparations of antipsychotics: uses and relevance in clinical practice. Drugs. 2003; 63(5): 493-512.

Kane JM, Aguglia E, Altamura AC, Ayuso Gutiérrez JL, Brunello N, Fleischhacker WW, Gaebel W, Gerlach J, Guelfi JD, Kisslíng W, Lapierre YD, Lindstrom E, Mendlewicz J, Racagni G, Camila LS, Schooler NR. Guidelines for depot antipsychotic treatment in schizophrenia. Conferencia de Consenso de la Sociedad Europea de Neuropsicofarmacología en Siena, Italia. Eur Neuropsychofarmacol. 1998; 8(1): 55-66.

Levron JC, Ropert R. Clinical pharmacokinetics of haloperidol decanoate. Comparison wíth other prolonged-action neuroleptics. Encephale. 1987; 13(2): 83-7.

Gefvert 0, Eriksson B, Persson P, Helldin L, Bjórner A, Mannaert E, Remmerie B, Eerdekens M, Nyberg S. Pharmacokinetics and D2 receptor occupancy of long-acting injectable rísperidone (Risperdal Consta) in patients with schizophrenia. Int J Neuropsychofarmacol. 2005; 8(1): 27-36.

Eli Lilly. Zypadhera. Summary of product characteristics. The Netherlands: Eli Lilly Nederland B.V. 2008. Disponible en línea en: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Zypadhera/H-890- Pl-en.pdf. Conseguido el 1 de septiembre de 2009. tic = Media vida terminal aparente después de dosificación múltiple Los resultados en el cuadro 3 mostraron que, para todos los antisicóticos de depósito, el intervalo de administración estuvo en el intervalo de aproximadamente 1-2 media vida para cada producto. En base a los principios de farmacocinética de eliminación simple de primer orden, puede tomar aproximadamente 4 a 5 medias vidas para que estos fármacos se eliminen de la circulación sistémica. Por lo tanto, habría niveles terapéuticos sostenidos del fármaco anterior en la circulación sistémica cuando se administra palmitato de paliperidona en lugar de la próxima inyección programada del antisicótico anterior. Dado que niveles significativos del antisicótico anterior estarían presentes en la circulación sistémica, no habría necesidad de usar la 2 ° dosis de inicio de palmitato de paliperidona el día 8.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES: 1- El uso de palmitato de paliperidona para preparar un medicamento en forma de un depósito para tratar un trastorno psiquiátrico en un paciente que haya sido tratado con palmitato de paliperidona inyectable mensualmente de depósito, y dicho paciente omite la próxima dosis de mantenimiento programada de dicho palmitato de paliperidona inyectable mensualmente de depósito, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por inyección intramuscular de una primera dosis de carga de reinicio de palmitato de paliperidona mensualmente inyectable de depósito; y en donde dicho medicamento también está adaptado para ser administrable por inyección intramuscular de una dosis de mantenimiento de reinicio de dicho palmitato de paliperidona inyectable de depósito mensual aproximadamente el 23° día a aproximadamente el 37° día después de dicha primera dosis de carga de reinicio. 2. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha dosis de mantenimiento de reinicio está adaptada para ser administrable mensualmente. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el paciente es un paciente que ha omitido la próxima dosis de mantenimiento programada del medicamento inyectable mensualmente por más de aproximadamente 4 semanas y menos de aproximadamente 6 semanas. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el paciente es un paciente que ha omitido la próxima dosis de mantenimiento programada del medicamento inyectable mensualmente por más de aproximadamente 6 semanas y menos de aproximadamente 6 meses. 5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el paciente es un paciente que ha omitido la próxima dosis de mantenimiento programada del medicamento inyectable mensualmente por más de aproximadamente 6 meses. 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde la primera dosis de carga de reinicio es de la misma cantidad que la dosis de mantenimiento programada. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde la primera dosis de carga de reinicio es de aproximadamente 39 mg a aproximadamente 234 mg. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde la dosis de carga de mantenimiento de reinicio es de aproximadamente 39 a aproximadamente 234 mg. 9.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde dicho trastorno psiquiátrico es psicosis. 10.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde dicho trastorno psiquiátrico es esquizofrenia. 1 1. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde dicho trastorno psiquiátrico es trastorno bipolar. 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde la segunda dosis de mantenimiento de reinicio del medicamento inyectable mensualmente está adaptada para ser administrable en aproximadamente el día 6 a aproximadamente el día 10 después de la primera dosis de carga de reinicio. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde dicha dosis de mantenimiento de reinicio está adaptada para ser administrable mensualmente. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde la primera dosis de carga de reinicio es de aproximadamente 39 mg a aproximadamente 1 17 mg. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde la segunda dosis de carga de reinicio es de aproximadamente 39 mg a aproximadamente 1 17 mg. 16. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde la segunda dosis de carga de reinicio del medicamento inyectable mensualmente está adaptada para ser administrable aproximadamente el día 6 a aproximadamente el día 10 después la primera dosis de carga de reinicio. 17. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicha dosis de mantenimiento de reinicio está adaptada para ser administrable mensualmente. 18. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde la primera dosis de carga de reinicio es de aproximadamente 39 mg a aproximadamente 1 17 mg. 19. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde la segunda dosis de carga de reinicio es de aproximadamente 39 mg a aproximadamente 1 17 mg. 20.- El uso de palmitato de paliperidona, para preparar un medicamento en la forma de un depósito para tratar un trastorno psiquiátrico en un paciente que haya sido tratado con fármacos antisicóticos inyectables distintos al palmitato de paliperidona, y que ha sido cambiado de los fármacos antisicóticos inyectables a palmitato de paliperidona inyectable, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por inyección vía intramuscular en una primera dosis de carga de palmitato de paliperidona inyectable de depósito; y en donde dicho medicamento también está adaptado para ser administrable por inyección vía intramuscular en una dosis de mantenimiento de palmitato de paliperidona inyectable de depósito aproximadamente el día 23° a aproximadamente el día 37° después de la primera dosis de carga. 21 - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde dicha dosis de mantenimiento está adaptada para ser administrable mensualmente. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde la primera dosis de carga es de aproximadamente 78 mg a aproximadamente 234 mg. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde la dosis de mantenimiento es de aproximadamente 39 mg a aproximadamente 234 mg. 24.- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho trastorno psiquiátrico es psicosis. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho trastorno psiquiátrico es esquizofrenia. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho trastorno psiquiátrico es trastorno bipolar.