JP2013509435A - 長時間作用型注入可能パリペリドンエステルに関連した投与レジメン - Google Patents

Abstract

本出願は、精神医学的治療を必要とする患者を治療するための方法を提供し、前記患者は、パルミチン酸パリペリドンの毎月の維持レジメンの安定した投与量を抜かす。本出願は、パルミチン酸パリペリドン持続放出性製剤への切り替え治療を必要とする精神病患者を治療するための方法も提供する。

Description

本発明は、他の抗精神病薬から長時間作用型注入可能パルミチン酸パリペリドン製剤への切り替え治療を必要とする患者を治療するための方法に関する。

抗精神病薬の薬物療法は、統合失調症、統合失調症性感情障害、及び統合失調症様障害の治療において主力である。従来の抗精神病薬は、１９５０年代半ばに導入された。これらの典型的な薬剤又は第一世代薬剤は、通常、統合失調症の陽性症状を制御する上で有効であるが、陰性症状又は疾患に関連する認識機能障害を緩和する上でさほど有効ではない。リスペリドン及びオランザピンによって代表される、非定型抗精神病薬又は第二世代薬剤は、１９９０年代に開発され、一般的に、統合失調症に関連する陽性症状及び陰性症状の両方に対する有効性を特徴とする。

パルミチン酸パリペリドンは、第２世代薬剤の非定型抗精神病薬の特徴的ドーパミンＤ₂及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン型２Ａ）拮抗作用を呈するモノアミン作動性拮抗薬である、パリペリドン（９−ヒドロキシ−リスペリドン）のパルミチン酸エステルである。パリペリドンは、リスペリドンの主要活性代謝物である。持続放出（ＥＲ）浸透圧制御放出経口送達（ＯＲＯＳ）パリペリドンは、錠剤として、統合失調症の治療及び効果維持のために米国において販売されている。

パルミチン酸パリペリドンは、通常、抗精神病薬で治療される、統合失調症及び他の疾患の治療用の長時間作用型で筋肉内（ｉ．ｍ．）注入可能な水性ナノ懸濁液として開発されている。非常に低い水溶性のため、パルミチン酸パリペリドン等のパリペリドンエステルは、パリペリドンに加水分解され、体循環に使用可能になる前に、筋肉内注入後に緩慢に溶解する。

これらの精神病を有する多くの患者は、使用可能な経口抗精神病薬で症状の安定を達成するが、最大７５％は、日々の経口治療レジメンを遵守することが困難である、つまり、コンプライアンス問題を有すると推定される。遵守問題は、しばしば、症状の悪化、準最適治療反応、頻繁な再発及び再入院、並びにリハビリ療法及び心理社会的療法からの効果の取得不能をもたらす。パルミチン酸パリペリドン注入は、月に１回投与される時に、パリペリドンの持続性血漿濃度を提供するように開発されており、これは、投与コンプライアンスを大いに高め得る。水性ナノ懸濁液として製剤化されるパルミチン酸パリペリドンは、米国特許第６，５７７，５４５号及び同第６，５５５，５４４号に記載される。加えて、患者を治療するためのパルミチン酸パリペリドンの投与レジメンは、米国特許出願公開第２００９０１６３５１９号に記載される。

パルミチン酸パリペリドンは、注入によって投与される非定型抗精神病薬である。パルミチン酸パリペリドンは、殿筋又は三角筋を含む柔軟な注入部位で投与され得る。以前の油系抗精神病薬は、殿筋注入に適用され、注入痛を伴う場合もあり、針恐怖症及び知覚注入痛の望ましくない作用を引き起こし得る。このことは、これらの薬物治療に対する患者の許容を減少させ、これらの患者の臨床管理に悪影響をもたらし得る。柔軟な注入部位でのパルミチン酸パリペリドンの投与は、精神病治療に対する患者の許容及びコンプライアンスを改善し得る。

加えて、パルミチン酸パリペリドンは、有意な濃度変化のない血漿中での持続した投与量放出、定期的監視、減少した副作用、及び増加した治療有効性の利益を提供する。パルミチン酸パリペリドンの投与は、精神病治療の有効性を改善し得る。

したがって、それを必要とする患者の治療を、経口又は注入可能な抗精神病薬からパルミチン酸パリペリドンに切り替える必要性が増加し得る。更に、自身の維持投与量又は安定した投与量を抜かす患者の投与レジメンを再開する必要性が存在する。したがって、本出願の目的は、他の抗精神病薬からパルミチン酸パリペリドンへの切り替え治療を必要とする患者に、パルミチン酸パリペリドンの投与レジメンを提供することである。本出願の別の目的は、毎月のパルミチン酸パリペリドンの維持投与レジメン又は安定した投与レジメンを抜かしてしまった患者に、パルミチン酸パリペリドンの投与レジメンを提供することである。

本出願の一実施形態では、投与レジメンは、精神医学的治療を必要とする患者に、パルミチン酸パリペリドンを投与するために提供され、前記患者は、約４週間超〜約６週間未満、毎月の安定した維持投与量を抜かし、治療の１日目に、三角筋に、持続放出性製剤中に配合されるパルミチン酸パリペリドンとして、パリペリドンの第１の再開負荷投与量を筋肉内投与する工程と、２３日目〜約３７日目、又は前記治療の１日目から約３０日±７日後に、殿筋に、持続放出性製剤中のパリペリドンエステルとして、パリペリドンの再開維持投与量を筋肉内投与する工程と、を含む。

本出願の別の実施形態では、投与レジメンは、精神医学的治療を必要とする患者に、パリペリドンエステルを投与するために提供され、前記患者は、約６週間を超えて、毎月の安定した維持投与量を抜かし、治療の１日目に、三角筋に、持続放出性製剤中に配合されるパルミチン酸パリペリドンとして、パリペリドンの第１の再開負荷投与量を筋肉内投与する工程と、治療の１日目に、三角筋に、持続放出性製剤中に配合されるパルミチン酸パリペリドンとして、パリペリドンの第２の再開負荷投与量を筋肉内投与する工程と、約２３日目〜約３７日目、又は前記治療の１日目から約３０日±７日後に、殿筋に、持続放出性製剤中のパリペリドンエステルとして、パリペリドンの再開維持投与量を筋肉内投与する工程と、を含む。

本出願に従って、第１の再開投与量及び第２の再開投与量は、毎月の安定した維持投与量と同一の投与量であり得る。更に、持続放出性製剤中に配合されるパルミチン酸パリペリドンとしてのパリペリドンの第１の再開投与量、第２の再開投与量、及び再開維持投与量は、約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇであり得る。

本出願の更に別の実施形態では、投与レジメンは、パルミチン酸パリペリドンへの切り替え治療を必要とする精神病患者に、パルミチン酸パリペリドンを投与するために提供され、前記患者は、パルミチン酸パリペリドン以外の注入可能な抗精神病薬を受けており、治療の１日目に、前記患者の三角筋に、持続放出性製剤中に配合されるパルミチン酸パリペリドンとして、パリペリドンの第１の負荷投与量を筋肉内投与する工程と、約２３日目〜約３７日目、又は前記治療の１日目から約３０日±７日後に、前記患者の三角筋又は殿筋に、持続放出性製剤中のパルミチン酸パリペリドンの維持投与量を筋肉内投与する工程とを含む。

本出願の更なる実施形態では、投与レジメンは、パルミチン酸パリペリドンへの切り替え治療を必要とする精神病患者に、パルミチン酸パリペリドンを投与するために提供され、前記患者は、パルミチン酸パリペリドン以外の注入可能な抗精神病薬を受けており、治療の１日目に、前記患者の三角筋に、持続放出性製剤中に配合されるパルミチン酸パリペリドンとして、パリペリドンの第１の負荷投与量を筋肉内投与する工程と、約２３日目〜約３７日目、又は前記治療の１日目から約３０日±７日後に、前記患者の三角筋又は殿筋に、持続放出性製剤中のパルミチン酸パリペリドンの維持投与量を筋肉内投与する工程と、その後毎月、前記患者の三角筋又は殿筋に、持続放出性製剤中のパルミチン酸パリペリドンの前記維持投与量を投与する工程と、を含む。

本出願に従って、持続放出性製剤中に配合されるパルミチン酸パリペリドンとしての切り替え治療のためのパリペリドンの第１の投与量及び維持投与量は、約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇであり得る。

更に本出願に従って、持続放出性製剤中に配合されるパルミチン酸パリペリドンとしての切り替え治療のためのパリペリドンの第１の投与量及び維持投与量は、約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇであり得る。

本発明の本目的及び他の目的、並びに利点は、本出願を再考して理解され得る。

パルミチン酸パリペリドンの最終モデルの図。 ４週目の投与量を抜かした患者の、約５、６、７、及び８週目における１日目の単回維持投与量での再開治療のシミュレーション。 ４週目の投与量を抜かした患者の、約５、６、７、及び８週目における１日目／８日目の２回の維持投与量での再開治療のシミュレーション。 パルミチン酸パリペリドンの種々の投与量を用いた、約６ヶ月を超える治療期間後の定常状態のパルミチン酸パリペリドンの血漿濃度特性。 経口パリペリドンＥＲからパルミチン酸パリペリドンへの治療の切り替え。ピンク色の影付き部分は、経口ＥＲパリペリドン及び継続した経口治療において安定した患者を表す。（Ａ）斜線部分は、１日目／８日目の開始投与量を用いて、１日目にパルミチン酸パリペリドンに切り替えた患者を表す。（Ｂ）斜線部分は、単回開始投与量のみを用いて、１日目にパルミチン酸パリペリドンに切り替えた患者を表す。線及び影付き／斜線部分は、平均及び約９０％の予測区間を表し、矢印は、投与日を示す。 ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）からパルミチン酸パリペリドンへの切り替え。上のパネルは、低投与量を表し、下のパネルは、高投与量を表す。中程度の投与量のシミュレーションは、これら２つのパネルの間に単に補間され得るという理由から示されていない。線及び影付き部分（青紫色領域）は、平均及び約９０％の予測区間を表す。

本出願は、パルミチン酸パリペリドンの投与レジメンを提供し、治療の１日目に初回投与量を投与する工程と、治療の１日目から約３０日±７日後に、維持投与量を投与する工程と、を含む。

パルミチン酸パリペリドンは、長時間作用型筋肉内注入可能な非定型抗精神病薬の画期的新薬である。パルミチン酸パリペリドンは、統合失調症を有する患者の急性期及び維持治療について米国、欧州、及び他の国で承認された、パリペリドンのエステルである。筋肉内注入後、パリペリドンは、長期間にわたって体循環内に放出され、経口補給を必要することなく、月に１回の投与を可能にする。

米国特許出願第２００９０１６３５１９号は、持続放出性製剤中のパルミチン酸パリペリドンエステルとしてパリペリドンを使用した、精神病患者を治療するための投与レジメンを開示した。治療的血漿レベルのパリペリドンに達するために、患者は、１日目に、パルミチン酸パリペリドンの第１の投与量、その後、治療の６日目〜１０日目に第２の投与量、次に治療の３４日目〜３８日目に第３の投与量を受けるために投与される。患者が、１日目に第１の投与量、第１の投与量投与後の８日目に第２の投与量、第１の投与量投与後の３６日目に第３の投与量を投与されるのが好適である。第１の２回の投与量は、三角筋中に注入され得る。その後、パルミチン酸パリペリドンは、約１ヶ月に１回（例えば、４週間に１回）、注入により投与され得る。潜在的な治療的血漿レベルのパリペリドンに達することを確実にするために、パルミチン酸パリペリドンエステルとして、少なくとも約１５０ｍｇ当量のパリペリドンの第１の負荷投与量が治療の１日目に投与され得る。患者が潜在的な治療的血漿レベルのパリペリドンに達することを更に確実にするために、パルミチン酸パリペリドンエステルとして、約１００ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量である第１の負荷投与量及び第２の負荷投与量が投与され得る。血漿中の治療レベルを維持するために、１ヶ月当たりその後に続く投与量又は維持投与量が約２５ｍｇ当量〜１５０ｍｇ当量で投与され得る。維持投与量は、三角筋又は殿筋中に筋肉内投与され得、殿筋が好適である。当業者は、維持投与量が薬物治療及び腎機能への反応等の患者の状態を考慮して、増量又は減量され得ることを理解する。

改善された薬物有効性、長時間作用型持続放出性製剤、並びにパルミチン酸パリペリドンの減少した副作用により、患者を以前の抗精神病薬からパルミチン酸パリペリドンに切り替える臨床的必要性及び増加した要求が存在し得る。

本明細書に記載されるように、パルミチン酸パリペリドンへの切り替え治療及び再開治療を含む種々の投与レジメンは、臨床データ上の包括的な薬物動態モデル又はシミュレーションから生み出される。モデル又はシミュレーションは、統合失調症患者を他の抗精神病薬からパルミチン酸パリペリドンに切り替えること、又は他の抗精神病薬との同時投与に関して、具体的に取り組むための統計的に収集された臨床データがないため、有用で効率的かつ費用効率の高い治療を提供する。統合失調症患者との第１相、第２相、第３相臨床試験の広範な分析に基づいて、薬物動態モデルは、患者の治療を他の抗精神病薬からパルミチン酸パリペリドンに切り替えるため、及びパルミチン酸パリペリドンの安定した投与量を抜かした患者の再開治療のために最適かつ有効なレジメンを提供する。

モデルは、第２の負荷投与量及び維持投与レジメンの維持投与量の持続期間において柔軟性が存在し得ることを示している。例えば、第２の負荷投与量は、第１の負荷投与量の投与後、約８日目±２日の持続期間以内に投与され得る。したがって、第２の負荷投与量は、初回投与の第１の負荷投与量後、約６日目〜約１０日目に投与され得る。同様に、維持投与量は、第１の負荷投与量の投与後、約３０日目±７日の持続期間以内に投与され得る。したがって、維持投与量は、初回投与の第１の負荷投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に投与され得る。柔軟な投与のタイミングは、治療有効性に影響を及ぼすことなく予定された治療の短い時間枠内で、より早期の投与を必要とし得る患者又は自身の投与量を抜かしてしまった患者に付加的治療利益を提供する。

モデル又はシミュレーションは、パルミチン酸パリペリドンが、三角筋又は殿筋のいずれかに筋肉内注入により投与され得ることも示す。開始レジメンの第１及び第２の負荷投与量は、三角筋中に投与され得、維持レジメンの維持投与量は、三角筋又は殿筋のいずれに投与されてもよい。三角筋への注入は、患者の体重に基づいて、２．５４ｃｍ（１インチ）の２３ゲージ（Ｇ）又は３．８１ｃｍ（１．５インチ）の２２−Ｇ針によって送達され得る。体重が約９０ｋｇ又は２００ポンド未満である患者には、投与に２．５４ｃｍ（１インチ）の２３−Ｇ針が使用され得、体重が約９０ｋｇ又は２００ポンド以上である患者には、投与に３．８１ｃｍ（１．５インチ）の２２−Ｇ針が使用され得る。殿筋への注入は、全ての体重において、３．８１ｃｍ（１．５インチ）の２２−Ｇ針によって送達され得る。

本出願の一態様は、以前の注入可能な又は経口抗精神病薬からパルミチン酸パリペリドンに切り替えた患者を治療するための方法又は投与レジメンを提供する。以前の注入可能な抗精神病薬には、クロペンチキソールデカノアート、ペルフェナジンエナンタート、パルミチン酸ピポチアジン、デカン酸ハロペリドール、フルスピリレン、ズクロペンチキソールデカノアート、デカン酸フルペンチキソール、デカン酸フルフェナジン、フルフェナジンエナンタート、リスペリドンミクロスフェア、パモ酸オランザピン等が含まれ得るが、それらに限定されない。以前の経口抗精神病薬には、クロルプロマジン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、ロクサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン等の典型的な経口抗精神病薬、及びアミスルピリド、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン活性部分、セルチンドール、ジプラシドン等の経口非定型抗精神病薬が含まれ得る。

以前に注入可能な抗精神病薬を受けた患者について、パルミチン酸パリペリドンへの切り替え治療は、開始投与レジメン及び維持投与レジメンを含み得る。切り替え治療は、次の予定された注入の代わりに開始され得る。パルミチン酸パリペリドンの１回の投与は、最初の投与レジメン中に、パリペリドンの所望の薬物レベル又は血漿濃度に達するのに十分であり得ることが本明細書で見出される。したがって、患者を他の注入可能な抗精神病薬から切り替えるための開始投与レジメンは、パルミチン酸パリペリドンの第１の負荷投与量を投与する工程を含み得る。したがって、患者は、毎月の計画において、パルミチン酸パリペリドンの維持投与レジメンで投与され得る。維持投与レジメンは、第１の負荷投与量の後、２３日目〜３７日目に、パルミチン酸パリペリドンの維持投与量を投与する工程を含み得る。

以前の注入可能な抗精神病薬からの切り替え治療の投与量は、患者の状態及び／又は疾患の重症度に基づいて決定され得る。好適な第１の負荷投与量は、約１５６ｍｇ〜約２３４ｍｇのパルミチン酸パリペリドン、及びより好適には、約２３４ｍｇであり得る。好適な毎月の維持投与量は、約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇ、及びより好適には、約１１７ｍｇであり得る。患者の忍容性及び／又は薬物の有効性に基づいて、維持投与量は、最適な治療有効性を達成するために、毎月更に調整され得る。

一例として、投与レジメンは、患者を他の注入可能な抗精神病薬からパルミチン酸パリペリドンに切り替えるために提供され、最初の投与レジメンが約２３４ｍｇのパルミチン酸パリペリドンの第１の負荷投与量を含む、三角筋に投与する工程と、維持レジメンが約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇのパルミチン酸パリペリドンの毎月の維持投与量を含む、第１の負荷投与量の投与後約２３日目〜約３７日目に、三角筋又は殿筋に投与する工程と、を含む。

経口抗精神病薬を以前に受けた患者について、パルミチン酸パリペリドンへの切り替え治療は、最初の投与レジメン及び毎月の投与レジメンを含み得る。最初の投与レジメンは、パルミチン酸パリペリドンの第１の負荷投与量を投与する工程と、パルミチン酸パリペリドンの第２の負荷投与量を投与する工程と、を含み得、維持投与レジメンは、パルミチン酸パリペリドンの維持投与量を投与する工程を含み得る。以前の経口抗精神病薬は、切り替え治療又はパルミチン酸パリペリドンの第１の負荷投与量の投与の、開始時に中止され得る。

経口抗精神病薬からの切り替え治療を開始するために、パルミチン酸パリペリドンは、治療の１日目に第１の負荷投与量で、及び１週間後に第２の負荷投与量で開始され、毎月の計画において、維持投与量で維持され得る。投与量は、患者の状態及び／又は疾患の重症度に基づいて決定され得る。好適な第１の負荷投与量は、約１５６ｍｇ〜約２３４ｍｇ、及びより好適には、約２３４ｍｇのパルミチン酸パリペリドンであり得る。好適な第２の負荷投与量は、約７８ｍｇ〜約１５６ｍｇ、より好適には、約１５６ｍｇであり得る。好適な毎月の維持投与量は、約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇ、より好適には、約１１７ｍｇであり得る。その後、患者の忍容性及び／又は薬物の有効性に基づいて、維持投与量は、最適な治療有効性を達成するために、毎月更に調整され得る。患者は、パルミチン酸パリペリドンの持効性放出特徴の理由から、投与量調整の最大効果を確保するために数ヶ月間監視され得る。

薬物動態シミュレーションに基づいて、経口錠剤中のパリペリドンで以前に安定した患者は、毎月のパルミチン酸パリペリドン筋肉内注入での維持治療中に、同様のパリペリドン定常状態の曝露に達し得る。例えば、約３ｍｇの経口パリペリドンで安定した患者は、約３９ｍｇ〜約７８ｍｇのパルミチン酸パリペリドンの筋肉内注入を伴って、同様のパリペリドン定常状態の曝露に達し得る。同様に、約６ｍｇ及び約９ｍｇの経口パリペリドンで安定した患者は、それぞれ、約１１７ｍｇ及び約２３４ｍｇのパルミチン酸パリペリドンの筋肉内注入を伴って、同様のパリペリドン定常状態の曝露に達し得る。したがって、維持レジメンの間、経口錠剤中のパリペリドンで以前に安定した患者は、経口パリペリドンの安定した投与量に相当する注入可能な製剤中のパルミチン酸パリペリドンの適切な投与量で投与され得る。

本出願の別の態様は、安定した投与レジメンを抜かした患者を治療するための方法を提供する。医療分野において一般に推奨されるように、治療レジメン中に投与量を抜かすことは回避されるべきである。上で議論されるように、開始投与レジメン及び維持投与レジメンの持続期間の柔軟性のため、最初のレジメンの第２の負荷投与量は、第１の負荷投与量の投与後、約８日目±２日に投与され得る。同様に、維持レジメンの維持投与量は、第１の負荷投与量の投与後、約３０日目±７日に投与され得る。このことは、治療中のパルミチン酸パリペリドンの投与量を抜かす頻度を回避するか、あるいは減少させ得る。

薬物動態モデル又はシミュレーションを用いて、投与レジメンは、約４週間を超えて毎月の維持投与量を抜かした患者に、パルミチン酸パリペリドンを投与するための再開レジメンのために提供される。再開レジメンは、パルミチン酸パリペリドンの最後の注入以後、経過した期間に依存し得る。一例として、再開レジメンは、約４週間超〜約６週間未満、約６週間超〜約６ヶ月間未満、及び約６ヶ月間を超えて投与量を抜かした患者を治療するために提供され得る。

患者が最後のパルミチン酸パリペリドン投与を受けてから約４週間超〜約６週間未満が経過した時に、再開レジメンは、第１の負荷投与量及び維持投与量を含み得る。第１の投与量は、できる限り速やかに投与され得、維持投与量は、第１の負荷投与量後毎月の間隔で投与され得る。維持投与量の持続期間は柔軟であり得、例えば、維持投与量は、第１の負荷投与量後、３０日目±７日又は２３日目〜３７日目に投与され得る。治療１日目でのパルミチン酸パリペリドンの単回投与量の投与は、パリペリドンの十分な薬物レベル又は血漿濃度を提供することが本明細書で見出される。したがって、約６週間未満安定した投与量を抜かした患者の治療には、８日目の第２の負荷投与量は治療に必要とされない。

第１の投与量及び維持投与量は、抜かした投与量前の維持レジメンの、以前に安定した投与量と同一の投与量であり得る。約６週間未満の再開レジメンの第１投与量及び維持投与量のそれぞれは、約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇのパルミチン酸パリペリドンであり得る。加えて、約６週間未満の再開レジメンの維持投与量は、三角筋又は殿筋のいずれかに注入され得る。

一実施形態では、再開レジメンの方法は、約４週間超〜約６週間未満投与量を抜かした患者を治療するために提供され、三角筋に第１の負荷投与量を投与する工程と、第１の負荷投与量後、約２３日目〜約３７日目に、三角筋又は殿筋に維持投与量を投与する工程とを含む。その後、維持投与量は、毎月の計画で、三角筋又は殿筋に投与され得る。

患者が最後のパルミチン酸パリペリドン投与を受けてから６週間超〜約６ヶ月間未満が経過した時に、再開レジメンは、第１の負荷投与量、第２の負荷投与量、及び維持投与量を含み得る。第１の投与量は、できる限り速やかに投与され得、第２の投与量は、第１の負荷投与量後、約８日目に投与され得、維持投与量は、第１の負荷投与量後、約３０日目に投与され得る。その後、維持投与量は、毎月の間隔で投与され得る。第２の負荷投与量及び維持投与量の持続期間は柔軟であり得る。例えば、第２の負荷投与量は、第１の負荷投与量後７日目±２日又は６日目〜１０日目に投与され得、維持投与量は、第１の負荷投与量後３０日目±７日又は２３日目〜３７日目に投与され得る。約６週間超〜６ヶ月間未満の再開レジメンの第１の投与量及び第２の投与量は、パリペリドンの所望の薬物レベル又は血漿濃度への迅速な到達を提供するために三角筋に注入され得る。第１の投与量及び第２の投与量は、抜かした投与量前の安定した投与量に依存し得る。一例として、抜かした投与量前の安定した投与量が約２３４ｍｇ未満のパルミチン酸パリペリドンである時、第１の負荷投与量及び第２の負荷投与量は、抜かした投与量前の安定した投与量と同一の投与量であり得る。例えば、第１の負荷投与量及び第２の負荷投与量のそれぞれは、約３９ｍｇ〜約１５６ｍｇのパルミチン酸パリペリドンであり得る。別の例として、抜かした投与量前の安定した投与量が、約２３４ｍｇのパルミチン酸パリペリドンである時、第１の負荷投与量は、約１５６ｍｇ投与され得、第２の負荷投与量は、約１５６ｍｇ投与され得る。その後、維持投与量は、約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇのパルミチン酸パリペリドンであり得、三角筋又は殿筋のいずれかに注入され得る。

別の実施形態では、再開レジメンの方法は、約６週間超〜６ヶ月間未満投与量を抜かした患者を治療するために提供され、三角筋に第１の負荷投与量を投与する工程と、第１の負荷投与量後、約６日目〜１０日目に、三角筋に第２の負荷投与量を投与する工程と、第１の負荷投与量後、約２３日目〜３７日目に、三角筋又は殿筋に維持投与量を投与する工程とを含む。その後、維持投与量は、毎月の間隔で投与され得る。

患者が最後のパルミチン酸パリペリドン投与を受けてから約６ヶ月間を超えて経過した時に、再開レジメンは、第１の負荷投与量、第２の負荷投与量、及び維持投与量を含み得る。第１の投与量は、できる限り速やかに投与され得、第２の投与量は、第１の負荷投与量後、約８日目に投与され得、維持投与量は、第１の負荷投与量後、約３０日目に投与され得る。再開レジメンの第２の負荷投与量及び維持投与量の持続期間は、柔軟であり得る。例えば、第２の負荷投与量は、第１の負荷投与量後７日目±２日又は６日目〜１０日目に投与され得、維持投与量は、第１の負荷投与量後３０日目±７日又は２３日目〜３７日目に投与され得る。

約６ヶ月間を超える再開レジメンの投与量は、患者の状態及び／又は疾患の重症度に基づいて決定され得る。好適な第１の負荷投与量は、約１５６ｍｇ〜約２３４ｍｇのパルミチン酸パリペリドン、及びより好適には、約２３４ｍｇであり得る。好適な第２の負荷投与量は、約７８ｍｇ〜約１５６ｍｇ、及びより好適には、約１５６ｍｇであり得る。好適な毎月の維持投与量は、約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇ、及びより好適には、約１１７ｍｇであり得る。その後、患者の忍容性及び／又は薬物の有効性に基づいて、維持投与量が、最適な治療有効性を達成するために、毎月更に調整されてもよい。患者は、パルミチン酸パリペリドンの持効性放出特徴の理由から、投与量調整の最大効果を確保するために数ヶ月間監視され得る。更に、約６ヶ月間を超えて投与量を抜かした患者のための再開レジメンの第１の投与量及び第２の投与量が、三角筋に注入され得る。約６週間を超えて投与量を抜かした患者のための再開レジメンの維持投与量は、三角筋又は殿筋のいずれかに注入され得る。

更に別の実施形態では、再開レジメンの方法は、約６ヶ月間を超えて投与量を抜かした患者を治療するために提供され、三角筋に第１の負荷投与量を投与する工程と、約６日目〜約１０日目に、三角筋に第２の負荷投与量を投与する工程と、第１の負荷投与量の投与後、約２３日目〜約３７日目に、三角筋又は殿筋に維持投与量を投与する工程とを含む。その後、維持投与量は、毎月の間隔で投与され得る。

本明細書で使用される「安定した投与量」という用語は、確立された投与レジメンに従って投与される投与量を指す。好適には、安定した投与量は、抜かした投与量前の毎月の維持投与レジメンの維持投与量であり得る。

同様に本明細書で使用される「再開レジメンの第１の負荷投与量」、「再開レジメンの第１の投与量」、「第１の再開投与量」という用語、又はそれらの変形は、患者が治療に戻った１日目に投与される投与量を指す。同様に、「再開レジメンの第２の負荷投与量」、「再開レジメンの第２の投与量」、「第２の再開投与量」という用語、又はそれらの変形は、治療１日目の１週間後に投与される投与量を指し、「再開レジメンの維持投与量」、「再開維持投与量」という用語、又はそれらの変形は、治療１日目の後、毎月投与される投与量を指す。

パリペリドンエステルは、（＋）−及び（−）−パリペリドンのラセミ混合物を含有する、ベンズイソキサゾール誘導体の化学分類に属する抗精神病薬であり、それらは、米国特許第５，２５４，５５６号に記載されている（参照により本明細書に組み込まれる）。パルミチン酸パリペリドンの化学名は、（±）−３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルヘキサデカノアートである。構造式は、以下である。

パリペリドンエステルは、それらの両方が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，２５４，５５６号及び同第６，０７７，８４３号に記載されるように、医薬賦形剤で注入可能な剤形に製剤化され得る。注入可能な製剤は、水性担体内で製剤化され得る。

好適な水性デポー製剤は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０７７，８４３号に記載されている。水性製剤は、好適には、ナノ粒子が約２０００ｎｍ〜約１００ｎｍ未満の平均寸法である、ナノ粒子懸濁液である。好適には、ナノ粒子は、約１６００ｎｍ〜約４００ｎｍ、最も好適には、約１４００ｎｍ〜約９００ｎｍの平均粒径（ｄ５０）を有する。好適には、ｄ９０は、約５，０００ｎｍ未満、より好適には、約４，４００ｎｍ未満である。本明細書で使用されるように、約２，０００ｎｍ未満の有効な平均粒径（ｄ５０）は、沈殿場流動文画、光子相関分光、又はディスク遠心分離等の当該技術分野に既知の従来の技術によって測定される時に、少なくとも５０％の粒子が２，０００ｎｍ未満の直径を有することを意味する。有効な平均粒径に関して、少なくとも９０％、例えば、約５，０００ｎｍが好適である。最も好適には、約９０％の粒子は、約４，４００ｎｍ未満の寸法を有する。

好適な水性ナノ粒子デポー製剤は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５５５，５４４号に記載されている。本発明の一実施形態では、製剤には、ナノ粒子、界面活性剤、懸濁化剤、並びに防腐剤、緩衝剤、及び等張化剤からなる群から選択される、任意の１つ以上の付加的成分が含まれる。

有用な表面変性剤は、活性薬剤の表面に物理的に付着するが、そこに化学的に結合しないものを含むと考えられる。好適な表面変性剤は、好適には、既知の有機及び無機医薬賦形剤から選択され得る。そのような賦形剤は、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、及び界面活性剤を含む。好適な表面変性剤は、非イオン性及びアニオン性界面活性剤を含む。賦形剤の代表的な例として、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００等のマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴＷＥＥＮＳ（商標））、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルアルコール（ＰＶＡ）、ポロキサマー、チロキサポール、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。これらの賦形剤の大半は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎから共同出版された、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，１９８６に詳細に記載されている。表面変性剤は、市販されており、及び／又は当該技術分野において既知の技術によって調製され得る。２つ以上の表面変性剤は、組み合わせて使用され得る。

特に好適な表面変性剤には、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、ＢＡＳＦから入手可能なエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｆ６８、Ｆ１０８、及びＦ１２７等のポロキサマー、ＢＡＳＦから入手可能なエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加に由来する四官能性ブロックコポリマーである、ＴＥＴＲＯＮＩＣ（商標）９０８（Ｔ９０８）等のポロキサミン、デキストラン、レシチン、Ｃｙｔｅｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである、エアゾールＯＴ（商標）（ＡＯＴ）、ＤｕＰｏｎｔから入手可能なラウリル硫酸ナトリウムである、ＤＵＰＯＮＯＬ（商標）Ｐ、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓから入手可能なスルホン酸アルキルアリールポリエーテルである、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−２００、ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、ＴＷＥＥＮ（商標）２０、４０、６０、及び８０、脂肪酸のソルビタンエステルである、ＳＰＡＮ（商標）２０、４０、６０、及び８０、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能な脂肪酸のソルビタンエステルである、ＡＲＬＡＣＥＬ（商標）２０、４０、６０、及び８０、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なポリエチレングリコールである、ＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）３５５０及び９３４、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．から入手可能なステアリン酸スクロース及びジステアリン酸スクロースの混合物である、ＣＲＯＤＥＳＴＡ（商標）Ｆ１１０、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．から入手可能なＣＲＯＤＥＳＴＡ（商標）ＳＬ−４０、ヘキシルデシルトリメチル塩化アンモニウム（ＣＴＡＣ）、ウシ血清アルブミン、及びＣ₁₈Ｈ₁₇ＣＨ₂（ＣＯＮ（ＣＨ₃）ＣＨ₂（ＣＨＯＨ）₄ＣＨ₂ＯＨ）₂である、ＳＡ９０ＨＣＯが含まれる。特に有用であると判明した表面変性剤には、チロキサポール及びポロキサマー、好適には、Ｐｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１０８及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８が含まれる。

Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１０８は、ポロキサマー３３８に相当し、ｘ、ｙ、及びｚの平均値が、それぞれ、１２８、５４、及び１２８である、式Ｈ０［ＣＨ₂ＣＨ₂０］_x［ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂０］_y［ＣＨ₂ＣＨ₂０］_zＨに概して一致するポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである。ポロキサマー３３８の他の市販名は、Ｈｏｄａｇから入手可能なＨｏｄａｇ ＮＯＮＩＯＮＩＣ（商標）１１０８−Ｆ、及びＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓから入手可能なＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ（商標）ＰＥ／Ｆ１０８である。

パルミチン酸パリペリドン及び表面変性剤の最適相対量は、種々のパラメーターに依存する。表面変性剤の最適量は、例えば、選択される特定の表面変性剤、ミセルを形成する場合の表面変性剤の臨界ミセル濃度、抗精神病薬の表面領域等に依存し得る。特定の表面変性剤は、好適には、パルミチン酸パリペリドンの１平方メートルの表面領域当たり約０．１ｍｇ〜約１ｍｇの量に存在する。パルミチン酸パリペリドン（９−パルミチン酸ヒドロキシリスペリドン）の場合において、表面変性剤として、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｆ１０８を使用することが好適であり、約６：１の両方の成分の相対量（ｗ／ｗ）が好適である。

本発明の粒子は、液分散媒体内で、パルミチン酸パリペリドンを分散させる工程と、粉砕媒体の存在下で、抗精神病薬の粒径を約２，０００ｎｍ未満の有効な平均粒径に減少させるように、機械的手段を適用する工程とを含む方法によって調製され得る。粒子は、表面変性剤の存在下で、寸法を減少することができる。

あるいは、粒子は、摩耗後、表面変性剤と接触することができる。

本発明の粒子を調製するための一般的な手順は、（ａ）微紛化形態のパルミチン酸パリペリドンを得る工程と、（ｂ）微紛化されたパルミチン酸パリペリドンを液体媒体に添加して、プレミックスを形成するステップと、（ｃ）有効な平均粒径に減少させるために、粉砕媒体の存在下で、プレミックスを機械的手段に供する工程とを含む。

微紛化形態のパルミチン酸パリペリドンは、当該技術分野において既知の技術を用いて調製され得る。ふるい分析によって決定されるように、微紛化されたパルミチン酸パリペリドンの粒径が約１００μｍ未満であることが好適である。微紛化されたパルミチン酸パリペリドンの粒径が約１００μｍを超える場合、次に、パルミチン酸パリペリドンの粒子を１００μｍ未満の寸法に減少させることが好適である。

次に、微紛化されたパルミチン酸パリペリドンは、プレミックスを形成するために本質的に不溶性である、液体媒体に添加され得る。液体媒体中のパルミチン酸パリペリドンの濃度（重量パーセントによる重量）は大きく異なり得、選択される抗精神病薬、選択される表面変性剤、及び他の要因に依存する。組成物中のパルミチン酸パリペリドンの好適な濃度は、約０．１〜約６０％まで幅があり、好適には、約０．５〜約３０％であり、より好適には、約７％（ｗ／ｖ）である。１ｍｌ当たり約１００ｍｇ当量のパリペリドン、又は１ｍｌ当たり約１５６ｍｇのパルミチン酸パリペリドンの濃度を使用することが目下好適である。

より好適な手順は、有効な平均粒径を減少させるために機械的手段に供する前のプレミックスへの表面変性剤の添加を含む。表面変性剤の濃度（重量パーセントによる重量）は、約０．１％〜約９０％、好適には、約０．５％〜約８０％まで幅があり得、より好適には、約７％（ｗ／ｖ）である。

プレミックスは、分散内の有効な平均粒径を約２，０００ｎｍ未満に減少させるために、それを機械的手段に供することにより、直接使用され得る。ボールミルが摩耗に使用される時、プレミックスを直接使用することが好適である。あるいは、抗精神病薬、及び任意で、表面変性剤は、均質分散が達成されるまで、例えば、ローラーミル又はコーレス型混合器等の好適な攪拌を用いて液体媒体内で分散され得る。

抗精神病剤の有効な平均粒径を減少させるために適用される機械的手段は、便宜上、分散ミルの形態を取り得る。好適な分散ミルには、ボールミル、磨砕ミル、振動ミル、遊星ミル、サンドミル及びビーズミル等の媒体ミルが含まれる。媒体ミルは、粒径の所望の減少を提供するために必要とされるミリング時間が比較的短いため、好適である。媒体ミリングについて、プレミックスの見かけ粘度は、好適には、約０．１Ｐａ・ｓ〜約１Ｐａ・ｓである。ボールミリングについて、プレミックスの見かけ粘度は、好適には、約１ｍＰａ・ｓ〜約１００ｍＰａ・ｓである。

粒径減少工程用の粉砕媒体は、好適には、約３ｍｍ未満、より好適には、約１ｍｍ未満の平均寸法を有する形態の球状又は粒子状の剛性媒体から選択され得る。そのような媒体は、望ましくは、より短い処理時間を有する本発明の粒子を提供し、ミリング装置に少ない損耗を付与し得る。粉砕媒体のための材料の選択は、重要ではないと考えられる。しかしながら、マグネシア、ケイ酸ジルコニウム、及びガラス粉砕媒体で安定化された約９５％ ＺｒＯは、医薬組成物の調製に許容可能な粒子を提供する。更に、ポリマービーズ、ステンレス鋼、チタニア、アルミナ、及びイットリウムで安定化された約９５％ ＺｒＯ等の他の媒体が有用である。好適な粉砕媒体は、約２．５ｇ／ｃｍ³を超える密度を有し、マグネシア及びポリマービーズで安定化された約９５％ ＺｒＯを含む。

摩耗時間は大きく異なり、特定の機械的手段及び選択される処理条件に主に依存する。ローリングミルについて、最大２日間又はそれ以上の処理時間が必要とされ得る。

粒子は、抗精神病薬を著しく分解しない温度で寸法を減少しなければならない。約３０℃〜約４０℃未満の処理温度が、通常、好適である。必要に応じて、処理装置は、従来の冷却装置で冷却され得る。該方法は、従来、周辺温度の条件下、及び粉砕処理に安全かつ効果的な処理圧力で実行される。

表面変性剤は、プレミックス中に存在しない場合、摩耗後に、上でプレミックスに関して記載される量を分散物に添加されなければならない。その後、分散物は、例えば、激しく振盪することにより混合され得る。任意で、分散物は、例えば、超音波電力供給を用いて、分散工程に供され得る。

本発明に記載の水性組成物は、好都合に、懸濁化剤及び緩衝剤、並びに任意で防腐剤及び等張剤のうちの１つ以上を更に含む。特定の材料は、これらの薬剤のうちの２つ以上として同時に機能し得、例えば、防腐剤及び緩衝剤のように作用するか、あるいは緩衝剤及び等張剤のように作用し得る。

本発明に記載の水性懸濁液中での使用のための好適な懸濁化剤は、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、キトサン、デキストラン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、及びポリオキシ−プロピレンエーテルである。好適には、カルボキシメチルセルロースナトリウムは、約０．５〜約２％、最も好適には、約１％（ｗ／ｖ）の濃度で使用される。本発明に記載の水性懸濁液中での使用のための好適な湿潤剤は、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えば、ポリソルビン酸２０及びポリソルビン酸８０、レシチン、ポリオキシエチレン、及びポリオキシプロピレンエーテル、デオキシコール酸ナトリウムである。好適には、ポリソルビン酸２０は、約０．５〜約３％、より好適には、約０．５〜約２％、最も好適には、約１．１％（ｗ／ｖ）の濃度で使用される。

好適な緩衝剤は、弱酸の塩であり、分散体を極めてわずかに塩基性（最大約８．５ｐＨ値）、好適には、約７〜約７．５のｐＨ範囲に中性化するのに十分な量で使用されるべきである。リン酸水素二ナトリウム（無水）（典型的には、約０．９％（ｗ／ｖ））及びリン酸二水素ナトリウム一水和物（典型的には、約０．６％（ｗ／ｖ））の混合物の使用が特に好適である。この緩衝剤は、分散体を等張性にし、加えて、その中に懸濁されるエステルの凝集傾向を低下させる。

防腐剤は、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブトール、没食子酸塩、ヒドロキシベンゾエート、ＥＤＴＡ、フェノル、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンゼトニウムクロライド、ミリスチル−ガンマ−塩化ピコリニウム、硝酸フェニルアセタート、及びチメロサールからなる群から選択することができる、抗菌剤及び抗酸化剤である。特に、それは、最大約２％（ｗ／ｖ）、好適には、最大約１．５％（ｗ／ｖ）の濃度で使用され得るベンジルアルコールである。

等張剤は、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、硫酸ナトリウムである。懸濁液は、好都合に、約０％〜約１０％（ｗ／ｖ）の等張剤を含む。マンニトールは、約０％〜約７％の濃度で使用され得る。しかしながら、恐らくイオンが懸濁されたエステルの凝集を阻止するのを助けるため、より好適には、約１％〜約３％（ｗ／ｖ）、特に、約１．５％〜約２％（ｗ／ｖ）の１つ以上の電解質が、懸濁液を等張性にするために使用される。特に、緩衝剤の電解質は、等張剤としての機能を果たす。

注入可能なデポー製剤の特に望ましい特性は、それが投与され得る容易性に関連する。特に、そのような注入は、できる限り短い時間内で、できる限り細い針を使用して実行可能でなければならない。これは、粘度を約７５ｍＰａ・ｓ未満、好適には、約６０ｍＰａ・ｓ未満に保つことによって、本発明の水性懸濁液を用いて達成することができる。そのような粘度又はそれを下回る粘度の水性懸濁液は、両方ともに、シリンジ（例えば、バイアル）内に容易に取り込まれ、細針（例えば、２１Ｇ ３．８１ｃｍ（１ １／２インチ）、２２Ｇ ５．０８ｃｍ（２インチ）、２２Ｇ ３．１８ｃｍ（１ １／４インチ）、又は２３Ｇ ２．５４ｃｍ（１インチ）針）を介して注入され得る。好適な注入用針は、２２Ｇ ２２Ｇ ３．８１ｃｍ（１ １／２インチ）のレギュラーウォール及び２３Ｇ ２．５４ｃｍ（１インチ）のレギュラーウォール針である。

理想的には、本発明に記載の水性懸濁液は、注入量を最小限に保つように耐えることができる程度の、多くのプロドラック、及びできる限り少量の他の材料を含む。特に、そのような組成物は、組成物の全容積に基づいて、重量で含む：（ａ）プロドラッグの約３％〜２０％（ｗ／ｖ）、（ｂ）湿潤剤の約０．５％〜２％（ｗ／ｖ）、（ｃ）組成物を極めてわずかに塩基性（ｐＨ ８．５）に中性化するのに十分な１つ以上の緩衝剤、（ｄ）懸濁化剤の約０．５％〜約２％（ｗ／ｖ）、（ｅ）防腐剤の最大約２％（ｗ／ｖ）、及び（ｆ）十分な１００％の水。好適には、水性懸濁液は、無菌条件下で作製され、防腐剤は使用されない。無菌でパルミチン酸パリペリドンを調製する適切な方法は、国際公開第２００６／１１４３８４号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。

好適な水性剤形は、ポリソルビン酸２０、ポリエチレングリコール４０００、クエン酸一水和物、無水リン酸一水素二ナトリウム、親油性二水素リン酸塩一水和物、水酸化ナトリウム、及び注入用の水である、非活性成分を含有する。そのような剤形で患者に送達される化合物のｍｇは、約２５〜約１５０ｍｇ（例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ）の注入可能な剤形であり得る。

本明細書で使用されるように、投与量又は用量は、パルミチン酸パリペリドンのミリグラム（ｍｇ）で表される。パルミチン酸パリペリドン用量は、パリペリドンのｍｇ当量（ｍｇ当量）で表され得、約３９、７８、１１７、１５６、及び２３４ｍｇのパルミチン酸パリペリドンが、それぞれ、約２５、５０、７５、１００、及び１５０ｍｇ当量のパリペリドンに相当する。

本明細書で使用される「抗精神病薬」又は「抗精神病薬物治療」という用語は、精神障害を有する患者の精神病の症状を軽減又は改善するために使用される任意の薬物治療を意味し、以下の化合物を含むが、それらに限定されない：マレイン酸アセトフェナジン、塩酸アレンテモル、アルペルチン、アザペロン、マレイン酸バテラピン、ベンペリドール、塩酸ベンズインドプリン、ブロホキシン、ブロムペリドール、デカン酸ブロムペリドール、塩酸ブタクラモール、ブタペラジン、マレイン酸ブタペラジン、マレイン酸カルフェナジン、塩酸カルボトロリン、クロルプロマジン、塩酸クロルプロマジン、クロルプロチキセン、シンペレン、シントリアミド、リン酸クロマクラン、クロペンチキソール、クロピモジド、クロピパザンメシレート、塩酸クロロペロン、クロチアピン、マレイン酸クロチキサミド、クロザピン、塩酸シクロフェナジン、ドロペリドール、塩酸エタゾレート、フェニミド、フルクインドール、フルメザピン、デカン酸フルフェナジン、フルフェナジンエナンテート、塩酸フルフェナジン、フルスピペロン、フルスピリレン、フルトロリン、塩酸ゲボトロリン、ハロペミド、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、イロペリドン、塩酸イミドリン、レンペロン、コハク酸マザペルチン、メソリダジン、メソリダジンベシレート、メチアピン、ミレンペロン、ミリペルチン、塩酸モリンドン、塩酸ナラノール、塩酸ネフルモジド、オカペリドン、オランザピン、オキシペロミド、ペンフルリドール、マレイン酸ペンチアピン、ペルフェナジン、ピモジド、塩酸ピノキセピン、ピパンペロン、ピペラセタジン、パルミチン酸ピポチアジン、塩酸ピキンドン、プロクロルペラジンエジシレート、マレイン酸プロクロルペラジン、塩酸プロマジン、クエチアピン、レモキシプリド、塩酸レモキシプリド、リスペリドン、塩酸リムカゾール、塩酸セペリドール、セルチンドール、セトペロン、スピペロン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、塩酸チオペリドン、塩酸チオスピロン、塩酸トリフルオペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、塩酸ジプラシドン、及び塩酸ジプラシドン。

本明細書に使用されるように、用語「精神病患者」は、「精神障害」の治療又は実験対象となっているヒトを指し、「精神疾患」は、ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ（ＤＳＭ ＩＶ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＰＡ）に提供されているものを指す。当業者は、パリペリドンエステル（例えば、パルミチン酸パリペリドン）が、リスペリドンの全ての既知の使用のために精神病患者に投与され得ることを理解する。これらの精神障害には、統合失調症、双極性障害、又は精神病、攻撃的行動、不安、若しくは鬱が見られる他の障害状態が含まれるが、それらに限定されない。統合失調症は、分類２９５．ｘｘ等のＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいて、統合失調症、統合失調症性感情障害、及び統合失調症様障害を特徴とする状態を指す。双極性障害は、双極性障害Ｉ及び双極性障害ＩＩを含む分類２９６．ｘｘ等のＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいて、双極性障害を特徴とする状態を指す。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉｔｒｉｃ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＴａｓｋ Ｆｏｒｃｅによって調製されており、診断分類における明確な説明を提供する。精神病であるか、あるいは精神病特性に関連し得る病理学的精神状態は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいて特徴付けられた以下の障害を含むが、それらに限定されない。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，３ｒｄ Ｅｄ．（１９９４）。当業者は、病理学的精神状態のための代替的な命名、疾病分類、及び分類システムが存在し、これらのシステムが、医学における科学的進歩とともに進化することを認識する。治療され得る病理学的精神状態の例には、軽度精神遅滞（３１７）、中等度精神遅滞（３１８．０）、重度精神遅滞（３１８．１）、最重度精神遅滞（３１８．２）、特定不能の精神遅滞重症度（３１９）、自閉症障害（２９９．００）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）、アスペルガー障害（２９９．８０）、特定不能の広汎性発達障害（２９９．８０）、注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害衝動性優位型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害ＮＯＳ（３１４．９）、行為障害（小児期発症小児期発症及び青年期型３１２．８）、反抗的行為障害（３１３．８１）、特定不能の破滅行動障害（３１２．９）、単独攻撃性型（３１２．００）、行為障害、未分化型（３１２．９０）、トウレット障害（３０７．２３）、慢性運動性又は音声チック障害（３０７．２２）、一過性チック障害（３０７．２１）、チック障害ＮＯＳ（３０７．２０）、アルコール中毒性せん妄（２９１．０）、アルコール離脱性せん妄（２９１．０）、アルコール誘発性持続性認知症（２９１．２）、妄想を伴うアルコール誘発性精神障害（２９１．５）、幻覚を伴うアルコール誘発性精神障害（２９１．３）、アンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬中毒（２９２．８９）、アンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うアンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬誘発型精神病（２９２．１１）、幻覚を伴うアンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬誘発型精神病（２９２．１２）、妄想を伴う大麻誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う大麻誘発性精神障害（２９２．１２）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うコカイン誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴うコカイン誘発性精神障害（２９２．１２）、ハルシノジェン中毒（２９２．８９）、ハルシノジェン中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うハルシノジェン誘発性精神障害（２９２．１１）、妄想を伴うハルシノジェン誘発性精神障害（２９２．１２）、ハルシノジェン誘発性気分障害（２９２．８４）、ハルシノジェン誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能のハルシノジェン関連障害（２９２．９）、吸入中毒（２９２．８９）、吸入中毒性せん妄（２９２．８１）、吸入誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う吸入誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う吸入誘発性精神病（２９２．１２）、吸入誘発性気分障害（２９２．８９）、吸入誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能の吸入関連障害（２９２．９）、オピオイド中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うオピオイド誘発性精神障害（２９２．１１）、オピオイド中毒性せん妄（２９２．８１）、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神障害（２９２．１２）、オピオイド誘発性気分障害（２９２．８４）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うフェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴うフェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神障害（２９２．１２）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン気分障害（２９２．８４）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能のフェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン関連障害（２９２．９）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬中毒性せん妄（２９２．８１）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬離脱せん妄（２９２．８１）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性精神障害（２９２．１２）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性気分障害（２９２．８４）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性不安障害（２９２．８９）、他（又は未知）の薬物中毒（２９２．８９）、他（又は未知）の薬物誘発性せん妄（２９２．８１）、他（又は未知）の薬物誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う他（又は未知）の薬物誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う他（又は未知）の薬物誘発性精神障害（２９２．１２）、他（又は未知）の薬物誘発性気分障害（２９２．８４）、他（又は未知）の薬物誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能な他（又は未知）の薬物障害（２９２．９）、脅迫性障害（３０３．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、全般性不安障害（３００．０２）、特定不能な不安障害（３００．００）、身体醜形障害（３００．７）、心気症（又は心気性神経症）（３００．７）、身体化障害（３００．８１）、識別不能型身体表現性障害（３００．８１）、特定不能な身体表現性障害（３００．８１）、間欠性爆発性障害（３１２．３４）、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、放火狂（３１２．３３）、抜毛狂（３１２．３９）、及び衝動調節障害ＮＯＳ（３１２．３０）、統合失調症、妄想型、（２９５．３０）、統合失調症、解体型（２９５．１０）、統合失調症、緊張型、（２９５．２０）、統合失調症、非定型型（２９５．９０）、統合失調症、残存型（２９５．６０）、統合失調症様障害（２９５．４０）、統合失調性感情障害（２９５．７０）、妄想性障害（２９７．１）、短期精神病性障害（２９８．８）、共有精神性障害（２９７．３）、妄想を伴う全身病状による精神病性障害（２９３．８１）、幻覚を伴う全身病状による精神病性障害（２９３．８２）、特定不能な精神病性障害（２９８．９）、大鬱、単一エピソード、重度、精神病性特徴なし（２９６．２３）、大鬱、再発性、重度、精神病性特徴なし（２９６．３３）、双極性障害、混合、重度、精神病性特徴なし（２９６．６３）、双極性障害、混合、重度、精神病性特徴あり（２９６．６４）、双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴なし（２９６．４３）、双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴あり（２９６．４４）、双極性障害、鬱病、重度、精神病性特徴なし（２９６．５３）、双極性障害、鬱病、重度、精神病性特徴あり（２９６．５４）、双極性ＩＩ障害（２９６．８９）、特定不能な双極性障害（２９６．８０）、人格障害、パラノイヤ（３０１．０）、人格障害、統合失調症（３０１．２０）、人格障害、統合失調症性（３０１．２２）、人格障害、反社会的（３０１．７）、並びに人格障害、境界（３０１．８３）が挙げられるが、それらに限定されない。丸括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ分類を指す。

本明細書で使用される「治療的に有効な量」という用語は、治療される疾患若しくは障害の症状の緩和を含む、研究者、医師、又は他の臨床医により求められているヒトにおける生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は薬学的作用物質の量を意味する。

疾患の治療分野の当業者は、上に列記される疾患の治療のために、投与すべき有効な量のパリペリドンを容易に決定することができる。一例として、精神障害の治療のためのパリペリドンの有効な量は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２ｍｇ／体重ｋｇである。本発明について、患者に、約２５ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量のパリペリドン又は約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇのパルミチン酸パリペリドンを投薬することが好適である。パルミチン酸パリペリドンの量は、パルミチン酸部分がエステルから除去された後に、パリペリドンの等価線量を提供するのに十分な量で提供される（例えば、１５６ｍｇは、パリペリドン１００ｍｇに相当する）。本発明の一実施形態では、パルミチン酸パリペリドンが月に１回、筋肉内注入によって投与されることが好適である。

質問された時に、１３週間の研究における患者のほぼ半数が、殿筋注入よりも三角筋注入を好み、この好みの最も一般的な理由として、殿筋注入よりも容易であり、困難でなく、迅速であることが挙げられた。更に、このことは、妄想症及び他の精神医学的総体症状の理由から、三角注入のみを好む患者にとって有益であり得る。患者の好みを受け入れるために、投与頻度、水性系製剤、及び注入部位の柔軟性が組み合わせて考慮される時、パルミチン酸パリペリドンは、以前の抗精神病薬と比較して、改善された利便性及び容認性の利点を提供し得る。パルミチン酸パリペリドンの可用性に伴い、臨床医は、他の抗精神病薬からパルミチン酸パリペリドンに治療を切り替える患者を管理することを必要とし得る。

以下の非限定的な例は、本発明を更に図解するために提供される。

実施例１．方法論
母集団薬物動態モデル
統合失調症を有する対象の以前の研究からのデータに基づいて、包括的な母集団薬物動態（ＰＫ）モデルを、パルミチン酸パリペリドンのために開発した。手短に、１次消失を有する１コンパートメントモデルが、パルミチン酸パリペリドンエステルの筋肉内投与後のパリペリドンのＰＫを最もよく描写した。図１に示されるように、モデルの吸収成分は、投与量の画分が、持続期間Ｄ２を有する０次プロセスを介して、比較的素早く中心コンパートメントに進入することを可能にした。ある特定の遅延時間後、残りの画分（１−Ｆ２）は、注入後の血漿濃度−時間曲線の形状を決定する１次プロセス（ＫＡ）を介して、体循環に進入した。ＮＭ−ＴＲＡＮバージョンＩＩＩとともに起動するＮＯＮＭＥＭ（登録商標）バージョンＶ（Ｉｃｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｌｌｉｃｏｔｔ Ｃｉｔｙ，ＭＤ）を使用して、ＮＯＮＭＥＭユーザガイド（Ｉｃｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｌｌｉｃｏｔｔ Ｃｉｔｙ，ＭＤ）に従って、全ての母集団ＰＫ分析及びシミュレーションを行った。ＮＯＮＭＥＭを、ＷｉｎｄｏｗｓのＩｎｔｅｌ ＦＯＲＴＲＡＮ ９．０コンパイラを用いるＪ＆ＪＰＲＤ計算格子を使用して起動した。ＮＯＮＭＥＭシミュレーションについてのデータセットの生成及び結果の可視化を、Ｓ Ｐｌｕｓ（登録商標）６．０ ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｒｅｌｅａｓｅ ２ソフトウェア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）を用いて実行した。モデル構成は、６つの第１相試験並びに５つの第２相及び第３相試験からの約１，７９５名の対象由来のプールされたデータを含んだ。有効な濃度時点を有する合計１８，５３０個のＰＫ試料は、母集団ＰＫデータベースの一部であった。抜かした投与量治療及び切り替え治療を含むパルミチン酸パリペリドンの種々の投与レジメンを評価するために、全ての有意な対象共変量を含む歴史的な母集団ＰＫ分析［（母集団ＰＫ報告パルミチン酸パリペリドン）］由来の最終モデルを、シミュレーション機械装置として使用した。

加えて、包括的な母集団ＰＫモデルを、パリペリドン又はＩＮＶＥＧＡの経口徐放製剤のために開発した。モデルを、ＩＮＶＥＧＡ薬物開発の全ての段階からの約２１，１８３種のパリペリドン濃度を有する約１，３６８名の対象のプールされたデータを用いて構成した。血漿中のパリペリドンのＰＫは、中心コンパートメントからの線形消失を伴う開放型２コンパートメント配置モデルを用いて、最もよく捕捉された。吸収を、デポーコンパートメントへの連続的な０次入力、及びデポーから中心コンパートメントまでの遅延時間を有する１次吸収を用いてモデル化した。経口経路からのパリペリドンの比較的早い吸収は、分布的な末梢コンパートメントの同定を可能にし、これは、フリップフロップされたパルミチン酸パリペリドンＰＫデータにおいては認識可能ではない。全ての有意な対象共変量を含む、この歴史的分析からの最終パリペリドンモデルを、種々の投与量レベルで経口パリペリドンからのＰＫ曝露をシミュレートするために用いた。

約５，０００名の対象におけるＰＫ特性を、注入可能なパルミチン酸パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ（登録商標）ＳＵＳＴＥＮＮＡ（商標））及び経口パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ（登録商標））を受けている対象においてシミュレートした。それぞれのデータセットについて、関心の共変量を、パルミチン酸パリペリドンについての対象ＰＫデータベースにおいて利用可能な対象共変量から再サンプリングすることにより（再サンプリングユニットは対象であった）得て、対象特異的特徴の同時分布を維持した。シミュレーションの結果を評価するために、シミュレートした血漿濃度対時間特性の母集団平均及び約９０％の予測区間をともにプロットした。

コンパートメントモデルを、クリアランス及び分布容積を特徴とする１コンパートメント配置下位モデル、並びに３つの平行な吸収経路：非被包性リスペリドンの吸収を描写する直接経路、並びに高速及び低速持続放出性経路を含んだＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）のためにも開発した。モデル構成について、第３相試験で使用される最終の２０ｋｇの製造規模、及び「販売予定」の製剤にのみ由来するＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）についてのデータが、情報源として使用された。リスペリドンデポーミクロスフェア製剤の筋肉内投与後の活性部分特性が、非常に複雑であったため、２段階のアプローチを、ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）ＰＫをモデル化するために導入する必要があった（少量の非被包性リスペリドンの即時放出、その後の２つの持続放出性プロセスは、放出開始の可変遅延に加えて放出速度の点で異なった）。モデルを個別の活性部分の濃度−時間特性に適合させた。しかしながら、ＮＯＮＭＥＭソフトウェアとの数値問題の理由から、パラメーターにおける個体間の可変性を含んだ混合効果バージョンのモデルを適合させることができなかった。したがって、第１段階では、約５６名の対象において徹底的な血液サンプリングが発生した臨床研究を用いて、活性部分（リスペリドン＋パリペリドン）ＰＫパラメーターの個別の推定値を得た。これらの推定値を、ノンパラメトリック法における第２の工程の一部として使用し、母集団シミュレーションを実行した。

シミュレーションデータセットについて、再サンプリングユニットは対象があった、個別の推定値（ｎ＝５，０００名の対象）を再サンプリングすることにより関心のパラメーターを得た。

該方法は、対象特異的パラメーターの同時分布を保持することができた。該方法を用いて算出された対象間可変性の描写が、このモデルの構築に使用された小さい寸法の理由から、過小評価であったことにも留意されたい。したがって、ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）シミュレーションの予測区間を、慎重に解釈するべきである。シミュレーションの結果を評価するために、シミュレートした血漿濃度対時間特性の母集団平均及び約９０％の予測区間を、ともにプロットした。ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）治療の最初の数週間の間に使用される経口補給を、この複雑な課題を単純化するために、このモデリングにおいて無視する。

開始レジメンのシミュレーション演習に信用を付加するために、モデルに基づく予測を、臨床研究からの限られたデータ及び／又はまばらに観察されたデータと比較した。

実施例２．抜かした投与量
治療の投与量を抜かした患者を管理するために、シミュレーションを用いて４週目のパルミチン酸パリペリドンの投与量を抜かし、５、６、７、又は８週目に治療に戻った患者における再開治療を評価した。シミュレーションを用いて、約６ヶ月間を超える長期経過を有した患者における再開治療も評価した。患者に、ちょうど４週目に投与された維持投与量を用いて、１日目に単回投与量を、又は維持投与量と同一の投与量を用いて、１日目／８日目に２回の投与量を投与することができる。両方の可能性を、約３９、７８、１１７、１５６、及び２３４ｍｇのパルミチン酸パリペリドンの投与量を用いて、約５、６、７、及び８週目のシナリオについて調査した。２回の投与量での再開が適切であり得る時点を、シミュレートした曲線の目視検査に基づいて判定した。抜かした投与量後の特性を経験的に評価し、定常状態のレベルへの接近は、これらの投薬スキームの実用性を判断する基準であった。

図２〜４におけるこれらの結果は、患者が自身の４週目の維持投与量又は安定した投与量を抜かした後の再開治療が、最後の注入からの時間経過に依存したことを示した。例えば、自身の４週目の維持投与量を抜かし、５又は６週目に再開に戻った（すなわち、最後の注入からの時間経過が約４週間超〜約６週間未満である）患者に、以前に安定した投与量での単回再開投与量を投与し、その後、毎月注入することができる（図２及び図３）。投与量を、約９０ｋｇ未満の体重の患者には２．５４ｃｍ（１．０インチ）の２３−Ｇ針で、又は約９０ｋｇ以上の体重の患者には３．８１ｃｍ（１．５インチ）の２２−Ｇ針で三角筋か、あるいは全体重の患者には３．８１ｃｍ（１．５インチ）の２２−Ｇ針で殿筋かのいずれかに投与することができる。加えて、［図６、パネルＡ及びＢ］において、このことは、１日目／８日目での２回の投与量での再開は、所望の血漿濃度よりも高い濃度をもたらしたことを示したモデルとして推奨される（図３）。

シミュレーションは、自身の４週目の維持投与量を抜かし、７又は８週目に再開に戻った（すなわち、最後の注入からの時間経過は約６週間超〜約６ヶ月間未満である）患者に、以前に安定した投与量での２回の再開投与量を投与し、その後、毎月注入することができることも示した。１日目／８日目での２回の投与量は、迅速に定常状態の血漿濃度に再び達することを可能にする（図３）。加えて、２回の再開投与量を、約９０ｋｇ未満の体重の患者には２．５４ｃｍ（１．０インチ）の２３−Ｇ針で、又は約９０ｋｇ以上の体重の患者には３．８１ｃｍ（１．５インチ）の２２−Ｇ針で三角筋に注入した。２回の再開投与量のそれぞれは、患者が約２３４ｍｇの投与量で安定した時を除いて、以前に安定した投与量であった。約２３４ｍｇのパルミチン酸パリペリドンの投与量で安定した患者について、モデルは、約１５６ｍｇのパルミチン酸パリペリドンの最初の２回の投与量のそれぞれを推奨した。

シミュレーションは、自身の４週目の維持投与量を抜かし、約６ヶ月間を超えてから戻った患者が、新たに治療を再開するよう要求されたことを、更に推奨した（図４）。すなわち、患者に、１日目に約２３４ｍｇ、８日目に約１５６ｍｇのパルミチン酸パリペリドンを投与した。それぞれの投与量を、上述のように患者の体重に基づいて針を選択して、三角筋に投与した。再開投与量に続いて、上述の維持投与量推奨を用いて、毎月のパルミチン酸パリペリドンを注入した。最終的に、シミュレーションモデルは、第２の投与量の投与において±２日の投与時間枠、必要に応じて、毎月の維持投与量の投与において±７日の投与時間枠が存在することを示した（データ示されず）。

実施例３．経口抗精神病薬からの切り替え治療
薬物動態モデル又はシミュレーションを開発し、患者を経口徐放（ＥＲ）パリペリドンからパルミチン酸パリペリドンに切り替えた時に、薬物レベルを試験した。モデルは、パルミチン酸パリペリドンでの治療の開始時に、パリペリドンＥＲ等の以前の経口抗精神病薬を中止し得るか否かも決定した。

モデルは、約６ｍｇのパリペリドンＥＲを毎日投与して治療し、パリペリドンＥＲの最後の経口投与後、１日目にパルミチン酸パリペリドンで開始した患者を試験した。そのパルミチン酸エステルからシミュレートしたパリペリドンの濃度を、重置の原理を用いて、パリペリドンＥＲ由来の薬物レベルに付加した。シミュレーションモデルは、２つのシナリオ：（Ａ）２回の開始投与量、すなわち、治療の１日目に三角筋に約１５０ｍｇ当量、及び１週間後に三角筋に約１００ｍｇ当量を用いて、約６ｍｇのパリペリドンＥＲの投与量からパルミチン酸パリペリドンに切り替えられた患者、並びに（Ｂ）１日目の約１５０ｍｇ当量投与量の単回注入を用いて、約６ｍｇのパリペリドンＥＲの投与量からパルミチン酸パリペリドンに切り替えられた患者を分析した。シミュレーションの結果を、図５に要約した。

図５Ａに示されるように、約６ｍｇのパリペリドンＥＲから１日目／８日目のパルミチン酸パリペリドンの開始レジメンへの切り替え治療の１週目の間、所望のパリペリドン血漿レベルを維持した。パリペリドンの血漿レベルが経口治療から急速に下降したが、血漿レベル又は濃度は、１日目のパルミチン酸パリペリドンの筋肉内投与により増加した。その後、８日目の約１００ｍｇ当量投与量の第２の投与量の投与は、薬物レベルを所望の治療範囲に維持した。

対照的に、図５Ｂの結果は、８日目の注入を飛ばした時、パリペリドンの血漿レベルが下降し始め、１日目の注入後約２週間の時点で、所望の治療範囲よりも低くなったことを示した。したがって、パルミチン酸パリペリドンの１日目／８日目の開始レジメンは、患者を経口抗精神病薬から切り替えるための有効な治療を提供する。

シミュレーションに基づく分析に加えて、文献検索を実行し、他の経口抗精神病薬の薬物動態学的特徴を評価した。典型的及び非定型抗精神病薬に関する文献検索の結果を、それぞれ、表１及び表２に要約した。

^a Ｅｒｅｓｈｅｆｓｋｙ Ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：ｕｐｄａｔｅ ｆｏｒ ｎｅｗ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９６；５７ Ｓｕｐｐｌ １１：１２〜２５。
^b ２００９年８月６日に検索された、Ｗｉｋｉｍｅｄｉａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｉｎｃの無料百科事典［オンランの百科事典］であるウィキペディアにおける「典型的な抗精神病薬」。

^c Ｍａｕｒｉ ＭＣ，Ｖｏｌｏｎｔｅｒｉ ＬＳ，Ｃｏｌａｓａｎｔｉ Ａ，Ｆｉｏｒｅｎｔｉｎｉ Ａ，Ｄｅ Ｇａｓｐａｒｉ ＩＦ，Ｂａｒｅｇｇｉ ＳＲ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ：ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２００７；４６（５）：３５９〜８８。
^d Ｖｅｒｍｅｉｒ Ｍ，Ｎａｅｓｓｅｎｓ Ｉ，Ｒｅｍｍｅｒｉｅ Ｂ，Ｍａｎｎｅｎｓ Ｇ，Ｈｅｎｄｒｉｃｋｘ Ｊ，Ｓｔｅｒｋｅｎｓ Ｐ，Ｔａｌｌｕｒｉ Ｋ，Ｂｏｏｍ Ｓ，Ｅｅｒｄｅｋｅｎｓ Ｍ，ｖａｎ Ｏｓｓｅｌａｅｒ Ｎ，Ｃｌｅｔｏｎ Ａ．Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ，ａ ｎｅｗ ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ．２００８ Ａｐｒ；３６（４）：７６９〜７９。
^e 活性部分は、親薬物の和であり、活性代謝産物、９−ヒドロキシ−リスペリドンである。

表に示されるように、全ての経口抗精神病薬は、約３日間未満の半減期を有する。経口抗精神病薬の短い半減期を考慮すると、以前の経口抗精神病薬の薬物レベルは、パルミチン酸パリペリドンでの開始の１週目の間に急速に下降するであろう。加えて、経口治療からの薬物の約７５％超は、１週目以内に体循環から洗い流されるであろう。これらの結果は、治療の１日目から７日後、又は８日目のパルミチン酸パリペリドンの第２の負荷投与量が、所望の治療範囲内のパリペリドン濃度に達するであろうシミュレーションを更に支援する。

実施例４．他の長期作用型注入可能抗精神病薬からの切り替え治療
薬物動態モデル又はシミュレーションも開発して、患者をＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）からパルミチン酸パリペリドンに切り替えた時に、薬物レベルを試験した。モデリングは、パルミチン酸パリペリドンでの治療が、ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）等の他の注入可能な抗精神病薬の次の予定された注入時に開始され得るか否かも決定した。

モデルは、ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）の隔週の投与計画で治療し、最後のＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）注入後約２週間、パルミチン酸パリペリドンに切り替えられた患者を試験した。ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）が、パルミチン酸パリペリドンと同一の活性部分を有するとして、そのパルミチン酸エステルからシミュレートしたパリペリドンの濃度を、重置の原理を用いて、ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）由来の活性部分特性に付加した。

血漿濃度を、最後のＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）注入後２週間の時点でのパルミチン酸パリペリドン注入でシミュレートし、パルミチン酸パリペリドンの毎月の注入が続いた。シミュレーションモデルは、２つのシナリオ：（Ａ）患者を、約２５ｍｇのＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）から約５０ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンに切り替え、約５０ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンの毎月の注入が続く、低投与量シナリオ、及び（Ｂ）患者を、約５０ｍｇのＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）から約１００ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンに切り替え、約１００ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンの毎月の注入が続く、高投与量シナリオを分析した。これらの結果を図６に要約した。

図６は、低投与量及び高投与量事例の両方において、ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）からパルミチン酸パリペリドンへの切り替え直後に、薬物レベルが定常状態の濃度近くに維持されたことを示した。加えて、ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）の最後の注入後、定常状態の濃度は、約４〜５週間維持され、その後、約４〜６日間の平均血漿半減期を伴って下降した。したがって、治療を切り替えた時点で、パルミチン酸パリペリドンの単回注入のみで十分であった。このシミュレーションは、患者を他の長時間作用型注入可能抗精神病薬での以前の治療から切り替える時に、パルミチン酸パリペリドン治療を、次の予定された注入の代わりに開始し、毎月の間隔で継続することができることを示した。また、シミュレーションは、他の長期作用型注入可能抗精神病薬から切り替えた時に、開始投与レジメンの第２の投与量及び経口補給を必要としなかったことを示した。

シミュレーションに基づく分析に加えて、文献検索を行い、他の長期作用型注入可能抗精神病薬の薬物動態学的特徴を評価した。結果を表３に要約した。

^a Ａｌｔａｍｕｒａ ＡＣ，Ｓａｓｓｅｌｌａ Ｆ，Ｓａｎｔｉｎｉ Ａ，Ｍｏｎｔｒｅｓｏｒ Ｃ，Ｆｕｍａｇａｌｌｉ Ｓ，Ｍｕｎｄｏ Ｅ．Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ：ｕｓｅｓ ａｎｄ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｄｒｕｇｓ．２００３；６３（５）：４９３〜５１２。
^b Ｋａｎｅ ＪＭ，Ａｇｕｇｌｉａ Ｅ，Ａｌｔａｍｕｒａ ＡＣ，Ａｙｕｓｏ Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ ＪＬ，Ｂｒｕｎｅｌｌｏ Ｎ，Ｆｌｅｉｓｃｈｈａｃｋｅｒ ＷＷ，Ｇａｅｂｅｌ Ｗ，Ｇｅｒｌａｃｈ Ｊ，Ｇｕｅｌｆｉ ＪＤ，Ｋｉｓｓｌｉｎｇ Ｗ，Ｌａｐｉｅｒｒｅ ＹＤ，Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ Ｅ，Ｍｅｎｄｌｅｗｉｃｚ Ｊ，Ｒａｃａｇｎｉ Ｇ，Ｃａｒｕｌｌａ ＬＳ，Ｓｃｈｏｏｌｅｒ ＮＲ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｅｐｏｔ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ Ｓｉｅｎａ，Ｉｔａｌｙ．Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；８（１）：５５〜６６。
^c Ｌｅｖｒｏｎ ＪＣ，Ｒｏｐｅｒｔ Ｒ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ ｄｅｃａｎｏａｔｅ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ−ａｃｔｉｏｎ ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ．Ｅｎｃｅｐｈａｌｅ．１９８７；１３（２）：８３〜７。
^d Ｇｅｆｖｅｒｔ ０，Ｅｒｉｋｓｓｏｎ Ｂ，Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｐ，Ｈｅｌｌｄｉｎ Ｌ，Ｂｊｏｒｎｅｒ Ａ，Ｍａｎｎａｅｒｔ Ｅ，Ｒｅｍｍｅｒｉｅ Ｂ，Ｅｅｒｄｅｋｅｎｓ Ｍ，Ｎｙｂｅｒｇ Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｄ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｃｃｕｐａｎｃｙ ｏｆ ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ Ｃｏｎｓｔａ）ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５；８（１）：２７〜３６。
^e Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ．Ｚｙｐａｄｈｅｒａ．Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｐｒｏｄｕｃｔ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ：Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ Ｂ．Ｖ．２００８。オンライン上で入手可能：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍｅａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｈｕｍａｎｄｏｃｓ／ＰＤＦｓ／ＥＰＡＲ／Ｚｙｐａｄｈｅｒａ／Ｈ−８９０−ＰＩ−ｅｎ．ｐｄｆ。２００９年９月１日にアクセス。
^f ｔ_1/2＝複数回の投与後の見かけの最終半減期

表３の結果は、全てのデポー抗精神病薬において、投与間隔が、それぞれの製品の約１〜２半減期の範囲であったことを示した。単純な１次消失薬物動態原理に基づいて、そのような薬物が体循環から排除されるのに約４〜５半減期かかり得る。したがって、以前の抗精神病薬の次の予定された注入の代わりに、パルミチン酸パリペリドンを投与する時、体循環中に従前薬物の維持された治療レベルが存在するであろう。以前の抗精神病薬の有意なレベルが体循環中に存在する場合、８日目にパルミチン酸パリペリドンの第２の開始投与量を使用する必要はないであろう。

Claims (26)

1. 毎月の注入可能なパルミチン酸パリペリドンデポーで治療されている精神医学的治療を必要とする患者に、注入可能なパルミチン酸パリペリドンデポーを投与するための投与レジメンであって、前記患者が、毎月の注入可能なパルミチン酸パリペリドンデポーの次の予定された維持投与量を抜かし、
   （１）前記患者の三角筋に、前記毎月の注入可能なパルミチン酸パリペリドンデポーの第１の再開負荷投与量を筋肉内投与する工程と、
   （２）前記第１の再開負荷投与量の投与後約２３日目〜約３７日目に、前記患者の三角筋又は殿筋に、前記毎月の注入可能なパルミチン酸パリペリドンデポーの再開維持投与量を筋肉内投与する工程と、を含む、投与レジメン。
2. 前記患者の三角筋又は殿筋に、前記再開維持投与量を毎月投与する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記患者が、約４週間超〜約６週間未満、前記毎月の注入可能なパルミチン酸パリペリドンデポーの次の予定された維持投与量を抜かす、請求項１に記載の方法。
4. 前記患者が、約６週間超〜約６ヶ月間未満、前記毎月の注入可能なパルミチン酸パリペリドンデポーの次の予定された維持投与量を抜かす、請求項１に記載の方法。
5. 前記患者が、約６ヶ月間を超えて、前記毎月の注入可能なパルミチン酸パリペリドンデポーの次の予定された維持投与量を抜かす、請求項１に記載の方法。
6. 前記第１の再開負荷投与量が、前記予定された維持投与量と同一の量である、請求項３に記載の方法。
7. 前記第１の再開負荷投与量が、約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇである、請求項３に記載の方法。
8. 前記再開維持負荷投与量が、約３９〜約２３４ｍｇである、請求項３に記載の方法。
9. 前記患者が、精神病の治療を必要としている、請求項３に記載の方法。
10. 前記患者が、統合失調症の治療を必要としている、請求項３に記載の方法。
11. 前記患者が、双極性障害の治療を必要としている、請求項３に記載の方法。
12. 前記第１の再開負荷投与量の投与後約６日目〜約１０日目に、前記患者の三角筋又は殿筋に、前記毎月の注入可能なパルミチン酸パリペリドンデポーの第２の再開負荷投与量を筋肉内投与する工程を更に含む、請求項４に記載の方法。
13. 前記患者の三角筋又は殿筋に、前記再開維持投与量を毎月投与する工程を更に含む、請求項１２に記載の方法。
14. 前記第１の再開負荷投与量が、約３９ｍｇ〜約１１７ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
15. 前記第２の再開負荷投与量が、約３９ｍｇ〜約１１７ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
16. 前記第１の再開負荷投与量の投与後約６日目〜約１０日目に、前記患者の三角筋又は殿筋に、前記毎月の注入可能なパルミチン酸パリペリドンデポーの第２の再開負荷投与量を筋肉内投与する工程を更に含む、請求項５に記載の方法。
17. 前記患者の三角筋又は殿筋に、前記再開維持投与量を毎月投与する工程を更に含む、請求項１６に記載の方法。
18. 前記第１の再開負荷投与量が、約３９ｍｇ〜約１１７ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
19. 前記第２の再開負荷投与量が、約３９ｍｇ〜約１１７ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
20. パルミチン酸パリペリドン以外の注入可能な抗精神病薬で治療されている精神医学的治療を必要とする患者に、注入可能なパルミチン酸パリペリドンデポーを投与するための投与レジメンであって、前記患者が、前記注入可能な抗精神病薬から注入可能なパルミチン酸パリペリドンデポーに切り替えられ、
    （１）前記患者の三角筋に、前記注入可能なパルミチン酸パリペリドンデポーの第１の負荷投与量を筋肉内投与する工程と、
    （２）前記第１の再開負荷投与量の投与後約２３日目〜約３７日目に、前記患者の三角筋又は殿筋に、前記注入可能なパルミチン酸パリペリドンデポーの維持投与量を筋肉内投与する工程と、を含む、投与レジメン。
21. 前記患者の三角筋又は殿筋に、前記維持投与量を毎月投与する工程を更に含む、請求項２０に記載の方法。
22. 前記第１の負荷投与量が、約７８ｍｇ〜約２３４ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
23. 前記維持投与量が、約３９ｍｇ〜約２３４ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
24. 前記患者が、精神病の治療を必要としている、請求項２０に記載の方法。
25. 前記患者が、統合失調症の治療を必要としている、請求項２０に記載の方法。
26. 前記患者が、双極性障害の治療を必要としている、請求項２０に記載の方法。

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