JP7228503B2 - 長時間作用型注射可能パリペリドンエステルの抜かした投与量のための投与レジメン - Google Patents
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Description
の治療を抜かした患者の治療方法に関する。
の治療において主力である。抗精神病薬は、1950年代半ばに初めて導入された。これ
らの典型的な薬剤又は第一世代薬剤は、通常、統合失調症の陽性症状を制御する上で有効
であるが、陰性症状又は疾患に関連する認識機能障害を緩和する上でさほど有効ではない
。リスペリドン及びオランザピンによって代表される、非定型抗精神病薬又は第二世代薬
剤は、1990年代に開発され、一般的に、統合失調症に関連する陽性症状及び陰性症状
の両方に対する有効性を特徴とする。
パミンD2及びセロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン型2A)拮抗作用を呈するモノ
アミン作動性拮抗薬である、パリペリドン(9-ヒドロキシ-リスペリドン)のパルミチ
ン酸エステルである。パリペリドン(9-OHリスペリドン)は、リスペリドンの主要活
性代謝物である。持続放出(ER)浸透圧制御放出経口送達(OROS)パリペリドンは
、錠剤として、統合失調症の治療及び効果維持のために米国において販売されている。
症及び他の関連疾患の治療用に、長時間作用型で筋肉内(i.m.)注入可能な水性ナノ
懸濁液として開発されている。非常に低い水溶性のため、パリペリドンパルミチン酸エス
テル等のパリペリドンエステルは、パリペリドンに加水分解され、体循環に使用可能にな
る前に、筋肉内注入後に緩慢に溶解する。
、最大で75%が毎日の経口治療レジメンを守ることが困難であると推定される(即ち、
遵守問題)。遵守問題は、しばしば、症状の悪化、準最適治療反応、頻繁な再発及び再入
院、並びにリハビリ療法及び心理社会的療法からの効果の取得不能をもたらす。月1回の
パリペリドンパルミチン酸エステル注射液は、パリペリドンの持続した血漿濃度を与える
ように開発されており、これは、投与コンプライアンスを大いに高め得る。水性ナノ懸濁
液として製剤化されるパリペリドンパルミチン酸エステルは、米国特許第6,077,8
43号及び同第6,555,544号に記載される。加えて、患者を治療するためのパリ
ペリドンパルミチン酸エステルの投与レジメンは、米国特許出願公開第20090163
519号に記載される。
る。パリペリドンパルミチン酸エステルの原型製剤は、月1回の抗精神病薬であり、多く
の国で成人の統合失調症の治療用に承認された。月1回のパリペリドンパルミチン酸エス
テルの急性及び持続性効果並びに忍容性プロフィールは、合計3800人を超す患者の臨
床研究で実証されている。症状の急性的悪化に対して初期にパリペリドンパルミチン酸エ
ステルに反応した患者に月1回のパリペリドンパルミチン酸エステルで治療を継続すると
、プラセボに無作為に割り付けられた患者と比べて再発リスクが約4倍低下した。最近開
発された3ヶ月製剤は、実質的により長い投与間隔を提供し、注射液は3ヶ月毎に1回投
与される。この延長された投与間隔は、現在使用可能な長時間作用型注射可能製剤より不
履行の機会が少ないと見込まれ、したがって統合失調症の患者において治療量以下の血漿
濃度とその関連するマイナスの因果関係との結果としての再発リスクを減少させる。
でも、患者は時に自身の投薬量を抜かしてしまう。その結果、自身の定期的に予定された
投薬量を抜かした患者に対して投与レジメンを再開する必要がある。したがって、本出願
の目的は、自身のパリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液
の3ヶ月(±2週間)の投与量を抜かした、治療を必要とする患者に、パリペリドンパル
ミチン酸エステルの投与レジメンを提供することである。
で治療している、精神科治療を必要とする患者に、注射可能パリペリドンパルミチン酸エ
ステルデポー剤を投与するための投与レジメンを提供し、前記患者が、約4ヶ月~約9ヶ
月の期間(例えば、4ヶ月以上であるが9ヶ月以下を含む)、次に予定された注射可能3
ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の維持投与量を抜かしており、投与レジ
メンは以下の工程を含む。
(1)1日目に、注射可能1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の第1の
再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程、
(2)前記第1の再開負荷投与量の投与後、約8日目±4日(例えば、4日目~約12
日目)に、注射可能1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の第2の再開投与
量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程、及び
、約30日目±7日(例えば、23日目~約37日目)に、パリペリドンパルミチン酸エ
ステルの3ヶ月製剤を約175mg当量~約525mg当量の範囲で前記患者の三角筋又
は殿筋に筋肉内投与する工程。
剤で治療している、精神科治療を必要とする患者に、注射可能パリペリドンパルミチン酸
エステルデポー剤を投与するための投与レジメンを提供し、前記患者が、9ヶ月を超える
期間、次に予定された注射可能3ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の維持
投与量を抜かしており、投与レジメンは以下の工程を含む。
(1)注射可能1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の150mg当量の
第1の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程、
(2)前記第1の再開負荷投与量の投与後、約4日目~約12日目に、注射可能1ヶ月
パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の100mg当量の第2の再開負荷投与量を
前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程、
(3)前記第2の再開負荷投与量の投与後、約23日目~約37日目に、注射可能1ヶ
月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の50mg当量~約150mg当量の第1
の再開維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程、
(4)第1の維持追加投与量の投与後、約23日目~約37日目に、注射可能1ヶ月パ
リペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の約50mg当量~約150mg当量の第2の
再開維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程、
(5)第2の維持投与量の投与後、約23日目~約37日目に、注射可能1ヶ月パリペ
リドンパルミチン酸エステルデポー剤の約50mg当量~約150mg当量の第3の再開
維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程、及び
(6)注射可能1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルの第3の維持投与量の投与後
、約23日目~約37日目に、パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月製剤の約17
5mg当量~約525mg当量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程。
与してもよい(例えば、第4の維持投与量、第5の維持投与量)。
リペリドンのエステルである抗精神病薬である。パリペリドンは、精神病の治療に有効で
あり、統合失調症及び統合失調性感情障害を治療するために使用されている。パリペリド
ンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、統合失調症及び/又は統
合失調性感情障害を含むがこれらに限定されない精神病性障害の治療に適している。パリ
ペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、パリペリドンパル
ミチン酸エステルの1ヶ月持続放出性注射可能懸濁液(例えば、INVEGA SUST
ENNA(登録商標))で数ヶ月間十分に治療した患者に投与することが推奨され、少な
くとも4ヶ月間が推奨される。
、一般にパリペリドンパルミチン酸エステルの約250mg~約900mgの範囲でパリ
ペリドンパルミチン酸エステルの十分な投与量で提供され、患者に3ヶ月の投与間隔にわ
たってパリペリドンの持続した治療濃度を提供するであろう。好ましくは、筋肉注射可能
な水性持続放出性懸濁液は、パリペリドンパルミチン酸エステルの約273mg、410
mg、546mg、及び819mgの投与量濃度で提供されるであろう。製剤は、活性部
分のパリペリドンに加水分解され、それぞれパリペリドンの175mg当量、263mg
当量、350mg当量、及び525mg当量の投与量濃度を生じる。パリペリドンパルミ
チン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、好ましくは(273mg、410
mg、546mg、又は819mgのパリペリドンパルミチン酸エステルとして)175
mg当量(0.875mL)、263mg当量(1.315mL)、350mg当量(1
.75mL)、又は525mg当量(2.625mL)のパリペリドン懸濁液のいずれか
で充填されたプレフィルドシリンジ(環状オレフィンコポリマー)において、プランジャ
ストッパ及び先端キャップ(ブロモブチルゴム)、バックストップ、並びに薄肉22G、
3.8cm(1 1/2インチ)安全針及び薄肉22G、2.5cm(1インチ)安全針
の2種類の市販針を備えて提供される。
のみが意図される。いずれか他の経路で投与しないことが推奨されない。不注意による血
管内注射を防ぐように注意すべきである。投与量は1回の注射で投与されるべきであり、
分割した注射で投与されるべきでなく、これは、放出プロフィールを変化させると考えら
れ、臨床治験で検討されていないためである。注射は、緩徐に三角筋又は殿筋内に深く投
与されることが好ましい。パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可
能懸濁液は、閉塞リスクを減らすために薄肉針のみを使用して投与されることが好ましい
。
現在では、パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の三
角筋内への投与に推奨される針のサイズは、患者の体重で決定される。
・患者の体重が90kg未満の場合、2.5cm(1インチ)の22ゲージ薄肉針が推
奨される。
・患者の体重が90kg以上の場合、3.8cm(1 1/2インチ)の22ゲージ薄
肉針が推奨される。
三角筋の中心に投与されることが好ましい。また、好ましくは、三角筋注射は、2つの三
角筋で交互に行われるべきである。
現在では、パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の殿
筋内への投与に好ましい針のサイズは、患者の体重にかかわらず、3.8cm(1 1/
2インチ)の22ゲージ薄肉針である。パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続
放出性注射可能懸濁液は、殿筋の上部外側1/4区に投与されることが好ましい。また、
好ましくは、殿筋注射は、2つの殿筋で交互に行われるべきである。
パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の不完全な投与
を防ぐために、投与量が完全に投与されたことを保証するため、シリンジを激しく振とう
及び/又は機械的に撹拌し、懸濁液の均一な分散を得ることが推奨され、好ましくは、均
質な懸濁液を保証し、針が注射中に詰まらないことを保証するために、懸濁液は投与前の
5分以内に少なくとも15秒間激しく振とうされるであろう。
ンパルミチン酸エステルの1ヶ月持続放出性注射可能懸濁液(例えば、INVEGA S
USTENNA(登録商標))が少なくとも4ヶ月間で十分な治療として確立された後で
のみ使用されることが好ましい。一貫した維持投与量を確立するために、パリペリドンパ
ルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の開始前に、パリペリドンパルミ
チン酸エステルの1ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の少なくとも最後の2回の投与量が同
じ用量濃度であることが好ましい。
開始する好ましい時期は、表1に示すような前の1ヶ月注射液の投与量に基づくパリペリ
ドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の投与量を用いて、次の1
ヶ月のパリペリドンパルミチン酸エステル投与量が予定されていたときである。パリペリ
ドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液は、次に予定されたパリペ
リドンパルミチン酸エステルの1ヶ月投与量の毎月の時点の前後約7日間以内で投与され
得る。
、パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液を3ヶ月毎に投
与すべきである。必要に応じて、個々の患者の忍容性及び/又は有効性に基づいて、27
3mg~819mgの範囲内で増加させて3ヶ月毎に投与量の調整を行うことができる。
パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の長時間作用性の
ため、調整した投与量に対する患者の反応は数ヶ月間現われないことがある。
投与期間
パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の投与量を抜か
すことは、避けるべきである。しかしながら、例外的な場合には、3ヶ月時点の前後約2
週間以内で患者に注射を提供してもよい。
パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の最後の注射か
ら3 1/2ヶ月超(最大4ヶ月であるが4ヶ月未満)が経過している場合、前回投与さ
れたパリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の投与量をで
きるだけ早く投与し、その後、この投与量に続いて3ヶ月注射液で継続すべきである。
パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の最後の注射か
ら4~9ヶ月が経過している場合、パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出
性注射可能懸濁液の次の投与量を投与してはならない。代わりに、表2に示す再開レジメ
ンを使用する。
パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月持続放出性注射可能懸濁液の最後の注射か
ら9ヶ月超が経過している場合、パリペリドンパルミチン酸エステルの1ヶ月持続放出性
注射可能懸濁液を使用して、この製品の処方情報に記載されているように治療を再開する
。その後、患者が少なくとも4ヶ月間、パリペリドンパルミチン酸エステルの1ヶ月持続
放出性注射可能懸濁液で十分に治療した後、パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月
持続放出性注射可能懸濁液を再開することができる。
パリペリドンパルミチン酸エステルの1ヶ月持続放出性注射可能懸濁液であるINVE
GA SUSTENNA(登録商標)の公表された米国医薬品ラベルは、かかる製品の様
々な投与量での適切な投与指示を提供している。この投与レジメンは、1ヶ月持続放出性
製剤でパリペリドンパルミチン酸エステルエステルとしてパリペリドンを使用した精神病
患者の治療に関して、米国特許出願公開第20090163519号にも概ね記載されて
いる。治療的血漿レベルのパリペリドンに達するために、患者は、治療の1日目にパリペ
リドンパルミチン酸エステルの第1の投与量、その後、治療の4日目~12日目(好まし
くは約6日目~10日目)に第2の投与量、次に治療開始の29日目~約43日目(好ま
しくは約33日目~約39日目)に第3の投与量を受けるように投与される。患者が、1
日目に第1の投与量、第1の投与量投与後の8日目に第2の投与量、第1の投与量投与後
の36日目に第3の投与量を投与されるのが好適である。最初の2回の投与量は、三角筋
内に注入されるべきである。その後、パリペリドンパルミチン酸エステルは、約1ヶ月に
1回(例えば、4週間に1回)、注入により投与され得る。潜在的な治療的血漿レベルの
パリペリドンに達することを確実にするために、パリペリドンパルミチン酸エステルエス
テルとして、少なくとも約150mg当量のパリペリドンの第1の負荷投与量が治療の1
日目に投与され得る。患者が潜在的な治療的血漿レベルのパリペリドンに達することを更
に確実にするために、パリペリドンパルミチン酸エステルエステルとして、約100mg
当量~約150mg当量である第1の負荷投与量及び第2の負荷投与量が投与され得る。
血漿中の治療レベルを維持するために、1ヶ月当たりその後に続く投与量又は維持投与量
が約25mg当量~150mg当量で投与され得る。維持投与量は、三角筋又は殿筋中に
筋肉内投与され得、殿筋が好適である。当業者は、維持投与量が薬物治療及び腎機能への
反応等の患者の状態を考慮して、増量又は減量され得ることを理解する。
2の負荷投与量と維持投与レジメンの維持投与量との持続期間に柔軟性が存在し得ること
を示している。例えば、第2の負荷投与量は、第1の負荷投与量の投与後、約8日目±4
日(又は約1週間±4日)の持続期間以内に投与され得る。したがって、第2の負荷投与
量は、初回投与の第1の負荷投与量の後、約4日目~約12日目に投与され得る。同様に
、維持投与量は、第1の負荷投与量の投与後、約30日目±7日の持続期間以内に投与さ
れ得る。したがって、維持投与量は、初回投与の第2の負荷投与量の投与後、約23日目
~約37日目に投与され得る。柔軟な投与のタイミングは、治療有効性に影響を及ぼすこ
となく予定された治療の短い時間枠内で、より早期の投与を必要とし得る患者又は自身の
投与量を抜かしてしまった患者に付加的治療利益を提供する。
性注射可能懸濁液が、三角筋又は殿筋のいずれかに筋肉内注入により投与され得ることも
示す。開始レジメンの第1及び第2の負荷投与量は、三角筋中に投与され得、維持レジメ
ンの維持投与量は、三角筋又は殿筋のいずれに投与されてもよい。三角筋への注入は、患
者の体重に基づいて、2.5cm(1インチ)の23ゲージ(G)又は3.8cm(1.
5インチ)の22G針によって送達され得る。体重が約90kg又は200ポンド未満で
ある患者には、投与に2.5cm(1インチ)の23G針が使用され得、体重が約90k
g又は200ポンド以上である患者には、投与に3.8cm(1.5インチ)の22G針
が使用され得る。殿筋への注入は、全ての体重において、3.8cm(1.5インチ)の
22G針によって送達され得る。
チン酸エステルの1ヶ月持続放出性注射可能懸濁液に切り替えるために提供され、約23
4mgのパリペリドンパルミチン酸エステルの第1の負荷投与量を含む最初の投与レジメ
ンを三角筋に投与する工程と、第1の負荷投与量の投与後約23日目~約37日目に、約
39mg~約234mgのパリペリドンパルミチン酸エステルの毎月の維持投与量を含む
維持レジメンを三角筋又は殿筋に投与する工程と、を含む。
ヶ月持続放出性注射可能懸濁液への切り替え治療は、最初の投与レジメン及び毎月の投与
レジメンを含み得る。最初の投与レジメンは、1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステル
の第1の負荷投与量を投与する工程と、1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルの第2
の負荷投与量を投与する工程と、を含み得、維持投与レジメンは、1ヶ月パリペリドンパ
ルミチン酸エステルの維持投与量を投与する工程を含み得る。以前の経口抗精神病薬は、
切り替え治療の開始時、即ち1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルの第1の負荷投与
量の投与開始時に中止され得る。
ましい第1の負荷投与量は、約156mg~約234mgのパリペリドンパルミチン酸エ
ステルの範囲であってよく、より好ましくは約234mgである。好ましい第2の負荷投
与量は、約78mg~約156mgの範囲であってよく、より好ましくは約156mgで
ある。好ましい毎月の維持投与量は、約39mg~約234mgの範囲であってよく、よ
り好ましくは約117mgである。その後、患者の忍容性及び/又は薬の効果に基づいて
、最適な治療有効性を得るために、維持投与量を更に毎月調整してもよい。患者は、パリ
ペリドンパルミチン酸エステルの持効性放出特徴の理由から、投与量調整の最大効果を確
保するために数ヶ月間監視され得る。
者は、毎月のパリペリドンパルミチン酸エステル筋肉内注入での維持治療中に、同様のパ
リペリドン定常状態の曝露に達し得る。例えば、約3mgの経口パリペリドンで安定した
患者は、約39mg~約78mgのパリペリドンパルミチン酸エステルの筋肉注射で同様
のパリペリドン定常状態を呈し得る。同様に、約6mg及び約12mgの経口パリペリド
ンで安定した患者は、それぞれ約117mg及び約234mgのパリペリドンパルミチン
酸エステルの筋肉注射で同様のパリペリドン定常状態を呈し得る。したがって、維持レジ
メンの間、経口錠剤中のパリペリドンで以前に安定した患者は、経口パリペリドンの安定
した投与量に相当する注入可能な製剤中のパリペリドンパルミチン酸エステルの適切な投
与量で投与され得る。
って投与される投与量を指す。好適には、安定した投与量は、抜かした投与量前の毎月の
維持投与レジメンの維持投与量であり得る。
第1の投与量」、「第1の再開投与量」という用語、又はそれらの変形は、患者が治療に
戻った1日目に投与される投与量を指す。同様に、「再開レジメンの第2の負荷投与量」
、「再開レジメンの第2の投与量」、「第2の再開投与量」という用語、又はそれらの変
形は、治療1日目の1週間後に投与される投与量を指し、「再開レジメンの維持投与量」
、「再開維持投与量」という用語、又はそれらの変形は、治療8日目の後、毎月投与され
る投与量を指す。
パリペリドンエステルは、(+)-及び(-)-パリペリドンのラセミ混合物を含有す
る、ベンズイソキサゾール誘導体の化学分類に属する抗精神病薬であり、それらは、米国
特許第5,254,556号に記載されている(参照により本明細書に組み込まれる)。
パリペリドンパルミチン酸エステルの化学名は、(±)-3-[2-[4-(6-フルオ
ロ-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]エチル]-6,7
,8,9-テトラヒドロ-2-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミ
ジン-9-イルヘキサデカノアートである。構造式は、以下である。
許第5,254,556号及び同第6,077,843号に記載されるように、医薬賦形
剤で注入可能な剤形に製剤化され得る。注入可能な製剤は、水性担体内で製剤化され得る
。
,843号に記載されている。3ヶ月製剤は、約20μm未満~約3μmの平均寸法を有
するであろう。好ましくは、粒子は、約10μm~約3μm、好ましくは約9μm~約4
μmの平均粒径(d50)を有するであろう。
法である、ナノ粒子懸濁液である。好適には、ナノ粒子は、約1600nm~約400n
m、最も好適には、約1400nm~約900nmの平均粒径(d50)を有する。好適
には、d90は、約5,000nm未満、より好適には、約4,400nm未満である。
沈殿場流動文画、光子相関分光、又はディスク遠心分離等の当該技術分野に既知の従来の
技術によって測定される時に、少なくとも50%の粒子が2,000nm未満の直径を有
することを意味する。有効な平均粒径に関して、少なくとも90%、例えば、約5,00
0nmが好適である。最も好適には、約90%の粒子は、約4,400nm未満の寸法を
有する。
許第6,555,544号に記載されている。本発明の一実施形態では、製剤には、ナノ
粒子、界面活性剤、懸濁化剤、並びに防腐剤、緩衝剤、及び等張化剤からなる群から選択
される、任意の1つ以上の付加的成分が含まれる。
的に付着するが、そこに化学的に結合しないものを含むと考えられる。好適な表面変性剤
は、好適には、既知の有機及び無機医薬賦形剤から選択され得る。そのような賦形剤は、
種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、及び界面活性剤を含む。好適な表面変性
剤は、非イオン性及びアニオン性界面活性剤を含む。賦形剤の代表的な例として、ゼラチ
ン、カゼイン、レシチン(ホスファチド)、アラビアゴム、コレステロール、トラガカン
ト、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノス
テアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステ
ル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、セトマクロゴール1000等のマク
ロゴールエーテル)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル(例えば、市販のTWEENS(商標))、ポリエチレングリコール、
ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫
酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アル
ミン酸マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルアルコール(PVA)、ポ
ロキサマー、チロキサポール、及びポリビニルピロリドン(PVP)が挙げられる。これ
らの賦形剤の大半は、American Pharmaceutical Associ
ation及びThe Pharmaceutical Society of Gre
at Britainから共同出版された、the Handbook of Phar
maceutical Excipients,the Pharmaceutical
Press,1986に詳細に記載されている。表面変性剤は、市販されており、及び
/又は当該技術分野において既知の技術によって調製され得る。2つ以上の表面変性剤は
、組み合わせて使用され得る。
マー、例えば、BASFから入手可能なエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロ
ックコポリマーであるPLURONIC(商標)F68、F108、及びF127;ポロ
キサミン、例えば、BASFから入手可能なエチレンジアミンへのエチレンオキシド及び
プロピレンオキシドの逐次付加から得られる四官能性ブロックコポリマーであるTETR
ONIC(商標)908(T908);デキストラン;レシチン;Cytec Indu
striesから入手可能なスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるAe
rosol OT(商標)(AOT);DuPontから入手可能なラウリル硫酸ナトリ
ウムであるDUPONOL(商標)P;Rohm and Haasから入手可能なアル
キルアリールポリエーテルスルホン酸塩であるTRITON(商標)X-200;ICI
Speciality Chemicalsから入手可能なポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステルであるTWEEN(商標)20、40、60、及び80;脂肪酸のソ
ルビタンエステルであるSPAN(商標)20、40、60、及び80;Hercule
s,Inc.から入手可能な脂肪酸のソルビタンエステルであるARLACEL(商標)
20、40、60、及び80;Union Carbideから入手可能なポリエチレン
グリコールであるCARBOWAX(商標)3550及び934;Croda Inc.
から入手可能なショ糖ステアリン酸エステル及びショ糖ジステアリン酸エステルの混合物
であるCRODESTA(商標)F110;Croda,Inc.から入手可能なCRO
DESTA(商標)SL-40;ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムクロリド(CT
AC);ウシ血清アルブミン、及びC18H17CH2(CON(CH3)CH2(CH
OH)4CH2OH)2であるSA90HCOが挙げられる。特に有用であると判明した
表面変性剤には、チロキサポール及びポロキサマー、好適には、Puronic(商標)
F108及びPluronic(商標)F68が含まれる。
CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y[CH2CH2O]zHに概して一致するポ
リオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであり、式中、x、y、及
びzの平均値はそれぞれ128、54、及び128である。ポロキサマー338の他の市
販名は、Hodagから入手可能なHodag NONIONIC(商標)1108-F
、及びICI Americasから入手可能なSYNPERONIC(商標)PE/F
108である。
ーに依存する。表面変性剤の最適な量は、例えば、選択された特定の表面変性剤、ミセル
を形成する場合は表面変性剤の臨界ミセル濃度、抗精神病薬の表面積などに基づき得る。
特定の表面変性剤は、好ましくはパリペリドンパルミチン酸エステルの表面積1平方メー
トル当たり約0.1~約1mgの量で存在する。パリペリドンパルミチン酸エステル(9
-パルミチン酸ヒドロキシリスペリドン)の場合において、表面変性剤として、PLUR
ONIC(商標)F108を使用することが好適であり、約6:1の両方の成分の相対量
(w/w)が好適である。
程と、粉砕媒体の存在下で、抗精神病薬の粒径を有効な平均粒径に減少させるように、機
械的手段を適用する工程とを含む方法によって調製され得る。粒子は、表面変性剤の存在
下で、寸法を減少することができる。あるいは、粒子は、摩耗後、表面変性剤と接触する
ことができる。
態のパリペリドンパルミチン酸エステルを得る工程と、(b)微紛化されたパリペリドン
パルミチン酸エステルを液体媒体に添加して、プレミックスを形成する工程と、(c)有
効な平均粒径に減少させるために、粉砕媒体の存在下で、プレミックスを機械的手段に供
する工程とを含む。
を用いて調製され得る。ふるい分析によって決定されるように、微紛化されたパリペリド
ンパルミチン酸エステルの粒径が約100μm未満であることが好適である。微紛化され
たパリペリドンパルミチン酸エステルの粒径が約100μmを超える場合、次に、パリペ
リドンパルミチン酸エステルの粒子を100μm未満の寸法に減少させることが好適であ
る。
めに本質的に不溶性である、液体媒体に添加され得る。液体媒体中のパリペリドンパルミ
チン酸エステルの濃度(重量パーセントによる重量)は大きく異なり得、選択される抗精
神病薬、選択される表面変性剤、及び他の要因に依存する。組成物中のパリペリドンパル
ミチン酸エステルの好適な濃度は、約0.1~約60%まで幅があり、好適には、約0.
5~約30%であり、より好適には、約7%(w/v)である。1ml当たり約100m
g当量のパリペリドン、又は1ml当たり約156mgのパリペリドンパルミチン酸エス
テルの濃度を使用することが目下好適である。
ックスへの表面変性剤の添加を含む。表面変性剤の濃度(重量パーセントによる重量)は
、約0.1%~約90%、好適には、約0.5%~約80%まで幅があり得、より好適に
は、約7%(w/v)である。
、それを機械的手段に供することにより、直接使用され得る。ボールミルが摩耗に使用さ
れる時、プレミックスを直接使用することが好適である。あるいは、抗精神病薬、及び任
意で、表面変性剤は、均質分散が達成されるまで、例えば、ローラーミル又はコーレス型
混合器等の好適な攪拌を用いて液体媒体内で分散され得る。
散ミルの形態を取り得る。好適な分散ミルには、ボールミル、磨砕ミル、振動ミル、遊星
ミル、サンドミル及びビーズミル等の媒体ミルが含まれる。媒体ミルは、粒径の所望の減
少を提供するために必要とされるミリング時間が比較的短いため、好適である。媒体ミリ
ングについて、プレミックスの見かけ粘度は、好適には、約0.1Pa・s~約1Pa・
sである。ボールミリングについて、プレミックスの見かけ粘度は、好適には、約1mP
a・s~約100mPa・sである。
3mm未満、より好ましくは約1mm未満の平均寸法を有する球状又は粒状の形態である
。このような媒体は、望ましくは、本発明の粒子の処理時間を短縮し、粉砕装置の摩耗を
減らすことができる。粉砕媒体のための材料の選択は、重要ではないと考えられる。しか
しながら、マグネシア、ケイ酸ジルコニウム、及びガラス粉砕媒体で安定化された約95
%ZrOは、医薬組成物の調製に許容可能な粒子を提供する。更に、ポリマービーズ、ス
テンレス鋼、チタニア、アルミナ、及びイットリウムで安定化された約95% ZrO等
の他の媒体が有用である。好適な粉砕媒体は、約2.5g/cm3を超える密度を有し、
マグネシア及びポリマービーズで安定化された約95% ZrOを含む。
。ローリングミルについて、粒径の小さい粒子では最大2日間又はそれ以上の処理時間が
必要とされ得る。
℃~約40℃未満の処理温度が、通常、好適である。必要に応じて、処理装置は、従来の
冷却装置で冷却され得る。該方法は、従来、周辺温度の条件下、及び粉砕処理に安全かつ
効果的な処理圧力で実行される。
て記載される量を分散物に添加されなければならない。その後、分散物は、例えば、激し
く振盪することにより混合され得る。任意で、分散物は、例えば、超音波電力供給を用い
て、分散工程に供され得る。
び等張剤のうちの1つ以上を更に含む。特定の材料は、これらの薬剤のうちの2つ以上と
して同時に機能し得、例えば、防腐剤及び緩衝剤のように作用するか、あるいは緩衝剤及
び等張剤のように作用し得る。
例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、キトサン、デキストラン、
ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、及びポリオキシ-プロピレン
エーテルである。好適には、カルボキシメチルセルロースナトリウムは、約0.5~約2
%、最も好適には、約1%(w/v)の濃度で使用される。
な湿潤剤は、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えば、ポリソルビン酸
20及びポリソルビン酸80、レシチン、ポリオキシエチレン、及びポリオキシプロピレ
ンエーテル、デオキシコール酸ナトリウムである。好適には、ポリソルビン酸20は、約
0.5~約3%、より好適には、約0.5~約2%、最も好適には、約1.1%(w/v
)の濃度で使用される。
値)、好適には、約7~約7.5のpH範囲に中性化するのに十分な量で使用されるべき
である。リン酸水素二ナトリウム(無水)(典型的には、約0.9%(w/v))及びリ
ン酸二水素ナトリウム一水和物(典型的には、約0.6%(w/v))の混合物の使用が
特に好適である。この緩衝剤は、分散体を等張性にし、加えて、その中に懸濁されるエス
テルの凝集傾向を低下させる。
ヒドロキシトルエン、クロロブトール、没食子酸塩、ヒドロキシベンゾエート、EDTA
、フェノル、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンゼトニウムクロライド、ミリ
スチル-ガンマ-塩化ピコリニウム、硝酸フェニルアセタート、及びチメロサールからな
る群から選択することができる、抗菌剤及び抗酸化剤である。特に、それは、最大約2%
(w/v)、好適には、最大約1.5%(w/v)の濃度で使用され得るベンジルアルコ
ールである。
乳糖、硫酸ナトリウムである。懸濁液は、好都合に、約0%~約10%(w/v)の等張
剤を含む。マンニトールは、約0%~約7%の濃度で使用され得るが、より好ましくは、
恐らくイオンが懸濁されたエステルの凝集を阻止するのを助けるため、約1%~約3%(
w/v)、特に約1.5%~約2%(w/v)の1つ以上の電解質が、懸濁液を等張性に
するために使用される。特に、緩衝剤の電解質は、等張剤としての機能を果たす。
特に、そのような注入は、できる限り短い時間内で、できる限り細い針を使用して実行可
能でなければならない。これは、粘度を約75mPa・s未満、好適には、約60mPa
・s未満に保つことによって、本発明の水性懸濁液を用いて達成することができる。その
ような粘度又はそれを下回る粘度の水性懸濁液は、両方ともに、シリンジ内に(例えば、
バイアルから)容易に取り込まれ、細針(例えば、21G 3.8cm(11/2インチ
)、22G 2インチ、22G 3.2cm(11/4インチ)、又は23G 2.5c
m(1インチ)針)を介して注入され得る。好適な注入用針は、22G 22G 3.8
cm(1 1/2インチ)のレギュラーウォール及び23G 2.5cm(1インチ)の
レギュラーウォール針である。
できる程度の、多くのプロドラック、及びできる限り少量の他の材料を含む。特に、3ヶ
月製剤では、組成は、(a)約280~約350mg/mLのプロドラッグ、(b)約8
~約12mg/mLの湿潤剤、(c)約16~約22mg/mLの、中性~ごくわずかに
塩基性(pH8.5)にするための1つ又は2つ以上の緩衝剤、(d)約65~約85m
g/mLの懸濁化剤、(e)最大約2%(w/v)の防腐剤、及び(f)100%まで適
量の水であろう。最も好ましくは、3ヶ月製剤中の非活性成分は、ポリソルベート20(
約10mg/mL)、ポリエチレングリコール4000(約75mg/mL)、クエン酸
一水和物(約7.5mg/mL)、リン酸二水素ナトリウム一水和物(約6mg/mL)
、水酸化ナトリウム(約5.4mg/mL)、及び注射用水であろう。特に、1ヶ月製剤
のこのような組成は、組成物の全容量に基づく重量により、(a)約3%~20%(w/
v)のプロドラッグ、(b)約0.5%~2%(w/v)の湿潤剤、(c)組成物を中性
~ごくわずかに塩基性(pH8.5)にするのに十分な1つ又は2つ以上の緩衝剤、(d
)約0.5%~約2%(w/v)の懸濁化剤、(e)最大約2%(w/v)の防腐剤、及
び(f)100%まで適量の水を含むであろう。好適には、水性懸濁液は、無菌条件下で
作製され、防腐剤は使用されない。無菌でパリペリドンパルミチン酸エステルを調製する
適切な方法は、国際公開第2006/114384号に記載されており、参照により本明
細書に組み込まれる。
一水和物、無水リン酸一水素二ナトリウム、親油性二水素リン酸塩一水和物、水酸化ナト
リウム、及び注入用の水である、非活性成分を含有する。
のミリグラム(mg)で表される。パリペリドンパルミチン酸エステル用量は、パリペリ
ドンのmg当量(mg当量)で表され得、約39、78、117、156、及び234m
gのパリペリドンパルミチン酸エステルが、それぞれ、約25、50、75、100、及
び150mg当量のパリペリドンに相当する。3ヶ月デポー剤の投与では、患者に、約1
75mg当量~約525mg当量のパリペリドン又は約273mg~約819mgのパリ
ペリドンパルミチン酸エステルを投薬することが好適である。
神病性障害の患者において精神病の症状を減らすか又は改善するために使用される任意の
薬物療法を意味する。
となっているヒトを指し、「精神疾患」は、the Diagnostic and S
tatistical Manual(DSM IV)、米国心理学会(American Psych
ological Association)(APA)に提供されているものを指す。当業者は、パリペリド
ンエステル(例えば、パリペリドンパルミチン酸エステル)が、リスペリドンの全ての既
知の使用のために精神病患者に投与され得ることを理解する。このような精神障害として
は、統合失調症、双極性障害、又は他の病状であって、精神病、攻撃的行動、不安神経症
、若しくはうつ病が明示される症状が挙げられるが、これらに限定されない。統合失調症
は、分類295.xx等のDSM-IV-TRにおいて、統合失調症、統合失調症性感情
障害、及び統合失調症様障害を特徴とする状態を指す。双極性障害は、双極性障害I及び
双極性障害IIを含む分類296.xx等のDSM-IV-TRにおいて、双極性障害を
特徴とする状態を指す。DSM-IV-TRは、Nomenclature and S
tatistics of the American Psychitric Ass
ociationのTask Forceによって調製されており、診断分類における明
確な説明を提供する。精神病であるか、あるいは精神病特性に関連し得る病理学的精神状
態は、DSM-IV-TRにおいて特徴付けられた以下の障害を含むが、それらに限定さ
れない。Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders,Revised,3rd Ed.(1994)。
当業者は、病理学的精神状態のための代替的な命名、疾病分類、及び分類システムが存在
し、これらのシステムが、医学における科学的進歩とともに進化することを認識する。治
療され得る病理学的精神状態の例には、軽度精神遅滞(317)、中等度精神遅滞(31
8.0)、重度精神遅滞(318.1)、最重度精神遅滞(318.2)、特定不能の精
神遅滞重症度(319)、自閉症障害(299.00)、レット障害(299.80)、
小児期崩壊性障害(299.10)、アスペルガー障害(299.80)、特定不能の広
汎性発達障害(299.80)、注意欠陥/多動性障害混合型(314.01)、注意欠
陥/多動性障害不注意優位型(314.00)、注意欠陥/多動性障害衝動性優位型(3
14.01)、注意欠陥/多動性障害NOS(314.9)、行為障害(小児期発症小児
期発症及び青年期型312.8)、反抗的行為障害(313.81)、特定不能の破滅行
動障害(312.9)、単独攻撃性型(312.00)、行為障害、未分化型(312.
90)、トウレット障害(307.23)、慢性運動性又は音声チック障害(307.2
2)、一過性チック障害(307.21)、チック障害NOS(307.20)、アルコ
ール中毒性せん妄(291.0)、アルコール離脱性せん妄(291.0)、アルコール
誘発性持続性認知症(291.2)、妄想を伴うアルコール誘発性精神障害(291.5
)、幻覚を伴うアルコール誘発性精神障害(291.3)、アンフェタミン若しくは同様
に作用する交感神経作用薬中毒(292.89)、アンフェタミン若しくは同様に作用す
る交感神経作用薬せん妄(292.81)、妄想を伴うアンフェタミン若しくは同様に作
用する交感神経作用薬誘発型精神病(292.11)、幻覚を伴うアンフェタミン若しく
は同様に作用する交感神経作用薬誘発型精神病(292.12)、妄想を伴う大麻誘発性
精神障害(292.11)、幻覚を伴う大麻誘発性精神障害(292.12)、コカイン
中毒(292.89)、コカイン中毒性せん妄(292.81)、妄想を伴うコカイン誘
発性精神障害(292.11)、幻覚を伴うコカイン誘発性精神障害(292.12)、
ハルシノジェン中毒(292.89)、ハルシノジェン中毒性せん妄(292.81)、
妄想を伴うハルシノジェン誘発性精神障害(292.11)、妄想を伴うハルシノジェン
誘発性精神障害(292.12)、ハルシノジェン誘発性気分障害(292.84)、ハ
ルシノジェン誘発性不安障害(292.89)、特定不能のハルシノジェン関連障害(2
92.9)、吸入中毒(292.89)、吸入中毒性せん妄(292.81)、吸入誘発
性持続性認知症(292.82)、妄想を伴う吸入誘発性精神障害(292.11)、幻
覚を伴う吸入誘発性精神病(292.12)、吸入誘発性気分障害(292.89)、吸
入誘発性不安障害(292.89)、特定不能の吸入関連障害(292.9)、オピオイ
ド中毒性せん妄(292.81)、妄想を伴うオピオイド誘発性精神障害(292.11
)、オピオイド中毒性せん妄(292.81)、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神障害(
292.12)、オピオイド誘発性気分障害(292.84)、フェンシクリジン(PC
P)若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン中毒(292.89)、フェ
ンシクリジン(PCP)若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン中毒性せ
ん妄(292.81)、妄想を伴うフェンシクリジン(PCP)若しくは同様に作用する
アリールシクロヘキシルアミン誘発性精神障害(292.11)、幻覚を伴うフェンシク
リジン(PCP)若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神障害
(292.12)、フェンシクリジン(PCP)若しくは同様に作用するアリールシクロ
ヘキシルアミン気分障害(292.84)、フェンシクリジン(PCP)若しくは同様に
作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性不安障害(292.89)、特定不能のフ
ェンシクリジン(PCP)若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン関連障
害(292.9)、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬中毒(292.89)、鎮静薬、
睡眠薬、若しくは抗不安薬中毒性せん妄(292.81)、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗
不安薬離脱せん妄(292.81)、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性持続性認
知症(292.82)、妄想を伴う鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性精神障害(
292.11)、幻覚を伴う鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性精神障害(292
.12)、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性気分障害(292.84)、鎮静薬
、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性不安障害(292.89)、他(又は未知)の薬物中
毒(292.89)、他(又は未知)の薬物誘発性せん妄(292.81)、他(又は未
知)の薬物誘発性持続性認知症(292.82)、妄想を伴う他(又は未知)の薬物誘発
性精神障害(292.11)、幻覚を伴う他(又は未知)の薬物誘発性精神障害(292
.12)、他(又は未知)の薬物誘発性気分障害(292.84)、他(又は未知)の薬
物誘発性不安障害(292.89)、特定不能な他(又は未知)の薬物障害(292.9
)、脅迫性障害(303.3)、心的外傷後ストレス障害(309.81)、全般性不安
障害(300.02)、特定不能な不安障害(300.00)、身体醜形障害(300.
7)、心気症(又は心気性神経症)(300.7)、身体化障害(300.81)、識別
不能型身体表現性障害(300.81)、特定不能な身体表現性障害(300.81)、
間欠性爆発性障害(312.34)、窃盗癖(312.32)、病的賭博(312.31
)、放火狂(312.33)、抜毛狂(312.39)、及び衝動調節障害NOS(31
2.30)、統合失調症、妄想型、(295.30)、統合失調症、解体型(295.1
0)、統合失調症、緊張型、(295.20)、統合失調症、非定型型(295.90)
、統合失調症、残存型(295.60)、統合失調症様障害(295.40)、統合失調
性感情障害(295.70)、妄想性障害(297.1)、短期精神病性障害(298.
8)、共有精神性障害(297.3)、妄想を伴う全身病状による精神病性障害(293
.81)、幻覚を伴う全身病状による精神病性障害(293.82)、特定不能な精神病
性障害(298.9)、大鬱、単一エピソード、重度、精神病性特徴なし(296.23
)、大鬱、再発性、重度、精神病性特徴なし(296.33)、双極性障害、混合、重度
、精神病性特徴なし(296.63)、双極性障害、混合、重度、精神病性特徴あり(2
96.64)、双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴なし(296.43)、双極性
障害、躁病性、重度、精神病性特徴あり(296.44)、双極性障害、鬱病、重度、精
神病性特徴なし(296.53)、双極性障害、鬱病、重度、精神病性特徴あり(296
.54)、双極性II障害(296.89)、特定不能な双極性障害(296.80)、
人格障害、パラノイヤ(301.0)、人格障害、統合失調症(301.20)、人格障
害、統合失調症性(301.22)、人格障害、反社会的(301.7)、並びに人格障
害、境界(301.83)が挙げられるが、それらに限定されない。丸括弧内の数字は、
DSM-IV-TR分類を指す。
害の症状の緩和を含む、研究者、医師、又は他の臨床医により求められているヒトにおけ
る生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は薬学的作用物質の量を意味する。
のパリペリドンを容易に決定することができる。一例として、精神障害の治療のためのパ
リペリドンの有効な量は、1日当たり約0.01mg/体重kg~約2mg/体重kgで
ある。毎月のデポー剤の投与では、患者に、約25mg当量~約150mg当量のパリペ
リドン又は約39mg~約234mgのパリペリドンパルミチン酸エステルを投薬するこ
とが好適である。パリペリドンパルミチン酸エステルの量は、パルミチン酸部分がエステ
ルから除去された後に、パリペリドンの等価線量を提供するのに十分な量で提供される(
例えば、156mgは、パリペリドン100mgに相当する)。3ヶ月デポー剤の投与で
は、患者に、約175mg当量~約525mg当量のパリペリドン又は約273mg~約
819mgのパリペリドンパルミチン酸エステルを投薬することが好適である。
母集団薬物動態モデル
統合失調症を有する対象の以前の研究からのデータに基づいて、包括的な母集団薬物動
態(PK)モデルを、パリペリドンパルミチン酸エステルのために開発した。簡単に言う
と、母集団PKモデルは、1次条件付き評価方法(FOCE)を使用して、PP3Mの投
与量を1回及び複数回投与した後、パリペリドンの母集団PKパラメーターを評価するた
めに開発された。母集団PKモデルは、第I相試験(NCT01559272)及び第I
II相試験(NCT01529515)から得られたデータを使用して構築された。最終
母集団PKモデルは、651人の患者から得られた8990のPKサンプルに基づいた。
た。PP1Mの吸収サブモデルでは、投与量のフラクションは、0次プロセスにより比較
的速く中心コンパートメントに入った。一定のラグタイムの後、投与量の残りのフラクシ
ョンは、1次プロセスにより体循環に入った。PP3Mの吸収サブモデルは、2つの可飽
和吸収プロセスで構成された。
既定の投与レジメンのシナリオをシミュレートするために、母集団PKモデルを使用し
た。
基づいて、パリペリドンの血漿濃度をシミュレートした。シミュレーション用の患者母集
団は、PP1M4及びPP3Mのモデルの開発に使用されたデータセット内の患者から得
られた人口統計データを置き換えて、サンプリングすることにより構築された。PKシミ
ュレーションは、NONMEMバージョン7.3.0で実施し、NONMEM出力のデー
タ管理/処理は、R3.0.2(NONMEM User Guides,Icon D
evelopment solutions,Ellicott City,MD)を使
用して行った。シミュレートした血漿濃度-時間プロフィールの母集団中央値及び90%
予測区間をプロットし、図に示して結果を評価した。
・シミュレーションを実施して、以下の間の投与期間を評価した。
(i)17週間及び±1週間の投与期間におけるPP1M(150又は50mg当量
)からPP3M(525又は175mg当量)への切り替え、及び
(ii)定期的な12週間及び±1~3週間の投与期間におけるPP3M(525又
は175mg当量)を使用した維持療法。
・また、3度目の525mg当量のPP3M投与量を抜かし、最後の投与量からの持続
時間に基づいて治療を再開した場合の抜かした投与量のシナリオについて、パリペリドン
血漿濃度-時間プロフィールをシミュレートした。
・また、最後に、PP3Mを使用して定常状態でQ12W対Q13Wの投与を比較する
ために、及び実際の3ヶ月の投与(13週間)の影響をパリペリドン濃度で実証するため
に、シミュレーションを実施した。
図1では、17週間±1週間の不履行におけるPP1MからPP3Mへの切り替えで以
下の結果を生じる。
mg当量のPP3Mに切り替えると、Cminが11.6ng/mLから10.2ng/
mLに低下し、17週間の代わりに16週間で150mg当量のPP1Mから525mg
当量のPP3Mに切り替えると、Cmaxが58.2ng/mLから60.2ng/mL
に上昇した。PP1MからPP3Mへの切り替え時に±1週間の期間が許容される場合、
これらの血漿濃度の変化は比較的小さい。
3Mの最高投与量濃度の525mg当量を使用して-X週間のシミュレーションを実施し
、最悪のシナリオ(即ち、Cmaxの最大上昇%)をシミュレートした。
与量濃度の175mg当量を使用して+X週間のシミュレーションを実施し、最悪のシナ
リオ(即ち、Cminの最大低下%)をシミュレートした。
予定より1週間後:Cminは0.7ng/mL低下した。
予定より2週間後:Cminは1.3ng/mL低下した。
予定より3週間後:Cminは2.0ng/mL低下した。
予定より1週間前:Cmaxは0.7ng/mL上昇した。
予定より2週間前:Cmaxは1.6ng/mL上昇した。
予定より3週間前:Cmaxは2.4ng/mL上昇した。
。しかしながら、3ヶ月は13週間であり、したがってシミュレーションは3ヶ月+2週
間の期間を例証する。これらの血漿濃度の変化は比較的小さく、PP3MのQ12Wでの
投与について±3週間の期間の正当性を示し、これはQ13W(即ち、3ヶ月毎)での投
与では±2週間の期間に相当する。
を示す。同様のパリペリドン血漿結果が他の用量濃度でも見られた。以下の再開治療によ
り、投与量を抜かした前と同様のパリペリドン血漿濃度が得られた。
-PP3Mを4ヶ月未満だけ抜かし、定期的なPP3Mの注射で治療を再開した。
-PP3Mを4~9ヶ月間抜かし、以下の表に示すレジメンを使用して、1週間空けて
PP1Mを2回三角筋注射し、その後、PP3MをQ12Wで投与して治療を再開した。
10~14ヶ月間維持された。
-7.5ng/mLのパリペリドン濃度は、60%のD2受容体占有に関係しており
、抗精神病薬の効果5に必要と考えられる。したがって、これらのシミュレーションは、
PP3Mの維持投与量を9ヶ月以上抜かした場合、(PP3Mへの移行前に)PP1Mを
使用して少なくとも4ヶ月間治療して再開することを支持する。
以下の態様を包含し得る。
[1] 注射可能3ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤で治療している、精神科治療を必要とする患者に、注射可能パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤を投与するための投与レジメンであって、前記患者が、9ヶ月以上の期間、次に予定された前記注射可能3ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の維持投与量を抜かしており、
(1)注射可能1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の150mg当量の第1の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程と、
(2)前記第1の再開負荷投与量の投与後、約4日目~約12日目に、前記注射可能1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の100mg当量の第2の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程と、
(3)前記第2の再開負荷投与量の投与後、約23日目~約37日目に、前記注射可能1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の50mg当量~約150mg当量の第1の再開維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、
(4)前記第1の維持追加投与量の投与後、約23日目~約37日目に、注射可能1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の約50mg当量~約150mg当量の第2の再開維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、
(5)前記第2の維持投与量の投与後、約23日目~約37日目に、注射可能1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の約50mg当量~約150mg当量の第3の再開維持投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、
(6)注射可能1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルの前記第3の維持投与量の投与後、約23日目~約37日目に、前記パリペリドンパルミチン酸エステルの3ヶ月製剤の約175mg当量~約525mg当量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、を含む、投与レジメン。
[2] 前記患者が、精神病の治療を必要としている、上記[1]に記載の方法。
[3] 前記患者が、統合失調症の治療を必要としている、上記[2]に記載の方法。
[4] 前記患者が、双極性障害の治療を必要としている、上記[2]に記載の方法。
[5] 注射可能3ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤で治療している、精神科治療を必要とする患者に、注射可能パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤を投与するための投与レジメンであって、前記患者が、4ヶ月以上~最大9ヶ月の期間、次に予定された前記注射可能3ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の維持投与量を抜かしており、
(1)注射可能1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の第1の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程と、
(2)前記第1の再開負荷投与量の投与後、約4日目~約12日目に、前記注射可能1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤の第2の再開負荷投与量を前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、
(3)注射可能1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルの前記第2の再開負荷投与量の投与後、約23日目~約37日目に、前記パリペリドンパルミチン酸エステルの再開3ヶ月製剤を約175mg当量~約525mg当量の範囲で前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、を含み、
前記第1及び第2の再開負荷投与量並びに前記パリペリドンパルミチン酸エステルの再開3ヶ月製剤の投与量が、抜かした投与量の量に基づいて以下の表から選択される、投与レジメン。
[7] 前記患者が、統合失調症の治療を必要としている、上記[5]に記載の方法。
[8] 前記患者が、双極性障害の治療を必要としている、上記[5]に記載の方法。
Claims (14)
- 注射可能3ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤(PP3M)で治療されてきている、精神病、統合失調症、または双極性障害のための治療を必要とする患者に、注射可能パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤を投与するための投与レジメンで用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が注射可能3ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤(PP3M)であり、
前記患者が、4~9ヶ月前にPP3M注射を最後に投与されていたものであり、最後の投与に続いて、血漿中の治療レベルを維持するために投与することが予定されていたPP3Mの維持投与量が、前記患者に投与されるべきであるが抜かした投与量であり、
前記投与レジメンが、
(1)注射可能1ヶ月パリペリドンパルミチン酸エステルデポー剤(PP1M)の第1の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程と、
(2)前記第1の再開負荷投与量の投与後、約4日目~約12日目に、PP1Mの第2の再開負荷投与量を前記患者の三角筋に筋肉内投与する工程と、
(3)PP1Mの前記第2の再開負荷投与量の投与後、約23日目~約37日目に、PP3Mの再開投与量で前記患者の三角筋又は殿筋に筋肉内投与する工程と、を含み、
前記第1及び第2の再開負荷投与量並びに前記PP3Mの再開投与量が、抜かした投与量の量に基づいて以下の表から選択される、
約280mg/mL~約350mg/mLのパリペリドンパルミチン酸エステル、
約8mg/mL~約12mg/mLの湿潤剤、
約16mg/mL~約22mg/mLの、1つ又は2つ以上の緩衝剤、
約65mg/mL~約85mg/mLの懸濁化剤、及び
100%まで適量の水
を含む、医薬組成物。 - 前記患者が、精神病の治療を必要としている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、統合失調症の治療を必要としている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、双極性障害の治療を必要としている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記PP1Mの第2の再開負荷投与量が、前記PP1Mの第1の再開負荷投与量の投与の約7日後に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記PP1Mの第2の再開負荷投与量が、前記PP1Mの第1の再開負荷投与量の投与の7日後に投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記PP3Mの再開投与量が、前記PP1Mの第2の再開負荷投与量の投与の約30日後に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記PP3Mの再開投与量が、前記PP1Mの第2の再開負荷投与量の投与の30日後に投与される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記PP3Mの再開投与量が、前記PP1Mの第2の再開負荷投与量の投与の約1ヵ月後に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記PP3Mの再開投与量が、前記PP1Mの第2の再開負荷投与量の投与の1ヵ月後に投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- PP3MのpHが、ほぼ中性~約pH8.5である、請求項1に記載の医薬組成物。
- PP3Mが、
約280mg/mL~約350mg/mLのパリペリドンパルミチン酸エステル、
ポリソルビン酸20、
ポリエチレングリコール4000、
クエン酸一水和物、
リン酸二水素ナトリウム一水和物、
水酸化ナトリウム、及び
注入用の水
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - PP3Mが、
約10mg/mLのポリソルビン酸20、
約75mg/mLのポリエチレングリコール4000、
約7.5mg/mLのクエン酸一水和物、
約6mg/mLのリン酸二水素ナトリウム一水和物、及び
約5.4mg/mLの水酸化ナトリウム
を含む、請求項12に記載の医薬組成物。 - PP3Mが、175mg当量、263mg当量、350mg当量、又は525mg当量のPP3Mを含むプレフィルドシリンジにおいて提供される、請求項1に記載の医薬組成物。
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