ES2456917T3

ES2456917T3 - Formulación de implante de paliperidona

Info

Publication number: ES2456917T3
Application number: ES12170366.4T
Authority: ES
Inventors: Ibon Gutierro Aduriz; Guillermo Franco Rodríguez
Original assignee: Laboratorios Farmaceuticos Rovi SA
Current assignee: Laboratorios Farmaceuticos Rovi SA
Priority date: 2011-05-31
Filing date: 2012-05-31
Publication date: 2014-04-24
Anticipated expiration: 2032-05-31
Also published as: EP2529757A1; PH12014502668A1; CL2014003215A1; AU2013269546A1; EA029921B1; CN109966239A; CN104349792A; JP6430933B2; BR112014029208A2; SI2529757T1; EP2529757B1; KR101892496B1; UA115987C2; SG11201407971QA; IN2014DN10673A; BR112014029208B1; MA37661A1; HRP20140158T1; MA37661B1; IL235850A0

Abstract

Una composición inyectable intramuscular de liberación controlada apropiada para formar un implante sólido in situ en un cuerpo, que comprende un fármaco que es paliperidona y/o sus sales farmacéuticas aceptables en cualquier combinación de los mismos; un copolímero biocompatible basado en ácido láctico y glicólico que tiene una relación monomérica de ácido láctico a ácido glicólico en el intervalo de 50:50 y DMSO como disolvente en la que la composición libera el fármaco con una acción inmediata y continua durante al menos 8 semanas y en la que la composición tiene un perfil farmacocinético in vivo adecuado para que la formulación sea administrada cada 8 semanas o un periodo más largo, caracterizada por que el copolímero biocompatible tiene un peso molecular en el intervalo de entre 31 y 40kDa y una viscosidad inherente en el intervalo de entre 0,27-0,31dl/g.

Description

Formulacion de implante de paliperidona

CAMPO TECNICO

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas para inyecciones intramusculares que comprenden

5 el farmaco paliperidona y/o sus sales, donde la composicion libera el farmaco con accion inmediata y continuada durante al menos 8 semanas, y donde la composicion tiene un perfil farmacocinetico in vivo que la hace adecuada para ser administrada cada 8 semanas o incluso periodos de tiempo superiores. Especificamente, la presente invencion se refiere a composiciones para implantes inyectables biodegradables que se forman in situ que comprenden paliperidona.

10 TECNICA ANTERIOR

La paliperidona es un farmaco antipsicotico atipico con grupos funcionales benzisoxazol y piperidina, que actua como fuerte antagonista dopaminergico y antagonista selectivo del receptor de serotonina. Uno de los problemas intrinsecos a los que se enfrentan los pacientes a los que usualmente se destina la paliperidona es la desvinculacion de algunos pacientes esquizofrenicos del tratamiento, mas aun cuando consiste en una medicacion diaria, que lleva

15 a tratamientos inconstantes o irregulares y favorece la aparicion de crisis psicoticas. Ademas, esta clase de terapia da origen a considerables diferencias en los niveles plasmaticos (medidos como la diferencia entre Cmax y Cmin) en los pacientes, afectando usualmente al humor del paciente.

Por tanto, la paliperidona es un buen farmaco candidato para la incorporacion en dispositivos de administracion sostenida, donde los pacientes estarian cubiertos o tratados durante largos periodos de tiempo con solo una dosis y

20 sin la necesidad de que los cuidadores presten atencion a una medicacion diaria, y cuando se desean niveles plasmaticos mas homogeneos en el paciente. Otras indicaciones pueden ser para mania bipolar y desorden esquizoafectivo, y su posible uso en autismo, sindrome de Asperger y el desorden de Tourette puede ser beneficioso para los pacientes.

Muchos de los pacientes que padecen estas enfermedades mentales muestran una estabilizacion de los sintomas

25 con la medicacion oral antipsicotica disponible; sin embargo, se estima que hasta un 75% tiene dificultades en el cumplimiento del tratamiento con medicacion diaria, es decir, problemas de cumplimiento. Estos problemas en el cumplimiento del tratamiento con frecuencia resultan en un empeoramiento de los sintomas, disminuyen la respuesta optima de tratamiento, provocan recaidas frecuentes y re-ingresos en hospitales, y una imposibilidad de beneficiarse de terapias de rehabilitacion y psicosociales.

30 Recientemente la paliperidona ha sido aprobada para su comercializacion como primer antipsicotico oral atipico con liberacion prolongada, que se consigue mediante un sistema de liberacion oral por control osmotico. La paliperidona

ER (WO/2006/17537) se comercializa como InvegaSusenna® y los derivados insaturados de los mismos se describen en la solicitud WO2008/128436. Otras formas de dosificacion oral de liberacion extendida para paliperidona estan en desarrollo.

35 Debido a la presencia de un grupo hidroxilo secundario, la paliperidona puede ser administrada como un profarmaco. La solicitud WO2009/15828 detalla profarmacos de bajo peso molecular acido-labiles de la paliperidona cuya intencion es que sufran la hidrolisis en el estomago.

Por tanto, teniendo en cuenta el estado de la tecnica, es interesante desarrollar depositos inyectables de paliperidona de muy larga duracion. Existe una necesidad importante de mejorar el factor del cumplimiento, en

40 especial en el tratamiento de la esquizofrenia. El desarrollo de dosis inyectables de formulaciones de liberacion controlada estos farmacos de aplicacion semanal, o incluso mas, marcara un paso adelante muy significativo de cara a asegurar un tratamiento continuo y mantenido de la medicacion efectiva.

El documento EP2234617 describe profarmacos de paliperidona con uniones ester que proporcionan unas concentraciones de paliperidona estables en plasma al ser administradas una vez a al mes, que permitiria en gran 45 medida que aumentara el cumplimiento de la dosificacion. La sustancia palmitato de paliperidona esta aprobada como antipsicotico atipico en inyeccion intramuscular de aplicacion mensual para el tratamiento de la esquizofrenia y la prevencion de recaida de los sintomas. El palmitato de paliperidona se formula en forma submicrocristalina. Debido a su indice limitado de disolucion-absorcion, el palmitato de paliperidona describe una cinetica de tipo flipflop, en la que la vida media aparente esta controlada por la constante de velocidad de absorcion. Ademas el 50 volumen del farmaco inyectado tambien tiene un impacto en la constante de velocidad aparente. Tambien se ha descrito que las inyecciones en el deltoides favorecen un aumento mas rapido de las concentraciones iniciales en plasma, alcanzando una concentracion terapeutica potencial mas rapidamente. Por tanto, para conseguir concentraciones terapeuticas de paliperidona de forma rapida en pacientes se prefiere que la primera dosis de palmitato de paliperidona sea administrada en el deltoides. La dosis cargada debe estar entre aproximadamente 100

mg-eq. y aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona administrada en forma de palmitato de paliperidona. Despues de la primera o, mas preferiblemente, despues de la segunda inyeccion, los pacientes se aproximaron a una concentracion de paliperidona en plasma casi constante por lo que las sucesivas inyecciones se podrian hacer bien en el deltoides o bien en el gluteo. Sin embargo, es preferible que se inyecte las dosis posteriores en el musculo gluteal. El documento US2009/163519 describe el regimen de dosificacion correspondiente para esteres de paliperidona inyectables de accion prolongada de tipo palmitato.

Otra formulacion de liberacion controlada se describe en la solicitud internacional WO2011/42453. Esta memoria descriptiva describe una composicion farmaceutica para inyeccion subcutanea que comprende un compuesto de paliperidona. En concreto, la composicion libera la paliperidona de forma prolongada y con accion inmediata. Ademas, esta memoria descriptiva hace referencia a una composicion farmaceutica para inyeccion subcutanea que comprende un compuesto de paliperidona a una concentracion determinada.

El documento 2008/153611A2 describe formulaciones de liberacion sostenida para tratar ciertas afecciones psiquiatricas que comprenden risperidona.

Por ultimo, en la solicitud internacional con numero WO2011/151355 se describe otra composicion antipsicotica inyectable de liberacion controlada. Esta solicitud describe una composicion que se puede utilizar para liberar un profarmaco antipsicotico de risperidona, como la paliperidona, como una inyeccion in-situ que da lugar a un implante biodegradable con liberacion prolongada que proporciona concentraciones terapeuticas en plasma desde el primer dia. La composicion se presenta con el farmaco en suspension en un copolimero biodegradable y biocompatible o disolucion de copolimeros usando disolventes acuosos, que se administra en forma liquida. Una vez que la composicion entra en contacto con los fluidos corporales, la matriz polimerica se endurece reteniendo el farmaco, formando un implante solido o semi-solido que libera el farmaco de manera continua.

En el documento WO2011/151355 la paliperidona se formula como un implante. Sin embargo, despues de analizar la informacion obtenida de los ensayos clinicos de esta formulacion se observo que la absorcion de paliperidona de estas inyecciones era mucho mas compleja de lo que se habia previsto en un primer momento para conseguir una liberacion del farmaco con accion inmediata y continua durante al menos 8 semanas. Ademas, se descubrio que para conseguir un nivel en plasma potencialmente terapeutico de paliperidona en pacientes, esta era dependiente del peso molecular del polimero biocompatible basado en acido lactico y acido glicolico que tiene una relacion monomerica de acido lactico a glicolico. Debido a este reto de asegurar un perfil de concentracion en plasma en el tiempo, para tratar pacientes con paliperidona, es deseable desarrollar un regimen de dosificacion que cubra esta necesidad en pacientes que requieran tratamiento.

COMPENDIO DE LA INVENCION

Por ello, las composiciones ya descritas en el estado de la tecnica no cubren las necesidades existentes de composiciones, kits y tratamientos de paliperidona para trastornos psiquiatricos, y aun existe la necesidad de composiciones y dispositivos que permitan una liberacion controlada y constante del farmaco durante periodos prolongados de tiempo, durante al menos 8 semanas sin un tratamiento simultaneo o dosis inicial de risperidona y/o paliperidona.

La solucion a esta necesidad se basa en una composicion intramuscular inyectable de accion prolongada adecuada para formar un implante solido in situ en un cuerpo, que comprende un farmaco que es la paliperidona, un copolimero biocompatible basado en acido lactico y glicolico que posee una relacion monomerica de acido lactico a acido glicolico en el intervalo de 50:50 y un disolvente DMSO, donde la composicion libera el farmaco con una accion inmediata y continua durante al menos 8 semanas y donde la composicion tiene un perfil farmacocinetico in vivo que no tiene una liberacion espontanea del farmaco caracterizado porque el copolimero biocompatible tiene un peso molecular entre 31 y 40 kDa y una viscosidad inherente en el intervalo de 0,27-0,31dl/g.

En un aspecto de la presente invencion se proporciona un regimen de dosificacion para la administracion de la paliperidona a un paciente psiquiatrico con una necesidad de tratamiento que comprende administrar una primera dosis de manera intramuscular de aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 250 mg de paliperidona formulada en una formulacion de liberacion controlada en el primer dia de tratamiento; administrar intramuscularmente las siguientes dosis de aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 250 mg de paliperidona formulada en una formulacion de liberacion controlada entre aproximadamente el dia 56 y el dia 65 de tratamiento.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Las composiciones de la invencion comprenden al menos un polimero o matriz de polimero, un disolvente y un farmaco.

Un aspecto importante de esta invencion es una composicion intramuscular inyectable de accion prolongada adecuada para formar un implante solido in situ en un cuerpo, que comprende un farmaco que es paliperidona o cualquier sal de la misma, en cualquier combinacion, un copolimero biocompatible basado en acido lactico y glicolico que posee una relacion monomerica de acido lactico a acido glicolico en el intervalo de 50:50 y un disolvente DMSO, donde la composicion libera el farmaco con una accion inmediata y continua durante al menos 8 semanas y donde la composicion tiene un perfil farmacocinetico in vivo adecuado para ser administrada despues de entre 56 y 65 dias desde la inyeccion anterior, caracterizada porque el copolimero biocompatible tiene un peso molecular de entre 31 y 40 kDa y una viscosidad inherente en el intervalo de 0,27-0,31dl/g.

En una realizacion preferida de la invencion, el copolimero biocompatible es irradiado con 10-30 KGy de radiacion gamma o beta medido a una temperatura de entre -40°C a +35°C para ajustar su peso molecular a un intervalo de entre 31 y 40 kDa y su viscosidad inherente a un intervalo de entre 0,27-0,31dl/g.

En una realizacion mas preferida el polimero es irradiado con 15-25 KGy medidos a 8°C.

Una composicion preferida tiene la siguiente distribucion del tamafo de particula del farmaco:

•: Menos del 10% de las particulas menores de 10 micrometros

•: Menos del 10% de las particulas mayores de 200 micrometros y,

•: Un valor d0.5 en el intervalo de entre 40 y 90 micrometros.

Segun otra realizacion de la invencion, la relacion farmaco/(polimero+farmaco) en masa es aproximadamente del 33%, el contenido del farmaco es aproximadamente del 13% peso/peso de la formulacion total, y la viscosidad de la disolucion entre el polimero y el DMSO esta en el intervalo de 1,7-1,8 P.a.s.

En otra realizacion, cuando se forma la composicion, el farmaco se suspende parcialmente con una solubilidad del farmaco en el disolvente DMSO inferior a 10 mg/ml.

En otra realizacion mas, la composicion es un composicion esteril.

Segun otro aspecto de la invencion, la composicion es una composicion esteril y es adecuada para el tratamiento de la esquizofrenia o desordenes bipolares en el cuerpo humano.

Segun otro aspecto, la invencion proporciona un kit farmaceutico adecuado para la formacion in situ de un implante biodegradable en un cuerpo que comprende la composicion reivindicada, en la que el farmaco y el polimero biocompatible estan contenidos en un primer recipiente y el disolvente en un segundo recipiente aparte. Preferiblemente, al menos uno de los primero y segundo recipientes es una jeringa, un vial, un dispositivo o un cartucho, sean o no desechables y aun mas preferible es que ambos recipientes, primero y segundo, sean jeringas desechables.

Segun otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para la fabricacion de dicha composicion, que comprende la etapa de proporcionar un copolimero biocompatible que tiene un peso del polimero inicial mayor que el requerido para la composicion intramuscular de liberacion controlada y despues ajustar su peso molecular a un intervalo entre 31 y 40 kDa y su viscosidad inherente a un intervalo de entre 0,27- 0,31 dl/g mediante la irradiacion con una dosis de 10-30 KGy de radiacion gamma o beta medido a una temperatura de entre -40°C y +35°C.

Preferiblemente, cuando el polimero biocompatible tiene un peso molecular inicial de aproximadamente 50 kDa, es irradiado con una dosis de radiacion de aproximadamente 16 KGy medidos a 8°C para reducir su peso molecular a entre 35 y 38 kDa.

Preferiblemente, cuando el polimero biocompatible tiene un peso molecular inicial de aproximadamente 63 kDa, es irradiado con una dosis de radiacion de aproximadamente 30 KGy medidos a 8°C para reducir su peso molecular a entre 30 y 36 kDa.

Segun otro aspecto, la invencion proporciona un metodo de regimen de dosificacion para la administracion de una composicion inyectable intramuscular de liberacion controlada segun la invencion a un paciente que necesita un tratamiento psiquiatrico que comprende:

a) la administracion intramuscular al paciente de una primera dosis de 75 mg a 250 mg de la composicion inyectable de liberacion controlada, en un momento en el tiempo entre el dia 24 y el dia 35 a contar desde el dia de la administracion previa;

b) la administracion de una dosis posterior de la composicion inyectable de liberacion controlada de 75 mg a 250 mg desde aproximadamente el dia 56 hasta aproximadamente el dia 65 desde la administracion de dicha primera dosis; y

c) la repeticion de la etapa b) siempre que sea necesario.

Preferiblemente, la mencionada primera dosis es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg siendo equivalente a otras dosis.

Preferiblemente, las etapas a) y b) se repiten las veces que sea necesario.

El polimero o matriz polimerica es preferiblemente una matriz polimerica biocompatible y biodegradable. Con el fin de no causar ningun dafo grave al cuerpo despues de la administracion, los polimeros preferidos son biocompatibles, no toxicos para el cuerpo humano, no carcinogenicos, y no inducen inflamacion considerable de tejidos. Los polimeros son preferiblemente biodegradables a fin de permitir la degradacion natural mediante los procesos corporales, de manera que sean facilmente desechables y no se acumulen en el cuerpo. Las matrices polimericas preferibles en la practica de la presente invencion se seleccionan de copolimeros con grupos terminales rematados en los extremos carboxilicos de acido poli-lactico y poli-glicolico mezclados en una relacion de 50:50, con un peso molecular medio en el intervalo de entre 31 a 40 kDa y una viscosidad inherente preferiblemente en el intervalo de 0,27-0,31 dl/g.,

Se podria utilizar un polimero comercial con el peso molecular requerido. Sin embargo, se ha determinado que el intervalo de peso molecular esencial se encuentra entre 31 y 40 kDa. Asi mismo, se ha determinado mediante un disefo interno ex profeso que el peso molecular del polimero se puede variar mediante una irradiacion de entre 10 y 30 KGy a una temperatura de entre -40°C y +35°C, y esto no era obvio para un experto en la materia en virtud del estado de la tecnica (vease Figura 6). Por ejemplo, el peso molecular de un polimero disponible comercialmente en un momento determinado puede ser de 50 kDa como valor medio. Se ha determinado un metodo para variar este peso molecular mediante la irradiacion de una cierta dosis de radiacion que se puede calcular previamente. Si se hace en condiciones controladas es posible obtener un modelo matematico que muestre que el peso molecular del polimero se puede disminuir aumentando la dosis de radiacion.

Asi, por ejemplo:

Cuando se necesita utilizar un polimero PLGA con un peso molecular de entre 31 y 40 kDa y un valor de viscosidad inherente en un intervalo de entre 0,27 y 0,31 dl/g, y se tiene como polimero inicial un polimero con un peso molecular medio de 50 kDa, se ha determinado que se necesita una radiacion de 16 KGy para reducir su peso molecular al citado intervalo de 31-40 kDa, mas preferiblemente entre 35-38 kDa.

Cuando se necesita utilizar un polimero PLGA con un peso molecular de entre 31 y 40 kDa y un valor de viscosidad inherente en un intervalo de entre 0,27 y 0,31 dl/g, y se tiene como polimero inicial un polimero con un peso molecular medio de 38 kDa, se ha determinado que no hay necesidad de utilizar ningun tipo de radiacion.

Cuando se necesita utilizar un polimero PLGA con un peso molecular de entre 31 y 40 kDa y un valor de viscosidad inherente en un intervalo de entre 0,27 y 0,31 dl/g, y se tiene como polimero inicial un polimero con un peso molecular medio de 63 kDa, se ha determinado que se necesita una radiacion de 30 KGy para reducir su peso molecular al citado intervalo entre 31 y 40 kDa, mas preferiblemente en el intervalo de 31 y 36 kDa.

En estos ensayos experimentales, las condiciones de temperatura para el polimero durante la irradiacion fueron aproximadamente 8°C. Sin embargo, se pueden utilizar otras temperaturas, como por ejemplo por debajo de 35°C, o por debajo de 25°C, aunque en estos casos las relaciones entre la radiacion aplicada y el peso molecular resultante puede variar.

El procedimiento es especialmente adecuado para la fabricacion de las composiciones descritas en la presente invencion. Asimismo, el llenado del polimero solido en la jeringas representa un reto en la fabricacion de formulaciones inyectables. El polimero, fabricado como un producto no esteril, requiere de una esterilizacion para alcanzar una formulacion que pueda ser inyectada en humanos. Probablemente la mejor manera de dar solucion a este problema tecnico es someter el polimero a la esterilizacion mediante radiacion gamma o beta. La radiacion supone una cuestion dificil cuando se utilizan polimeros biodegradables, ya que la radiacion puede degradar las cadenas en fracciones de menor tamafo. El control del peso molecular del polimero vuelve a ser un parametro critico para controlar las caracteristicas finales de un producto despues de un proceso de esterilizacion.

Como se ha explicado anteriormente, la reduccion del tamafo de la cadena por radiacion puede ser modelada o controlada matematicamente para predecir el peso molecular final de un polimero que se va a usar como materia

prima que tiene un peso molecular mayor del deseado. Por tanto, una vez determinado el peso de llenado del polimero con el que se llena el recipiente (por ejemplo, el peso de llenado del polimero en una jeringa) y la carga biologica presente en el polimero como materia prima, la dosis de radiacion necesaria para esterilizar el polimero (como se especifica en la ISO 11137) se selecciona para el peso de llenado necesario. Despues el modelo matematico que describe la perdida de peso molecular para un cierto polimero frente a la dosis irradiada puede identificar el peso molecular inicial del polimero a utilizar como materia prima necesario para obtener, despues del proceso de radiacion, un polimero con el peso molecular final deseado para la formulacion. Como la disponibilidad de un polimero con un peso molecular especifico puede estar limitada de alguna manera, se puede seleccionar alternativamente un polimero disponible con un peso molecular mayor que el deseado segun la dosis de radiacion estipulada, y luego ajustar la dosis de radiacion a un valor mayor de cara a obtener un polimero esteril con el peso molecular necesario.

La concentracion del componente polimerico en las composiciones de la invencion esta preferiblemente comprendida en el intervalo de 24-50%, (expresada como porcentaje en peso de polimero en base al componente de la solucion polimerica total) y mas preferiblemente 25-27%.

Para los fines de la presente invencion, a lo largo de la presente memoria descriptiva, la expresion viscosidad inherente o intrinseca (finh) del polimero se define como la relacion entre el logaritmo natural de la viscosidad relativa, fr, y la concentracion en masa del polimero, c, es decir:

finh� (lnfr)/c

y la viscosidad relativa (fr) es la relacion entre la viscosidad de la solucion f y la viscosidad del disolvente fs, es decir:

fr� f/ fs

Si no se especifica lo contrario, los valores de viscosidad intrinseca y peso molecular a lo largo de la presente memoria descriptiva se deben entender como medidos segun el metodo explicado en el ejemplo 1. El valor de viscosidad intrinseca se considera en la presente memoria descriptiva, segun lo comunmente aceptado en la tecnica, como un indicador indirecto del peso molecular del polimero. De esta manera, una reduccion en la viscosidad intrinseca de un polimero, medida a una concentracion dada en cierto disolvente, con la misma composicion de monomeros y grupos terminales, es una indicacion de una reduccion en el peso molecular del polimero (IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers 1974. Pure Appl. Chem. 40, 477-491 (1974).

Los disolventes preferidos son no toxicos, biocompatibles y apropiados para la inyeccion parenteral. Los disolventes susceptibles de causar toxicidad no deben utilizarse para la inyeccion de ningun material en ningun cuerpo viviente. Mas preferiblemente, los disolventes seleccionados son biocompatibles a fin de no causar ninguna irritacion grave o necrosis de tejidos en el sitio de inyeccion. Por ello, el disolvente preferiblemente se clasifica como clase II o III, y mas preferiblemente clase III, de acuerdo con las Directrices ICH. Para la formacion del implante insitu, el disolvente preferiblemente debe difundirse rapidamente desde la solucion polimerica hacia los tejidos circundantes cuando se expone a fluidos fisiologicos. En consecuencia, el disolvente es preferiblemente DMSO.

El farmaco es preferiblemente paliperidona y/o sus sales farmaceuticas aceptables y las combinaciones entre estas. Se prefiere que el farmaco este parcialmente suspendido en el disolvente. Se entiende por parcialmente suspendido que la solubilidad del farmaco en el solvente DMSO sea preferiblemente menor de 10mg/ml, cuando se formen la formulacion o implante, sea menor de 10 mg/ml en el volumen total de DMSO y se calcula a 25°C. La ventaja de esta baja solubilidad es que la liberacion brusca inicial del farmaco cuando el disolvente se difunde al medio acuoso externo se reduce considerablemente. Ademas, en las composiciones finales de la invencion se proporciona el farmaco en una concentracion preferida entre 4 y 16% en peso, expresada como porcentaje del farmaco con respecto al peso total de la composicion. Mas preferiblemente, el contenido de farmaco esta entre 7 y 15%, y aun mas preferiblemente aproximadamente 13% con respecto al peso total de la composicion.

Uno de los factores que contribuyen a controlar la liberacion inicial de la composicion de la invencion es la viscosidad de la solucion polimerica. La "solucion polimerica", que se define como la combinacion de la matriz polimerica y el disolvente en el que se disuelve, posee una viscosidad preferida en el intervalo de 1,6 - 2,5Pa.s, mas preferiblemente entre 1,7 -2,1 P.a.s.

Un segundo factor que contribuye a controlar la liberacion inicial de las composiciones de la invencion es el peso molecular de copolimero biocompatible, que debe estar entre 31 y 40 kDa. En esta composicion el balance adecuado entre la solubilidad del farmaco en el disolvente y el peso molecular del polimero en el implante (que controla el proceso de precipitacion del polimero y las caracteristicas estructurales finales del implante) permite que la formulacion limite la cantidad de paliperidona que puede ser liberada en la fase de difusion del disolvente tras la inyeccion intramuscular. Una vez que la formulacion se ha inyectado en el tejido intramuscular, el DMSO se disuelve rapidamente en el entorno acuoso circundante. El incremento relativo de la concentracion del polimero en DMSO

sobre la solubilidad del polimero en el disolvente lleva a la formacion de un precipitado polimerico que atrapa la paliperidona que no se ha disuelto en el solvente. El peso molecular del polimero tiene un efecto importante en esta etapa critica, ya que unas cadenas demasiado ligeras retrasan el tiempo de precipitacion en comparacion con cadenas con un peso molecular en el intervalo adecuado. Este retraso en la precipitacion permite aumentar el contacto del farmaco con los fluidos circundantes mientras se esta liberando el farmaco. Por tanto, las cadenas con un peso molecular bajo conducen a una liberacion excesiva de paliperidona despues de la inyeccion y potencialmente pudiendo provocar niveles toxicos en el plasma durante los primeros dias despues de la inyeccion y/o obtener una formulacion que no es capaz de cubrir un minimo de 8 semanas entre inyecciones. El peso molecular del polimero tambien puede afectar la liberacion del farmaco desde el implante intramuscular inyectado despues de la difusion del disolvente y la precipitacion del polimero. Los pesos moleculares por encima de los intervalos especificados no son capaces de mantener velocidades de liberacion de paliperidona por difusion adecuadas. Ademas, en el tejido intramuscular las cadenas con mayor peso molecular requieren de un mayor tiempo de hidrolisis de cara a proporcionar fracciones solubles que puedan liberar el farmaco atrapado en la matriz polimerica. Un contenido remanente de farmaco mas alto podria llevar a la obtencion indeseable de niveles altos de fracciones activas en plasma o niveles altos despues de 60 dias tras la inyeccion que podrian de alguna manera interferir con la dosis siguiente ya que se tiene la intencion de inyectar la formulacion en varias ocasiones en el individuo, cada 8 semanas o mas dias.

Un aspecto importante de esta invencion es una composicion intramuscular inyectable de accion prolongada adecuada para formar un implante solido in situ en un cuerpo, que comprende un farmaco que es paliperidona o cualquier sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en cualquier combinacion, un copolimero biocompatible basado en acido lactico y glicolico que posee una relacion entre monomeros de acido lactico y acido glicolico en el intervalo de 50:50 y un disolvente DMSO, donde la composicion libera el farmaco con una accion inmediata y continua durante al menos 8 semanas y donde la composicion tiene un perfil farmacocinetico in vivo adecuado para ser administrada despues de entre 56 y 65 dias tras la inyeccion anterior, caracterizada porque el copolimero biocompatible tiene un peso molecular entre 31 y 40 kDa y una viscosidad inherente en un intervalo de 0,270,31dl/g.

En las composiciones citadas anteriormente, el polimero es irradiado a una temperatura por debajo de 35°C, mas preferiblemente por debajo de 25°C y mas preferiblemente por debajo de 8°C.

Esta composicion tiene la siguiente distribucion de tamafo de particula preferida del farmaco:

•: Menos del 10% de las particulas menores de 10 micrometros;

•: Menos del 10% de las particulas mayores de 200 micrometros y,

•: Un valor d0.5 en el intervalo de entre 40 y 90 micras.

Segun una realizacion, la relacion farmaco/(polimero+farmaco) en masa es aproximadamente del 33%, el contenido del farmaco es aproximadamente del 13% peso/peso de la formulacion total, y la viscosidad de la disolucion entre el polimero y el DMSO esta en el intervalo 1,7-1,8 P.a.s.

Segun una realizacion, cuando se forma la composicion, el farmaco se suspende parcialmente con una solubilidad de farmaco en el disolvente DMSO por debajo de 10mg/ml.

Segun otra realizacion mas, la composicion es una composicion esteril y adecuada para el tratamiento de la esquizofrenia o desordenes bipolares en el cuerpo humano.

Segun otro aspecto, la invencion proporciona un kit farmaceutico adecuado para la formacion in situ de un implante biodegradable en un cuerpo que comprende la composicion reivindicada, en la que el farmaco y el polimero biocompatible estan contenidos en un primer recipiente y el disolvente en un segundo recipiente aparte. Preferiblemente, al menos uno del primer y segundo recipientes es una jeringa, un vial, un dispositivo o un cartucho, sean o no desechables y mas preferiblemente ambos, primer y segundo recipientes sean jeringas desechables. Este aspecto de la invencion se refiere a un kit que comprende un primer recipiente, preferiblemente jeringas, viales, dispositivos o cartuchos, siendo todos ellos desechables o no, que contienen un polimero en forma solida, tal como PLGA, y un farmaco en cantidades apropiadas, y un segundo recipiente, asimismo preferiblemente jeringas, viales, dispositivos o cartuchos, siendo todos ellos desechables o no, que contienen el disolvente miscible en agua. Cuando se requiere, los contenidos de ambos recipientes se combinan, por ejemplo a traves de un conector o utilizando jeringas macho-hembra, y se mezclan uno con otro de manera que las composiciones de acuerdo con la invencion se reconstituyen, por ejemplo moviendo hacia delante y hacia atras los embolos de las jeringas.En la Figura 4 (jeringas conectadas a traves de un dispositivo conector) y en la Figura 5 (jeringas conectadas a traves de una rosca directa) se muestran ilustraciones de realizaciones preferidas.

Segun otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para la fabricacion de la composicion reivindicada, que comprende la etapa de proporcionar un copolimero biocompatible con un peso del polimero mayor que el requerido para la composicion intramuscular de liberacion controlada y despues ajustar su peso molecular a un intervalo entre 31 y 40 kDa y su viscosidad inherente a un intervalo de 0,27- 0,31 dl/g mediante la irradiacion con 10-30 KGy de radiacion gamma o beta medido a una temperatura de entre -40°C y +35°C.

Preferiblemente, cuando el polimero biocompatible tiene un peso molecular inicial de aproximadamente 50 kDa, es irradiado con una dosis de radiacion de aproximadamente 16 KGy para reducir su peso molecular a entre 35 y 38 kDa.

Preferiblemente, cuando el polimero biocompatible tiene un peso molecular inicial de aproximadamente 63 kDa, es irradiado con una dosis de radiacion de aproximadamente 30 KGy para reducir su peso molecular a entre 30 y 36 kDa.

b) la administracion de una dosis posterior de la composicion inyectable de liberacion controlada de 75 mg a 250 mg desde aproximadamente el dia 56 hasta aproximadamente el dia 65 tras la administracion de dicha primera dosis; y

c) la repeticion de la etapa b) siempre que sea necesario.

Preferiblemente, dicha primera dosis es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg siendo equivalente a otras dosis.

En una realizacion preferida, la composicion de liberacion controlada inyectable es esteril como producto terminado. En otra realizacion preferida, el polimero biocompatible se esteriliza previamente a su proceso de llenado aseptico, preferiblemente mediante irradiacion en el intervalo de 15-30 KGy.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

Fig 1.- Perfil de los niveles de paliperidona en perro despues de la administracion de la formulacion de paliperidona descrita en el ejemplo 1 a perros Beagle (n�3). La dosis es de 2,5 mg/kg. Los resultados se expresan en valores enplasma de paliperidona en ng/ml en funcion del tiempo. La tabla describe el Area por Debajo de la Curva (ADC) de los niveles de paliperidona en plasma en funcion del tiempo. Estan incluidos el ADC total al igual que el ADC en funcion de tres intervalos de tiempo diferentes. Las unidades estan expresadas en h*ng/ml.

Fig 2.- Perfil de los niveles de paliperidona en perro despues de la administracion de la formulacion de paliperidona descrita en el ejemplo 2 en dos grupos cohortes de perros Beagle (cada cohorte n �6). Las dosis fueron 2,5 y 5 mg/kg. Los resultados se expresan en valores en plasma de paliperidona en ng/ml en funcion del tiempo. La tabla describe el Area por Debajo de la Curva (ADC) de los niveles de paliperidona en plasma en funcion del tiempo diferentes. Estan incluidos el ADC total al igual que el ADC en funcion de tres intervalos de tiempo. Las unidades estan expresadas en h*ng/ml.

Fig 3.- Perfil de los niveles de paliperidona en perro despues de la administracion de la formulacion de paliperidona descrito en el ejemplo 3 en perros Beagle (n�3). La dosis es de 2,5 mg/kg. Los resultados se expresan en valores en plasma de paliperidona en ng/ml en funcion del tiempo. La tabla describe el Area Debajo de la Curva (ADC) de los niveles de paliperidona en plasma en funcion del tiempo. Estan incluidos el ADC total al igual que el ADC en funcion de tres intervalos de tiempo diferentes. Las unidades estan expresadas en h*ng/ml.

Fig 4.- Ilustracion de un kit adecuado para la preparacion de composiciones de paliperidona que comprende dos jeringas macho unidas por un conector. El polimero y la paliperidona se encuentran contenidos en una jeringa y el DMSO se llena en la segunda jeringa.

Fig 5.- Ilustracion de un kit adecuado para la preparacion de composiciones de paliperidona que comprende una jeringa hembra unida a una jeringa macho. El polimero y la paliperidona pueden estar contenidos en una jeringa y el DMSO se llena en la segunda jeringa. Preferiblemente la jeringa hembra contiene el polimero y la paliperidona en estado solido y la jeringa macho se rellena con DMSO.

Fig 6.-Porcentaje de perdida de peso molecular en el disefo concreto. El peso molecular del polimero se puede variar mediante la irradiacion de una cierta dosis de radiacion. La tabla describe la perdida del peso del polimero en porcentaje frente a la dosis de radiacion.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos ilustran la invencion y no deben considerarse en un sentido restrictivo de los mismos.

En el sentido de la presente invencion, sin limitacion y en conexion con los ejemplos in vivo, por "liberacion espontanea inicial" o liberacion inicial se entiende la suma de los niveles de paliperidona en plasma, desde el momento de la inyeccion hasta el tercer dia despues de la administracion. De forma parecida, un "perfil del nivel de plasma adecuado" se considera que no es mas del 45% del ADC de paliperidona que tiene lugar entre el momento de la inyeccion hasta el dia 21, entre el 35% y el 45% del ADC de paliperidona durante los dias 21 y 49, y no mas del 35% del ADC de paliperidona despues del dia 49. Estos porcentajes representan un balance adecuado entre los diferentes periodos en los que la paliperidona se esta liberando del implante para tener una formulacion que sea inyectada cada 8 semanas o 60 dias capaz de obtener niveles terapeuticos de paliperidona en plasma en humanos desde el primer dia de la inyeccion, capaz de obtener la concentracion media de paliperidona deseada en plasma durante el periodo entre inyecciones y con valores de plasma pico-valle reducidos de paliperidona que podrian dar lugar a toxicidad o falta de eficiencia. Tambien en el sentido de esta invencion, sin limitacion y en conexion con los ejemplos, los niveles plasmaticos aceptables de paliperidona durante la fase de liberacion inicial estan por debajo de 75 ng/ml en perros Beagle cuando las dosis administradas son 2,5 mg/kg de paliperidona.

Ejemplo 1: Formulacion de liberacion controlada con Resomerr 503

En el presente ejemplo, se prepara la siguiente formulacion:

Ingrediente: Cantidad(mg)

Jeringa hembra 2,25 ml: Copolimero de acido lactico -co -glicolico (rematado en N) con el 50% de cada uno de los monomeros organicos y un peso molecular de 32,5 kDa 50

Paliperidona: 25

Ingrediente: Cantidad (mg)

Jeringa macho 2,25 ml: Dimetilsulfoxido 117

El tamafo de particula de la paliperidona fue caracterizada mediante dispersion de luz y proporciono la siguiente distribucion de tamafo de particula: d(0,1) � 17,41 μm, d(0,5) � 51,61μm y d(0,9) � 175,32μm.

El polimero se ha caracterizado por su peso molecular segun la siguiente tecnica:

Equipamiento

Cromatografo GPC con detector triple (difraccion laser, viscosimetria, indice de refraccion.

•: Viscotek® GPCmax VE 2001 GPC DISOLVENTE/MODULO DE MUESTRA

•: Viscotek® TDA 305 TRIPLE DETECTOR ARRAY

Reactivos

•: Tetrahidrofurano (THF) grado GPC estabilizado con butil hidroxitolueno (BHT) 250 ppm.

•: Poliestireno estandar 99kDa.

Preparacion de la muestra

•: 10mg/ml de muestra estandar

•: 10mg/ml muestra de ensayo: 3 muestras por cada polimero que se va a ensayar.

Acondicionamiento previo

Acondicionar y estabilizar la columna y los detectores con fase movil (THF) hasta alcanzar el caudal de trabajo de 1ml/min y purgar el viscosimetro y los detectores de indice de refraccion, comprobando al final que todas las sefales son estables y adecuadas.

Condiciones cromatograficas

•: Columna: i-MBMMW-3078 (CLM1012, Viscotek)

•: Columna de retardo: retardo medio (CLM9002, Viscotek)

•: Temperatura de la columna 30°C

•: Caudal 1 ml/min

•: Volumen de inyeccion: 100 1l

•: Tiempo de ejecucion: 15 minutes

•: Eluente : THF estabilizado (precalentado a 30°C y agitado a 100 rpm)

Verificacion del sistema

•: Inyectar 100 μl de eluente y comprobar que no hay sefales relacionadas con la determinacion del peso molecular.

•: Inyectar 100 μl de poliestireno estandar y comprobar si la medicion es adecuada . Repetir al menos en dos ocasiones.

Criterio aceptado: ±2% del peso molecular nominal y de la viscosidad intrinseca declarada por el certificado estandar del fabricante.

Calibracion

No es necesaria si el sistema de verificacion cumple con los requisitos y no se cambian las condiciones cromatograficas previas.

En el caso en que el se requiera calibrar:

•: Inyectar 100 μl de poliestireno estandar al menos dos veces.

•: Usar los datos de la primera muestra para la calibracion triple creando un metodo nuevo de homopolimero multidetectores.

•: Introducir en el metodo todos los datos necesarios para calibracion interna como los datos estandar de MW, IV, dn/dc, dA/dc y el indice de refraccion del disolvente.

•: Calibrar el sistema segun las especificaciones del equipo y guardar el metodo nuevo.

•: Comprobar con el metodo nuevo si la medicion de la segunda inyeccion del estandar es adecuada.

Procedimiento

Triple inyeccion de 100 μl de la muestra de ensayo.

El peso molecular del polimero medido segun la tecnica especificada fue de 32,5 kDa. Segun una tecnica similar, la viscosidad inherente del polimero resulto en un valor de 0,27 dl/g. Es importante mencionar que los valores de viscosidad inherente corresponden con los obtenidos con la tecnica decrita, especialmente relacionada con las condiciones de temperatura y eluente utilizado. Cualquier cambio en las condiciones de medicion significa la obtencion de valores diferentes ya que dependen directamente de ellas.

La formulacion implantable de paliperidona se preparo conectando las jeringas macho y hembra y moviendo los

40 embolos hacia delante y hacia atras hasta la completa disolucion del polimero y la formacion de una suspension homogenea de la paliperidona en la disolucion del polimero.

Niveles plasmaticos in vivo despues de la administraci6n intramuscular en perro Beagle

La composicion de paliperidona del presente ejemplo se inyecto por via intramuscular a perros Beagle que pesaban un promedio de 10 kg. La cantidad inyectada correspondio a una dosis de 25 mg de paliperidona y la composicion se coloco por via intramuscular en la pata trasera izquierda utilizando una jeringa con una aguja 20G. El numero total de perros fue 3. Despues de la inyeccion, se obtuvieron los niveles plasmaticos en los tiempos 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 36d, 38d, 42d, 45d, 49d, 52d, 55d, 59d, 63d, 73d, 80d, 87d, 94d, 108d y 118d.

Se evaluo la cinetica de los niveles plasmaticos correspondientes a la paliperidona medido por un HPLC de masas en tandem. El perfil de los niveles plasmaticos de la paliperidona se muestra en la Figura 1. Los resultados se expresan como concentraciones de paliperidona (ng/ml) en funcion del tiempo. Tal como puede observarse en esta Figura, la inyeccion de una cantidad de composicion equivalente a 25 mg de paliperidona en perros Beagle dio como resultado un control muy alto de la liberacion inicial seguido por una reduccion lenta sostenida, con niveles plasmaticos continuos a partir del dia 1 en adelante. El perfil de los niveles plasmaticos de paliperidona, como se ha descrito anteriormente, se puede considerar adecuado al conllevar un riesgo muy bajo de tener niveles de plasma toxicos justo despues de la inyeccion. Esta propiedad es crucial para una formulacion que pretende ser administrada al menos cada 8 semanas, al ser inyectada una dosis alta en comparacion con los tratamientos mensuales existentes y, por tanto, el riesgo de alcanzar niveles toxicos en plasma con ligeras variaciones en la fraccion liberada del farmaco en esta etapa es potencialmente muy elevado. En esta formulacion, la liberacion del farmaco durante la precipitacion del polimero se controla mediante la solubilidad del farmaco en el disolvente, la cantidad de disolvente (razon farmaco-disolvente) y la concentracion del polimero y el peso molecular.

Los resultados tambien indican que la formulacion puede liberar paliperidona durante un periodo superior a los dos meses de una forma continua, con minimas fluctuaciones en las concentraciones en plasma pico y valle del farmaco. Un control adecuado de la razon farmaco-polimero y del peso molecular del polimero son cruciales para conseguir este objetivo.

Una vez que la formulacion es inyectada en el tejido intramuscular, el DMO se disuelve rapidamente en el entorno acuoso circundante. El aumento relativo de la concentracion del polimero en el DMSO sobre la solubilidad del polimero en el disolvente lleva a la formacion de un precipitado del polimero que atrapa la paliperidona que no se habia solubilizado en el disolvente. El peso molecular del polimero tiene un gran impacto en esta etapa critica, ya que las cadenas con un peso molecular muy bajo tienen un tiempo de precipitacion retardado en comparacion con las cadenas con peso molecular en el intervalo adecuado. Esta precipitacion retardada permite un aumento del contacto entre el farmaco y los fluidos de alrededor cuando el farmaco esta siendo liberado. Por tanto, las cadenas con un peso molecular bajo llevan a un exceso de liberacion de paliperidona despues de la inyeccion y potencialmente a obtener niveles toxicos en plasma durante los primeros dias despues de la inyeccion. El peso molecular del polimero tambien puede afectar a la liberacion del farmaco desde el implante inyectado intramuscularmente despues de la difusion del disolvente y la precipitacion del polimero. Los pesos moleculares por encima del intervalo especificado no son capaces de mantener tasas de liberacion adecuadas de paliperidona por difusion. Esta fase se ve particularmente prolongada en una formulacion bi-mensual comparada con una formulacion con la intencion de ser administrada cada 4 semanas, y el control del peso molecular del polimero se hace particularmente crucial. Adicionalmente, cadenas con un peso molecular mas elevado pueden dar lugar a formulaciones que son demasiado viscosas para ser inyectadas a la concentracion requerida (mas de 3,0 P.a.s.) y que una vez inyectadas en el tejido intramuscular requieren mayores tiempos de hidrolisis para proporcionar fracciones solubles que puedan liberar el farmaco atrapado en la matriz del polimero. Un contenido de farmaco por liberar restante mayor podria dar lugar a la de niveles indeseablemente bajos de paliperidona en plasma, entre los dias 24 y 49 que podrian llevar a obtener concentraciones del farmaco por debajo de las terapeuticas en plasma.

ADC total ADC dias 0-21 ADC dias 21-49 ADC 42 - ultimo

(h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml)

Dosis 2,5 mg/kg 5985,5 2615,9 2666,28 703,32

Ejemplo 2: Formulacion de liberacion controlada con Resomer r 504 irradiado con 16KGy. 2 dosis

La preparacion de formulaciones esteriles para ser utilizadas in vivo pueden necesitar el uso de procedimientos

5 como la irradiacion, que tiene el potencial de afectar a la estructura molecular del polimero. El ejemplo muestra que la perdida de peso molecular del polimero que ocurre con la irradiacion del polimero puede ser medida y controlada para conseguir un polimero esteril con las caracteristicas deseadas para obtener un perfil adecuado de niveles de paliperidona en plasma.

En este ejemplo, un copolimero de acido lactico-co-glicolico con un contenido del 50% de cada uno de los dos

10 monomeros de acido organico y un peso molecular de 50 kDa fue esterilizado con 16 KGy de radiacion beta en condiciones controladas de temperatura y humedad. El polimero resultante fue caracterizado por su peso molecular segun el metodo descrito en el ejemplo 1. El peso molecular despues del proceso de irradiacion fue de 40 kDa.

Ingrediente: Cantidad(mg)

Jeringa hembra 2,25 ml: Copolimero de acido lactico-coglicolico (rematado en N) con un contenido del 50% de cada uno de los dos monomeros de acido organico y un peso molecular de 50 kDa, irradiado beta como un volumen total con una dosis de 16 KGy obteniendo un peso molecular final de 40KDa. 100

Paliperidona: 50

Ingrediente: Cantidad (mg)

Jeringa macho 2,25 ml: Dimetilsulfoxido 234

El tamafo de particula de la paliperidona fue caracterizado mediante dispersion de luz y proporciono la siguiente 15 distribucion de tamafo de particula: d(0,1) � 17,41 μm, d(0,5) � 51,61μm y d(0,9) � 175,32μm.

La viscosidad inherente del polimero irradiado, calculada segun la tecnica descrita en el ejemplo 1 fue de 0,31dl/g.

La formulacion implantable de paliperidona se preparo conectando las jeringas macho y hembra y moviendo los embolos adelante y atras hasta la disolucion completa del polimero y la formacion de una suspension homogenea de la paliperidona en la disolucion del polimero.

20 Niveles plasmaticos in vivo tras la administraci6n intramuscular a perro Beagle

La composicion de paliperidona del presente ejemplo se inyecto por via intramuscular a dos cohortes de perros Beagle que pesaban un promedio de 10 kg. La cantidad inyectada correspondio a una dosis de 2,5 mg/kg de paliperidona en un cohorte y a una dosis de 50 mg de paliperidona en un segundo cohorte. Las composiciones se colocaron por via intramuscular en la pata trasera izquierda utilizando una jeringa con una aguja 20G. El numero

25 total de perros fue 3 para cada cohorte. Despues de la inyeccion, se obtuvieron los niveles plasmaticos en los tiempos 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 36d, 38d, 42d, 45d, 49d, 52d, 55d, 59d, 63d, 70d, 80d, 87d, 94d, 108d y 118d.

Se evaluo la cinetica de los niveles plasmaticos correspondientes a la paliperidona mediante HPLC de masas en tandem. El perfil de los niveles en plasma de paliperidona se muestra en la figura 2. Los resultados se expresan 30 como las concentraciones de paliperidona (ng/ml) en funcion del tiempo. Tal y como se observa en esta Figura, la

inyeccion de una cantidad de composicion equivalente a 25 mg de paliperidona en perros Beagle dio como resultado un perfil de niveles de paliperidona en plasma que era similar al observado en el ejemplo 1, que representa un polimero que no se irradio.

El ejemplo muestra como se puede ajustar por el proceso de esterilizacion el peso molecular del polimero para

5 obtener un polimero que es esteril, y que confiere a la formulacion las propiedades de liberacion deseadas. Posibles cambios en los grupos de los extremos terminales del polimero tras el proceso de irradiacion no cambia significativamente la propiedades de liberacion in vivo en el intervalo especificado, lo que significa que el peso molecular es el principal factor que controla el proceso de degradacion en esta composicion.

ADC total ADC dias 0-21 ADC dias 21-49 ADC 42 - ultimo

(h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml)

Dosis 5 mg/kg 14991,22 4842,82 5521,8 4626,6

Dosis 2,5 mg/kg 7077,38 2503,94 2708,16 1865,28

Ejemplo 3: Formulacion de liberacion controlada con Resomer r 504 irradiado con 25KGy

El presente ejemplo demuestra que una reduccion excesiva en el peso molecular del polimero puede conducir a un acortamiento de la duracion del perfil de los niveles en plasma de paliperidona que hace que la formulacion no sea adecuada para ser administrada cada 8 semanas o mas.

15 Un copolimero de acido lactico-co-glicolico con un contenido del 50% de cada uno de los dos monomeros de acido organico y un peso molecular de 38 kDa fue esterilizado con 25 KGy de radiacion beta en condiciones controladas de temperatura y humedad. El polimero resultante fue caracterizado por su peso molecular segun el metodo descrito en el ejemplo 1. El peso molecular despues del proceso de irradiacion fue de 29 kDa.

Ingrediente: Cantidad(mg)

Jeringa hembra 2,25 ml: Copolimero de acido lactico-coglicolico (rematado en N) con un contenido del 50% de cada uno de los dos monomeros de acido organico y un peso molecular de 38 kDa, irradiado beta como un volumen total con una dosis de 25 KGy obteniendo un peso molecular final de 29KDa. 50

Paliperidona: 25

Ingrediente: Cantidad (mg)

Jeringa macho 2,25 ml: Dimetilsulfoxido 117

20 El tamafo de particula de la paliperidona fue caracterizado mediante dispersion de luz y proporciono la siguiente distribucion de tamafo de particula: d(0,1) � 17,41 μm, d(0,5) � 51,61μm y d(0,9) � 175,32μm.

La formulacion implantable de paliperidona se preparo conectando las jeringas macho y hembra y moviendo los embolos adelante y atras hasta la disolucion completa del polimero y la formacion de una suspension homogenea de 25 la paliperidona en la disolucion del polimero.

Niveles plasmaticos in vivo tras la administraci6n intramuscular a perro Beagle

La composicion de paliperidona del presente ejemplo se inyecto por via intramuscular a perros Beagle que pesaban un promedio de 10 kg. Una cantidad de formulacion equivalente a una dosis de 2,5 mg/kg de paliperidona se coloco por via intramuscular en la pata trasera izquierda utilizando una jeringa con una aguja 20G. El numero total de perros por cohorte fue 3. Despues de la inyeccion, se obtuvieron los niveles plasmaticos en los tiempos 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d, 42d, 45d, 49d, 52d, 56d, 59d, 63d, 70d y 77d.

Se evaluo la cinetica de los niveles plasmaticos correspondientes a la paliperidona como se muestran en la Figura 3.

5 Los resultados se expresan como las concentraciones de paliperidona (ng/ml) en funcion del tiempo. Tal y como se observa en esta Figura, la inyeccion de una cantidad de composicion equivalente a 2,5 mg/kg en perros Beagle dio como resultado una disminucion de los niveles en el perfil del plasma. Una reduccion de 4kDa, de 33 a 29, provoca un incremento significativo de la difusion del farmaco en la matriz polimerica, lo que conduce a una disponibilidad reducida del farmaco a liberar despues de 30 dias tras la inyeccion.

ADC total ADC dias 0-21 ADC dias 21-49 ADC 42 - ultimo

(h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml)

Dosis 2,5 mg/kg 10542,26 7142,06 3128,04 272,16

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Una composicion inyectable intramuscular de liberacion controlada apropiada para formar un implante solido in situ en un cuerpo, que comprende un farmaco que es paliperidona y/o sus sales farmaceuticas aceptables en cualquier combinacion de los mismos; un copolimero biocompatible basado en acido lactico y glicolico que tiene una relacion monomerica de acido lactico a acido glicolico en el intervalo de 50:50 y DMSO como disolvente en la que la composicion libera el farmaco con una accion inmediata y continua durante al menos 8 semanas y en la que la composicion tiene un perfil farmacocinetico in vivo adecuado para que la formulacion sea administrada cada 8 semanas o un periodo mas largo, caracterizada por que el copolimero biocompatible tiene un peso molecular en el intervalo de entre 31 y 40kDa y una viscosidad inherente en el intervalo de entre 0,27-0,31dl/g.
2.

La composicion de la reivindicacion 1, en la que el copolimero biocompatible es irradiado con una dosis de 10-30 KGy de radiacion gamma o beta medida a una temperatura entre -40°C y +35°C para ajustar su peso molecular a un intervalo entre 31 y 40kDa y su viscosidad inherente a un intervalo de entre 0,27-0,31dl/g.
3.

La composicion de las reivindicaciones 1 o 2, en la que la distribucion del tamafo de particula del farmaco es:

-

menos del 10% de particulas mas pequefas que 10 micrometros;

-

menos del 10% de particulas mas grandes que 225 micrometros, y

-

un valor d0,5 en el intervalo de 40-130 micrometros.
4.

La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la relacion en masa farmaco/(farmaco+polimero) es aproximadamente 33%.
5.

La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el contenido del farmaco es aproximadamente 13% peso/peso de la formulacion total y la viscosidad de la disolucion que comprende el polimero y el DMSO esta en el intervalo de 1,7-1,8 P.a.s.
6.

La composicion de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento de la esquizofrenia o trastornos bipolares en el cuerpo humano.
7.

Un kit farmaceutico apropiado para la formacion in situ de un implante biodegradable en un cuerpo, que comprende la composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el farmaco y el polimero biocompatible estan contenidos en un primer recipiente, y el disolvente esta contenido en un segundo recipiente separado.
8.

El kit farmaceutico de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que al menos uno del primero y segundo recipientes es una jeringa, un vial, un dispositivo o un cartucho, desechable o no.
9.

Un metodo para la fabricacion de una composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-6, que comprende la etapa de proporcionar un copolimero biocompatible con un peso molecular inicial mas alto de lo necesario para la composicion intramuscular de liberacion controlada y despues ajustar su peso molecular entre 31 y 40 kDa y su viscosidad a un intervalo de 0,27-0,31 dl/g irradiando con radiacion gamma o beta del intervalo de dosificacion de 10-30 KGy medido a una temperatura entre -40° y +35°C.
10.

Metodo segun la reivindicacion 9, en el que la dosis irradiada al polimero esta en el intervalo de 16-25 KGy medido a la temperatura de 8°C.
11.

Metodo segun las reivindicaciones 9 o 10 en el que, cuando el polimero biocompatible tiene un peso molecular inicial de aproximadamente 50 kDa, es irradiado con una dosis de radiacion de aproximadamente 16 KGy para reducir su peso molecular a entre 35 y 38 kDa.
12.

Metodo segun las reivindicaciones 9 o 10 en el que, cuando el polimero biocompatible tiene un peso molecular inicial de aproximadamente 63 kDa, es irradiado con una dosis de radiacion de aproximadamente 30 KGy para reducir su peso molecular a entre 30 y 36 kDa.