EA029921B1

EA029921B1 - Депо-композиция палиперидона с замедленным высвобождением, способ ее получения и способ психиатрического лечения с использованием этой композиции

Info

Publication number: EA029921B1
Application number: EA201401348A
Authority: EA
Inventors: Ибон Гутьерро Адурис; Гильермо Франко Родригес
Original assignee: Лабораториос Фармасеутикос Рови, С.А.
Priority date: 2012-05-31
Filing date: 2013-05-31
Publication date: 2018-05-31
Also published as: JP2015518035A; MX365097B; PH12014502668B1; JP6430933B2; NZ703319A; EP2529757B1; MY181549A; MX2014014484A; WO2013178811A1; CA2874702C; CA2874702A1; BR112014029208A2; BR112014029208B1; AU2013269546A1; CY1114975T1; ZA201409297B; IN2014DN10673A; MA37661B1; PT2529757E; CL2014003215A1

Abstract

Изобретение относится к внутримышечной инъецируемой депо-композиции замедленного высвобождения, пригодной для формирования в организме in situ твердого имплантата и содержащей лекарственное средство, которое представляет собой палиперидон и/или его фармацевтически приемлемые соли, биосовместимый сополимер на основе молочной и гликолевой кислот с соотношением мономеров молочной кислоты к гликолевой в диапазоне от 45:55 до 55:45 и в качестве растворителя диметилсульфоксид (ДМСО). Композиция высвобождает лекарственное средство, которое начинает действовать сразу же и действует непрерывно на протяжении не менее 8 недель. Биосовместимый сополимер композиции имеет молекулярную массу в диапазоне 31-43 кДа и характеристическую вязкость в пределах от 0,27-0,31 дл/г, измеренную при температуре 8°C. Изобретение также относится к способу получения указанной композиции, фармацевтическому набору, ее содержащему, и к способу психиатрического лечения пациента, который включает введение указанной композиции в определенном режиме.

Description

Изобретение относится к внутримышечной инъецируемой депо-композиции замедленного высвобождения, пригодной для формирования в организме ίη 811и твердого имплантата и содержащей лекарственное средство, которое представляет собой палиперидон и/или его фармацевтически приемлемые соли, биосовместимый сополимер на основе молочной и гликолевой кислот с соотношением мономеров молочной кислоты к гликолевой в диапазоне от 45:55 до 55:45 и в качестве растворителя диметилсульфоксид (ДМСО). Композиция высвобождает лекарственное средство, которое начинает действовать сразу же и действует непрерывно на протяжении не менее 8 недель. Биосовместимый сополимер композиции имеет молекулярную массу в диапазоне 31-43 кДа и характеристическую вязкость в пределах от 0,27-0,31 дл/г, измеренную при температуре 8°С. Изобретение также относится к способу получения указанной композиции, фармацевтическому набору, ее содержащему, и к способу психиатрического лечения пациента, который включает введение указанной композиции в определенном режиме.

029921

Область применения

Изобретение относится к фармацевтической композиции для внутримышечных инъекций, содержащей лекарственное средство палиперидон и/или его соли и высвобождающей лекарственное средство, начинающее действовать сразу же и действующее непрерывно на протяжении минимум 8 недель, где композиция имеет такой фармакокинетический профиль ίη νίνο, который обеспечивает пригодность композиции для введения каждые 8 недель или с более длительными интервалами. Изобретение относится к композициям для инъекций ίη кйи, формирующим биоразлагаемые имплантаты, содержащие палиперидон.

Предпосылки создания препарата

Палиперидон представляет собой атипичный антипсихотическое лекарственное средство, содержащее функциональные группы бензизоксазола и пиперидина, который действует как сильный допаминергический антагонист и селективный антагонист серотониновых рецепторов. Одной из типичных проблем, с которой обычно сталкиваются пациенты, подлежащие лечению палиперидоном, является нарушение некоторыми больными шизофренией режима лечения, в особенности в случаях, когда он предполагает ежедневный прием лекарственных средств, что приводит к нерегулярному и непостоянному лечению и способствует появлению психотического криза. Кроме того, подобный вид терапии приводит к резким изменениям концентрации препарата в плазме крови пациентов (измеряемых как диапазон различий между С_тах и С_т1п), что в большинстве случаев негативно сказывается на их настроении.

В связи с этим палиперидон является лекарственным средством, хорошо подходящим для систем с постоянной доставкой, так как пациенты могли бы лечиться в течение длительного периода времени одной дозой без необходимости контроля за ежедневным приемом лекарственных средств со стороны ухаживающих за больными лиц, причем уровень концентрации препарата в плазме крови пациента будет более однородным. Другие показания могут включать биполярную манию и шизоаффективное расстройств; также препарат может оказывать благоприятный терапевтический эффект на пациентов с аутизмом, синдромом Аспергера и сидромом Туретта.

Многим пациентам с этими психическими заболеваниями удается стабилизировать симптоматику при пероральном приеме доступных антипсихотических препаратов, однако, по имеющимся оценкам, 75% пациентам трудно придерживаться ежедневной пероральной схемы лечения из-за проблем с соблюдением предписанного режима. Проблемы с соблюдением режима лечения часто приводят к усугублению симптомов, субоптимальному ответу на лечение, частым рецидивам, повторным госпитализациям и невозможностью получить положительный результат от реабилитационных и психосоциальных методов лечения.

Недавно получено разрешение на продажу палиперидона в качестве первого перорального атипичного антипсихотического средства с длительным высвобождением, которое достигается за счет использования пероральной осмотической системы доставки с контролируемым высвобождением. Палиперидон пролонгированного действия (ЕК) (патентная заявка \УО 2006/17537) представлен на фармацевтическом рынке под торговым наименованием 1пуеда §и51еипа® (Инвега Сустенна), а его ненасыщенные производные описаны в патентной заявке \УО 2008/128436. Другие содержащие палиперидон лекарственные средства с замедленным высвобождением для перорального применения находятся в стадии разработки.

Благодаря наличию вторичной гидроксильной группы палиперидон может использоваться в качестве пролекарства. В патентной заявке \УО 2009/15828 подробно описаны кислотолабильные низкомолекулярные пролекарственные средства на основе палиперидона, предназначенные для гидролиза в желудке.

Поэтому с учетом современного уровня развития техники представляется интересным разработать депонированные инъекционные формы палиперидона самого пролонгированного действия. Существует острая необходимость в улучшении соблюдения предписанных лечебных режимов, в частности, при лечении шизофрении. Разработка депонированных инъекционных форм препаратов, вводимых один раз в неделю или с более длительными интервалами времени, станет важным шагом вперед для обеспечения непрерывного, стабильного и эффективного лечения.

Европейский патент ЕР 2234617 описывает пролекарства на основе палиперидона со сложной эфирной связью, обеспечивающие устойчивую концентрацию палиперидона в плазме крови при приеме один раз в месяц, что позволяет значительно улучшить соблюдение режима дозирования. Вещество палиперидона пальмитат одобрено в качестве атипичного антипсихотического препарата для внутримышечного введения один раз в месяц для лечения шизофрении и предотвращения возвращения ее симптомов. Палиперидона пальмитат имеет субмикрокристаллическую структуру. В связи с ограничением абсорбции палиперидона пальмитатата из-за его низкой растворимости препарат демонстрирует кинетику высвобождения с постоянной скоростью, когда кажущийся период полураспада определяется коэффициентом скорости абсорбции. Кроме того, объем введенного лекарственного препарата также оказывает влияние на кажущуюся константу скорости. Помимо этого, было обнаружено, что при введении препарата в дельтовидную мышцу исходная концентрация в плазме крови стремительно возрастает, что способствует быстрому достижению потенциальных терапевтических концентраций. Следовательно, чтобы обеспечить быстрое достижение терапевтических концентраций палиперидона у пациентов, предпочти- 1 029921

тельнее вводить начальную насыщающую дозу палиперидона пальмитата в дельтовидные мышцы. Насыщающая доза должна составлять примерно 100-150 мг-экв. палиперидона в форме палиперидона пальмитата. После введения первой или, что предпочтительнее, второй насыщающей дозы у пациентов будет достигаться стабильная концентрация палиперидона в плазме крови, после чего возможно дальнейшее введение препарата в дельтовидную или ягодичную мышцы. Тем не менее, желательно, чтобы дальнейшие инъекции пациенты получали в ягодичную мышцу. Патент И8 2009/163519 описывает соответствующий режим дозирования инъекционных препаратов эфиров палиперидона пальмитинового типа длительного действия.

В международной заявке АО 2011/42453 описывается другая депонированная форма. Данная спецификация описывает фармацевтическую композицию для подкожных инъекций, содержащую соединение палиперидона. В частности, композиция высвобождает палиперидон, который начинает действовать сразу же, однако при этом имеет пролонгированный период высвобождения. Кроме того, данная спецификация относится к фармацевтической композиции для подкожных инъекции с содержанием соединения палиперидона в определенной концентрации.

Наконец, в международной заявке АО 2011/151355 описана еще одна депонированная инъекционная композиция с антипсихотическим действием. Данная заявка описывает композицию, которая может использоваться для доставки в организм антипсихотического пролекарства рисперидона, такого как палиперидон, посредством осуществления инъекций ίη δίΐιι с формированием биоразлагаемого имплантата прологнированного высвобождения, обеспечивающего терапевтическую концентрацию препарата в плазме крови с первого же дня. Композиция представляет собой суспензию препарата, помещенную в биоразлагаемый и биосовместимый сополимер или сополимерный раствор с использованием смешиваемых с водой растворителей, которая вводится в жидкой форме. При воздействии на данную композицию биологических жидкостей, полимерная матрица затвердевает и удерживает лекарственный препарат, образуя твердый или полутвердый имплантат, который освобождает препарат в постоянном режиме.

В патентной заявке АО 2011/151355 указано, что палиперидон используется в качестве имплантата. Однако при анализе данных, полученных в ходе клинических испытаний этого препарата, было обнаружено, что абсорбция палиперидона после его инъекционного введения представляет собой более сложный процесс, чем ожидалось первоначально, в том, что касается обеспечения высвобождения лекарственного вещества с момента его введения и его дальнейшего высвобождения в постоянном режиме на протяжении по крайней мере 8 недель. Кроме того, было обнаружено, что достижение в плазме крови пациентов уровня концентрации палиперидона, потенциально способной оказывать терапевтический эффект, зависит от молекулярной массы биосовместимого полимера на основе молочной и гликолевой кислоты, имеющего соотношение мономеров молочной к гликолевой кислоте. В связи с тем, что обеспечение оптимального концентрационно-временного профиля в плазме крови при лечении пациентов палиперидоном является сложной задачей, желательно разработать такой режим дозирования, который позволил бы достичь этого у нуждающихся в лечении пациентов.

Краткое описание изобретения

Таким образом, композиции, имеющиеся на данный момент, не покрывают существующие потребности в композициях палиперидона, фармацевтических наборах и методиках лечения психических расстройств, и продолжает существовать необходимость создания композиций и устройств, обеспечивающих постоянное и контролируемое высвобождение лекарственного средства в течение продолжительного времени, т.е. на протяжении по крайней мере 8 недель, без сопутствующего лечения или начальных доз рисперидона и/или палиперидона.

Необходимый раствор поставляется с инъецируемой внутримышечно депо-композицией, пригодной для образования ίη δίίπ твердого имплантата в организме, который содержит лекарственное вещество палиперидон, биосовместимый сополимер на основе молочной и гликолевой кислоты с соотношением мономеров молочной к гликолевой кислоте в диапазоне от 45:55 до 55:45, а также растворитель диметилсульфоксид (ДМСО), в котором композиция высвобождает лекарственное вещество, начинающее действовать сразу же и действующее непрерывно на протяжении не менее 8 недель. При этом композиция имеет фармакокинетический профиль ίη νίνο без "взрывного" высвобождения лекарственного средства и отличается тем, что биосовместимый сополимер имеет молекулярную массу в диапазоне от 31 до 43 кДа, и характеристическую вязкость в диапазоне 0,27-0,31 дл/г.

В одном из вариантов настоящего изобретения предусмотрен следующий режим дозирования для введения палиперидона нуждающемуся в лечении пациенту с психиатрическим заболеванием: внутримышечное введение первой дозы, составляющей примерно от 75 до 250 мг палиперидона в виде состава с замедленным высвобождением, в первый день лечения; внутримышечное введение последующих доз, составляющих примерно от 75 до 250 мг палиперидона в виде состава с замедленным высвобождением, в период приблизительно между 56 и 65 днями лечения.

- 2 029921

Подробное описание изобретения

Композиции изобретения включают по меньшей мере один полимер или полимерную матрицу, растворитель и лекарственный препарат.

Одним из значимых аспектов настоящего изобретения является инъецируемая внутримышечная депо-композиция, пригодная для формирования ίη 5Йи твердого имплантата в организме с содержанием лекарственного препарата палиперидона или любой его фармацевтически приемлемой соли в любой комбинации, биосовместимого сополимера на основе молочной и гликолевой кислоты с соотношением мономеров молочной к гликолевой кислоте в диапазоне от 45:55 до 55:45, а также растворитель диметилсульфоксид (ДМСО), в котором композиция высвобождает лекарственный препарат, который начинает действовать сразу и действует непрерывно на протяжении не менее 8 недель; при этом композиция имеет фармакокинетический профиль ίη νίνο, что делает ее пригодной для введения препарата приблизительно между 56 и 65 днями после предыдущей инъекции, и отличается тем, что биосовместимый сополимер имеет молекулярную массу от 31 до 43 кДа, и характеристическую вязкость в диапазоне 0,27-0,31 дл/г.

В предпочтительном варианте изобретения биосовместимый сополимер подвергается гамма-или бета облучению дозами в диапазоне 10-30 кГр ±10%, измеряемому при температуре от -40 до 35°С, с целью корректировки его молекулярной массы в диапазоне от 31 до 43 кДа, и характеристической вязкости в диапазоне 0,27-0,31 дл/г.

В наиболее предпочтительном варианте настоящего изобретения полимер подвергается облучению дозами в диапазоне 15-25 кГр ±10%, измеряемому при температуре 8°С.

Предпочтительный вариант композиции имеет следующее распределение частиц препарата по размеру:

менее 10% частиц размером менее 10 мкм; менее 10% частиц размером более 225 мкм; значение 60,5 в диапазоне 40-90 мкм.

Если не указано иное, распределение частиц по размерам определяется методом рассеяния света с помощью лазерной дифракции в мокром состоянии. Известно, что результаты распределения частиц по размерам могут меняться в зависимости от обработки материала, например от использования высококонцентрированных активно-поверхностных веществ и/или энергий сильного взаимодействия (вихреобразование, ультразвук и т.д.). Если не указано иное, препарат не подвергается обработке, и образцы изготавливаются путем непосредственного добавления в резервуар при умеренном перемешивании (20003500 об/мин). Применяемая в настоящем изобретении методика для определения распределения частиц в препарате по размерам имитирует характер изменения свойств лекарственного порошка в описанном здесь инъекционном составе точнее, чем другие методики, в которых к образцу применяются энергии сильного взаимодействия и/или для приготовления образцов используются высококонцентрированные активно-поверхностные вещества с целью получения порошка высокой степени дезагрегации, что не может быть воспроизведено в процессе растворения состава вручную.

В другом варианте настоящего изобретения массовое соотношение препарат/(полимер+препарат) составляет около 33%, содержание действующего вещества составляет около 13% в пересчете на массу от общего состава, а уровень вязкости раствора, содержащего полимер и растворитель ДМСО, находится в диапазоне 1,5-2,5 Па-с.

В следующем варианте настоящего изобретения при создании композиции препарат частично суспендируется, в результате чего растворимость препарата в растворителе ДМСО составляет менее 10 мг/мл.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения состав является стерильной композицией и подходит для лечения шизофрении или биполярных расстройств у человека.

В еще одном аспекте настоящего изобретения описывается фармацевтический набор, пригодный для образования ίη 8Йи содержащего заявленную композицию биоразлагаемого имплантата в организме, причем лекарственный препарат и биосовместимый полимер содержатся в первом контейнере, а растворитель содержится во втором, отдельном, контейнере. Предпочтительно, чтобы по крайней мере один из первого и второго контейнеров представлял собой шприц, флакон, устройство или картридж одноразового или многоразового использования.

В другом аспекте изобретения описывается способ получения вышеуказанной композиции, включающий этап создания биосовместимого сополимера с более высокой исходной массой полимера, чем требуется для инъецируемой внутримышечно депо-композиции, с последующей коррекцией его молекулярной массы в диапазоне от 31 до 43 кДа, и его характеристической вязкости в диапазоне 0,27-0,31 дл/г путем гамма- или бета-облучения дозами в диапазоне 10-30 кГр, измеряемого при температуре от-40 до 35°С.

Предпочтительно, чтобы биосовместимый полимер с исходной молекулярной массой около 50 кДа, был подвергнут облучению дозой около 16 кГр, измеренному при 8°С, для уменьшения его молекулярной массы до значений в диапазоне от 31 до 43 кДа.

Предпочтительно, чтобы биосовместимый полимер с исходной молекулярной массой около 54 кДа

- 3 029921

подвергался облучению дозой около 25 кГр, измеряемому при 8°С, для уменьшения его молекулярной массы до значений в диапазоне 31-43 кДа.

Предпочтительно, чтобы биосовместимый полимер с исходной молекулярной массой около 63 кДа подвергался облучению дозой около 30 кГр, измеряемому при 8°С, для уменьшения его молекулярной массы до значений в диапазоне между 31 и 43 кДа.

В еще одном аспекте настоящего изобретения описывается режим дозирования для введения внутримышечной инъецируемой депо-композиции замедленного высвобождения по изобретению нуждающемуся в психиатрическом лечении пациенту. Данный режим включает:

a) внутримышечное введение пациенту первой дозы инъецируемой депо-композиции от 75 до 250 мг;

b) внутримышечное введение пациенту первой дозы от 75 до 250 мг внутримышечной инъецируемой депо-композиции замедленного высвобождения между 24 и 35 днями лечения, считая со дня предыдущего введения;

c) введение последующей дозы внутримышечной инъецируемой депо-композиции замедленного высвобождения от 75 до 250 мг приблизительно между 56 и 65 днями после введения вышеупомянутой первой дозы.

Предпочтительно, чтобы вышеуказанная первая доза составляла от около 100 до около 200 мг и использовалась в качестве эквивалента при пересчете на другие дозы.

Шаг а) и шаг Ь) должны повторяться столько раз, сколько это потребуется.

Предпочтительно, чтобы полимер или полимерная матрица были биосовместимыми и биоразлагаемыми. Чтобы не нанести серьезный вред организму во время введения композиции, желательно использовать биосовместимые, нетоксичные для организма человека и не канцерогенные полимеры, не вызывающие выраженного воспаления тканей. Желательно использовать биоразлагаемые полимеры, которые естественным путем разлагаются и выводятся из организма, не накапливаясь в нем. На практике для настоящего изобретения желательно выбирать полимерные матрицы из сополимеров полилактидной и полигликолевой кислоты с карбоксильными концевыми группами, смешанных в соотношении от 45:55 до 55:45 (предпочтительно - около 50:50), со средним значением молекулярной массы в диапазоне от 31 до 43 кДа, и с характеристической вязкостью предпочтительно в диапазоне 0,27-0,31 дл/г.

Допустимо использование серийного полимера с требуемой молекулярной массой. Тем не менее, было установлено, что существенная область значений его молекулярной массы должна находиться в диапазоне от 31 до 43 кДа. Кроме того, в собственной индивидуальной разработке мы обнаружили, что молекулярная масса полимера может быть изменена посредством его облучения дозами в диапазоне от 10 до 30 кГр при температуре от -40 до 35°С, хотя для специалиста это не является очевидным исходя из уровня науки и техники (см. фиг. 7). Например, молекулярная масса серийно выпускаемого полимера в определенный момент может составлять в среднем 50 кДа. Мы определили способ изменения молекулярной массы путем облучения полимера определенной дозой радиации, которую можно рассчитать предварительно. При выполнении в контролируемых условиях можно получить математическую модель, доказывающую, что молекулярная масса полимера может быть уменьшена при увеличении дозы облучения.

Таким образом:

при необходимости использования сополимера молочной и гликолевой кислот (РЬСА) с молекулярной массой в диапазоне от 31 до 43 кДа и характеристической вязкостью в пределах 0,27-0,31 дл/г, когда в качестве исходного полимера имеется полимер со средним значением молекулярной массы 54 кДа, для уменьшения его молекулярной массы до указанного диапазона 31-43 кДа, потребуется облучение дозой 25 кГр.

При необходимости использования полимера РЬСА с молекулярной массой в диапазоне от 31 до 43 кДа, и характеристической вязкостью в пределах 0,27-0,31 дл/г, когда в качестве исходного полимера имеется полимер со средним значением молекулярной массы 50 кДа, для уменьшения его молекулярной массы до указанного диапазона 31-43 кДа, потребуется облучение дозой 16 кГр.

При необходимости использования полимера РЬСА с молекулярной массой в диапазоне от 31 до 43 кДа и характеристической вязкостью в пределах 0,27-0,31 дл/г, когда в качестве исходного полимера имеется полимер со средним значением молекулярной массы 50 кДа, для уменьшения его молекулярной массы до указанного диапазона 31-43 кДа, потребуется облучение дозой 25 кГр.

Установлено, что нет необходимости использовать дозу облучения в случае, когда требуется использовать полимер РЬСА с молекулярной массой в диапазоне от 31 до 43 кДа, и характеристической вязкостью в пределах 0,27-0,31 дл/г, если в качестве исходного полимера имеется полимер со средним значением молекулярной массы 38 кДа.

При необходимости использования полимера РЬСА с молекулярной массой в диапазоне от 31 до 43 кДа, и характеристической вязкостью в пределах 0,27-0,31 дл/г, когда в качестве исходного полимера имеется полимер со средним значением молекулярной массы 63 кДа, для уменьшения его молекулярной массы до указанного диапазона 31 -43 кДа, потребуется облучение дозой 30 кГр.

В ходе этих экспериментальных исследований полимер облучался при температуре около 8°С. Од- 4 029921

нако можно использовать и другие температуры, например ниже 35°С или ниже 25°С, хотя в этих случаях соотношение между дозой облучения и получающейся в результате него молекулярной массой может меняться.

Данная методика подходит главным образом для производства композиций, описанных в настоящем изобретении. Кроме того, заполнение шприцов твердым полимером представляет собой серьезную проблему при производстве инъекционных составов. Полимер, произведенный в виде нестерильной лекарственной формы, необходимо подвергать стерилизации для получения препарата, который можно вводить в организм человека. Вероятно, оптимальным решением этой технической проблемы является стерилизация полимера гамма- или бета излучением. Так как облучение может разрушать цепи на фракции меньшего размера, его проведение представляет собой сложную задачу при использовании биоразлагаемых полимеров. Контроль молекулярной массы полимера выступает в качестве основного параметра для управления конечными характеристиками продукта после процесса стерилизации.

Как отмечалось ранее, уменьшение размера цепи путем облучения можно смоделировать математически или проконтролировать для прогнозирования конечной молекулярной массы полимера, используемого в качестве исходного материала и имеющего молекулярную массу выше требуемой. В силу вышесказанного, после определения массы наполнения полимера для заполнения контейнера (например, массы наполнения полимера в шприце) и бионагрузки, присутствующей в полимере как в исходном материале, для требуемой массы наполнения выбирается необходимая доза облучения с целью получения стерильного полимера (в соответствии со стандартом ΙδΘ 11137). Затем при помощи математической модели, описывающей уменьшение молекулярной массы определенного полимера в зависимости от дозы облучения, можно определить начальную молекулярную массу полимера, который будет использоваться в качестве необходимого исходного материала и из которого после процесса облучения будет получен полимер с требуемой конечной молекулярной массой для использования в препарате. Поскольку наличие полимера с определенной молекулярной массой может быть в некоторой степени ограничено, в качестве альтернативы можно выбрать подходящий полимер с молекулярной массой выше требуемой, в соответствии с установленной дозой облучения, а затем для получения стерильного полимера с требуемой молекулярной массой откорректировать дозу облучения до более высокого значения.

Концентрация полимерного компонента в композициях настоящего изобретения по возможности должна находиться в диапазоне 24-50% (выражено как процент от массы полимера с учетом общей массы препарата), предпочтительнее 25-27%.

В контексте настоящего изобретения и во всех отношениях данной спецификации термин внутренняя или характеристическая вязкость (ц_1Пь) полимера понимается как отношение натурального логарифма относительной вязкости (η_Γ) к массовой концентрации полимера (с), т.е.

где относительная вязкость (η_Γ) представляет собой отношение вязкости раствора (η) к вязкости растворителя (η₃) т.е.

Если не указано иное, значения внутренней вязкости и молекулярной массы, применимые ко всему описанию, понимаются как значения, определенные по методу, описанному в примере 1. Значение характеристической вязкости в настоящем описании рассматривается так, как это принято в данной области техники, т.е. как косвенный показатель молекулярной массы полимера. Таким образом, снижение характеристической вязкости полимера, измеряемой при заданной концентрации в определенном растворителе с такой же композицией мономера и концевыми (терминальными) группами, является показателем снижения молекулярной массы полимера (ШРЛС. Ва81С бейийюик о£ 1сгш5 ге1а1ш§ Ю ро1утег8 1974. Риге Арр1. СЬет. 40,477-491 (1974).

Предпочтительными растворителями являются нетоксичными, биосовместимыми и подходящими для парентерального введения. Растворители, способные вызывать интоксикацию, не должны использоваться для инъекции какого-либо вещества в живой организм. Предпочтительнее всего использовать биосовместимые растворители, чтобы не вызвать сильного раздражения ткани или некроза в месте инъекции. По этой причине желательно использовать растворитель, относящийся к классу ΙΙ или классу ΙΙΙ (предпочтительнее - к классу III), в соответствии с рекомендациями Международной конференции по гармонизации (1СН). Для образования ίη Ши имплантата желательно использовать растворитель, способный при воздействии биологических жидкостей быстро диффундировать из полимерного раствора в окружающие ткани. Таким образом, наиболее предпочтительным растворителем является ДМСО.

Предпочтительным лекарственным препаратом является палиперидон и/или его фармацевтически приемлемые соли и их комбинации. Желательно, чтобы указанный лекарственный препарат был частично суспендирован в растворителе. Термин "частично суспендированный" означает, что уровень растворимости препарата в растворителе ДМСО должен по возможности быть ниже 10 мг/мл, а при образовании имлантата или лекарственной формы - ниже 10 мг/мл в общем объеме ДМСО при измерении при 25°С. Преимуществом такой низкой растворимости является значительное сокращение начального выброса лекарственного препарата в момент, когда растворитель диффундирует во внешнюю водную сре- 5 029921

ду. Кроме того, в конечных композициях изобретения предпочтительная концентрация лекарственного препарата достигает 4-16% от массы и представляет собой отношение веса препарата к общему весу композиции, выраженное в процентах. Желательно, чтобы содержание препарата по отношению к общей массе композиции составляло 7-15%, наиболее предпочтительно около 13%.

Одним из факторов, способствующих контролю начального высвобождения композиции настоящего изобретения, является вязкость полимерного раствора. Желательно, чтобы "полимерный раствор" (комбинация полимерной матрицы и растворителя) имел вязкость в диапазоне от 1,5 до 2,5 Па-с.

Вторым фактором, способствующим контролю начального высвобождения композиций настоящего изобретения, является молекулярная масса биосовместимого сополимера, которая должна быть в диапазоне от от 31 до 43 кДа. Правильный баланс в этой композиции между растворимостью лекарственного препарата в растворителе и молекулярной массой полимера в имплантате (контролирующего процесс осаждения полимера и конечные структурные характеристики имплантата) позволяет ограничить в составе количество палиперидона, который может быть высвобожден в фазе диффузии растворителя после внутримышечной инъекции. После внутримышечного введения препарата в ткани ДМСО быстро растворяется в окружающей водной среде. Относительное увеличение концентрации полимера в ДМСО свыше уровня растворимости полимера в растворителе приводит к образованию полимерного осадка, который задерживает нерастворенный в растворителе палиперидон. Молекулярная масса полимера оказывает существенное влияние на этой ключевой стадии, поскольку цепи со слишком низкой массой приводят к задержке времени осаждения по сравнению с цепями, имеющими вес в надлежащем диапазоне. Такая задержка осаждения позволяет препарату увеличить взаимодействие с окружающими жидкостями, способствующими его высвобождению. Таким образом, цепи со слишком низкой молекулярной массой приводят к чрезмерному высвобождению палиперидона после инъекции и потенциальному получению токсической концентрации в плазме крови в первые дни после инъекции и/или получению состава, не способного поддерживать терапевтический уровень в течение минимум 8 недель между инъекциями. Молекулярная масса полимера также может влиять на высвобождение лекарственного средства из введенного внутримышечно имплантата после диффузии растворителя и осаждения полимера. Молекулярные массы, выходящие за указанный диапазон, не способны поддерживать надлежащую скорость высвобождения палиперидона путем диффузии. Кроме того, цепи с большей молекулярной массой требуют более длительного времени гидролиза во внутримышечных тканях для обеспечения растворимых фракций, которые могут высвобождать лекарственный препарат, помещенный в полимерную матрицу. Повышенное содержание невысвобожденного лекарственного средства может привести к получению нежелательных повышенных концентраций активного вещества в плазме крови или наличию концентрации в плазме крови по истечении 60 дней после инъекции, что может тем или иным образом помешать действию последующей дозы, так как состав предназначен для многократных инъекций каждые 8 недель или с более длительными интервалами.

Выражение "около 50:50", используемое в данном описании, относится к биосовместимому сополимеру на основе молочной и гликолевой кислоты с соотношением мономеров молочной к гликолевой кислоте и в контексте настоящего изобретения применяется для выражения соотношения мономеров с допустимой погрешностью ±10%.

В одном из вариантов настоящего изобретения рассматривается инъецируемая внутримышечная депо-композиция, пригодная для формирования ίη δίίπ твердого имплантата в организме с содержанием лекарственного средства палиперидона или любой его фармацевтически приемлемой соли в любой комбинации, биосовместимого сополимера на основе молочной и гликолевой кислоты с соотношением мономеров молочной к гликолевой кислоте в диапазоне от 45:55 до 55:45, а также растворителя диметилсульфоксида (ДМСО), в котором композиция высвобождает лекарственное средство, которое начинает действовать сразу же и действует непрерывно на протяжении не менее 8 недель. При этом композиция имеет фармакокинетический профиль ίη νίνο, делающий ее пригодной для введения препарата приблизительно между 56 и 65 днями после предыдущей инъекции, и отличающаяся тем, что биосовместимый сополимер имеет молекулярную массу от 31 до 43 кДа, и характеристическую вязкость в диапазоне 0,270,31 дл/г.

В упоминаемых ранее композициях полимер подвергается облучению при температуре ниже 35°С (предпочтительнее ниже 25°С, наиболее предпочтительно ниже 8°С).

Данная композиция имеет следующее предпочтительное распределение частиц препарата по размеру:

менее 10% частиц размером меньше 10 мкм; менее 10% частиц размером более 200 мкм; значение 40,5 в диапазоне 40-90 мкм.

В соответствии с одним из вариантов настоящего изобретения массовое соотношение препарат/(полимер+препарат) составляет около 33%, содержание действующего вещества около 13% в пересчете на массу от общего состава, а уровень вязкости раствора, содержащего полимер и растворитель ДМСО, находится в диапазоне 1,5-2,5 Па-с.

- 6 029921

В соответствии с еще одним вариантом настоящего изобретения состав пригоден для лечения шизофрении или биполярных расстройств у человека.

В другом аспекте настоящего изобретения описывается фармацевтический набор, пригодный для образования ίη δίΐιι биоразлагаемого имплантата в организме, содержащий заявленную композицию, причем лекарственное средство и биосовместимый полимер содержатся в первом контейнере, а растворитель - во втором, отдельном, контейнере. Предпочтительно, чтобы по крайней мере один из первого и второго контейнеров представлял собой шприц, флакон, устройство или картридж одноразового или многоразового использования. Данный аспект настоящего изобретения описывает набор, включающий первый контейнер, предпочтительно шприцы, флаконы, устройства или картриджи, одноразовые или нет, с полимером в твердой форме, например, РЬСЛ) и лекарственным средством в необходимых количествах, и второй контейнер, также предпочтительно шприцы, флаконы, устройства или картриджи, как одноразовые, так и нет, со смешиваемым с водой растворителем. При необходимости содержимое обоих контейнеров объединяют, например, через соединительное устройство или при помощи стыковочных шприцов с охватывающим и охватываемым соединениями, и смешивают посредством перемещения вперед-назад плунжеров шприцов для получения смеси изобретенной композиции. Примеры предпочтительных вариантов показаны на рисунке 5 (шприцы соединены через соединительное устройство) и на рисунке 6 (шприцы соединены напрямую).

В другом аспекте изобретения описывается способ производства вышеуказанной композиции, включающий этап создания биосовместимого сополимера с более высокой исходной молекулярной массой, чем требуемая для инъецируемой внутримышечно депо-композиции, с последующей коррекцией его молекулярной массы до 31-43 кДа, и его характеристической вязкости до диапазона 0,27-0,31 дл/г посредством облучения гамма- или бета-излучением дозами в диапазоне 10-30 кГр, измеряемом при температуре от -40 до 35°С.

Предпочтительно, чтобы биосовместимый полимер с исходной молекулярной массой около 54 кДа был подвергнут облучению дозой около 25 кГр для уменьшения его молекулярной массы до значений в диапазоне 31-43 кДа.

Предпочтительно, чтобы биосовместимый полимер с исходной молекулярной массой около 50 кДа был подвергнут облучению дозой около 16 кГр для уменьшения его молекулярной массы до значений в диапазоне между 35 и 43 кДа.

В еще одном аспекте настоящего изобретения описывается режим дозирования для введения внутримышечной инъецируемой депо-композиции замедленного высвобождения нуждающемуся в психиатрическом лечении пациенту. Данный режим включает:

Предпочтительно, чтобы вышеуказанная первая доза составляла примерно от 100 до 200 мг и использовалась в качестве эквивалента относительно других доз.

В предпочтительном варианте изобретения в качестве готового продукта внутримышечная инъецируемая депо-композиция замедленного высвобождения является стерильной. В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения биосовместимый полимер предварительно стерилизуется перед процессом его асептического наполнения, предпочтительно облучением дозами в диапазоне 15-30 кГр.

Все технические параметры, приведенные в данном изобретении без исключений и в связи с примерами, имеют стандартную допустимую погрешность ±10%.

В рамках настоящего изобретения без исключений и в связи с примерами, следует отметить возможную необходимость использования начального режима дозирования для ускорения получения необходимой концентрации препарата в плазме крови пациентов перед переходом к режиму дозирования каждые 8 недель. Этот стартовый режим дозирования может быть, в частности, таким:

первая внутримышечная инъекция препарата в 0 день в дозировке от 75 до 250 мг, за которой следует вторая инъекция между 5 и 10 днем в дозировке от 75 до 250 мг, за которой следует третья инъекция между 28 и 35 днем после первой дозы от 75 до 250 мг, после чего инъекции состава вводятся каждые 8 недель.

Первая внутримышечная инъекция препарата в 0 день в дозировке от 75 до 250 мг, за которой следует вторая инъекция между 28 и 35 днем в дозировке от 75 до 250 мг, за которой следует третья инъекция между 56 и 65 днем после первой дозы от 75 до 250 мг, после чего последующие инъекции состава вводятся каждые 8 недель.

Допускается любая другая комбинация дозировок и временных интервалов для получения необходимой концентрации препарата в плазме крови пациентов, позволяющей начать вводить препарат каж- 7 029921

дые 8 недель.

Краткое описание рисунков

Фиг. 1 - кривая концентраций палиперидона в плазме крови у собаки после введения композиции палиперидона, описанной в примере 1 (порода собаки: бигль, количество собак: 3, доза: 2,5 мг/кг). Результаты выражены в виде кривой концентраций палиперидона в плазме крови (нг/мл) в зависимости от времени. В таблице описывается площадь под кривой зависимости концентрации палиперидона в плазме крови от времени (ЛИС). В график включены все площади под кривой, а также площадь под кривой в зависимости от трех различных интервалов времени. Единицы измерения выражены в ч-нг/мл;

фиг. 2 - кривая концентрации палиперидона в плазме крови у собак после введения композиции палиперидона, описанной в примере 2 (две группы собак породы бигль, количество собак в каждой группе: = 6, вводимые дозы: 2,5 и 5 мг/кг). Результаты выражены в виде кривой концентраций палиперидона в плазме крови (нг/мл) в зависимости от времени. В таблице описывается площадь под кривой зависимости концентрации палиперидона в плазме крови от времени (АИС). В график включены все площади под кривой, а также площадь под кривой в зависимости от трех различных интервалов времени. Единицы измерения выражены в ч-нг/мл;

фиг. 3 - кривая концентраций палиперидона в плазме крови у собаки после введения композиции палиперидона, описанной в примере 3 (порода собак: бигль, количество собак: 3, вводимая доза: 7,5 мг/кг). Результаты выражены в виде концентраций палиперидона в плазме крови (нг/мл) в зависимости от времени. В таблице описывается площадь под кривой зависимости концентрации палиперидона в плазме крови от времени (АИС). В график включены все площади под кривой, а также площадь под кривой в зависимости от трех различных интервалов времени. Единицы измерения выражены в ч-нг/мл;

фиг. 4 - кривая концентраций палиперидона в плазме крови у собаки после введения композиции палиперидона, описанной в примере 3 (порода собак: бигль, количество собак: 3, вводимая доза: 2,5 мг/кг). Результаты выражены в виде концентраций палиперидона в плазме крови (нг/мл) в зависимости от времени. В таблице описывается площадь под кривой зависимости концентрации палиперидона в плазме крови от времени (АИС). В график включены все площади под кривой, а также площадь под кривой в зависимости от трех различных интервалов времени. Единицы измерения выражены в ч-нг/мл;

фиг. 5 - схема необходимого для приготовления композиций палиперидона набора, который включает два шприца, соединенных со стыковочного торца соединительным устройством. Полимер и палиперидон содержатся в одном шприце, а ДМСО находится во втором шприце;

фиг. 6 - схема подходящего для приготовления композиций палиперидона набора, который включает шприц с охватывающим соединением, стыкованный с другим шприцем с охватываемым соединением. Полимер + палиперидон содержатся в первом шприце, а ДМСО находится во втором шприце. Предпочтительно, чтобы шприц с охватывающим соединением содержал полимер и палиперидон в качестве твердой фазы, а шприц с охватываемым соединением был заполнен ДМСО;

фиг. 7 - снижение процентного содержания молекулярной массы в разработке. Молекулярная масса полимера может измеряться посредством его облучения определенной дозой. В таблице описывается процентное соотношение уменьшения молекулярной массы полимера в зависимости от дозы облучения.

Примеры

Следующие примеры представлены для иллюстрации данного изобретения и не должны рассматриваться как ограничение его объема.

В рамках настоящего изобретения, без ограничений и в связи с примерами ίη νίνο под "начальным выбросом" или начальным освобождением подразумевается добавление в плазму крови палиперидона с момента инъекции до третьего дня после его введения. Так, выражение "кривая адекватной плазменной концентрации" означает, что значение площади под кривой "концентрация палиперидона - время" должно быть не более 45% с момента введения до 21 дня, 35-45% - с 21 по 49 день и не более 35% после 49 дня. Такое процентное содержание отражает адекватный баланс между различными периодами времени, в которые палиперидон высвобождается из имплантата, что обеспечивает возможность введения состава каждые 8 недель или каждые 60 дней и гарантирует достижение терапевтической плазменной концентрации палиперидона у пациента с первого дня инъекции и поддержание требуемых уровней концентрации палиперидона в плазме крови в периоды между инъекциями, обеспечивая при этом уменьшение перепадов концентраций палиперидона в плазме крови, способных привести к интоксикации или недостаточной эффективности. Также в рамках настоящего изобретения, без ограничений и в связи с примерами, приемлемыми плазменными концентрациями палиперидона во время фазы "исходного выброса" считаются концентрации ниже 75 нг/мл у собак породы бигль при вводимых дозах палиперидона 2,5 мг/кг.

- 8 029921

Пример 1. Депонированная лекарственная форма, содержащая полимер Кезотег® 503. В данном примере использовалась следующая лекарственная форма:_

Шприц объемом 2,25 мл с охватывающим соединением	Ингредиент	Количество (мг)
Сополимер молочной и гликолевой кислот (Νконцевой) с 50% содержанием мономеров каждой из двух органических кислот и молекулярной массой 32,5 кДа.	50
Палиперидон	25
Шприц объемом 2,25 мл с охватываемым соединением	Ингредиент	Количество (мг)
Диметилсульфоксид	117

Размер частиц палиперидона определялся методом рассеяния света, в ходе чего было установлено следующее распределение частиц по размерам: 6(0,1) = 17,41 мкм, 6(0,5) = 51,61 мкм и 6(0,9) = 175,32 мкм.

Полимер описывался по его молекулярной массе, определяемой следующим методом: Оборудование

Гель-проникающий хроматограф с трехдетекторной системой (лазерная дифракция, вискозиметрия, коэффициент преломления)

У18ео1ек® ОРС_тах УЕ 2001 ОРС С МОДУЛЕМ ДЛЯ ПОДАЧИ РАСТВОРИТЕЛЯ/ОБРАЗЦА.

ТРЕХДЕТЕКТОРНЫЙ МОДУЛЬ У18ео1ек® ТИА 305.

Реагенты.

Тетрагидрофуран (ТИР) класса ГПХ, стабилизированный бутилгидрокситолуолом (ВНТ) 250 м.д.

Полистирольный узкодисперсный стандарт (предпочтительно с молекулярной массой 90 или 99

кДа).

Подготовка образца.

Стандартный образец, 1-2 мг/мл.

Образец для тестирования, 10 мг/мл: тестируются 3 образца каждого полимера.

Предварительные условия.

Необходимо привести в надлежащее состояние и стабилизировать колонку и детекторы с мобильной фазой (ТНР) до того, как скорость рабочего потока достигнет 1 мл/мин, продуть вискозиметр и детекторы коэффициента рефракции и убедиться, что все сигнальные элементы стабильны и отвечают требованиям.

Хроматографические условия.

Колонка: 2 последовательно установленные колонки ί-ΜΒΜΜ^-3078 (СБМ1012, У18со1ек).

Задерживающая колонка: средняя задержка (СБМ9002, У1зсо1ек).

Температура колонки 30°С.

Скорость потока 1 мл/мин.

Вводимый объем: 100 мкл.

Время анализа: 35 мин.

Стабилизированный ТНР (предварительно нагретый до 30°С при перемешивании со скоростью 100 об/мин).

Проверка системы.

Введите 100 мкл элюента и проверьте, не сработали ли сигнальные устройства, отвечающие за определение молекулярного веса.

Введите 100 мкл полистирольного узкодисперсного стандарта и проверьте адекватность измерения. Процедура повторяется не менее двух раз.

Критерии приемлемости: ±5% от номинальной молекулярной массы и ±3% от характеристической вязкости, заявленных в сертификате соответствия производителем.

Калибровка.

Не требуется, если проверка системы соответствует норме и предыдущие хроматографические условия не изменялись.

В случае необходимости калибровки

ввести 100 мкл полистирольного стандарта не менее двух раз.

Использовать параметры первого образца для тройной калибровки посредством создания нового метода анализа гомополимера на мультидетекторах.

Учитывать в настройках все параметры, необходимые для внутренней калибровки таких стандартных значений, как молекулярный вес, характеристическая вязкость, инкремент показателя преломления (6п/6с), 6А/6с и показателя преломления растворителя.

Провести калибровку, как это указано в руководстве к оборудованию, и сохраняют новые настройки.

С помощью новых настроек проверить адекватность измерения для второй инъекции стандарта.

- 9 029921

Процедура.

Образец для тестирования вводится в объеме 100 мкл трижды.

Молекулярная масса полимера, измеряемая в соответствии с описанным методом, составляет 32,5 кДа, а измеренная подобным методом характеристическая вязкость полимера 0,27 дл/г. Важно отметить, что значения характеристической вязкости соответствуют значениям, полученным с использованием описанного метода, в частности, в отношении температурных условий и используемого элюента. Любое изменение условий измерения приведет к получению иных значений, так как последние напрямую зависят от упомянутых условий.

Состав имплантируемого палиперидона изготавливался путем соединения шприцов с охватывающим и охватываемым соединениями и перемещением плунжеров вперед и назад до полного растворения полимера и образования однородной суспензии палиперидона в растворе с содержанием полимера.

Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у собак породы бигль после внутримышечного введения.

Композиция палиперидона из данного примера вводилась внутримышечно собакам породы бигль со средним весом 10 кг. Введенный объем соответствовал дозе палиперидона в 25 мг. Композиция вводилась внутримышечно в левую заднюю лапу шприцем с иглой 200. Общее количество собак: 3.

После инъекции концентрация препарата в плазме измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 36, 38, 42, 45, 49, 52, 55, 59, 63, 73, 80, 87, 94, 108 и 118 день.

Кинетика концентрации палиперидона в плазме крови оценивалась при помощи массспектрометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЖХВД). Кривая концентрации палиперидона показана на фиг. 1. Результаты выражены в виде концентраций палиперидона (нг/мл) в зависимости от времени. Как показано на этом рисунке, введение количества лекарственной формы, эквивалентного 25 мг палиперидона, собакам породы бигль привело к хорошо контролируемому начальному выбросу препарата в плазму крови, за которым последовало медленное непрерывное высвобождение препарата и его устойчивая концентрация в плазме крови, начиная с 1 дня. Как описывалось выше, кривую концентрации палиперидона в плазме крови можно считать адекватной, поскольку она демонстрирует очень низкий риск возникновения токсических концентраций препарата в плазме крови сразу после его введения. Данное свойство является очень важным для лекарственной формы, предназначенной для введения минимум каждые 8 недель, так как требуется введение более высокой дозы по сравнению с существующими ежемесячными режимами лечения и, следовательно, риск получения токсических концентраций препарата в плазме крови при высвобождении мелких фракций препарата на данном этапе очень высок. В данной лекарственной форме высвобождение лекарственного вещества в процессе осаждения полимера контролируется уровнем растворимости вещества в растворителе, количеством растворителя (соотношение вещества и растворителя), а также концентрацией полимера и его молекулярным весом.

Результаты также показывают, что лекарственная форма может высвобождать палиперидон пролонгированно, в течение более двух месяцев, со сниженным риском возникновения перепадов концентраций препарата в плазме крови. Принципиально важными для достижения этой цели являются адекватный контроль соотношения препарата и полимера и молекулярный вес полимера.

После внутримышечного введения препарата в ткани ДМСО быстро растворяется в окружающей водной среде. Относительное увеличение концентрации полимера в ДМСО свыше уровня растворимости полимера в растворителе приводит к образованию полимерного осадка, который задерживает нерастворенный в растворителе палиперидон. Молекулярная масса полимера оказывает существенное влияние на эту важную стадию, поскольку цепи со слишком низкой массой задерживают время осаждения по сравнению с цепями с весом в надлежащем диапазоне. Подобная задержка осаждения позволяет увеличить взаимодействие препарата с окружающими жидкостями с целью его высвобождения. Таким образом, цепи со слишком низкой молекулярной массой приводят к чрезмерному высвобождению палиперидона после инъекции и потенциальному возникновению токсической концентрации препарата в плазме крови в первые дни после инъекции. Молекулярная масса полимера также может влиять на высвобождение лекарственного препарата из введенного внутримышечно имплантата после диффузии растворителя и осаждения полимера. Молекулярные массы, выходящие за указанный диапазон, не способны поддерживать надлежащую скорость высвобождения палиперидона путем диффузии. Данная фаза является особенно пролонгированной во вводимой дважды в месяц лекарственной форме по сравнению с лекарственной формой, предназначенной для введения каждые 4 недели, поэтому контроль молекулярной массы полимера становится чрезвычайно важным. Кроме того, цепи с большей молекулярной массой могут привести к образованию лекарственных форм, являющихся слишком вязкими для введения в нужной концентрации (более 3,0 Па-с) и сразу после внутримышечного введения требующими более продолжительного времени гидролиза для формирования растворимых фракций, которые могли бы высвобождать помещенный в полимерную матрицу лекарственный препарат. Более высокое остаточное содержание препарата, подлежащего высвобождению, может привести к нежелательно низким субтерапевтическим концентрациям палиперидона в плазме крови в период между 24 и 49 днями.

- 10 029921

П-оиадь псд криви, П-одадь под П.-Оицадь под Ппшцадьгавд

весь верим_дау_кривщ^даи_*?иасщ_{3 гизада!}

(ч*кЛяп) (ч*нгАйп) (ч*мАйл) (ч*»#пт)

Доза 2,5 м Аг_5В853_2615В_2666.28_703..52.

Пример 2. Депонированная лекарственная форма, содержащая полимер Кезотег® 504, прошедший облучение дозой 16кГр. 2 дозы.

Приготовление стерильных лекарственных форм, предназначенных для использования ίπ νΐνο, может потребовать использование специальных процедур, таких как облучение, потенциально способных оказывать влияние на молекулярную структуру полимера. Пример показывает, что потеря молекулярной массы полимера, возникающая при его облучении, может измеряться и контролироваться для получения стерильного полимера с требуемыми характеристиками, позволяющими добиться адекватных концентраций палиперидона в плазме крови.

В этом примере сополимер молочной и гликолевой кислот с 50% содержанием мономеров каждой из двух органических кислот и молекулярной массой 50 кДа был простерилизован бета-излучением в дозе 16 кГр при контролируемых температурном и влажностном режимах. Полученный в результате полимер оценивался по своей молекулярной массе в соответствии с методом, описанным в примере 1. Молекулярная масса после процесса облучения составила 40 кДа.__

Шприц объемом 2,25 мл с охватывающим соединением	Ингредиент	Количество (мг)
Сополимер молочной и гликолевой кислот (Νконцевой) с 50% содержанием мономеров каждой из двух органических кислот и молекулярной массой 50 кДа в нефасованном виде был подвергнут бета-облучению дозой 16 кГр, после чего приобрел конечную молекулярную массу 40 кДа.	100
Палиперидон	50
Шприц объемом 2,25 мл с охватываемым соединением	Ингредиент	Количество (мг)
Диметилсульфоксид	234

Размер частиц палиперидона определялся методом рассеяния света, в ходе чего было установлено следующее распределение частиц по размерам: ά(0,1) = 17,41 мкм, ά(0,5) = 51,61 мкм и ά(0,9) = 175,32 мкм. Характеристическая вязкость облученного полимера, рассчитанная методом, описанным в примере 1, составила 0,31 дл/г.

Состав имплантируемого палиперидона изготавливался путем соединения шприцов с охватывающим и охватываемым соединениями и перемещением плунжеров вперед и назад до полного растворения полимера и образования однородной суспензии палиперидона в полимерном растворе.

Концентрация препарата в плазме крови ίπ νΐνο у собак породы бигль после внутримышечного введения.

Композиция палиперидона из данного примера вводилась внутримышечно двум группам собак породы бигль со средним весом 10 кг. Введенный объем соответствовал дозе палиперидона в 25 мг в одной группе и дозе палиперидона в 50 мг во второй группе. Композиции вводились внутримышечно в левую заднюю лапу, шприцем с иглой 200. Общее количество собак в каждой группе: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 36, 38, 42, 45, 49, 52, 55, 59, 63, 73, 80, 87, 94, 108 и 118 дней.

Кинетика концентрации палиперидона в плазме крови оценивалась при помощи массспектрометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Кривая концентрации палиперидона показана на фиг. 2. Результаты выражены в виде концентраций палиперидона (нг/мл) в зависимости от времени. Как показано на этом рисунке, введение количества лекарственной формы, эквивалентного дозе палиперидона в 25 мг, собакам породы бигль привело к получению кривой концентрации палиперидона в плазме крови, аналогичной кривой в примере 1, где полимер не подвергался облучению.

Пример показывает, что молекулярная масса полимера можно корректироваться посредством стерилизации для получения стерильного полимера, придающего лекарственной форме требуемые для высвобождения препарата свойства. Потенциальные изменения в концевых (терминальных) группах полимера после его облучения не изменяют ίπ νΐνο свойства высвобождения препарата в заданном диапазоне в значительной степени, т.е. молекулярная масса является серьезным фактором контроля процесса деградации в указанной композиции.

Доза 5 адг/кг	под <&гзой веоь период	11,-о.цадь под к(жаан_ы. дам	Π ί- Τΐ, 1 к ПОД	Нгкнфдьпод
(чЛмгАи) 14991.22	(ч*ийип) 4842.,82	(Ч*Н\|7Ш1) 5521.8	(ч*нАш) 4626.6
Доза 2,5 мгЛсг	7077.38	2,503.94	2700.16	1865.23

- 11 029921

Пример 3. Депонированная лекарственная форма, содержащая полимер Ьакезкоге ВюшаГепаН® 5050ΏΕΘ 5Е, прошедший облучение дозой 25 кГр.

Приготовление стерильных лекарственных форм, предназначенных для использования ΐη νίνο, может потребовать использования таких процедур, как облучение, потенциально способных оказывать влияние на молекулярную структуру полимера. Пример показывает, что потеря молекулярной массы полимера, возникающая при его облучении, может измеряться и контролироваться для получения стерильного полимера с требуемыми характеристиками, позволяющими добиться адекватных концентраций палиперидона в плазме крови.

В этом примере сополимер молочной и гликолевой кислот с 50% содержанием мономеров каждой из двух органических кислот и молекулярной массой 54 кДа был простерилизован бета-излучением в дозе 25 кГр при контролируемых температурном и влажностном режимах. Полученный в результате полимер оценивался по своей молекулярной массе в соответствии с методом, описанным в примере 1. Молекулярная масса после процесса облучения составила 42 кДа._

Шприц объемом 2,25 мл с охватывающим соединением	Ингредиент	Количество (мг)
Сополимер молочной и гликолевой кислот (Νконцевой) с 50% содержанием мономеров каждой из двух органических кислот и молекулярной массой 54 кДа в нефасованном виде был подвергнут бета-облучению дозой 25 кГр, после чего приобрел конечную молекулярную массу 42 кДа.	100
Палиперидон	50
Шприц объемом 2,25 мл с охватываемым соединением	Ингредиент	Количество (мг)
Диметилсульфоксид	234

Размер частиц палиперидона определялся методом рассеяния света, в ходе чего было установлено следующее распределение частиц по размерам: 6(0,1) = 17,41 мкм, 6(0,5) = 51,61 мкм и 6(0,9) = 175,32 мкм. Характеристическая вязкость облученного полимера, рассчитанная методом, описанным в примере

1, составила 0,31 дл/г.

Концентрация препарата в плазме крови ΐη νίνο у собак породы бигль после внутримышечного введения.

Композиция палиперидона из данного примера вводилась внутримышечно собакам породы бигль со средним весом 10 кг. Введенный объем соответствовал дозе палиперидона в 75 мг. Композиция вводилась внутримышечно в левую заднюю лапу шприцем с иглой 20Θ. Общее количество собак: 3. После инъекции концентрация препарата измерялась через 0, 4 ч, 1, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 34, 41, 49 и 56 дней.

Кинетика концентрации палиперидона в плазме крови оценивалась при помощи массспектрометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Кривая концентрации палиперидона показана на фиг. 3. Результаты выражены в виде концентраций палиперидона (нг/мл) в зависимости от времени. Как показано на этом рисунке, введение количества композиции, эквивалентного 75 мг палиперидона, собакам породы бигль, дало кривую концентрации палиперидона в плазме крови, сходную с теми, которые наблюдались в примере 1, описывающем необлученный полимер, и в примере

2, описывающем полимер, облученный дозой 16 кГр.

Пример показывает, что молекулярная масса полимера может корректироваться посредством стерилизации для получения стерильного полимера, придающего лекарственной форме требуемые для высвобождения препарата свойства. Потенциальные изменения в концевых (терминальных) группах полимера после его облучения не изменяют ΐη νίνο свойства высвобождения препарата в заданном диапазоне в значительной степени, т.е. молекулярная масса является серьезным фактором контроля процесса деградации в указанной композиции.

Площадь ик кривой Рлощ.ад= гоц поцэдъ гад Пгещэдь под

весь.<иер»ад_кривое, дни_к^ивои^ дни_кривом^

Кнг/мп) (ч*нгГип> <ч*нг/мст> (’ΛϊΛίΙΠ)

Доза 7,5 ии/кг_19537.55_3049.47_3750.54_2737.54

Пример 4. Депонированная лекарственная форма, содержащая полимер Κеδοте^® 504, прошедший облучение дозой 25кГр.

Настоящий пример показывает, что чрезмерное уменьшение молекулярной массы полимера может привести к сокращению продолжительности сохранения концентрации палиперидона в плазме крови, что делает эту лекарственную форму непригодной для введения каждые 8 недель или с более длительными интервалами.

- 12 029921

В этом примере сополимер молочной и гликолевой кислот с 50% содержанием мономеров каждой из двух органических кислот и молекулярной массой 38 кДа был простерилизован бета-облучением в дозе 25 кГр при контролируемых температурном и влажностном режимах. Полученный в результате полимер оценивался по своей молекулярной массе в соответствии с методом, описанным в примере 1. Молекулярная масса после процесса облучения составила 29 кДа._

Шприц объемом 2,25 мл с охватывающим соединением	Ингредиент	Количество (мг)
Сополимер молочной и гликолевой кислот (Νконцевой) с 50% содержанием мономеров каждой из двух органических кислот и молекулярной массой 38 кДа был подвергнут бета-облучению в нефасованном виде дозой 25 кГр, после чего приобрел конечную молекулярную массу 29 кДа.	50
Палиперидон	25
Шприц объемом 2,25 мл с охватываемым соединением	Ингредиент	Количество (мг)
Диметилсульфоксид	117

Концентрация препарата в плазме крови ΐη νΐνο у собак породы бигль после внутримышечного введения.

Композиция палиперидона данного примера вводилась внутримышечно собакам породы бигль со средним весом 10 кг. Введенный объем соответствовал дозе палиперидона в 2,5 мг. Композиция вводилась внутримышечно в левую заднюю лапу шприцем с иглой 200. Общее количество собак в группе: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38, 42, 45, 49, 52, 56, 59, 63, 70, 77 дней.

Кинетика уровней концентрации палиперидона в плазме крови показана на фиг. 4. Результаты выражены в виде концентраций палиперидона (нг/мл) в зависимости от времени. Как показано на этом рисунке, введение количества лекарственной формы, эквивалентной дозе палиперидона в 2,5 мг/кг, собакам породы бигль привело к уменьшению концентрации препарата в плазме крови. Снижение молекулярной массы полимера на 4 кДа (с 33 кДа до 29 кДа) существенно усилило диффузию препарата по всей площади полимерной матрицы, что привело к уменьшению доступности препарата к высвобождению спустя 30 дней после его введения.

Ππ»ιη_-Τ. ппп Гпоцадь под Плаы^дь год Ппо^адь п<щ

весь период_кривю^ дни__кривэ^.^^,,.

(ч*нгйил) (ч*нгА*л) {ч*НгАяп}

Деэа .2,5 мгйг_10542.25_7142.«5125,04_272.16

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Внутримышечная инъецируемая депо-композиция замедленного высвобождения, пригодная для формирования в организме ΐη Ши твердого имплантата, содержащая лекарственное средство, которое представляет собой палиперидон и/или его фармацевтически приемлемые соли, биосовместимый сополимер на основе молочной и гликолевой кислот с соотношением мономеров молочной кислоты к гликолевой в диапазоне от 45:55 до 55:45 и в качестве растворителя диметилсульфоксид (ДМСО), причем композиция высвобождает лекарственное средство, которое начинает действовать сразу же и действует непрерывно на протяжении не менее 8 недель, которая отличается тем, что биосовместимый сополимер имеет молекулярную массу в диапазоне 31-43 кДа и характеристическую вязкость в пределах 0,27-0,31 дл/г, измеренную при температуре 8°С.
2. Композиция по п.1, в которой биосовместимый сополимер был подвергнут облучению гаммаили бета-частицами дозой в диапазоне 10-30 кГр, измеряемой при температуре в диапазоне от -40 до 35°С для корректировки его молекулярной массы в пределах 31-43 кДа и характеристической вязкости в диапазоне 0,27-0,31 дл/г, измеряемой при температуре 8°С.
3. Композиция по любому одному из пп.1 и 2 со следующим распределением частиц лекарственного средства по размеру:

менее 10% частиц размером менее 10 мкм; менее 10% частиц размером более 225 мкм; значение 60,5 - в диапазоне 40-90 мкм.
4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой массовое соотношение лекарственное средство/(полимер+лекарственное средство) составляет около 33%.

- 13 029921
5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой содержание лекарственного средства составляет около 13% мас./мас. от общего состава, а вязкость раствора, содержащего полимер и ДМСО, измеряемая при температуре 8°С, находится в диапазоне 1,5-2,5 Па-с.
6. Композиция по любому из пп.1-5, используемая для лечения шизофрении или биполярных расстройств у человека.
7. Фармацевтический набор, пригодный для образования ΐη 8йи биоразлагаемого имплантата в организме, содержащий композицию по любому из пп.1-6, где лекарственное средство и биосовместимый полимер содержатся в первом контейнере, а растворитель - во втором, отдельном, контейнере.
8. Фармацевтический набор по п.7, в котором по меньшей мере один из первого и второго контейнеров представляет собой шприц, флакон или картридж, одноразовые или многоразовые.
9. Способ получения композиции в соответствии с любым из пп.1-6, включающий этап создания биосовместимого сополимера, имеющего более высокую исходную молекулярную массу, чем требуемая для внутримышечной депо-композиции, с последующей коррекцией его молекулярной массы до диапазона 31-43 кДа и его характеристической вязкости, измеряемой при температуре 8°С, до диапазона 0,270,31 дл/г гамма- или бета-излучением дозами в диапазоне 10-30 кГр, измеряемым при температуре от -40 до 35°С.
10. Способ по п.9, при котором доза облучения полимера, измеряемая при температуре 8°С, находится в диапазоне 16-25 кГр.
11. Способ по любому одному из пп.9 и 10, в котором биосовместимый полимер с исходной молекулярной массой около 50 кДа подвергается облучению дозой около 16 кГр с целью уменьшения его молекулярной массы до значений в диапазоне 31-43 кДа.
12. Способ по любому одному из пп.9 и 10, в котором биосовместимый полимер с исходной молекулярной массой около 54 кДа подвергается облучению дозой около 25 кГр с целью уменьшения его молекулярной массы до значений в диапазоне 31-43 кДа.
13. Способ по любому одному из пп.9 и 10, в котором биосовместимый полимер с исходной молекулярной массой около 63 кДа подвергается облучению дозой около 30 кГр с целью уменьшения его молекулярной массы до значений в диапазоне 31-43 кДа.
14. Способ психиатрического лечения пациента, включающий введение внутримышечной инъецируемой депо-композиции замедленного высвобождения, описанной в любом из пп.1-6, следующим образом:

a) внутримышечное введение пациенту первой дозы инъецируемой депо-композиции от 75 до 250 мг;

b) внутримышечное введение пациенту второй дозы инъецируемой депо-композиции замедленного высвобождения от 75 до 250 мг между 24 и 35 днями лечения, считая со дня предыдущего введения;

c) введение последующей дозы внутримышечной инъецируемой депо-композиции замедленного высвобождения, составляющей от 75 до 250 мг, между 56 и 65 днями после введения вышеупомянутой первой дозы.
15. Способ по п.14, где первая доза составляет от около 100 до около 200 мг.
16. Способ по п.14, где после стадии с) повторяют стадию Ь) для получения необходимой концентрации лекарственного средства в плазме крови, чтобы начать введение лекарственного средства каждые 8 недель.