JP2015518035A - パリペリドンインプラント製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
そのため、従来の技術を鑑み、極めて長期間作用する注射可能なデポー形態のパリペリドンを開発することは、有意義である。特に統合失調症の治療において、服薬遵守要素の向上が極めて求められている。これら薬物の週1回またはさらに長期間作用する注射可能なデポー製剤を開発することは、有効な薬物の供給を継続的かつ安定的に行うための大きな前進となる。
本発明の組成物は、少なくともポリマーまたはポリマーマトリクス、溶媒および薬物を含む。
本発明の好適な実施形態において、前記生体適合性コポリマーを、−40℃〜+35℃の温度で測定して10〜30kGy±10%の線量範囲においてガンマ線またはベータ線によって照射し、その分子量を27〜47kDa、より好適には31〜43kDa、さらにより好適には31〜40kDaに、そしてその固有粘度を0.27〜0.31dl/g±10%の範囲内に調節する。
粒子の10%未満が10ミクロンよりも小さく、
粒子の10%未満が225ミクロンよりも大きく、好適には200ミクロンよりも大きく、
d0.5値が40〜90ミクロンの範囲にある。
好適には、前記生体適合性ポリマーの初期分子量が約54kDaである場合、生体適合性ポリマーを8℃で測定して投与量約25kGyの放射線量でそれを照射し、その分子量を31〜43kDaまで低減する。
a)前回の投与日から数えて24日目〜35日目の時点で、第1投与量投与量として75mg〜250mgの量の注射可能なデポー組成物を患者へ筋肉内投与する過程と、
b)後続投与量として75mg〜250mgの量の注射可能なデポー組成物を、前記第1投与量投与量の投与後、約56日目〜約65日目に投与する過程と、
c)必要に応じてステップb)を繰り返す過程と、を含む。
前記ポリマーまたはポリマーマトリクスは好適には、生体適合性および生分解性のポリマーマトリクスである。投与後、身体に重大な損傷を与えないように、好適なポリマーは、人体に対して生体適合性かつ非毒性であり、非発がん性であり、有意な組織炎症を発生させないものである。前記ポリマーは好適には、容易に処分可能で、体内に蓄積しないように、生体の過程による自然分解を可能とする生分解性を有すものである。本発明の実施における好適なポリマーマトリクスは、45:55〜55:45の範囲、好適には約50:50の比で混合された、末端カルボキシルにエンドキャップされたポリラクチドとポリグリコール酸のコポリマーの中から選択され、平均分子量は27〜47kDaであり、好適には31〜43kDaであり、より好適には31〜40kDaであり、固有粘度は好適には0.27〜0.31dl/g±10%である。
− 分子量が31〜43kDaであり、固有粘度値が0.27〜0.31dl/g±10%であるPLGAポリマーの使用を必要とし、出発ポリマーとして平均分子量が54kDaであるポリマーを所有している場合、その分子量を前記範囲の31〜43kDa、より好適には37〜43kDaまで低減させるためには、投与量25kGyの放射線量が必要であることを確定した。
ηinh=(lnηr)/c
ηr=η/ηs
− 粒子の10%未満が10ミクロンよりも小さく、
− 粒子の10%未満が200よりも大きく、好適には225ミクロンよりも大きく、
− d0.5値が40〜90ミクロンの範囲である。
a)第1の投与量75mg〜250mgの量の注射可能なデポー組成物を前回の投与日から数えて24日目〜35日目の時点において患者へ筋肉内投与することと、
b)後続投与量として注射可能なデポー組成物を75mg〜250mgの量だけ第1の投与量の投与から56日目〜65日目頃に投与することと、
c)必要なときにステップb)を繰り返すことと、を含む。
d(0.1)=17.41μm、d(0.5)=51.61μmおよびd(0.9)=175.32μm。
トリプル検出器(レーザ回折、粘度測定、屈折率)を備えたGPCクロマトグラフ
・ Viscotek(登録商標)GPCmax VE2001 GPC溶媒/サンプルモジュール
・ Viscotek(登録商標)TDA 305 トリプル検出器アレイ
・ ブチルヒドロキシルトルエン(BHT)250ppmによって安定化されたGPCグレードのテトラヒドロフラン(THF)
・ 狭標準ポリスチレン(好適には分子量が90または99kDaのもの)
・ 1〜2mg/ml標準サンプル
・ 10mg/ml試験サンプル:各試験対象ポリマーについて3つのサンプル
作動流速1ml/minに到達するまでカラムおよび検出器を移動相(THF)により調整および安定化させ、粘度計および屈折率検出器をパージし、終了時において、全信号が安定かつ適切であることを確認する。
・ カラム:2本連結したi−MBMMW−3078(CLM1012、Viscotek)
・ 遅延カラム:中間遅延(CLM9002、Viscotek)
・ カラム温度 30℃
・ 流動速度 1ml/min
・ 注入体積:100μl
・ 実行時間:35分
・ 溶離液:安定化THF(30℃まで事前加熱および100rpm攪拌下)
・ 100μlの溶離液を注入し、分子量決定に関連する信号に反応が無いことを確認する。
・ 100μlの狭標準ポリスチレンを注入し、測定の適切性を確認する。少なくとも2回繰り返す。
合否基準:製造業者の標準証明書に記載の標準分子量の±5%および固有粘度の±3%。
システム検証が適合しかつ前回のクロマトグラフ条件から変更が無い場合、必ずしも必要ではない。
較正が必要な場合は以下に従うこと。
・ 100μlの標準ポリスチレンを少なくとも2回注射する。
・ マルチ検出器−ホモポリマー用のメソードを新たに作成し、第1のサンプルのデータを3つの較正に用いる。
・ MW、IV、dn/dc、dA/dcおよび溶媒の屈折率の標準値など、内部較正に必要な全データをメソードに入力する。
・ 装置の指定通りにシステムを較正し、この新規メソードを保存する。
・ 前記新規メソードで、前記標準ポリスチレンの第2の注射について測定の適切性を確認する。
100μlの試験サンプルを3回注射する。
平均体重が10kgのビーグル犬に対し、本実施例のパリペリドン組成物を筋肉内注射した。注謝量は、投与量として25mgのパリペリドンに相当し、この組成物を20G針の注射器を用いて左後肢中に筋肉内配置した。犬の合計数は、3頭であった。注射後、血漿中濃度の取得を0、4h、1d、2d、3d、5d、7d、10d、14d、17d、21d、24d、28d、31d、36d、38d、42d、45d、49d、52d、55d、59d、63d、73d、80d、87d、94d、108dおよび118dに行った。
In vivoで使用される無菌の製剤を調製するためには、ポリマー分子構造に影響を与え得る手順(例えば、照射)の利用が必要になる。本実施例は、適切な血漿中のパリペリドン濃度プロファイルを得るために、ポリマー照射時に発生し得るポリマー分子量の損失を測定および制御して所望の特性の無菌ポリマーを達成することが可能であることを示す。
d(0.1)=17.41μm、d(0.5)=51.61μmおよびd(0.9)=175.32μm。
この実施例のパリペリドン組成物を、平均体重が10kgである2つのビーグル犬群へ筋肉内注射した。注射量は、1群群においては25mgのパリペリドン投与量に相当し、第2群群においては50mgのパリペリドン投与量に相当した。これらの組成物を20G針の注射器を用いて左後肢中に筋肉内配置した。犬の合計数は、各群当り3頭であった。注射後、血漿中濃度の取得を0、4h、1d、2d、3d、5d、7d、10d、14d、17d、21d、24d、28d、31d、36d、38d、42d、45d、49d、52d、55d、59d、63d、73d、80d、87d、94d、108dおよび118dにおいて行った。
実施例1In vivoで使用される無菌の製剤を調製するためには、ポリマー分子構造に影響を与え得る手順(例えば、照射)の利用が必要になる。本実施例は、適切な血漿中のパリペリドン濃度プロファイルを得るために、ポリマー照射時に発生し得るポリマー分子量の損失を測定および制御して所望の特性の無菌ポリマーを達成することが可能であることを示す。
d(0.1)=17.41μm、d(0.5)=51.61μmおよびd(0.9)=175.32μm。
この例のパリペリドン組成物を、平均体重が10kgのビーグル犬群へ筋肉内注射した。注射量は、75mgのパリペリドン投与量に相当した。この組成物を20G針の注射器を用いて左後肢中に筋肉内配置した。犬の合計数は、3頭であった。注射後、血漿中濃度の取得を0、4h、1d、3d、5d、7d、10d、14d、17d、21d、24d、28d、31d、34d、41d、49dおよび56dに行った。
本例は、ポリマー分子量が過度に低下した場合、パリペリドン血漿中濃度プロファイルの継続が不十分になり得、その結果、製剤が各8週間以上の投与に不適切になり得ることを示す。
この例のパリペリドン組成物を、平均体重が10kgである2つのビーグル犬群へ筋肉内注射した。パリペリドン投与量2.5mg/kgに対応する製剤を、20G針の注射器を用いて左後肢中に筋肉内配置した。各群の犬の合計数は、3頭であった。注射後、血漿中濃度の取得を0、4h、1d、2d、3d、5d、7d、10d、14d、17d、21d、24d、28d、31d、35d、38d、42d、45d、49d、52d、56d、59d、63d、70d、77dにおいて行った。
Claims (15)
- パリペリドンである薬物および/またはその薬剤的に許容される塩の任意の組み合わせと、乳酸対グリコール酸のモノマー比が45:55〜55:45の範囲内にある乳酸およびグリコール酸に基づいた生体適合性コポリマーと、溶媒としてのDMSOとからなる組成物において、前記組成物による前記薬物の放出が、即時の作用発現に伴って、少なくとも8週間は継続するとともに、前記組成物のin vivo薬物動態プロファイルが、8週間毎またはより長い周期毎に前記製剤を投与するのに適している組成物であって、前記生体適合性コポリマーの分子量が31〜43kDaの範囲内にあり、固有粘度が0.27〜0.31dl/g±10%の範囲内にあることを特徴とする、体内においてのin situ固体インプラントの形成に適した注射可能な筋肉内デポー組成物。
- 投与量−40℃〜+35℃の温度で測定して10〜30kGyの線量範囲になるように、ガンマ線またはベータ線を前記生体適合性コポリマーに照射して、その分子量を31〜43kDaの範囲内に、そしてその固有粘度を0.27〜0.31dl/g±10%の範囲内に調節した、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬物の前記粒径分布は、
粒子の10%未満が10ミクロンよりも小さく、
粒子の10%未満が225ミクロンよりも大きく、
d0.5値が40〜90ミクロンの範囲にある、
請求項1または2に記載の組成物。 - 薬物/(ポリマー+薬物)の質量比が約33%である、請求項1〜3のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 前記薬物の含量が、製剤全体の約13%w/wであり、前記ポリマーおよび前記DMSOを含む前記溶液の粘度が、1.5〜2.5.Pa.sの範囲内にある、請求項1〜4のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 人体における統合失調症または双極性障害の治療のための、請求項1〜5のうちいずれか1項の組成物。
- 請求項1〜6のうちいずれか1項の組成物を含む薬剤キットであって、前記薬物および前記生体適合性ポリマーが第1の容器に入っており、前記溶媒が別個の第2の容器に入っている、生分解性インプラントの体内におけるin situ形成に適した薬剤キット。
- 前記第1の容器および第2の容器のうち少なくとも1方が、使い捨て型または非使い捨て型の注射器、バイアル、デバイスまたはカートリッジである、請求項7に記載の薬剤キット。
- 前回の請求項1〜6のうちいずれか1項に記載の組成物の製造方法であって、初期ポリマー重量が前記筋肉内デポー組成物に必要なポリマー重量よりも高い生体適合性コポリマーを提供した後、−40℃〜+35℃の温度で測定して投与量10〜30kGyの線量範囲でガンマまたはベータ放射線を照射することにより、その分子量を31〜43kDaに、およびその固有粘度を0.27〜0.31dl/gの範囲に調節するステップを含む、方法。
- 前記ポリマーへ照射される前記線量範囲が、8℃の温度で測定して16〜25kGyの範囲である、請求項9に記載の方法。
- 前記生体適合性ポリマーの初期分子量が約50kDaである場合、前記生体適合性ポリマーを投与量約16kGyの放射線量で照射して、その分子量を27〜47kDaまで低減させる、請求項9または10に記載の方法。
- 前記生体適合性ポリマーの初期分子量が約54kDaである場合、前記生体適合性ポリマーを投与量約25kGyの放射線量で照射して、その分子量を31〜43kDaまで低減させる、請求項9または10に記載の方法。
- 前記生体適合性ポリマーの初期分子量が約63kDaである場合、前記生体適合性ポリマーを投与量約30kGyの放射線量で照射して、その分子量を31〜43kDaまで低減させる、請求項9または10に記載の方法。
- 精神疾患治療を必要とする患者へ請求項1〜6のうちいずれか1項に記載の注射可能な筋肉内デポー組成物を投与するための投与量開始投与計画方法であって、
a)第1投与量投与量として75mg〜250mgの量を前記患者へ筋肉内投与する過程と、
b)第2投与量投与量の前記注射可能なデポー組成物を前回の投与日から数えて24日目〜35日目の時点で前記患者へ筋肉内投与する過程と、
c)後続投与量として75mg〜250mgの量の前記注射可能なデポー組成物を、前記第1投与量投与量の投与後、約56日目〜約65日目に投与する過程と、
d)必要に応じてステップb)を繰り返し、前記8週間毎の投与の開始に必要なレベルに到達する過程と、を含む、方法。 - 前記第1投与量が投与量約100mg〜約200mgである、請求項14の方法。
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Cited By (1)
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JP2021501200A (ja) * | 2017-10-27 | 2021-01-14 | シャンドン ルイ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | パリペリドンパルミチン酸エステル徐放性懸濁注射液の投薬レジメン |
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WO2016164218A1 (en) * | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimen for missed doses for long-acting injectable paliperidone esters |
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WO2019226516A1 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | Celanese EVA Performance Polymers Corporation | Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound |
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WO2022111858A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations |
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011151355A1 (en) * | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Antipsychotic injectable depot composition |
WO2011151356A2 (en) * | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Methods for the preparation of injectable depot compositions |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2915574C (en) * | 2003-07-18 | 2017-02-07 | Oakwood Laboratories, L.L.C. | Prevention of molecular weight reduction of the polymer, impurity formation and gelling in polymer compositions |
CN101035519A (zh) | 2004-08-04 | 2007-09-12 | 阿尔扎公司 | 以上升的零级释放模式释药的药物缓释组合物及其制备方法 |
US8852638B2 (en) * | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
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MX354603B (es) * | 2007-05-25 | 2018-03-13 | Indivior Uk Ltd | Formulaciones de transferencia sostenida de compuestos de risperidona. |
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- 2014-12-16 MA MA37661A patent/MA37661B1/fr unknown
- 2014-12-17 ZA ZA2014/09297A patent/ZA201409297B/en unknown
- 2014-12-30 CO CO14285846A patent/CO7160109A2/es unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011151355A1 (en) * | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Antipsychotic injectable depot composition |
WO2011151356A2 (en) * | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Methods for the preparation of injectable depot compositions |
JP2013527213A (ja) * | 2010-05-31 | 2013-06-27 | ラボラトリオス ファルマセウティコス ロビ,ソシエダッド アノニマ | 注射用デポ型組成物調合法 |
JP2013528612A (ja) * | 2010-05-31 | 2013-07-11 | ラボラトリオス ファルマセウティコス ロビ,ソシエダッド アノニマ | 抗精神病薬デポ型注射用組成物 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021501200A (ja) * | 2017-10-27 | 2021-01-14 | シャンドン ルイ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | パリペリドンパルミチン酸エステル徐放性懸濁注射液の投薬レジメン |
JP7337080B2 (ja) | 2017-10-27 | 2023-09-01 | 嘉奥制薬(石家庄)有限公司 | パリペリドンパルミチン酸エステル徐放性懸濁注射液の投薬レジメン |
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