ES2868353T3

ES2868353T3 - Régimen de dosificación asociado a ésteres de paliperidona inyectables de larga acción

Info

Publication number: ES2868353T3
Application number: ES08863534T
Authority: ES
Inventors: An Vermeulen; Alfons Wouters; Srihari Gopal; Vivek Kusamaker; Peter H Lewyn-Briscoe; Mahesh Samtani
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2007-12-19
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2021-10-21
Anticipated expiration: 2028-12-17
Also published as: CN101932327A; PL2234617T3; CN105560176A; NZ586221A; RS61765B1; IL253468A0; CY1124103T1; SI2234617T1; KR102318070B1; GT201000182A; BRPI0821408A2; US20180147210A1; WO2009080651A1; AU2015200801B2; KR102163196B1; KR20170018489A; US20090163519A1; AU2015200801A1; PT2234617T; KR20190049933A

Abstract

Palmitato de paliperidona para su uso en el tratamiento de un paciente psiquiátrico mediante un régimen de dosificación que comprende: (1) administrar por vía intramuscular en el deltoides de un paciente que necesita tratamiento una primera dosis de carga de aproximadamente 100 mg-eq. hasta aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida el primer día de tratamiento; (2) administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides del paciente que necesita tratamiento una segunda dosis de carga de aproximadamente 100 mg-eq. hasta aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida en el día 6 al 10 de tratamiento; y (3) administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides o glúteo del paciente que necesita tratamiento una dosis de mantenimiento de aproximadamente 25 mg-eq. hasta aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona en una formulación de liberación sostenida del día 34 al 38 de tratamiento; y en donde la formulación de liberación sostenida es una suspensión acuosa de nanopartículas.

Description

DESCRIPCIÓN

Régimen de dosificación asociado a ásteres de paliperidona inyectables de larga acción

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] Esta invención se refiere a formulaciones de acción prolongada de palmitato de paliperidona inyectables para uso en un método de tratamiento de pacientes en necesidad de tratamiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] Los medicamentos antipsicóticos son el soporte principal en el tratamiento de la esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, y trastornos esquizofreniformes. Los antipsicóticos convencionales se introdujeron a mediados de la década de 1950. Estos fármacos típicos o de primera generación suelen ser eficaces para controlar los síntomas positivos de la esquizofrenia, pero son menos eficaces para moderar los síntomas negativos o el deterioro cognitivo asociado con la enfermedad. Los antipsicóticos atípicos o fármacos de segunda generación, tipificados por risperidona y olanzapina, se desarrollaron en la década de 1990 y generalmente se caracterizan por su eficacia contra los síntomas positivos y negativos asociados con la esquizofrenia.

[0003] El palmitato de paliperidona es el éster de palmitato de paliperidona (9-hidroxi-risperidona), un antagonista monoaminérgico que presenta el antagonismo característico de la dopamina D²y la serotonina (5-hidroxitriptamina tipo 2A) de los fármacos antipsicóticos atípicos de segunda generación. La paliperidona es el principal metabolito activo de la risperidona. La paliperidona de liberación prolongada (ER) osmótica de liberación controlada por vía oral (OROS), en forma de tableta, se comercializa en los Estados Unidos (EE. UU.) para el tratamiento de la esquizofrenia y el mantenimiento del efecto.

[0004] El palmitato de paliperidona está siendo desarrollado como una nanosuspensión acuosa inyectable de acción prolongada intramuscular (i.m.), para el tratamiento de la esquizofrenia y otras enfermedades que normalmente se trata con mediaciones antipsicóticos. Debido a su extremadamente baja solubilidad en agua, los ésteres de paliperidona como el palmitato de paliperidona se disuelven lentamente después de una inyección i.m. antes de hidrolizarse a paliperidona y ponerse a disposición en la circulación sistémica.

[0005] Muchos pacientes con estas enfermedades mentales logran la estabilidad de los síntomas con medicamentos antipsicóticos orales disponibles; sin embargo, se estima que hasta un 75% tiene dificultades para adherirse a un régimen de tratamiento oral diario, es decir, problemas de cumplimiento. Los problemas con la adherencia a menudo resultan en un empeoramiento de los síntomas, una respuesta al tratamiento subóptima, recaídas frecuentes y reingresos, y una incapacidad para beneficiarse de las terapias de rehabilitación y psicosociales.

[0006] La inyección de palmitato de paliperidona se ha desarrollado para proporcionar concentraciones plasmáticas sostenidas de paliperidona cuando se administra una vez al mes, lo que puede mejorar en gran medida el cumplimiento de la dosificación. El palmitato de paliperidona se formuló como una nanosuspensión acuosa como se describe en las Patentes de Estados Unidos 6.577.545 y 6.555.544. Sin embargo, después de analizar los datos de los ensayos clínicos de esta formulación, se descubrió que la absorción de paliperidona de estas inyecciones era mucho más compleja de lo que se anticipó originalmente. Además, se descubrió que la obtención de un nivel plasmático terapéutico potencial de paliperidona en los pacientes depende del lugar de la inyección hasta que se alcanza la concentración en estado estable. Debido a la dificultad de asegurar un perfil óptimo de perfil de concentración plasmática-tiempo para el tratamiento de pacientes con paliperidona, es deseable desarrollar un régimen de dosificación que cumpla este objetivo en pacientes que necesitan tratamiento.

[0007] El documento US 2007/197591 A1 se refiere a un método para el tratamiento de pacientes psiquiátricos que tienen o están en riesgo de insuficiencia hepática, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de paliperidona, sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, formas enantioméricas y ésteres de las mismas a pacientes psiquiátricos.

[0008] Revill P, et al., Drugs of the Future, vol. 31, n.° 7, págs. 579-584 discute los efectos antipsicóticos de la paliperidona y su capacidad para estabilizar el comportamiento antisocial en pacientes con esquizofrenia.

[0009] Cleton A. et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 81, n.° Supl. 1, 1 de marzo de 2007, página S63 se refiere a un estudio clínico de paliperidona administrada como una tableta de liberación prolongada.

[0010] Gibaldi’s Drug Delivery Systems, Chapter 8 ("Parenteral Drug Delivery"), American Society of Health System Pharmacists, páginas 204-205 se analizan en la administración de fármacos parenteral. En general con referencia a formulaciones de liberación inmediata y formulaciones de depósito (liberación sostenida).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0011] La presente invención proporciona palmitato de paliperidona de acuerdo con la reivindicación 1, que es para uso en el tratamiento de un paciente psiquiátrico por un régimen de dosificación que comprende: administrar por vía intramuscular en el deltoides de un paciente en necesidad de tratamiento, una primera dosis de carga de desde aproximadamente 100 mg-eq. hasta aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida el primer día de tratamiento; administrando por vía intramuscular en el músculo deltoides del paciente que necesita tratamiento una segunda dosis de carga de aproximadamente 100 mgeq. hasta aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida en el día 6 al 10 de tratamiento; y administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides o glúteo del paciente que necesita tratamiento una dosis de mantenimiento de aproximadamente 25 mg-eq. hasta aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona en una formulación de liberación sostenida en el día 34 al 38 de tratamiento; en donde la formulación de liberación sostenida es una suspensión acuosa de nanopartículas.

[0012] La presente invención también proporciona palmitato de paliperidona de acuerdo con la reivindicación 4, que es para uso en el tratamiento de un paciente psiquiátrico por vía renal deteriorada por un régimen de dosificación que comprende: administrar por vía intramuscular en el deltoides de un paciente psiquiátrico con deterioro de las funciones renales en necesidad de tratamiento una primera carga dosis de aproximadamente 75 mg-eq de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida el primer día de tratamiento; administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides del paciente que necesita tratamiento una segunda dosis de carga de aproximadamente 75 mg-eq de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida en el día 6 al 10 de tratamiento; y administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides o glúteo del paciente que necesita tratamiento una dosis de mantenimiento de aproximadamente 25 mg-eq. a aproximadamente 75 mg-eq de paliperidona como palmitato de paliperidona en una formulación de liberación sostenida del día 34 al 38 de tratamiento, y en donde la formulación de liberación sostenida es una suspensión acuosa de nanopartículas.

[0013] La presente invención también proporciona palmitato de paliperidona de acuerdo con la reivindicación 7, que es para uso en el tratamiento de un paciente psiquiátrico por un régimen de dosificación que comprende: administrar por vía intramuscular en el deltoides de un paciente en necesidad de tratamiento, una primera dosis de carga de alrededor de 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida el primer día de tratamiento; administrando por vía intramuscular en el músculo deltoides del paciente que necesita tratamiento una dosis de mantenimiento de aproximadamente 25 mg-eq. a aproximadamente 100 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida en el día 6 a aproximadamente 10 de tratamiento; y administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides o glúteo del paciente que necesita tratamiento una dosis de mantenimiento de aproximadamente 25 mg-eq. a aproximadamente 100 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona como formulación de liberación sostenida del día 34 al 38 de tratamiento, en donde la formulación de liberación sostenida es una suspensión acuosa de nanopartículas.

[0014] También se proporcionan formas de realización expuestas en las reivindicaciones dependientes.

[0015] Este y otros objetos y ventajas de la presente invención puede apreciarse a partir de una revisión de la presente solicitud.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[0016]

La Figura 1 muestra la simulación del modelo de farmacocinética observada frente a la población para las concentraciones plasmáticas de paliperidona para palmitato de paliperidona 150 mg eq. en el deltoides el día 1, seguido de 25 mg eq. en el deltoides o en el glúteo en los días 8, 36 y 64.

La Figura 2 muestra la simulación del modelo de farmacocinética observada frente a la población para las concentraciones plasmáticas de paliperidona para palmitato de paliperidona 150 mg eq. en el deltoides el día 1, seguido de 100 mg eq. en el deltoides o en el glúteo en los días 8, 36 y 64.

La Figura 3 muestra la simulación del modelo de farmacocinética observada frente a la población para las concentraciones plasmáticas de paliperidona para palmitato de paliperidona 150 mg eq. en el deltoides el día 1, seguido de 150 mg eq. ya sea en el deltoides o glúteo en los días 8, 36 y 64.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0017] Se ha descubierto después de un análisis extenso de los datos clínicos que el palmitato de paliperidona debido a su absorción limitada por velocidad de disolución exhibe cinética del tipo flip-flop, donde la vida media aparente está controlada por la constante de tasa de absorción. Además, el volumen de producto farmacéutico inyectado también influye en la constante de velocidad aparente. También se descubrió que las inyecciones deltoides dan como resultado un aumento más rápido de la concentración plasmática inicial, lo que facilita la obtención rápida de concentraciones terapéuticas potenciales. En consecuencia, para facilitar que los pacientes alcancen una concentración terapéutica rápida de paliperidona, la dosis de carga inicial de palmitato de paliperidona se encuentra en los deltoides. La dosis de carga debe ser de aproximadamente 100 mg-eq. hasta aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona proporcionada en forma de palmitato de paliperidona. Después de la primera o más preferiblemente después de la segunda inyección de dosis de carga, los pacientes se acercarán a una concentración de estado estacionario de paliperidona en su plasma y pueden ser inyectados en el músculo deltoides o en el glúteo posteriormente. Sin embargo, se prefiere que los pacientes reciban más inyecciones en el músculo glúteo.

[0018] En vista de estos descubrimientos el régimen de dosificación recomendado para pacientes para alcanzar un nivel plasmático terapéutico de paliperidona es que los pacientes reciban la primera dosis de palmitato de paliperidona en el día 1 de tratamiento, seguida de una segunda dosis entre los días 6 a 10 de tratamiento, luego una tercera dosis entre los días 34 a 38 de tratamiento o mensualmente ±7 días después de la segunda dosis. Más preferiblemente, a los pacientes se les administrará una primera dosis el día 1, una segunda dosis el día 8 y una tercera dosis en o aproximadamente en el día 36 de tratamiento o aproximadamente ±3 días después de la segunda dosis mensualmente. Las dos primeras dosis se inyectarán en el músculo deltoides. A partir de entonces, el palmitato de paliperidona se administrará mediante inyección aproximadamente una vez al mes (por ejemplo, ±7 días mensuales o aproximadamente una vez cada cuatro semanas) a partir de entonces. Para asegurar que se alcanza un nivel plasmático terapéutico potencial de paliperidona, debe administrarse al menos una primera dosis de carga de 150 mg-eq de paliperidona como éster de palmitato de paliperidona el día uno del tratamiento. Preferiblemente, las dos primeras dosis serán una dosis de carga de entre aproximadamente 100 mg-eq. hasta aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como éster de palmitato de paliperidona para asegurar que el paciente alcance un nivel plasmático terapéutico potencial de paliperidona. Las dosis posteriores a partir de entonces caerán a una dosis de mantenimiento terapéutico de aproximadamente 25 mg-eq. a 150 mg-eq. por mes (±7 días). Preferiblemente, la dosis de mantenimiento será de aproximadamente 25 mg eq. hasta aproximadamente 100 mg eq; más preferiblemente, la dosis de mantenimiento será de aproximadamente 25 mg eq. hasta aproximadamente 75 mg eq; y lo más preferiblemente, la dosis de mantenimiento inicialmente será de aproximadamente 50 mg eq., o más preferiblemente la dosis de mantenimiento inicialmente será de aproximadamente 75 mg eq. que se puede administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides o glúteo, pero más preferiblemente se administrará en el músculo glúteo. Los expertos en la técnica comprenderán que la dosis de mantenimiento puede ajustarse hacia arriba o hacia abajo en vista del estado del paciente (respuesta a la medicación y función renal).

[0019] Puesto que la paliperidona se elimina principalmente por los riñones, los pacientes con insuficiencia renal tendrán una mayor exposición total a la paliperidona después de las inyecciones i.m. de palmitato de paliperidona. Para los pacientes con insuficiencia renal, sería deseable ajustar las dosis de carga para tener en cuenta el aumento de los niveles de exposición de los pacientes con insuficiencia renal. Para pacientes con insuficiencia renal leve, las dosis de carga deben reducirse a 75 mg-eq. para las dos primeras dosis de carga. Las dosis de mantenimiento deben oscilar entre aproximadamente 25 mg-eq. hasta aproximadamente 75 mg-eq. y más preferiblemente con un intervalo de aproximadamente 25 mg-eq. a aproximadamente 50 mg-eq. Las dosis se administrarán el día 1 de tratamiento, seguido de una segunda dosis entre los días 6 y 10 de tratamiento, luego una tercera dosis entre los días 34 y 38 de tratamiento. Más preferiblemente, a los pacientes se les administrará una primera dosis el día 1, una segunda dosis el día 8 y una tercera dosis el día 36 de tratamiento. Las dos primeras dosis se inyectarán en el músculo deltoides. A partir de entonces, se administrará palmitato de paliperidona mediante inyección aproximadamente una vez al mes (por ejemplo, una al mes ±7 días o una vez cada cuatro semanas) a partir de entonces. A los efectos de esta solicitud de patente, la función renal se estima mediante la tasa de filtración glomerular (TFG), que generalmente se mide mediante el aclaramiento de creatinina (se calcula mejor a partir de una recolección de orina de 24 horas). El aclaramiento de creatina se puede estimar mediante el método de Cockcroft y Gault basándose en la concentración de creatinina sérica, como se describe en Predicción del aclaramiento de creatinina a partir de la creatinina sérica. Nephron 1976; vol 16. páginas 31-41. Los pacientes con insuficiencia renal leve tienen un aclaramiento de creatinina de 50 a <80 mL/minuto.

[0020] Se recomienda que la segunda dosis de iniciación de palmitato de paliperidona se dará aproximadamente una semana (6-10 días) después de la primera dosis. Para evitar una dosis olvidada, los pacientes pueden recibir la segunda dosis 2 días antes o después del punto de tiempo de una semana. De manera similar, se recomienda que la tercera y las siguientes inyecciones después del régimen de inicio se administren mensualmente. Para evitar una dosis mensual omitida, los pacientes pueden recibir la inyección hasta 7 días antes o después del punto de tiempo mensual.

[0021] Después de la iniciación, el ciclo de inyección recomendado de palmitato de paliperidona es mensual. Si han transcurrido menos de 6 semanas desde la última inyección, entonces la dosis previamente estabilizada debe administrarse lo antes posible, seguida de inyecciones a intervalos mensuales.

[0022] Si han transcurrido más de 6 semanas desde la última inyección, la reiniciación con la misma dosis con la que el paciente fue estabilizado previamente debe ser reanudada de la siguiente manera: 1) una inyección en el deltoides tan pronto como sea prácticamente posible, seguido por 2) otra inyección en el deltoides una semana después, y 3) reanudación de la dosis en el deltoides o glúteos a intervalos mensuales.

[0023] Si han transcurrido más de 6 meses desde la última inyección, se recomienda reiniciar la dosificación como se describe anteriormente.

[0024] Además, en esta población de pacientes la longitud de la aguja y el índice de IMC son dos variables relacionadas que necesitan ser consideradas para asegurar que los pacientes alcancen la concentración terapéutica de la paliperidona en el marco de tiempo deseado. Los pacientes con un IMC alto tenían una concentración plasmática más baja de paliperidona y una menor respuesta al tratamiento. La concentración plasmática inicial más baja en pacientes con IMC alto probablemente se debió a una inyección parcial o completa no intencionada en el tejido adiposo, en lugar de una inyección profunda en el músculo. Sin embargo, una vez que se alcanza la concentración plasmática en estado de equilibrio, el IMC ya no influye en las concentraciones plasmáticas ni en la eficacia clínica. A partir de estas observaciones se determinó que para pacientes que pesan <90 kg (<200 Ib) una aguja de 1 pulgada será de longitud adecuada para usar en inyecciones para alcanzar el tejido muscular para inyecciones deltoides preferiblemente con una aguja de calibre 23. Sin embargo, para los pacientes con IMC altos, se debe usar >90 kg (> 200 1 b) con una aguja de 1,5 pulgadas para las inyecciones deltoides. Para las inyecciones de los músculos glúteos, se debe utilizar una aguja de 1,5 pulgadas. Preferiblemente, la aguja de 1,5 pulgadas será una aguja de calibre 22.

[0025] Ésteres de paliperidona son agentes psicóticos pertenecen a la clase química de derivados de bencisoxazol, que contiene una mezcla racémica de paliperidona (+) y (-), que se describen en la patente US 5.254.556. El nombre químico del palmitato de paliperidona es hexadecanoato de (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1 -piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-ilo. La fórmula estructural es:

Los ésteres de paliperidona se pueden formular con excipientes farmacéuticos en formas de dosificación inyectables como se describe en la patente de EE. UU. 5.254.556 y la patente de EE. UU. 6.077.843. Las formulaciones inyectables se pueden formular en vehículos acuosos.

[0026] Actualmente se prefiere administrar palmitato de paliperidona en un depósito acuoso una vez al mes. Las formulaciones de depósito acuosas adecuadas se describen en la patente de EE. UU. 6.077.843. La formulación acuosa es una suspensión de nanopartículas en donde las nanopartículas pueden tener un tamaño promedio de menos de 2000 nm a aproximadamente 100 nm. Preferiblemente, las nanopartículas tendrían un tamaño medio de partícula (d50) de aproximadamente 1600 nm a 400 nm y lo más preferiblemente de aproximadamente 1400 nm a 900 nm. Preferiblemente, el d90 será menor de aproximadamente 5000 nm y más preferiblemente menor de aproximadamente 4400 nm. Como se usa en este documento, un tamaño de partícula promedio efectivo (d50) de menos de 2.000 nm significa que al menos el 50% de las partículas tienen un diámetro de menos de 2.000 nm cuando se miden mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica, tales como fraccionamiento de flujo de campo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotones o centrifugación de disco. Con referencia al tamaño de partícula medio efectivo, se prefiere que al menos el 90%, por ejemplo, 5.000 nm. Lo más preferiblemente, el 90% de las partículas tienen un tamaño de menos de 4.400 nm.

[0027] Las formulaciones acuosas adecuadas de depósito de nanopartículas se describen en la patente US 6.555.544. En una realización de la presente invención, la formulación comprendería nanopartículas, un tensioactivo, un agente de suspensión y, opcionalmente, uno o más ingredientes adicionales seleccionados del grupo que consiste en conservantes, tampones y agentes isotonizantes. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del agente activo pero no se unen químicamente a la misma.

[0028] Los modificadores de superficie adecuados pueden seleccionarse preferiblemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen tensioactivos no iónicos y aniónicos. Ejemplos representativos de excipientes incluyen gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, alquiléteres de polioxietileno, p. ej. éteres tales como cetomacrogol 1000, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, por ejemplo, TWEENS™ comercialmente disponibles, polietilenglicoles, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa de sodio, metilcelulosa hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminato de magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), poloxámeros, tiloxapol y polivinilpirrolidona (PVP). La mayoría de estos excipientes se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la Asociación Farmacéutica Estadounidense y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña, Pharmaceutical Press, 1986. Los modificadores de superficie están disponibles comercialmente y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en la técnica. Se pueden usar dos o más modificadores de superficie en combinación.

[0029] Los modificadores de superficie particularmente preferidos incluyen polivinilpirrolidona; tiloxapol; poloxámeros, como PLURONIC™. F68, F108 y F127 que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno disponibles en BASF; poloxaminas, tales como TETRONIC™ 908 (T908) que es un copolímero de bloques tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina disponible de BASF; dextrano; lecitina; Aerosol O T™ (AOT) que es un éster dioctílico de ácido sulfosuccínico de sodio disponible de Cytec Industries; DUPONOL™ P, que es un lauril sulfato de sodio disponible de DuPont; TRITON™ X-200 que es un alquil aril poliéter sulfonato disponible de Rohm and Haas; TWEEN™. 20, 40, 60 y 80 que son ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán disponibles en ICI Specialty Chemicals; SPAN™ 20, 40, 60 y 80 que son ésteres de sorbitán de ácidos grasos; ARLACEL™ 20, 40, 60 y 80 que son ésteres de sorbitán de ácidos grasos disponibles de Hercules, Inc.; CARBOWAX™ 3550 y 934 que son polietilenglicoles disponibles de Union Carbide; CRODESTA™ F110 que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa disponible de Croda Inc.; CRODESTA™ SL-40 que está disponible en Croda, Inc.; cloruro de hexildecil trimetil amonio (CTAC); albúmina de suero bovino y SA90HCO que es C¹⁸H¹⁷CH²(CON(CH³)CH²(CHOH)⁴CH²OH)². Los modificadores de superficie que se ha encontrado que son particularmente útiles incluyen tiloxapol y un poloxámero, preferiblemente, Pluronic.TM. F108 y Pluronic.TM. F68.

[0030] Pluronic.TM. F108 corresponde al poloxámero 338 y es el polioxietileno, copolímero de bloque de polioxipropileno que generalmente se ajusta a la fórmula HO[CH²CH²O]^x[CH(CH³)CH²O]^y[CH²CH²O]^zH en donde los valores medios de x, y y z son respectivamente 128, 54 y 128. Otros nombres comerciales de poloxámero 338 son Hodag NONIONIC™ 1108-F disponible de Hodag, y SYNPERONIC™ PE/F108 disponible de ICI Americas.

[0031] La cantidad relativa óptima de palmitato de paliperidona y el modificador de superficie depende de varios parámetros. La cantidad óptima del modificador de superficie puede depender, por ejemplo, del modificador de superficie particular seleccionado, la concentración micelar crítica del modificador de superficie si forma micelas, el área de superficie del agente antipsicótico, etc. El modificador de superficie específico preferiblemente está presente en una cantidad de 0,1 a 1 mg por metro cuadrado de superficie de palmitato de paliperidona. En el caso del palmitato de paliperidona (palmitato de 9-hidroxirisperidona) se prefiere usar PLURONIC™ F108 como modificador de superficie, se prefiere una cantidad relativa (p/p) de ambos ingredientes de aproximadamente 6:1.

[0032] Las partículas de esta invención se pueden preparar por un método que comprende las etapas de dispersar el palmitato de paliperidona en un medio de dispersión líquido y aplicar medios mecánicos en presencia de medios de molienda para reducir el tamaño de partículas del agente antipsicótico a un tamaño de partículas medio eficaz de menos de 2000 nm. Las partículas se pueden reducir de tamaño en presencia de un modificador de superficie. Alternativamente, las partículas pueden ponerse en contacto con un modificador de superficie después del desgaste.

[0033] Un procedimiento general para preparar las partículas de esta invención incluye (a) la obtención de palmitato de paliperidona en forma micronizada; (b) añadir el palmitato de paliperidona micronizado a un medio líquido para formar una premezcla; y (c) someter la premezcla a medios mecánicos en presencia de un medio de trituración para reducir el tamaño medio efectivo de partícula.

[0034] El palmitato de paliperidona en forma micronizada se puede preparar usando técnicas conocidas en la técnica. Se prefiere que el tamaño de partícula del palmitato de paliperidona micronizado sea menor de aproximadamente 100 pm según se determina mediante análisis de tamiz. Si el tamaño de partícula del palmitato de paliperidona micronizado es mayor de aproximadamente 100 pm, entonces se prefiere que las partículas de palmitato de paliperidona se reduzcan en tamaño a menos de 100 pm.

[0035] El palmitato de paliperidona micronizado puede entonces añadirse a un medio líquido en donde es esencialmente insoluble para formar una premezcla. La concentración de palmitato de paliperidona en el medio líquido (peso por porcentaje en peso) puede variar ampliamente y depende del agente antipsicótico seleccionado, el modificador de superficie seleccionado y otros factores. Las concentraciones adecuadas de palmitato de paliperidona en las composiciones varían entre el 0,1 y el 60%, preferiblemente entre el 0,5 y el 30% y, más preferiblemente, es aproximadamente el 7% (p/v). Actualmente se prefiere usar una concentración de aproximadamente 100 mg eq de paliperidona por ml o aproximadamente 156 mg de palmitato de paliperidona por ml.

[0036] Un procedimiento más preferido implica la adición de un modificador de superficie a la premezcla antes de su sujeción a medios mecánicos para reducir el tamaño de partícula promedio eficaz. La concentración del modificador de superficie (porcentaje en peso) puede variar entre 0,1% y 90%, preferiblemente entre 0,5% y 80%, y más preferiblemente es aproximadamente 7% (p/v).

[0037] La premezcla se puede utilizar directamente sometiéndola a medios mecánicos para reducir el tamaño de partícula promedio eficaz en la dispersión a menos de 2.000 nm. Se prefiere que la premezcla se use directamente cuando se usa un molino de bolas para el desgaste. Alternativamente, el agente antipsicótico y, opcionalmente, el modificador de superficie, se pueden dispersar en el medio líquido usando una agitación adecuada tal como, por ejemplo, un molino de rodillos o un mezclador tipo Cowles, hasta que se logre una dispersión homogénea.

[0038] Los medios mecánicos aplicados para reducir el tamaño de partícula promedio eficaz del antipsicótico convenientemente puede adoptar la forma de un molino de dispersión. Los molinos de dispersión adecuados incluyen un molino de bolas, un molino atritor, un molino vibratorio, un molino planetario, molinos de medios tales como un molino de arena y un molino de perlas. Se prefiere un molino de medios debido al tiempo de molienda relativamente más corto requerido para proporcionar la reducción deseada en el tamaño de partícula. Para la molienda de medios, la viscosidad aparente de la premezcla está preferiblemente entre 0,1 y 1 Pâ s. Para el molino de bolas, la viscosidad aparente de la premezcla está preferiblemente entre 1 y 100 mPâ s.

[0039] Los medios de trituración para la etapa de reducción del tamaño de partícula se pueden seleccionar entre medios rígidos, preferiblemente esféricos o en forma de partículas que tienen un tamaño medio menor de 3 mm y, más preferiblemente, menor de 1 mm. Deseablemente, tales medios pueden proporcionar a las partículas de la invención tiempos de procesamiento más cortos e impartir menos desgaste al equipo de molienda. Se cree que la selección del material para los medios de molienda no es crítica. Sin embargo, el 95% de ZrO estabilizado con magnesia, silicato de circonio y medios de trituración de vidrio proporcionan partículas que tienen niveles de contaminación que son aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas. Además, son útiles otros medios, tales como perlas poliméricas, acero inoxidable, titania, alúmina y ZrO al 95% estabilizado con itrio. Los medios de molienda preferidos tienen una densidad superior a 2,5 g/cm3 e incluyen 95% de ZrO estabilizado con magnesia y perlas poliméricas.

[0040] El tiempo de atrición puede variar ampliamente y depende principalmente de los medios mecánicos particulares y condiciones de procesamiento seleccionadas. En el caso de los trenes de laminación, es posible que se requieran tiempos de procesamiento de hasta dos días o más.

[0041] Las partículas deben reducirse en tamaño a una temperatura que no degrade significativamente el agente antipsicótico. Normalmente se prefieren temperaturas de procesamiento de menos de 30°C a 40°C. Si se desea, el equipo de procesamiento se puede enfriar con un equipo de enfriamiento convencional. El método se lleva a cabo convenientemente en condiciones de temperatura ambiente y a presiones de procesamiento que son seguras y efectivas para el proceso de molienda.

[0042] El modificador de superficie, si no estaba presente en la premezcla, debe añadirse a la dispersión después de la atrición en una cantidad como se describe para la premezcla arriba. A continuación, la dispersión se puede mezclar, por ejemplo, agitando vigorosamente. Opcionalmente, la dispersión puede someterse a una etapa de sonicación utilizando, por ejemplo, una fuente de alimentación ultrasónica.

[0043] Las composiciones acuosas de acuerdo con la presente invención comprenden además convenientemente un agente de suspensión y un tampón, y, opcionalmente, uno o más de un conservante y un agente isotonizante. Los ingredientes particulares pueden funcionar como dos o más de estos agentes simultáneamente, por ejemplo, comportarse como un conservante y un tampón, o comportarse como un tampón y un agente isotonizante.

[0044] Los agentes de suspensión adecuados para uso en las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención son derivados de celulosa, por ejemplo, metil-celulosa, carboximetil celulosa de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginatos, quitosano, dextranos, gelatina, polietilenglicoles, éteres de polioxietileno y polioxipropileno. Preferiblemente, se usa carboximetilcelulosa de sodio en una concentración de 0,5 a 2%, lo más preferiblemente 1% (p/v). Los agentes humectantes adecuados para usar en las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención son derivados de polioxietileno de ésteres de sorbitán, por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80, lecitina, polioxietileno y éteres de polioxipropileno, desoxicolato de sodio. Preferiblemente, el polisorbato 20 se usa en una concentración del 0,5 al 3%, más preferiblemente del 0,5 al 2%, lo más preferiblemente del 1,1% (p/v).

[0045] Los agentes tamponantes adecuados son la sal de ácidos débiles y deben ser utilizados en cantidad suficiente para hacer la dispersión neutral a muy ligeramente básica (hasta pH 8,5), preferiblemente en el intervalo de pH de 7 a 7,5. Es particularmente preferido el uso de una mezcla de hidrogenofosfato disódico (anhidro) (típicamente aproximadamente 0,9% (p/v)) y dihidrogenofosfato de sodio monohidrato (normalmente aproximadamente 0,6% (p/v)). Este tampón también hace que la dispersión sea isotónica y, además, menos propensa a la floculación del éster suspendido en el mismo.

[0046] Los conservantes son antimicrobianos y antioxidantes que pueden seleccionarse del grupo que consiste en ácido benzoico, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, clorbutol, un galato, un hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacresol, cloruro de bencetonio, cloruro de miristil-gamma-piccolinio, acetato fenilmercúrico y timerosal. En particular, es alcohol bencílico que puede usarse en una concentración de hasta 2% (p/v), preferiblemente hasta 1,5% (p/v).

[0047] Los agentes isotonizantes son, por ejemplo, cloruro de sodio, dextrosa, manitol, sorbitol, lactosa, sulfato de sodio. Las suspensiones comprenden convenientemente de 0 a 10% (p/v) de agente isotonizante. El manitol se puede usar en una concentración de 0 a 7% Más preferiblemente, sin embargo, se usan de aproximadamente 1 a aproximadamente 3% (p/v), especialmente de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2% (p/v) de uno o más electrolitos para hacer la suspensión isotónica, aparentemente porque los iones ayudan a prevenir la floculación del éster suspendido. En particular, los electrolitos del tampón sirven como agente isotonizante.

[0048] Una característica particularmente deseable para una formulación de depósito inyectable se refiere a la facilidad con que se puede administrar. En particular, dicha inyección debería ser factible utilizando una aguja lo más fina posible en un lapso de tiempo lo más corto posible. Esto se puede lograr con las suspensiones acuosas de la presente invención manteniendo la viscosidad por debajo de aproximadamente 75 mPa^s, preferiblemente por debajo de 60 mPa^s. Las suspensiones acuosas de tal viscosidad o menor pueden tomarse fácilmente en una jeringa (por ejemplo, de un vial) e inyectarse a través de una aguja fina (por ejemplo, aguja 21 G 1 de / pulgada, 22 G de 2 pulgadas, 22 G de 1 % pulgada o 23G de 1 pulgada). Las agujas de inyección preferidas son las agujas de pared regular de 22G de 1 pulgada y las agujas de pared regular de 23G de 1 pulgada.

[0049] Idealmente, las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención comprenderán tanto profármaco como se puede tolerar a fin de mantener el volumen inyectado a un mínimo, y tan poco de los otros ingredientes como sea posible. En particular, tal composición comprenderá en peso basado en el volumen total de la composición: (a) de 3 a 20% (p/v) del profármaco; (b) de 0,5 a 2% (p/v) de un agente humectante; (c) uno o más agentes tamponantes suficientes para convertir la composición de neutra a muy ligeramente básica (pH 8,5); (d) de 0,5 a 2% (p/v) de un agente de suspensión; (e) hasta un 2% (p/v) de conservantes; y (f) agua c.s. hasta 100%. Preferiblemente, la suspensión acuosa se preparará en condiciones estériles y no se utilizarán conservantes. En el documento WO 2006/114384 se describen métodos apropiados para preparar asépticamente palmitato de paliperidona.

[0050] La forma de dosificación acuosa preferida contiene ingredientes inactivos que son polisorbato 20, polietilenglicol 4000, monohidrato de ácido cítrico, hidrógeno fosfato anhidro de disodio, dihidrógeno fosfato monohidrato de sodio, hidróxido de sodio, y agua para inyección. Los mg de compuesto administrados en tal forma de dosificación al paciente pueden ser de 25 a aproximadamente 150 mg (por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg) en forma de dosificación inyectable.

[0051] El término "paciente psiquiátrico" como se usa aquí, se refiere a un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, o experimento para un "trastorno mental" y "enfermedad mental" se refieren a los proporcionados en el Manual Diagnóstico y Estadístico (DSM IV), American Psychological Association (APA). Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden administrar ésteres de paliperidona (por ejemplo, palmitato de paliperidona) a pacientes psiquiátricos para todos los usos conocidos de risperidona. Estos trastornos mentales incluyen, pero no se limitan a esquizofrenia; trastorno bipolar u otros estados patológicos en donde se evidencia psicosis, comportamiento agresivo, ansiedad o depresión. La esquizofrenia se refiere a afecciones caracterizadas como esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos esquizofreniformes, en el DSM-IV-TR, como la categoría 295.xx. El trastorno bipolar se refiere a una condición caracterizada como un trastorno bipolar, en el DSM-IV-TR, como la categoría 296.xx, que incluye el trastorno bipolar I y el trastorno bipolar II. El DSM-IV-TR fue preparado por el Grupo de Trabajo sobre Nomenclatura y Estadísticas de la American Psychological Association y proporciona descripciones claras de las categorías de diagnóstico. Condiciones psicológicas patológicas, que son psicosis o pueden estar asociadas con características psicóticas incluyen, pero no están limitadas a los siguientes trastornos que se han caracterizado en el DSM-IV-TR. Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, revisado, 3a ed. (1994). Los números entre paréntesis se refieren a las categorías del DSM-IV-TR. El experto en la materia reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para las condiciones psicológicas patológicas y que estos sistemas evolucionan con el progreso científico médico. Ejemplos de condiciones psicológicas patológicas que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a Retraso mental leve (317), Retraso mental moderado (318.0), Retraso mental severo (318.1), Retraso mental profundo (318.2), Retraso mental severidad no especificada (319), Trastornos autistas (299.00), Trastorno de Rett (299.80), Trastornos desintegrativos de la infancia (299.10), Trastorno de Asperger (299.80), Trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra manera (299.80), Trastorno por déficit de atención e hiperactividad combinado. Trastorno por déficit de atención/hiperactividad predominantemente tipo desatento (314.00), trastorno por déficit de atención/hiperactividad predominantemente tipo hiperactivo-impulsivo (314.01), trastorno por déficit de atención/hiperactividad NOS (314.9), trastorno de conducta (tipo adolescente) 312.8, T rastorno de oposición desafiante (313.81), T rastorno de conducta disruptiva no especificado (312.9), Tipo agresivo solitario (312.00), Trastorno de conducta, Undi tipo diferenciado (312.90), trastorno de Tourette (307.23), trastorno crónico de tics motores o vocales (307.22), trastorno de tics transitorios (307.21), trastorno de tics no especificado (307.20), delirio por intoxicación por alcohol (291.0), delirio por abstinencia de alcohol (291.0), Demencia persistente inducida por alcohol (291.2), trastorno psicótico inducido por alcohol con delirios (291,5), trastorno psicótico inducido por alcohol con alucinaciones (291.3), anfetamina o intoxicación simpaticomimética de acción similar (292.89), anfetamina o simpaticomimético de acción similar (292.8), Anfetamina o psicótico inducido por simpaticomimético de acción similar con delirios (292.11), anfetamina o psicótico inducido por simpaticomimético de acción similar con alucinaciones (292.12), trastorno psicótico inducido por cannabis con delirios (292.11), trastorno psicótico inducido por cocaína (292.12) Intoxicación (292.89), Delirio por intoxicación por cocaína (292.81), Trastorno psicótico con delirios inducido por cocaína (292.11), Cocaína-I Trastorno psicótico inducido con alucinaciones (292.12), Intoxicación por alucinógenos (292.89), Delirio por intoxicación por alucinógenos (292.81), Trastorno psicótico inducido por alucinógenos con delirios (292.11), Trastorno psicótico inducido por alucinógenos con delirios (292.12), Trastorno psicótico inducido por alucinógenos con delirios (292.12) 292.84), Trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos (292.89), Trastorno relacionado con alucinógenos no especificado (292.9), Intoxicación por inhalantes (292.89), Delirio por intoxicación por inhalantes (292.81), Demencia persistente inducida por inhalantes (292.82), T rastorno psiquiátrico-inducido por inhalación con delirios (292.11), Psicótico con alucinaciones inducido por inhalantes (292.12), Trastorno del estado de ánimo inducido por inhalantes (292.89), Trastorno de ansiedad inducido por inhalantes (292.89), Trastorno relacionado con inhalantes no especificado (292.9), Intoxicación por opioides (292.81), Trastorno psicótico inducido por opioides con delirios (292.11), Delirio por intoxicación por opioides (292.81), Trastorno psicótico inducido por opioides con alucinaciones (292.12), trastorno del ánimo inducido por opioides (292.84), fenciclidina (PCP) o intoxicación de arilciclohexilamina de acción similar (292.89), fenciclidina (PCP) o delirio por intoxicación arilciclohexilamina de acción similar (292.81), fenciclidina (PCP) o Trastorno psicótico con delirios inducido por arilciclohexilamina de acción similar (292.11), fenciclidina (PCP) o trastorno psicótico inducido por arilciclohexilamina de acción similar con alucinaciones (292.12), fenciclidina (PCP) o trastorno del estado de ánimo de arilciclohexilamina de acción similar (292.84), fenciclidina de acción similar (PCP9), disorhidroclorhidrato de anhidro (PCP), Fenciclidina (PCP) o Trastorno relacionado con arilciclohexilamina de acción similar no especificado de otra manera (292.9), Intoxicación sedante, hipnótica o ansiolítica (292.89), Sedación, Intoxicación hipnótica o ansiolítica, Sedación, Demencia persistente inducida por hipnóticos o ansiolíticos (292.82), Sedación, Trastorno psicótico inducido por hipnóticos o ansiolíticos con delirios (292.11), Trastorno psicótico inducido por sedación, hipnótico o ansiolítico con alucinaciones (292.12), Trastorno del estado de ánimo inducido por sedación, hipnótico o ansiolítico (292.84), Sedación, Trastorno de ansiedad inducido por hipnótico o ansiolítico (292.89), Otro (292.89) Intoxicación por sustancias (292.89), Delirio inducido por otras sustancias (o desconocidas) (292.81), Demencia persistente inducida por otras sustancias (o desconocidas) (292.82), Trastorno psicótico con ideas delirantes inducido por otras sustancias (o desconocidas) (292.11), otro trastorno psicótico inducido por sustancias (o desconocidas) con alucinaciones (292.12), Trastorno del estado de ánimo inducido por otras sustancias (o desconocidas) (292.84), Trastorno de ansiedad inducido por otras sustancias (o desconocidas) (292.89), Trastorno por otras sustancias (o desconocidas) no especificado de otra manera (292.9), Trastorno obsesivo compulsivo (300.3), Trastorno de estrés postraumático (309.81), Trastorno de ansiedad generalizada (300.02), Trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (300.00), Trastorno dismórfico corporal (300.7), Hipocondría (o neurosis hipocondríaca) (300.7), Trastorno de somatización (300.81), Trastorno somatomorfo indiferenciado (300.81), Trastorno somatomorfo no especificado (300.81), Trastorno explosivo intermitente (312.34), Cleptomanía (312.32), Juego patológico (312.31), Piromanía (312.33), Tricotilomanía (312.39) y Trastorno de control de impulsos NOS (312.30), Esquizofrenia, Tipo paranoide, (295.30), Esquizofrenia, Desorganizada (295.10), Esquizofrenia, Tipo catatónico, (295.20), Esquizofrenia, Esquizofrenia, Tipo (295.90), Tipo residual (295.60), Trastorno esquizofreniforme (295.40), Trastorno esquizoafectivo (295.70), Trastorno delirante (297.1), Trastorno psicótico breve (298.8), Trastorno psicótico compartido (297.3), Trastorno psicótico debido a una enfermedad médica con delirios (293.81), Trastorno psicótico debido a una afección médica general con alucinaciones (293.82), Trastornos psicóticos no especificados de otra manera (298.9), depresión mayor, episodio único, grave, sin características psicóticas (296.23), depresión mayor, recurrente, grave, sin características psicóticas (296.33), trastorno bipolar, mixto, grave, sin características psicóticas (296.63), trastorno bipolar, mixto, grave, con características psicóticas (296.64), Trastorno bipolar, Maníaco, Severo, sin características psicóticas (296.43), Trastorno bipolar, Maníaco, Severo, con características psicóticas (296.44), Trastorno bipolar, Deprimido, Severo, sin características psicóticas (296,53), Trastorno bipolar, deprimido, grave, con características psicóticas (296,54), Trastorno bipolar II (296.89), Trastorno bipolar no especificado (296.80), Trastornos de la personalidad, Paranoico (301.0), Trastornos de la personalidad, Esquizoide (301.20), Trastornos de la personalidad, Esquizotípico (301.22), Trastornos de la personalidad, Antisocial (301.7) y Trastornos de la personalidad, Trastorno límite de la personalidad (301.83).

[0052] Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invención.

[0053] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa aquí, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en humano que está siendo buscada por un investigador, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.

[0054] Los expertos en el tratamiento de enfermedades fácilmente podría determinar la cantidad efectiva de paliperidona a administrar para el tratamiento de las enfermedades enumeradas anteriormente. En general, se contempla que una cantidad eficaz de paliperidona para el tratamiento de trastornos mentales sería de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal. Para la presente invención, se prefiere dosificar a los pacientes con 25 mgeq. hasta aproximadamente 150 mg eq. de paliperidona. La cantidad de palmitato de paliperidona se proporciona en cantidad suficiente para proporcionar la dosis equivalente de paliperidona después de que el resto de ácido palmítico se haya eliminado del éster (por ejemplo, 156 mg corresponden a 100 mg de paliperidona). En una realización de la presente invención en donde se prefiere el palmitato de paliperidona mediante inyección intramuscular una vez al mes.

EJEMPLO 1

Formulaciones de palmitato de paliperidona

a) Cristalización en reactor de acero inoxidable de 50 L

[0055] Todo el equipo se esterilizó mediante esterilización por calor seco.

[0056] Un reactor de acero inoxidable se cargó con éster de palmitato 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona y etanol de grado parenteral (8 L/kg) y calentado a temperatura de reflujo (78-79°C) mientras se removía. El producto se disolvió a aproximadamente 70°C. La solución se filtró a 76°C sobre un filtro estéril de 0,22 pm en un reactor de cristalización estéril. A continuación, se lavó el filtro estéril con etanol calentado (1 L/kg).

[0057] El filtrado se volvió a calentar a reflujo y después se enfrió a temperatura ambiente después de lo cual cristalizó el producto. La suspensión así obtenida se volvió a calentar. La solución se enfrió usando diferentes gradientes de enfriamiento (en experimentos consecutivos, la mezcla se recalentó y se enfrió nuevamente; después de cada gradiente de enfriamiento, se tomó una muestra y se aisló usando un filtro. Los cristales se secaron al vacío a 50°C en bolsas Tyvek para evitar la formación de polvo y se determinaron las características de las partículas.

[0058] Se procesaron diferentes lotes, produciendo un producto con una distribución de tamaño de partículas medida por difracción láser como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1

b) Formulación de la composición

[0059] La Tabla 2 proporciona la formulación para la formulación de F013. La formulación de F011 contenía los mismos ingredientes, con la excepción de ácido cítrico y NaOH, que no estaban presentes en la formulación de F011. Dado que la formulación de F011 no contiene NaOH ni ácido cítrico, no forman parte de la fase acuosa que se agrega al concentrado molido de la formulación de F011. Por lo tanto, la concentración de sales tampón en la fase acuosa de la formulación de F011 es ligeramente diferente para hacer que la formulación sea isotónica.

Tabla 2

Equipo

[0060]

- recipientes de acero inoxidable (SS)

- medios de molienda (perlas de circonio) cámara de molienda de acero inoxidable (SS)

- filtros 0,2 pm

- filtro 40 pm

- unidad de llenado

- autoclave

- horno de calor seco

Fabricación

[0061] Perlas de circonio se limpiaron y aclararon con agua para preparaciones inyectables y luego se despirogenizaron con calor seco (120 min a 260°C). El agua para preparaciones inyectables se transfirió a un recipiente SS. Se añadió polisorbato 20 y se disolvió mezclando. La solución se esterilizó mediante filtración a través de un filtro estéril de 0,2 gm en un recipiente SS esterilizado. El éster de palmitato de paliperidona (calidad estéril) como se preparó en los ejemplos anteriores se dispersó en la solución y se mezcló hasta que fue homogéneo. La suspensión se trituró asépticamente en la cámara de trituración utilizando perlas de circonio como medio de trituración hasta que se alcanzó el tamaño de partícula requerido. La suspensión se filtró asépticamente a través de un filtro de 40 pm en un recipiente esterilizado SS [0062] Agua para preparaciones inyectables se transfirió a un recipiente SS, ácido cítrico monohidrato parenteral, ácido disódico fosfato anhidro, sodio dihidrógeno fosfato monohidrato, hidróxido de sodio todo uso, polietilenglicol 4000 se añadieron y se mezclaron hasta que se disolvieron. Esta solución se esterilizó mediante filtración a través de un filtro estéril de 0,2 pm y se transfirió asépticamente a la suspensión. La suspensión final se mezcló hasta homogeneidad. La suspensión se cargó asépticamente en jeringas estériles. El volumen de la dosis diana estaba entre 0,25 ml y 1,50 ml dependiendo de la dosis necesaria.

Tabla 3

Esterilización

[0063] Todas las manipulaciones asépticas y procesos de esterilización se llevaron a cabo de acuerdo con la FDA y directrices reguladoras europeas.

Aparato

[0064] La esterilización se realizó mediante esterilización con vapor (F⁰> 15) de los siguientes equipos:

- Recipientes de acero inoxidable

- Perlas de circonio cámara de trituración

- Filtros de 0,2 pm

- Filtro de 40 pm

- Bomba de llenado

Recipiente inmediato

[0065]

- Jeringa de plástico transparente de 1 ml de largo (COC) con cierre luer.

- tapón de goma, FM257/2 gris oscuro

- tapón del émbolo de goma, 1 ml de largo, 4023/50, Flurotec B2-40

- jeringa de plástico transparente (COC) de 2,25 ml con cierre luer.

- tapón de goma, FM257/2 gris oscuro

- tapón de goma, 1-3 ml, 4023/50, Flurotec B2-40

[0066] Las jeringas vacías con tapones de punta premontados se esterilizaron mediante irradiación gamma (dosis > 25 kGy). Los tapones de émbolo de goma se esterilizaron mediante esterilización con vapor (F0 > 15).

EJEMPLO 2

Evaluación del perfil farmacocinético de glúteo versus inyecciones intramusculares deltoides de palmitato de paliperidona de 100 mg equivalente en pacientes con esquizofrenia

[0067] Este estudio se realizó para caracterizar y comparar el perfil farmacocinético de palmitato de paliperidona (formulado como se ha descrito anteriormente) después de cuatro inyecciones intramusculares en el músculo deltoides o glúteo.

Método

[0068] En esta múltiple, de etiqueta abierta, de grupos paralelos, los pacientes con esquizofrenia fueron aleatorizados para recibir cuatro inyecciones intramusculares consecutivos (días 1,8, 36 y 64) del palmitato de paliperidona de 100 mgeq. administrado en el músculo deltoides (n = 24) o glúteo (n = 25). Se recogieron muestras de plasma para análisis farmacocinéticos. La concentración total de paliperidona se calculó como la suma de ambos enantiómeros.

Resultados

[0069] La mediana C^maxpara paliperidona fue mayor en el deltoides en comparación con el músculo glúteo después de las inyecciones segunda (31,3 frente a 24,1 ng/mL) y cuarta (23,7 frente a 22,3 ng/mL). Después de cuatro inyecciones, la mediana del AUC~ fue similar para ambos sitios de inyección; C^maxy AUC^tpara paliperidona fueron un 30% (IC del 90% = 100,56% - 168,93%) y un 20% (IC del 90% = 93,09% - 154,69%) más altos en el músculo deltoides que en el glúteo, respectivamente. La mediana de T^maxfue similar entre los sitios de inyección después de las inyecciones segunda (10 días versus 10 días) y cuarta (5 versus 6,5 días). Después de cuatro inyecciones, la relación mediana pico a valle fue mayor (2,3 frente a 1,9), con una mayor variabilidad entre sujetos para la inyección deltoidea frente a la glútea. Un aumento en la concentración plasmática media antes de la dosis entre los días 8, 36 y 64 para ambos sitios sugirió que los sujetos no estaban completamente en estado estacionario después de cuatro inyecciones. La exposición relativa después de la cuarta inyección fue ligeramente menor que después de la segunda inyección tanto en el músculo deltoides como en el glúteo. Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia (sitios de inyección combinados) fueron hipotensión ortostática (24%), hipotensión (14%), hipotensión diastólica (12%) y dolor en el lugar de inyección (14%). Hubo cuatro eventos adversos graves (empeoramiento de la psicosis) que llevaron a interrupciones. No hubo muertes en el estudio. El palmitato de paliperidona se toleró bien con un perfil de tolerabilidad local más favorable en el glúteo frente al deltoides; la puntuación VSA de dolor en el sitio de la inyección media era 3,3 para glútea frente a 10,8 para el músculo deltoides (días 1, 8 horas después de la inyección.

Conclusión

[0070] Las inyecciones de palmitato de paliperidona de 100 mg-eq. dieron lugar a un aumento de AUC ^tmayor C^max, mayor FI, pero similar T^max. Después de cuatro inyecciones consecutivas en el músculo deltoides versus el glúteo. El palmitato de paliperidona 100 mg-eq. fue bien tolerado sistémica y localmente en este estudio.

EJEMPLO 3

Evaluación de la proporcionalidad de dosis de palmitato de paliperidona 25, 50,100 y 150 mg eq. después de la administración en el deltoides o músculos de los glúteos

[0071] Este estudio evaluó la proporcionalidad de la dosis de las inyecciones de palmitato de paliperidona cuando se administra en el músculo glúteo o deltoides.

Método

[0072] Una dosis única, de etiqueta abierta, de grupos paralelos de 201 sujetos con esquizofrenia aleatorios. Los sujetos fueron asignados en ocho grupos de tratamiento: palmitato de paliperidona 25 (n = 48), 50 (n = 50), 100 (n = 51) o 150 (n = 52) mg-eq. inyectados en el músculo deltoides o glúteo. Se recolectaron muestras de plasma en serie para la evaluación farmacocinética durante un período de 126 días. La concentración total de paliperidona se calculó como la suma de ambos enantiómeros. La proporcionalidad de la dosis se evaluó mediante un modelo de regresión lineal, para cada sitio de inyección, con A U C y C^maxnormalizadas por dosis transformadas logarítmicamente como variables dependientes y dosis transformadas logarítmicamente como predictor, respectivamente, se documentaron las proporciones de C^maxy AUC~ de los enantiómeros.

Resultados

[0073] Pendientes para AUCm de dosis normalizada transformada por log no fueron significativamente diferentes de cero para deltoides (pendiente -0,06; p = 0,036) y las inyecciones de los glúteos (pendiente - 0,02; p = 0,760 que indica un aumento proporcional de la dosis en AUC~, T^max, fue comparable entre las dosis, pero un poco antes para las inyecciones deltoides (13-14 días) versus las inyecciones glúteas (13-17 días). La mediana de C^maxfue mayor con deltoides (intervalo 5,3-11,0 ng/mL) versus glúteo (intervalo 5,1 -8,7 ng/mL), excepto las inyecciones de 100 mg-eq. Deltoides (pendiente -0,22, p = 0,0062) y glúteos (pendiente -0,31; p <0.0001), lo que indica un aumento de C^maxmenor que el proporcional a la dosis. Resultados de C^maxy AUC se confirmaron mediante comparaciones por pares. Las concentraciones plasmáticas de enantiómero (+) fueron consistentemente más altas que el enantiómero (-); la relación de concentraciones plasmáticas (+)/(-) fue aproximadamente 2,4 poco después de la administración y disminuyó a ~1 ,7 para ambos lugares de inyección, independientemente de la dosis. Después de una dosis única de palmitato de paliperidona, los sujetos recibieron antipsicóticos orales concomitantes. Los EA de tratamiento emergente (TEAE) incluyeron taquicardia (10%), dolor de cabeza (7%), esquizofrenia (6%) e insomnio (5%). Solo el 2% de los sujetos abandonaron debido a los TEAE. No se reportaron muertes.

Conclusión

[0074] El AUCm aumentó la proporcionalidad con el aumento de las dosis de palmitato de paliperidona (5-150 mg-eq.), independientemente de la inyección en los glúteos o deltoides. En general, la inyección deltoidea se asoció con una C^maxmás alta (excepto para 100 mg-eq.) y una T^maxligeramente más temprana en comparación con las inyecciones en los glúteos.

EJEMPLO 4

Comparación del perfil de PK en el deltoides al que está en el glúteo

[0075] El perfil de concentración plasmática-tiempo de la paliperidona después de la inyección i.m. única de la formulación de palmitato de paliperidona a 25-150mg-eq. ha sido documentado en varios estudios (Tabla 4). Los detalles de cómo la comparación del estudio de sitios de inyección y los estudios de proporcionalidad de la dosis se llevaron a cabo se proporcionan en los Ejemplos 2 y 3.

Tabla 4: Tabla de estudios clínicos resumidos

Estudio Diseño/tratamiento/objetivo farmacocinético

ESTUDIOS DE FASE 1 EN SUJETOS CON ESQUIZOFRENIA

R092670-INT-12 SD, OL, grupo paralelo/inyección intramuscular única de F011 *, 25, 50, 100 o 150 (proporcionalidad mg eq./documento PK de la formulación F011 * a diferentes dosis, disposición de de dosis) enantiómeros

R092670-USA-3 M.D., OL, aleatorizados, grupos paralelos/2 inyecciones i.m. de R092670 (F011 *) 25 o 150 mg eq., glúteos o deltoides, separados por 1 semana/comparar la FC después de las inyecciones en el deltoides y los glúteos, explorar la relación entre los parámetros FC de R092670 y los genotipos CYP P450

R092670-PSY-1001 M.D., OL, aleatorizados, grupos paralelos/4 inyecciones intramusculares de (comparación del R092670 (F013) 100 mg eq. en el músculo glúteo o deltoides (en los días 1,8, 36 y sitio de inyección) 64)/comparar la FC en estado estable entre los lugares de inyección del deltoides y los glúteos

R092670-PSY-1004 S.D., OL, aleatorizado, grupos paralelos/inyección intramuscular única de R092670 (proporcionalidad (F013) 25, 50, 100 o 150 mg eq. en el músculo glúteo o deltoides/evaluar la de la dosis) proporcionalidad de la dosis de la formulación de F013 en un intervalo de dosis de 25 - 150 mg eq., comparar la FC después de inyecciones en el deltoides y glúteos S.D.: dosis única; M.D.: dosis múltiple; OL: etiqueta abierta; DB: doble ciego; PK: farmacocinética; PC: controlado con placebo;

AC: activo controlado; pali ER: paliperidona de liberación prolongada; pali IR: paliperidona de liberación inmediata

F011 *: Esterilizado por irradiación gamma. De lo contrario, esterilizado por cristalización aséptica.

[0076] La exposición total (AUCm) de la paliperidona se incrementó proporcionalmente con la dosis después de las inyecciones de una sola dosis de 25 a 150 mg eq. palmitato de paliperidona tanto en el músculo deltoides como en el glúteo. El aumento de la C^maxfue ligeramente inferior a la dosis proporcional para ambos lugares de inyección a dosis superiores a 50 mg eq. La vida media aparente (que refleja la tasa de absorción para este tipo de formulaciones) aumentó con la dosis a partir de los 25 días (mediana) después de la administración de 25 mg eq. dosis a 40-49 días (mediana) después de la dosis de 100 y 150 mg eq. dosis, para ambos sitios de inyección. La C^maxde paliperidona fue generalmente más alta después de la inyección de una dosis única de palmitato de paliperidona en el músculo deltoides en comparación con el músculo glúteo (proporción de media geométrica entre 108,75% y 164,85%) mientras que fue mucho menos pronunciada para el AUCm, (proporción de media geométrica que van desde el 103,00% al 117,83%). La vida media aparente media fue comparable entre los sitios de inyección.

EJEMPLO 5

Descripción del perfil de PK en el glúteo después de múltiples administraciones

[0077] Palmitato de paliperidona es un inyectable i.m. de acción prolongada, destinada a liberar durante un periodo de 1 mes. Para lograr este largo intervalo de inyección, se preparó un éster de paliperidona que tiene una solubilidad limitada en un entorno fisiológico. El éster se formuló posteriormente como una suspensión acuosa para inyección i.m. La velocidad de disolución se rige por la distribución del tamaño de partícula mediante la cual se determinó experimentalmente que un intervalo de tamaño de partícula óptimo está contenido dentro de xx - yy micrones (d^50v). De hecho, la velocidad de disolución (y por tanto la distribución del tamaño de partícula) determina completamente el comportamiento in vivo, como se demostró muy bien en el estudio PSY-1002. Se encontró que la C^maxmediana aumenta y la T^maxse acorta con la disminución del tamaño de partícula, lo cual es consistente con la hipótesis de que el tamaño de partícula está impulsando la tasa de liberación. Las estimaciones puntuales sugieren que la exposición a paliperidona (AUC, C^max) después de la inyección de palmitato de paliperidona es similar entre la formulación que se comercializará F013 y la formulación F011.

_________________Tabla 5: Tabla de estudios clínicos resumidos en el módulo 2,7.2_________________ Estudio Diseño/Tratamiento/Objetivo farmacocinético

FASE 1 ESTUDIOS EN SUJETOS CON ESQUIZOFRENIA___________________ R092670-BEL-4 M.D., OL, secuencial, grupos paralelos/4-6 inyecciones intramusculares (piloto, mensuales de F004, 50 mg eq. o 100 mg eq. o 150 mg eq./explore M.D. PK y proporcionalidad de proporcionalidad de dosis

dosis)

R092670-BEL-7 M.D., OL, grupos paralelos/Formulación F004: Panel 1:100 mg eq. i.m. seguido de (régimen de 3 inyecciones i.m. mensuales de 50 mg eq.; Panel II: 200 mg eq. i.m. seguido de dosificación) 3 inyecciones i.m. mensuales de 100 mg eq.; Panel III: 300 mg eq. i.m. seguido de 3 inyecciones i.m. mensuales de 150 mg eq.; Panel IV: 50 mg eq. i.m. seguido de 1 semana después de 4 inyecciones i.m. mensuales de 50 mg eq.; Panel V: 150 mg eq. i.m. seguido de 1 semana después de 4 inyecciones i.m. mensuales de 150 mg eq./explore MD PK con varios regímenes de dosificación_______________ R092670-INT-11 M.D., DB, aleatorizado, 4 grupos de 2 vías cruzadas/4 inyecciones i.m. mensuales (compare F004 y de F004 o F011 *, 2x50 y 2x150 mg eq./comparar PK de las formulaciones F004 y F011) F011 *; comparar SD y Md PK de ambas formulaciones_______________________ R092670-PSY-1002 S.D., OL, aleatorizados, grupos paralelos/inyecciones intramusculares únicas de 1 (IVIVC) mg de paliperidona IR, seguidas de una inyección intramuscular única de 50 mg eq. R092670: 1 de 4 formulaciones F013 con diferentes tamaños de partículas, o formulación F011 con tamaño de partículas medio/explore IVIVC de 4 formulaciones F013, compare el PK de las formulaciones F011 y F013__________ R092670-PSY-1001 M.D., OL, grupos paralelos aleatorizados/4 inyecciones i.m. de R092670 (F013) (comparación del 100 mg eq. en el músculo glúteo o deltoides (en los días 1, 8, 36 y 64)/comparar sitio de inyección) la PK en el estado estacionario entre los lugares de inyección del deltoides y glúteos_________________________________________________________________ S.D.: dosis única; MD: dosis múltiple; OL: etiqueta abierta; DB: doble ciego; PK: farmacocinética; PC: controlado con placebo; AC: activo controlado; pali ER: paliperidona de liberación prolongada; pali IR: paliperidona de liberación inmediata

F011 *: Esterilizado por irradiación gamma. De lo contrario, esterilizado por cristalización aséptica._______

[0078] La teoría farmacocinética también implica que para una formulación con una larga vida media aparente que tarda 4-5 veces esta vida media para el estado de equilibrio a alcanzar. Para pacientes individuales, esto significa que después de las primeras inyecciones, solo se alcanzan concentraciones plasmáticas subterapéuticas. Para superar este problema, se desarrolló un régimen de dosis de carga (BEL-7), que posteriormente se utilizó en las fases 2 y 3 del desarrollo del fármaco. El régimen de dosificación que consta de dos inyecciones intramusculares iniciales separadas por una semana seguidas de dosis posteriores a intervalos mensuales dio como resultado un logro más rápido del estado de equilibrio aparente en comparación con un régimen de dosificación de una inyección inicial de dos veces la dosis mensual seguida de dosis posteriores a intervalos mensuales. Se observaron fluctuaciones de pico a valle algo más altas con el primer régimen de dosificación en comparación con el último. El régimen de dosificación que consta de dos inyecciones intramusculares iniciales separadas por una semana seguidas de dosis posteriores a intervalos mensuales se seleccionó para estudios adicionales y también es el régimen recomendado para el tratamiento.

EJEMPLO 6

Descripción de la gama de exposición necesaria para la eficacia utilizando datos Invega

[0079] Todos los fármacos antipsicóticos actualmente en el mercado tienen una característica en común: antagonizan el receptor D²a nivel del cerebro. Se ha derivado empíricamente y actualmente está ampliamente aceptado que se necesita una ocupación del 65-70% para que los antipsicóticos muestren eficacia clínica (Farde et al.), es decir, una mejora en la escala PANSS. Una ocupación demasiado alta (80-85%) normalmente aumentará el riesgo de desarrollar EPS. Para determinar la ocupación de D²central, normalmente se realizan ensayos de PET en voluntarios humanos sanos. Se han realizado dos estudios de este tipo para la paliperidona: SWE-1 y SIV-101, que muestran que la K^Dapppara la ocupación D²oscilaba entre 4,4 y 6,4 ng/mL. Usando la ventana de ocupación del 65-85%, se puede calcular que el intervalo de exposición para la eficacia sin un mayor riesgo de desarrollar EPS en comparación con el placebo (<5% de diferencia en la probabilidad) está contenido en la ventana de 7,5-40 ng/mL.

[0080] Además, en base a los resultados de la fase 3 del programa de 6 mg de paliperidona ER, en donde las muestras de plasma se recogieron a varios puntos de tiempo, una concentración en plasma de 7,5 ng/mL fue identificada como el corte de valor por encima del cual se observó el 90% de las concentraciones plasmáticas. El riesgo de desarrollar EPS fue claramente mayor para dosis superiores a 9 mg de Invega. Calculando hacia atrás, esto corresponde aproximadamente a un nivel de exposición de 35-40 ng/mL en estado estacionario. Esto implica que existe una amplia evidencia para respaldar un intervalo de eficacia de exposición diana de 7,5 a 40 ng/mL. Este debe ser el intervalo diana de exposición para paliperidona después de la inyección de la formulación de palmitato de paliperidona.

EJEMPLO 7

Forma óptima de dosificación

[0081] Durante el desarrollo de palmitato de paliperidona, como el resultado de un análisis extenso PK de población (referirse al informe popPK para el palmitato de paliperidona), se encontró que varios factores ralentizaban la liberación de paliperidona de la formulación, lo que resulta en una acumulación más lenta de las concentraciones plasmáticas al inicio de la terapia y en más tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario. Un factor fue el índice de masa corporal: cuanto mayor era el IMC, más lenta era la disolución (probablemente relacionado con factores fisiológicos locales como la disminución del flujo sanguíneo en el lugar de la inyección); el otro es el volumen administrado: cuanto mayor es el volumen inyectado, más lenta es la disolución (probablemente relacionado con la relación no lineal entre el área superficial y el volumen). Esto ha resultado en una exposición menor de la esperada usando el régimen de dosis de carga propuesto originalmente, y la necesidad de proponer un esquema de dosis de carga mejorado para todos los pacientes independientemente del IMC para evitar el abandono debido a la falta de eficacia al inicio de la terapia. El objetivo era conseguir que los pacientes superaran los 7,5 ng/mL lo más rápidamente posible, ciertamente después de 1 semana para todas las dosis consideradas (25 mg-eq. y superiores).

[0082] Escenarios de simulación con las covariables estadísticamente significativas en el análisis de farmacocinética poblacional revelaron las siguientes características sobre la paliperidona PK tras la inyección de palmitato de paliperidona:

• En comparación con las inyecciones deltoides, la administración repetida en el músculo glúteo resultó en un tiempo retardado para lograr estacionario estado (~4 semanas más), pero no influyó en la exposición general (en términos de concentraciones en estado estacionario) a paliperidona.

• Las inyecciones deltoides dieron como resultado un aumento más rápido de las concentraciones plasmáticas iniciales, lo que facilitó un rápido logro de las concentraciones plasmáticas terapéuticas potenciales. Por lo tanto, se recomienda el lugar de inyección del deltoides como lugar de inicio para la dosificación de palmitato de paliperidona.

• Las dosis más altas, asociadas con mayores volúmenes de inyección, aumentaron la vida media aparente de paliperidona, lo que a su vez aumentó el tiempo para alcanzar el estado estacionario.

• La longitud de la aguja fue una variable importante para la cinética de absorción desde el lugar de inyección del deltoides y se recomienda utilizar una aguja más larga de 1,5 pulgadas para la administración del deltoides en sujetos con sobrepeso (> 90 kg). Las simulaciones indicaron que el uso de una aguja más larga en el músculo deltoides para los individuos con sobrepeso podría estar asociado con una liberación inicial más rápida de paliperidona en la circulación sistémica, lo que podría ayudar a superar la absorción más lenta observada en los individuos más pesados que se describen a continuación.

• La variable de tamaño corporal IMC fue otra covariable importante para el palmitato de paliperidona. Se observó un aumento más lento en las concentraciones iniciales en la población obesa, lo que posiblemente ocurrió debido a la velocidad reducida de la afluencia inicial desde el lugar de la inyección. El inicio de las dos primeras inyecciones en el músculo deltoides y el uso de una aguja más larga de 1,5 pulgadas para la inyección deltoidea en sujetos con sobrepeso puede mitigar este efecto. Estas observaciones son consistentes con la expectativa de que en sujetos con sobrepeso, la administración en la capa adiposa del músculo deltoides puede evitarse con el uso de una aguja de inyección más larga.

[0083] Resumir lo que serían los regímenes de dosis de carga optimizados aquí:

- 150 deltoides (día 1), 100 mg deltoides (día 8), a continuación, cada 4 semanas de mantenimiento (glúteo o deltoides) (PSY-3006, las simulaciones - popPK informe palmitato)

- 100 deltoides (día 1), 100 mg deltoides (día 8), luego cada 4 semanas mantenimiento (glúteo o deltoides) (simulaciones - popPK informe palmitato, propuesto para la etiqueta)

- 150 mg deltoides día 1, dosis de mantenimiento día 8 y luego cada 4 semanas (glúteo o deltoides) (PSY-3007) EJEMPLO 8

[0084] TÍTULO DE ESTUDIO: Un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, dosisrespuesta para evaluar la eficacia y seguridad de 3 dosis fijas (25 mg eq., 100 mg eq. y 150 mg eq.) de palmitato de paliperidona en sujetos con esquizofrenia.

FASE DE DESARROLLO: Fase 3

[0085] OBJETIVOS: Los objetivos principales de este estudio fue para evaluar la eficacia y seguridad de 3 dosis fijas de palmitato de paliperidona administradas por vía intramuscular (i.m.) después de una dosis inicial de 150 mg equivalentes (eq.) en el músculo deltoides seguidos de inyecciones en el deltoides o en los glúteos durante un total de 13 semanas de tratamiento en comparación con placebo en sujetos con esquizofrenia.

Los objetivos secundarios fueron:

• Evaluar los beneficios en el funcionamiento personal y social (criterio de valoración secundario clave) asociados con el uso de palmitato de paliperidona en comparación con placebo;

• Evaluar la mejora global en la gravedad de la enfermedad asociada con el uso de palmitato de paliperidona en comparación con placebo;

• Evaluar las relaciones dosis-respuesta y exposición-respuesta del palmitato de paliperidona.

[0086] MÉTODOS: Este fue un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, multicéntrico, de dosis-respuesta de hombres y mujeres, de 18 años de edad y mayores, que tenían un diagnóstico de esquizofrenia del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, Cuarta edición (DSM-IV). El estudio incluyó un período de detección de hasta 7 días y un período de tratamiento doble ciego de 13 semanas. El período de evaluación incluyó la eliminación de medicamentos psicotrópicos no permitidos.

[0087] Los sujetos sin documentación fuente de exposición previa a al menos 2 dosis de risperidona oral o paliperidona de liberación prolongada (ER), al menos 1 dosis de i.m. RISPERDAL® CONSTA® o palmitato de paliperidona, o que no recibían una medicación antipsicótica de 4 a 6 días de paliperidona ER 6 mg/día (o la opción de risperidona oral 3 mg/día para sujetos en Malasia) para pruebas de tolerabilidad. Los sujetos que tenían documentación de origen de exposición previa a los medicamentos anteriores y que tomaban otro régimen antipsicótico continuaron con su tratamiento actual hasta el Día 1. Al comienzo del período de tratamiento doble ciego, los sujetos fueron asignados al azar en una proporción de relación 1:1:1:1 a 1 de 4 grupos de tratamiento: placebo o palmitato de paliperidona 25 mg eq., 100 mg eq. o 150 mg eq. La medicación del estudio se administró en 4 dosis: una inyección i.m. inicial de 150 mg eq. de palmitato de paliperidona o placebo seguido de 3 dosis i.m. fijas de placebo o palmitato de paliperidona [25, 100 o 150 mg eq.] los días 8, 36 y 64. La inyección inicial de la medicación del estudio se administró en el músculo deltoides. Las siguientes inyecciones se administraron en el músculo deltoides o en el glúteo a criterio del investigador. Los sujetos aleatorizados debían permanecer en el estudio durante 28 días después de la última inyección el día 64 y la visita de finalización del estudio estaba programada para el día 92 durante el período de doble ciego. El estudio completo, incluido el período de selección, duró aproximadamente 14 semanas.

[0088] Las muestras para farmacocinética (PK) de evaluación se recogieron en el día 1, antes de la primera inyección y en los días 2, 4, 6, 8, 15, 22, 36, 64 y 92. La eficacia y seguridad se evaluaron regularmente durante todo el estudio. Se recogió una muestra de sangre farmacogenómica (10 ml) de los sujetos que dieron su consentimiento informado por escrito por separado para esta parte del estudio. La participación en la investigación farmacogenómica fue opcional. Se recolectaron aproximadamente 105 a 115 ml de sangre total durante el estudio.

[0089] Número de sujetos (planificados y analizados): se planificó incluir aproximadamente 644 hombres y mujeres en este estudio. Un total de 652 sujetos elegibles de 72 centros en 8 países fueron aleatorizados y recibieron al menos 1 dosis de la medicación del estudio doble ciego (conjunto de análisis de seguridad); 636 sujetos tenían datos de eficacia iniciales y posteriores (conjunto de análisis por intención de tratar).

[0090] Diagnóstico y criterios principales de inclusión: sujetos masculinos o femeninos >18 años de edad que cumplían los criterios de diagnóstico de esquizofrenia del DSM-IV durante al menos 1 año antes del cribado, tenían una puntuación total en la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) durante los exámenes de detección de entre 70 y 120, inclusive, y al inicio del estudio de entre 60 y 120, inclusive, y tenían un índice de masa corporal (IMC) de > 17,0 kg/m2 a <40 kg/m2.

[0091] Producto de prueba, dosis y modo de administración, n° de lote: Paliperidona ER se suministró como una tableta en forma de cápsula de 6 mg para la prueba de tolerabilidad oral (número de lote 0617714/F40). Se suministró palmitato de paliperidona en forma de 25, 100 o 150 mg eq. suspensión inyectable (números de lote 06K22/F13 y 07D23/F13). Para la prueba de tolerabilidad oral, se administró diariamente una tableta de 6 mg de paliperidona ER (o la opción de risperidona oral 3 mg/día para sujetos en Malasia) durante 4 a 6 días. El día 1 del período de tratamiento doble ciego, 150 mg eq. de palmitato de paliperidona se inyectó en el músculo deltoides seguido de 25, 100 o 150 mg eq. Inyecciones intramusculares de palmitato de paliperidona los días 8, 36 y 64, inyectadas en el músculo deltoides o glúteo a discreción del investigador.

[0092] Terapia de referencia, dosis y modo de administración, número de lote: el placebo se suministró como una emulsión inyectable de Intralipid al 20% (200 mg/ml) (números de lote 06KJ4/F00 y 07F12/F00). Se administró una inyección los días 1, 8, 36 y 64.

[0093] Duración del tratam iento: el estudio consistió en una fase de detección y lavado de 7 días y un período de tratamiento doble ciego de 13 semanas, comenzando con la primera inyección en el músculo deltoides seguida de una segunda inyección una semana después. Todas las inyecciones después del Día 1 se administraron en el músculo deltoides o en el glúteo a discreción del investigador. Se administraron dos inyecciones posteriores a intervalos de 4 semanas.

CRITERIOS DE EVALUACIÓN:

[0094] Evaluaciones farmacocinéticas: Se siguió un procedimiento de muestreo de sangre escasa para estudiar los perfiles de concentración de paliperidona-tiempo. Los datos de concentración plasmática de paliperidona y tiempo se sometieron a un análisis de farmacocinética poblacional utilizando modelos de efectos mixtos no lineales, y los detalles se describen en un informe separado.

[0095] Evaluaciones/criterios de eficacia: el criterio de valoración principal fue el cambio en la puntuación total de la PANSS desde el inicio (es decir, el inicio del tratamiento doble ciego, día 1) hasta el final del período de tratamiento doble ciego (es decir, el día 92 o la última evaluación de referencia posterior). El criterio de valoración secundario clave de la eficacia fue el cambio en la Escala de Desempeño Personal y Social (PSP) desde el inicio hasta el final del período de tratamiento doble ciego. El otro criterio de valoración secundario de la eficacia fue el cambio en las puntuaciones de la gravedad de la impresión clínica global (CGI-S) desde el inicio hasta el final del período de tratamiento doble ciego. Otros criterios de valoración incluyeron el cambio desde el inicio en las calificaciones de los sujetos de la calidad del sueño y la somnolencia diurna mediante una escala analógica visual (EVA), el inicio del efecto terapéutico, la tasa de respuesta y el cambio desde el inicio al final en las subescalas de PANSS y los factores de Marder.

[0096] Evaluaciones de seguridad: la seguridad se controló mediante la evaluación de eventos adversos, escalas de calificación de síntomas extrapiramidales (EPS) (Escala de movimiento involuntario anormal [AIMS], Escala de calificación de Barnes Akathisia [BARS], Escala de calificación de Simpson y Angus [SAS]), resultados de pruebas de laboratorio clínico, mediciones de signos vitales, electrocardiogramas (ECG) y hallazgos del examen físico. Además, se evaluó la tolerabilidad de las inyecciones; los investigadores evaluaron los lugares de inyección y los sujetos evaluaron el dolor de la inyección.

MÉTODOS ESTADÍSTICOS:

[0097] Todos los sujetos aleatorios que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio doble ciego y tenían tanto la línea de base como al menos una medición de eficacia posterior a la línea de base (PANSS, PSP, o CGI-S) durante el período de tratamiento doble ciego se incluyeron en los análisis de eficacia por intención de tratar. La tasa general de error de tipo I para probar todas las dosis de palmitato de paliperidona frente a placebo tanto para el criterio de valoración principal (cambio en la puntuación total de la PANSS en el criterio de valoración) como para el criterio de valoración secundario clave de eficacia (cambio en la puntuación total de la PSP en el criterio de valoración) se controló en el segundo nivel de significancia de 0,05 lados. Las 2 familias de hipótesis (en cada familia, 3 comparaciones para cada una de las dosis de palmitato de paliperidona versus placebo) se probaron utilizando un procedimiento de control de acceso paralelo que se ajusta a la multiplicidad utilizando el método de Dunnett en cada familia de hipótesis y utilizando la desigualdad de Bonferroni entre diferentes familias de hipótesis. Este procedimiento se conoce como el procedimiento de gatekeeping paralelo basado en Dunnett-Bonferroni.

[0098] El cambio desde la línea de base en la puntuación PANSS total en cada visita y en el punto final se analizó usando un análisis del modelo de covarianza (ANCOVA). Se utilizó el método de la última observación trasladada (LOCF). El modelo incluyó el tratamiento y el país como factores y la puntuación total de la PANSS inicial como una covariable. El efecto del tratamiento se basó en la diferencia en el cambio medio de mínimos cuadrados. Se utilizó la prueba de Dunnett para ajustar las comparaciones múltiples de las 3 dosis de palmitato de paliperidona versus placebo. Se presentaron intervalos de confianza del 95% bilaterales no ajustados para la diferencia en el cambio medio de mínimos cuadrados de cada grupo de dosificación de palmitato de paliperidona en comparación con el placebo. Se exploraron las interacciones de la puntuación total de tratamiento PANSS por país y tratamiento por línea de base utilizando el mismo modelo ANCOVA que para el análisis del criterio de valoración principal. Si alguno de los términos era estadísticamente significativo en el nivel de significación bilateral predefinido de 0,10, se debían realizar evaluaciones adicionales del efecto de otras covariables para evaluar la naturaleza de la interacción e identificar las posibles causas. Además, para abordar la relación dosis-respuesta y facilitar la discusión de la selección de la dosis, se realizó un análisis para comparar las 3 dosis de palmitato de paliperidona activo entre sí sin ajuste para comparaciones múltiples.

[0099] El análisis del criterio de valoración secundario clave, el cambio en la puntuación de la PSP en el punto final, se realizó mediante un modelo ANCOVA con el tratamiento y el país como factores y la puntuación inicial como covariable. Se utilizó el enfoque de guarda de acceso paralelo basado en Dunnett-Bonferron para ajustar las pruebas múltiples.

[0100] Las comparaciones entre grupos de CGI-S se realizaron utilizando un modelo ANCOVA en los intervalos de cambio desde la línea de base, con el tratamiento y el país como factores y la puntuación de la línea de base como la covariable.

[0101] El cambio desde el inicio en el tiempo (caso observado) en la puntuación PANSS total fue explorado mediante el uso de efectos mixtos lineales modelos para medidas repetidas con el tiempo, el tratamiento, país, y el tratamiento por tiempo como factores y puntuación basal como covariable.

[0102] Se resumieron el número y el porcentaje de sujetos con eventos adversos de tratamiento emergente. Los eventos adversos de posible interés clínico se resumieron por separado, incluidos los eventos relacionados con EPS o cambios en los niveles séricos de glucosa o prolactina. Los cambios con respecto al valor inicial en las pruebas de laboratorio clínico, las mediciones de los signos vitales, los ECG, el peso corporal, el IMC y las puntuaciones de la escala EPS se resumieron por grupo de tratamiento. Los niveles de prolactina se resumieron por sexo. Los sujetos con valores potencialmente anormales o cambios en las pruebas de laboratorio clínico, signos vitales, parámetros ortostáticos y parámetros del ECG se resumieron según criterios predefinidos. Se presentaron distribuciones de frecuencia para la evaluación del investigador del sitio de inyección, y se presentaron estadísticas descriptivas para las puntuaciones de la EVA correspondientes a la evaluación del sujeto del dolor por inyección.

RESULTADOS:

[0103] La mayoría de los sujetos en los grupos de tratamiento de palmitato de paliperidona (56% - 61%) recibieron todas las 4 inyecciones en comparación con el 48% de los sujetos tratados con placebo. Las tasas de finalización también fueron más altas para los grupos de palmitato de paliperidona (52% - 55%) que para el grupo de placebo (43%). Se suspendieron más sujetos por falta de eficacia en el grupo de placebo (27%) en comparación con los grupos de palmitato de paliperidona (14% - 19%). Características demográficas y basales: Los grupos de tratamiento doble ciego estaban bien emparejados con respecto a las características demográficas y basales de la enfermedad y los antecedentes psiquiátricos. Los 636 sujetos que componían el conjunto de análisis por intención de tratar eran principalmente hombres (67%), racialmente diversos (54% blancos, 30% negros, 14% asiáticos, 1% de otras razas) y predominantemente entre las edades de 26 y 50 años (75%). La mayoría de los sujetos tenían un diagnóstico primario de esquizofrenia paranoide (88%) y eran muy sintomáticos, como lo indica una puntuación total media de la PANSS de 87,1 al inicio del estudio. Hubo diferencias notables entre países con respecto al IMC y el género, siendo más probablo que los sujetos inscritos en centros en los EE. UU. sean hombres y obesos (es decir, IMC >30 kg/m2) que los de los centros de otros países.

[0104] Farmacocinética: Un total de 488 sujetos que fueron asignados aleatoriamente para recibir tratamiento con palmitato de paliperidona tenían muestras de sangre farmacocinéticas programadas tomadas durante el transcurso del estudio. La concentración media antes de la dosis de paliperidona para el grupo de tratamiento de dosis de 25 mg eq. fue más alto el día 8, que es el resultado de la dosis de 150 mg eq. inicial el día 1. Después del día 8, las concentraciones de paliperidona disminuyeron y parecieron alcanzar niveles de estado estacionario en el día 92 según la inspección visual. La concentración media antes de la dosis de paliperidona para el grupo de tratamiento de 100 mg eq. permaneció en el mismo rango desde el día 8 en adelante. La concentración media antes de la dosis para el grupo de tratamiento de 150 mg eq. pareció aumentar hasta el último día del estudio, el día 92. La mediana de las concentraciones plasmáticas de paliperidona en el día 8 fue menor en sujetos con IMC alto (>25 a <30 kg/m2 y >30 kg/m2; sobrepeso/obesidad) en comparación con sujetos con un IMC bajo (<25 kg/m2) para los 3 grupos de dosis. Después del día 8, no se observaron tendencias consistentes para los 3 grupos de dosis de palmitato de paliperidona con respecto a las concentraciones plasmáticas de paliperidona en función de la clasificación del IMC basal.

[0105] Las concentraciones plasmáticas de paliperidona media y la mediana en el día 64 para el grupo de tratamiento de100 mg eq. fueron aproximadamente 2 veces más altos que los del grupo de tratamiento de 25 mg eq. Por tanto, el perfil farmacocinético de los grupos de dosis de 25 mg eq. y 100 mg eq. parecían ser menos proporcionales a la dosis, que es el resultado de la inyección de dosis inicial de palmitato de paliperidona de 150 mg eq. el día 1 en todos los grupos de tratamiento activo. Las concentraciones plasmáticas media y mediana de paliperidona en el día 64 para la dosis de 100 mg eq. eran aparentemente de dosis proporcional a la dosis en comparación con la dosis de 150 mg eq. Se observó una alta variabilidad entre sujetos en las concentraciones plasmáticas de paliperidona en los días 1 y 2 con un % CV de 118,9% (día 1) y 153,1% (día 2). Después del día 2, la variabilidad entre sujetos disminuyó y el % CV osciló entre 50,4 y 83,4%.

[0106] Análisis de eficacia primaria: Los sujetos adultos con esquizofrenia lograron mejoras estadísticamente significativas en la puntuación total de PANSS (criterio de valoración principal de eficacia) con las 3 dosis de palmitato de paliperidona en comparación con placebo (25 mg eq.: p = 0,034; 100 mg eq.: p <0,001; 150 mg eq.: p <0,001) basado en el análisis LOCF por intención de tratar y la prueba de Dunnett para controlar la multiplicidad.

Puntuación total de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo para la Esquizofrenia (PANSS): cambio desde el inicio hasta el punto final LOCF con el procedimiento de control de acceso paralelo basado en Dunnett-Bonferroni Estudio R092670-PSY-3007: Conjunto de análisis por intención de tratar)

Placebo (N = R092670 25 mg R092670 100 R092670 150 160) eq. (N = 155) mg eq. (N = 161) mg eq. (N = 160) Media inicial (DE) 86,8 (10,31) 86,9 (11,99) 86,2 (10,77) 88,4 (11,70) Punto final Media (DE) 83,9 (21,44) 78,8 (19,88) 74,6 (18,06) 75,2 (18,59) Cambio desde Media inicial (DE) -2,9 (19,26) -8,0 (19,90) -11,6 (17,63) -13,2 (18,48) Valor p (menos placebo)3 0,034 <0,001 <0,001

(Continuación)

Placebo (N R092670 25 mg R092670 100 R092670 150 = 160) eq. (N = 155) mg eq. (N = 161) mg eq. (N = 160) Dif. de Medios LS (SE) -5,1 (2,01) -8,7 (2,00) -9,8 (2,00) a Basado en el modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con tratamiento (Placebo, R09267025 mg eq., R092670 100 mg eq., R092670 150 mg eq.) y el país como factores, y el valor de referencia como covariable. Los valores de p se ajustaron por multiplicidad para compararlos con placebo usando la prueba de Dunnett.

Nota: un cambio negativo en la puntuación indica una mejora.______________________________________

[0107] Otros resultados de eficacia: Hubo un patrón de dosis-respuesta con respecto a la variable de eficacia primaria, con las disminuciones medias (mejoría) en la puntuación total de la PANSS en el punto final (LOCF).

[0108] Las interacciones de puntuación total PANSS de tratamiento por país y tratamiento por línea de base preespecificadas en el modelo de eficacia primario no fueron estadísticamente significativas al nivel 0,10. Además, un análisis exploratorio no proporcionó evidencia estadística de un efecto del IMC sobre el tratamiento.

[0109] Todos los 3 grupos de dosis de palmitato de paliperidona mostraron una mejoría estadísticamente significativa sobre el placebo en el cambio en la puntuación PANSS total en el Día 22 y en cada punto de tiempo posterior, y tan pronto como el Día 8 en los grupos de palmitato de paliperidona de 25 mg eq. y 150 mg eq.

[0110] Las mejoras medias en la puntuación PSP desde el inicio hasta el punto final, la medida de resultado de eficacia secundaria clave, mostró una respuesta a la dosis entre los 3 grupos palmitato de paliperidona (25 mg eq.: 2,9; 100 mg eq.: 6,1; 150 mg eq.: 8,3); todos fueron numéricamente más altos que la mejora media en la puntuación de PSP observada en el grupo de placebo (1,7). Basado en el análisis LOCF por intención de tratar de esta variable secundaria clave de eficacia, utilizando el procedimiento de control paralelo basado en Dunnett-Bonferroni para ajustar la multiplicidad, la mejora en los grupos de tratamiento de palmitato de paliperidona 100 y 150 mg eq. alcanzaron significación estadística (100 mg eq.: p = 0,007; 150 mg eq.: p <0,001) en comparación con el grupo placebo.

[0111] Los grupos de palmitato de paliperidona de 100 mg eq. y 150 mg eq. fueron estadísticamente significativamente superiores al placebo en la mejora de las puntuaciones CGI-S desde el inicio hasta el punto final (LOCF) (sin ajuste de multiplicidad, 100 mg eq.: p = 0,005; 150 mg eq.: p <0,001). Significativamente más sujetos tratados con palmitato de paliperidona 25 mg eq. (33,5%; p = 0,007), 100 mg eq. (41,0%; p <0,001) y 150 mg eq. (40,0%, p <0,001) alcanzaron el estado de respondedor (disminución del 30% o más en las puntuaciones totales de la PANSS) que con placebo (20,0%).

[0112] En base al análisis de LOCF por intención de tratar del cambio desde la línea de base hasta el punto final sin ajuste estadístico por multiplicidad, los grupos de palmitato de paliperidona de 100 y 150 mg eq. fueron estadísticamente significativamente superiores al grupo de placebo para los 5 factores de Marder PANSS (p<0,010). Las mejoras tanto en los síntomas negativos como en las puntuaciones del factor de pensamientos desorganizados fueron estadísticamente significativamente mayores en el grupo de palmitato de paliperidona de 25 mg eq. comparado con placebo (p = 0,032).

[0113] En base al análisis LOCF por intención de tratar usando un modelo ANCOVA sin ajuste por multiplicidad, la mejora media en la calidad del sueño en los grupos de palmitato de paliperidona de 100 mg eq. y 150 mg eq. fue estadísticamente significativa (p <0,001 yp = 0,026, respectivamente) en comparación con el placebo. Los cambios medios en la somnolencia diurna en los grupos de tratamiento con palmitato de paliperidona no fueron estadísticamente significativamente diferentes de los del grupo placebo (25 mg eq.: p = 0,541; 100 mg eq.: p = 0,340; 150 mg eq.: p = 0,261).

[0114] Resultados de seguridad: el palmitato de paliperidona, inyectado a una dosis de 150 mg eq. en el músculo deltoides seguido de 3 inyecciones intramusculares a dosis fijas de 25 mg eq., 100 mg eq. o 150 mg eq. los días 8, 36 y 64, fue generalmente bien tolerado por sujetos adultos con esquizofrenia durante este estudio de 13 semanas. En general, los resultados de seguridad y tolerabilidad fueron consistentes con estudios clínicos previos con palmitato de paliperidona y no se detectaron nuevas señales de seguridad.

El resumen general de los eventos adversos de tratamiento emergente se proporciona a continuación.

Resumen general de eventos adversos de tratamiento emergente

(Estudio R092670-PSY-3007: Conjunto de análisis de seguridad)

Placebo (N R092670 25 R092670 100 R092670 150 Total (N=652)

= 164)n mg eq. (N = mg eq. (N = mg eq. (N = n (%) (%) 160)n (%) 165)n (%) 163)n (%)

Posiblemente TEAEa 47 (28,7) 45 (28,1) 49 (29,7) 51 (31,3) 192 (29,4) relacionado

TEAE que provoca la muerte 0 0 0 1 (0,6) 1 (0,2) 1 o más TEAE graves 23 (14,0) 15 (9,4) 22 (13,3) 13 (8,0) 73 (11,2) TEAE que provoca la 11 (6,7) 10 (6,3) 10 (6,1) 13 (8,0) 44 (6,7) detención permanente

a Se incluyen en esta categoría las relaciones farmacológicas del estudio posibles, probables y muy probables. Los eventos adversos se codifican usando MedDRA versión 10,1

[0115] Hubo 1 muerte en un sujeto en el grupo de palmitato de paliperidona de 150 mg eq. después de retirarse del estudio debido a un evento adverso (accidente cerebrovascular) que se inició durante el estudio. Este sujeto recibió 2 inyecciones de la medicación del estudio, y la última inyección se administró aproximadamente 2 semanas antes de que muriera el sujeto. Si bien el investigador evaluó este evento como dudosamente relacionado con el tratamiento del estudio, una revisión no cegada del patrocinador evaluó que este evento posiblemente estuviera relacionado con el tratamiento del estudio.

[0116] El número de sujetos que experimentaron eventos adversos graves de tratamiento emergente fue mayor en el grupo placebo que en cualquiera de los grupos de palmitato de paliperidona (ver tabla anterior). Los eventos adversos más graves en todos los grupos de tratamiento fueron trastornos psiquiátricos (p. ej., esquizofrenia, trastorno psicótico) que probablemente fueron el resultado del curso natural de la esquizofrenia subyacente. Los eventos adversos que llevaron a la interrupción del estudio ocurrieron con una baja incidencia similar en todos los grupos de tratamiento.

[0117] Eventos adversos comunes de tratamiento emergente (>2% de los sujetos en cualquier grupo de tratamiento) que ocurrieron con más frecuencia en el grupo de palmitato de paliperidona total (los 3 grupos de dosis activa combinados) que en los sujetos tratados con placebo (es decir, >1 % de diferencia entre el grupo de palmitato de paliperidona combinado y el grupo de placebo) fueron: dolor en el lugar de la inyección, mareos, sedación, dolor en las extremidades y mialgia. Un examen de los eventos adversos de tratamiento emergente de posible importancia clínica no reveló informes de convulsiones o convulsiones, discinesia tardía, eventos dermatológicos, síndrome neuroléptico maligno, hipertermia, reacción anafiláctica, rabdomiólisis, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, o torsades de pointes.

[0118] En general, el tipo y la incidencia de eventos adversos de tratamiento emergente no difieren en función de las categorías de IMC de línea de base (normal: <25 kg/m2; sobrepeso: >25 a <30 kg/m2; obesos: >30 kg/m2).

[0119] La incidencia de acontecimientos adversos relacionados con EPS de tratamiento emergente fue baja y comparable a placebo. La acatisia fue el evento adverso relacionado con SEP informado con mayor frecuencia (4,9% para el grupo de placebo y 1,3%, 4,8%, 5,5% para los grupos de palmitato de paliperidona 25, 100 y 150 mg eq., respectivamente). Ninguno de los eventos adversos relacionados con EPS notificados en sujetos que recibieron palmitato de paliperidona fue grave o limitó el tratamiento, y solo uno fue grave (rigidez musculoesquelética). Los resultados de las escalas de calificación de EPS y el uso de medicación anti-EPS fueron consistentes en indicar que el palmitato de paliperidona se asoció con una baja incidencia de EPS.

[0120] No hay cambios medios clínicamente relevantes desde el inicio hasta el punto final en frecuencias cardíacas supinas o de pie eran evidentes para cualquiera de las dosis de palmitato de paliperidona. Un porcentaje bajo similar de sujetos tuvo una frecuencia de pulso de >100 lpm con un aumento de >15 lpm en los grupos de placebo y palmitato de paliperidona (6% a 11% para mediciones de pie; 2% a 5% para mediciones en decúbito supino).

[0121] La evaluación de los datos de ECG no demostró evidencia de prolongación del QTc clínicamente significativa con palmitato de paliperidona a dosis de hasta 150 mg eq. Ningún sujeto tuvo un valor máximo de QTcLD >480 ms o un cambio máximo en QTcLD >60 ms durante el estudio.

[0122] Los aumentos en el peso corporal con palmitato de paliperidona durante el período de tratamiento doble ciego de 13 semanas eran modestos de una manera relacionada con la dosis, con un promedio de 0,4, 0,7, y 1,4 kg para los grupos de 25 mg eq., 100 mg eq., y 150 mg eq., respectivamente (-0,2 kg para placebo); los cambios medios correspondientes en el IMC desde el inicio hasta el punto final fueron 0,1,0,3 y 0,5 kg/m2, respectivamente (-0,1 kg/m2 para el placebo). Se observó un aumento de peso clínicamente relevante de al menos un 7% con respecto al valor inicial en el 13% de los sujetos que recibieron la dosis más alta de palmitato de paliperidona (en comparación con el 5% para el placebo).

[0123] De acuerdo con la farmacología conocida de paliperidona, se observaron aumentos en los niveles de prolactina con mayor frecuencia en sujetos que recibieron palmitato de paliperidona, con el mayor aumento observado en el grupo de 150 mg eq. En general, hubo una baja incidencia de eventos adversos potencialmente relacionados con la prolactina, a pesar de la propensión conocida del palmitato de paliperidona para aumentar los niveles séricos de prolactina. Esto sugiere que la importancia clínica de este aumento en los niveles de prolactina sérica es de importancia clínica cuestionable.

[0124] En base a los cambios medios desde el inicio hasta el punto final y la aparición de valores de pruebas de laboratorio marcadamente anormales de tratamiento emergente y eventos adversos relacionados con hallazgos anormales de analitos de laboratorio, excepto para la prolactina, los efectos del palmitato de paliperidona en los resultados de química y hematología. Las pruebas de laboratorio (incluidas las pruebas de función hepática y renal, los niveles de lípidos séricos y los niveles de glucosa) no mostraron diferencias clínicamente relevantes con las del placebo.

[0125] La tolerabilidad de sitio de la inyección local era buena. Las apariciones de induración, enrojecimiento o hinchazón evaluadas por el personal ciego del estudio fueron infrecuentes, generalmente leves, disminuyeron con el tiempo y una incidencia similar para los grupos de palmitato de paliperidona y placebo. Las calificaciones de los investigadores del dolor por inyección fueron similares para los grupos de placebo y palmitato de paliperidona.

LIMITACIONES DEL ESTUDIO:

[0126] Este estudio investigó la eficacia y seguridad de palmitato de paliperidona para el tratamiento agudo de la esquizofrenia durante 13 semanas y no proporciona información sobre el tratamiento a largo plazo. El estudio no fue diseñado para detectar diferencias entre las dosis de palmitato de paliperidona; por lo tanto, las tendencias relacionadas con la dosis en cuanto a eficacia y seguridad solo se pueden describir de manera descriptiva. El estudio tampoco fue diseñado para demostrar eficacia en subgrupos específicos de sujetos, como los de un país en particular. Se utilizó un servicio de calificación ciego, centralizado e independiente para realizar todas las calificaciones de PANSS, PSP y CGI-S para todos los sujetos inscritos en sitios de EE. UU. Los investigadores de estos sitios no completaron ninguna de las calificaciones, lo que habría proporcionado una referencia para las calificaciones proporcionadas por el servicio de calificación. Por lo tanto, los datos de este estudio no pueden usarse para evaluar completamente la utilidad de usar evaluadores independientes cegados para detectar diferencias de tratamiento.

CONCLUSIÓN:

[0127] Todas las 3 dosis de palmitato de paliperidona a prueba en este estudio - 25, 100 y 150 mg eq. - fueron eficaces en sujetos adultos con esquizofrenia que experimentaban esquizofrenia agudamente exacerbada. Específicamente, los resultados de la variable principal de eficacia (cambio desde el valor inicial al final en la puntuación total de la PANSS) demostraron la superioridad estadística del palmitato de paliperidona 25 mg eq., 100 mg eq. y 150 mg eq. sobre placebo. También se observó una mejora significativamente mayor en el funcionamiento personal y social de los sujetos (medida por la puntuación PSP) para las dosis de palmitato de paliperidona de 100 mg eq. y 150 mg eq. comparadas con placebo, y la mejora global fue validada por un cambio CGI-S favorable y estadísticamente significativo para estos 2 grupos de dosis. Hubo una respuesta a la dosis en los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios (PANSS, PSP y CGI-S). Las 3 dosis de palmitato de paliperidona, incluida la dosis más alta de 150 mg eq., fueron bien toleradas, lo que sugiere una relación beneficio-riesgo positiva en el rango de dosis actualmente estudiado. No se detectó ninguna nueva señal de seguridad.

Figuras

[0128] Las figuras 1-3 representan gráficamente la simulación de modelo de farmacocinética observada frente a población para concentraciones plasmáticas de paliperidona. La línea indica los valores medianos calculados a partir de la simulación farmacocinética poblacional. El sombreado indica un intervalo de predicción del 90% que representa la variabilidad entre y dentro del sujeto, obtenida usando la simulación farmacocinética poblacional. Los círculos indican las concentraciones plasmáticas de paliperidona observadas. Las flechas indican los días en que se administró la inyección de palmitato de paliperidona. Como se desprende de las figuras, los perfiles plasmáticos proporcionados al iniciar paliperidona con 150 mg eq. seguido de una dosis posterior de 100 o 150 durante los días 1-36, proporciona un rápido aumento a los niveles de dosis terapéutica. Lo más preferiblemente, la dosificación de paliperidona a los pacientes debe mantenerse dentro del ±25%, preferiblemente el 20% de las concentraciones plasmáticas medias proporcionadas en estas cifras para los días 1-36. Para pacientes cuya dosificación continúa a 100 mg eq. preferiblemente, la dosificación de paliperidona a los pacientes debe mantenerse dentro del ±25%, preferiblemente el 20% de las concentraciones plasmáticas medias proporcionadas en las Figuras 2 para los días 1-64. Para pacientes cuya dosificación continúa a 150 mg eq. preferiblemente, la dosificación de paliperidona a los pacientes debe mantenerse dentro del ±25%, preferiblemente el 20% de las concentraciones plasmáticas medias proporcionadas en las Figuras 3 para los días 1-64.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Palmitato de paliperidona para su uso en el tratamiento de un paciente psiquiátrico mediante un régimen de dosificación que comprende:

(1) administrar por vía intramuscular en el deltoides de un paciente que necesita tratamiento una primera dosis de carga de aproximadamente 100 mg-eq. hasta aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida el primer día de tratamiento;

(2) administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides del paciente que necesita tratamiento una segunda dosis de carga de aproximadamente 100 mg-eq. hasta aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida en el día 6 al 10 de tratamiento; y

(3) administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides o glúteo del paciente que necesita tratamiento una dosis de mantenimiento de aproximadamente 25 mg-eq. hasta aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona en una formulación de liberación sostenida del día 34 al 38 de tratamiento; y en donde la formulación de liberación sostenida es una suspensión acuosa de nanopartículas.

2. Palmitato de paliperidona para su uso según la reivindicación 1, en donde dicho régimen de dosificación comprende

(a) administrar por vía intramuscular en el deltoides de un paciente que necesita tratamiento una primera dosis de carga de aproximadamente 100 mg-eq. hasta aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida el primer día de tratamiento;

(b) administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides del paciente que necesita tratamiento una segunda dosis de carga de aproximadamente 100 mg-eq. hasta aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida en el octavo día de tratamiento; y

(c) administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides o glúteo del paciente que necesita tratamiento una dosis de mantenimiento de aproximadamente 25 mg-eq. hasta aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona en una formulación de liberación sostenida el día 36 de tratamiento; y en donde la formulación de liberación sostenida es una suspensión acuosa de nanopartículas.

3. Palmitato de paliperidona para su uso en el tratamiento de un paciente psiquiátrico con insuficiencia renal mediante un régimen de dosificación que comprende

(a) administrar por vía intramuscular en el deltoides de un paciente psiquiátrico con insuficiencia renal que necesita tratamiento una primera dosis de carga de aproximadamente 75 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida el primer día de tratamiento;

(b) administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides del paciente que necesita tratamiento una segunda dosis de carga de aproximadamente 75 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida en el día 6 al 10 de tratamiento; y

(c) administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides o glúteo del paciente que necesita tratamiento una dosis de mantenimiento de aproximadamente 25 mg-eq. hasta aproximadamente 75 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona en una formulación de liberación sostenida del día 34 al 38 de tratamiento; y en donde la formulación de liberación sostenida es una suspensión acuosa de nanopartículas.

4. Palmitato de paliperidona para su uso según la reivindicación 3, en donde dicho régimen de dosificación comprende

(b) administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides del paciente que necesita tratamiento una segunda dosis de carga de aproximadamente 75 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida en el octavo día de tratamiento; y

(c) administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides o glúteo del paciente que necesita tratamiento una dosis de mantenimiento de aproximadamente 25 mg-eq. a aproximadamente 50 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona en una formulación de liberación sostenida el día 36 de tratamiento; y

en donde la formulación de liberación sostenida es una suspensión acuosa de nanopartículas.

5. Palmitato de paliperidona para su uso en el tratamiento de un paciente psiquiátrico mediante un régimen de dosificación que comprende

(a) administrar por vía intramuscular en el deltoides de un paciente que necesita tratamiento una primera dosis de carga de aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida el primer día de tratamiento;

(b) administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides del paciente que necesita tratamiento una dosis de mantenimiento de aproximadamente 25 mg-eq. a aproximadamente 100 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida en el día 6 al 10 de tratamiento; y (c) administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides o glúteo del paciente que necesita tratamiento una dosis de mantenimiento de aproximadamente 25 mg-eq. a aproximadamente 100 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona en una formulación de liberación sostenida del día 34 al 38 de tratamiento; y donde la formulación de liberación sostenida es una suspensión acuosa de nanopartículas.

6. Palmitato de paliperidona para uso según la reivindicación 5, en donde dicho régimen de dosificación comprende (a) administrar por vía intramuscular en el deltoides de un paciente que necesita tratamiento una primera dosis de carga de aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida el primer día de tratamiento;

(b) administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides del paciente que necesita tratamiento una dosis de mantenimiento de aproximadamente 25 mg-eq. a aproximadamente 100 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona formulado en una formulación de liberación sostenida en el octavo día de tratamiento; y (c) administrar por vía intramuscular en el músculo deltoides o glúteo del paciente que necesita tratamiento una dosis de mantenimiento de aproximadamente 25 mg-eq. a aproximadamente 100 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona en una formulación de liberación sostenida el día 36 de tratamiento; y

7. El palmitato de paliperidona para su uso según la reivindicación 2, en donde la primera dosis de carga es 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona.

8. El palmitato de paliperidona para su uso según la reivindicación 2, en donde la primera dosis de carga es 100 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona.

9. El palmitato de paliperidona para su uso según la reivindicación 2, en donde la segunda dosis de carga es 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona.

10. El palmitato de paliperidona para su uso según la reivindicación 2, en donde la segunda dosis de carga es 100 mgeq. de paliperidona como palmitato de paliperidona.

11. El palmitato de paliperidona para uso según la reivindicación 2, en donde la primera dosis de carga y la segunda dosis de carga son 150 mg-eq. de paliperidona como palmitato de paliperidona.

12. El palmitato de paliperidona para uso según la reivindicación 2, en donde la primera dosis de carga y la segunda dosis de carga son 150 mg de paliperidona como palmitato de paliperidona.

13. El palmitato de paliperidona para su uso según la reivindicación 1, reivindicación 3 o reivindicación 5, en donde la dosis de mantenimiento de una formulación de liberación sostenida de palmitato de paliperidona se administra mensualmente en el músculo deltoides o glúteo del paciente psiquiátrico que lo necesita después del día 30 de tratamiento.

14. El palmitato de paliperidona para su uso según la reivindicación 2, la reivindicación 4 o la reivindicación 6, en donde el paciente psiquiátrico necesita tratamiento para la psicosis.

15. El palmitato de paliperidona para su uso según la reivindicación 2, la reivindicación 4 o la reivindicación 6, en donde el paciente psiquiátrico necesita tratamiento para la esquizofrenia.

16. El palmitato de paliperidona para su uso según la reivindicación 2, la reivindicación 4 o la reivindicación 6, en donde el paciente psiquiátrico necesita tratamiento para el trastorno bipolar.

17. El palmitato de paliperidona para su uso según la reivindicación 2, la reivindicación 4 o la reivindicación 6, en donde el paciente psiquiátrico necesita tratamiento para un trastorno mental seleccionado del grupo que consiste en esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo.

18. El palmitato de paliperidona para su uso según la reivindicación 15 o la reivindicación 17, en donde el paciente psiquiátrico necesita tratamiento para un trastorno mental seleccionado del grupo que consiste en esquizofrenia, tipo paranoide, (295.30), esquizofrenia, desorganizada (295.10), Esquizofrenia, tipo catatónico, (295.20), esquizofrenia, tipo indiferenciado (295.90), esquizofrenia, tipo residual (295.60) y trastorno esquizofreniforme (295,40).

19. El palmitato de paliperidona para su uso según la reivindicación 17, en donde el trastorno mental es un trastorno esquizoafectivo.

20. El palmitato de paliperidona para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde las nanopartículas en la suspensión acuosa de nanopartículas tienen un tamaño medio de partícula (d50) de 1600 nm a 400 nm.

21. El palmitato de paliperidona para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde las nanopartículas en la suspensión acuosa de nanopartículas tienen un tamaño de partícula medio (d50) de 1400 nm a 900 nm.

22. El palmitato de paliperidona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde la suspensión acuosa de nanopartículas comprende nanopartículas, un tensioactivo, un agente de suspensión y, opcionalmente, uno o más ingredientes adicionales seleccionados del grupo que consiste en conservantes, tampones y agentes isotonizantes.