KR20190049933A - 장기 작용성 주사가능 팔리페리돈 에스테르와 관련된 투여 요법 - Google Patents

장기 작용성 주사가능 팔리페리돈 에스테르와 관련된 투여 요법 Download PDF

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알퐁스 얀느 보우터스
고팔 스리하리
쿠스마카르 비벡
에이치. 르윈-브리스코 피터
삼타니 마헤시
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 장기 작용성 주사가능 팔리페리돈 팔미테이트 제형을 이용하여 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

장기 작용성 주사가능 팔리페리돈 에스테르와 관련된 투여 요법{DOSING REGIMEN ASSOCIATED WITH LONG ACTING INJECTABLE PALIPERIDONE ESTERS}
본 발명은 장기 작용성 주사가능 팔리페리돈 팔미테이트 제형을 이용한 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
항정신병 의약은 정신분열증, 분열정동형 장애, 및 정신분열형 장애의 치료에서 중심이다. 종래의 항정신병약은 1950년대 중반에 도입되었다. 이들 전형적인 또는 1세대 약물은 보통 정신분열증의 양성 증상을 조절함에 있어서 효과적이지만, 당해 질환과 관련된 인지 손상 또는 음성 증상을 완화시키는 데는 덜 효과적이다. 리스페리돈 및 올란자핀에 의해 전형화되는, 이례적인 항정신병약 또는 2세대 약물이 1990년대에 개발되었으며, 일반적으로 정신분열증과 관련된 양성 및 음성 증상 둘 모두에 대한 유효성을 특징으로 한다.
팔리페리돈 팔미테이트는 팔리페리돈(9-하이드록시-리스페리돈)의 팔미테이트 에스테르이며, 2세대의, 이례적 항정신병 약물의 특징적인 도파민 D2 및 세로토닌 (5-하이드록시트립타민 유형 2A) 길항작용을 나타내는 모노아민성 길항제이다. 팔리페리돈은 리스페리돈의 주요 활성 대사산물이다. 정신분열증의 치료 및 효과의 유지를 위하여 정제 제형으로서, 지속 방출형(extended release, ER) 삼투압 조절 방출식 경구 전달(OROS) 팔리페리돈이 미국에서 판매된다.
팔리페리돈 팔미테이트는 정신분열증 및 항정신병 의약으로 보통 치료되는 다른 질환의 치료를 위하여 장기 작용성의, 근육내(i.m.), 주사가능 수성 나노현탁액으로서 개발되고 있다. 매우 낮은 수용성 때문에, 팔리페리돈 팔미테이트와 같은 팔리페리돈 에스테르는 팔리페리돈으로 가수분해되어 전신 순환계에서 이용가능해지기 전에 근육내 주사 후 천천히 용해된다.
이들 정신 질환을 가진 많은 환자는 이용가능한 경구용 항정신병 의약으로 증상 안정성을 달성하지만; 최대 75%가 매일 경구 치료 요법을 고수하는데 어려움이 있으며, 즉, 순응성 문제를 갖는 것으로 추정된다. 고수의 문제는 종종 증상의 악화, 최적에 못 미치는 치료 응답, 빈번한 재발 및 재입원, 및 재활 및 사회심리적 치료로부터 이득을 얻지 못함을 야기한다.
팔리페리돈 팔미테이트 주사제는 한 달에 한번 투여될 때 팔리페리돈의 지속적인 혈장 농도를 제공하기 위해 개발되었으며, 이것은 투여에서의 순응성을 크게 향상시킬 수 있다. 팔리페리돈 팔미테이트는 미국 특허 제6,577,545호 및 제6,555,544호에 개시된 수성 나노 현탁액으로서 제형화되었다. 그러나, 이 제형의 임상 시험으로부터 데이터를 분석한 후, 이들 주사제로부터의 팔리페리돈의 흡수가 원래 예상했던 것보다 훨씬 더 복잡한 것으로 발견되었다. 부가적으로, 환자에서 팔리페리돈의 잠재적인 치료적 혈장 수준을 얻는 것이 정상 상태 농도가 도달될 때까지는 주사 부위에 의존하는 것으로 밝혀졌다. 팔리페리돈으로 환자를 치료하기 위한 최적의 혈장 농도-시간 프로파일을 보장하는 어려운 성질로 인하여, 치료를 필요로 하는 환자에서 이 목표를 이루는 투여 요법을 개발하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 치료의 첫째 날에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 100 mg-eq. 내지 약 150 mg-eq.의 제1 로딩 용량을 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 치료 약 6일째 내지 10일째에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 100 mg 내지 약 150 mg-eq의 제2 로딩 용량을 근육내 투여하는 단계; 및 치료 약 34일 째 내지 약 38일째에 서방성 제형의 팔리페리돈 에스테르로서 팔리페리돈 약 25 내지 약 150 mg-eq.의 유지 용량을 둔근에 근육내 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 정신과 환자에게 팔리페리돈 에스테르를 투여하기 위한 투여 요법이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 치료 첫째 날에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 100 mg-eq. 내지 약 150 mg-eq.의 제1 로딩 용량을 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 치료 약 6일째 내지 10일째에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 100 mg 내지 약 150 mg-eq의 제2 로딩 용량을 근육내 투여하는 단계; 및 제2 로딩 용량 날짜로부터 대략 매달 서방성 제형의 팔리페리돈 에스테르로서 팔리페리돈 약 25 내지 약 150 mg-eq.의 유지 용량을 둔근에 근육내 투여하는 단계를 포함하는 치료를 필요로 하는 정신과 환자에게 팔리페리돈 에스테르를 투여하기 위한 투여 요법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 치료 첫째 날에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 100 mg-eq. 내지 약 150 mg-eq의 제1 로딩 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 치료 8일째에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 100 mg-eq. 내지 약 150 mg-eq.의 제2 로딩 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 및 치료의 약 34일째 내지 38일째에 서방성 제형의 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 25 mg-eq. 내지 약 75 mg-eq.의 유지 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근 또는 둔근에 근육내 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 정신과 환자에게 팔리페리돈 팔미테이트를 투여하기 위한 투여 요법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 치료 첫째 날에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 150 mg-eq의 제1 로딩 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 치료 8일째에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 100 mg-eq.의 제2 로딩 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 및 제2 로딩 용량의 날짜로부터 대략 매달 서방성 제형의 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 25 mg-eq. 내지 약 75 mg-eq.의 유지 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근 또는 둔근에 근육내 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 정신과 환자에게 팔리페리돈 팔미테이트를 투여하기 위한 투여 요법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 치료 첫째 날에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 150 mg-eq.의 제1 로딩 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 치료 8일째에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 100 mg-eq.의 제2 로딩 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 및 제2 로딩 용량의 날짜로부터 대략 매달 서방성 제형의 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약75 mg-eq.의 유지 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근 또는 둔근에 근육내 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 정신과 환자에게 팔리페리돈 팔미테이트를 투여하기 위한 투여 요법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 치료 첫째 날에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 75mg-eq의 제1 로딩 용량을 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 치료 약 6일째 내지 10일째에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 75 mg-eq의 제2 로딩 용량을 근육내 투여하는 단계; 및 치료 약 34일째 내지 약 38일째에 서방성 제형의 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 25 mg-eq. 내지 약 75 mg-eq의 유지 용량을 둔근에 근육내 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 신장 손상 정신과 환자에게 팔리페리돈 에스테르를 투여하기 위한 투여 요법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 치료 첫째 날에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 100mg-eq의 제1 로딩 용량을 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 치료 약 6일째 내지 10일째에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 75 mg-eq의 제2 로딩 용량을 근육내 투여하는 단계; 및 제2 로딩 용량의 날짜로부터 대략 매달 서방성 제형의 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 25 mg-eq. 내지 약 75 mg-eq의 유지 용량을 둔근에 근육내 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 신장 손상 정신과 환자에게 팔리페리돈 에스테르를 투여하기 위한 투여 요법이 제공된다.
본 발명의 추가 실시 형태에서, 치료 첫째 날에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 75 mg-eq.의 제1 로딩 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 치료 8일째에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 75 mg-eq의 제2 로딩 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 및 치료 약 34일째 내지 38일째에 서방성 제형의 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 25 mg-eq. 내지 약 50 mg-eq.의 유지 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근 또는 둔근에 근육내 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 정신과 환자에게 팔리페리돈 팔미테이트를 투여하기 위한 투여 요법이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 치료의 첫째 날에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 150 mg-eq.의 제1 로딩 용량을 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 그후 치료 약 6일째 내지 10일째에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 25 mg-eq. 내지 약 100 mg-eq의 제2 유지 용량을 근육내 투여하는 단계; 및 치료 약 34일째 내지 약 38일째에 서방성 제형의 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 25 내지 약 100 mg-eq.의 유지 용량을 둔근에 근육내 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 정신과 환자에게 팔리페리돈 에스테르를 투여하기 위한 투여 요법이 제공된다.
본 발명의 추가 실시 형태에서, 치료 첫째 날에 서방성 제형의 팔리페리돈 팔미테이트 에스테르로서 팔리페리돈 약150 mg-eq.의 제1 로딩 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 그후 치료 8일째에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 25 mg-eq. 내지 약 100 mg-eq.의 유지 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여하는 단계; 및 치료 약 34일째 내지 38일째에 서방성 제형의 팔리페리돈 팔미테이트로서 팔리페리돈 약 25 mg-eq. 내지 약 100 mg-eq.의 유지 용량을 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근 또는 둔근에 근육내 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 정신과 환자에게 팔리페리돈 팔미테이트를 투여하기 위한 투여 요법이 제공된다.
본 발명의 이 목적 및 기타 목적과 이점은 본 출원의 검토로부터 이해될 수 있다.
<도 1>
도 1은 1일에 삼각근에 팔리페리돈 팔미테이트 150 mg eq., 및 이어서 8, 36 및 64일에 삼각근 또는 둔근에 25 mg eq.에 대한 혈장 팔리페리돈 농도의 관찰 대 집단 약동학 모델 시뮬레이션을 도시한 도면.
<도 2>
도 2는 1일에 삼각근에 팔리페리돈 팔미테이트 150 mg eq., 및 이어서 8, 36 및 64일에 삼각근 또는 둔근에 100 mg eq.에 대한 혈장 팔리페리돈 농도의 관찰 대 집단 약동학 모델 시뮬레이션을 도시한 도면.
<도 3>
도 3은 1일에 삼각근에 팔리페리돈 팔미테이트 150 mg eq., 및 이어서 8, 36 및 64일에 삼각근 또는 둔근에 150 mg eq.에 대한 혈장 팔리페리돈 농도의 관찰 대 집단 약동학 모델 시뮬레이션을 도시한 도면.
본 발명자들은 임상 데이터의 방대한 분석 후, 팔리페리돈 팔미테이트의 용해 속도-제한된 흡수로 인하여 팔리페리돈 팔미테이트가 표변하는 동력학적 특성을 나타내며 여기서 겉보기 반감기는 흡수 속도 상수에 의해 조절됨을 발견하였다. 부가적으로, 주사된 약물 제품의 부피도 겉보기 속도 상수에 영향을 준다. 삼각근 주사제가 초기 혈장 농도의 더 빠른 상승을 야기하여, 잠재적인 치료 농도의 신속한 획득을 촉진함도 발견되었다. 결과적으로, 환자가 팔리페리돈의 신속한 치료 농도를 획득하는 것을 촉진하기 위하여, 삼각근에 팔리페리돈 팔미테이트의 초기 로딩 용량을 제공하는 것이 바람직하다. 로딩 용량은 팔리페리돈 팔미테이트 형태로 제공된 팔리페리돈 약 100 mg-eq. 내지 약 150 mg-eq.이어야 한다. 첫번째 또는 더욱 바람직하게는 두번째 로딩 용량 주사 후 환자는 그들의 혈장에서 팔리페리돈의 정상 상태 농도에 접근할 것이며 그 후 삼각근 또는 둔근에 주사될 수 있다. 그러나, 환자는 둔근에 추가 주사를 맞는 것이 바람직하다.
이러한 발견들을 고려하면, 환자가 팔리페리돈의 치료적 혈장 수준을 획득하기 위하여 권장되는 투여 요법은 환자가 치료 1일에 팔리페리돈 팔미테이트의 제1 용량을 받고, 이어서 치료 6 내지 10일에 제2 용량을 받은 후, 치료의 34일 내지 38일에 또는 제2 용량 후 1개월 ±7일마다 제3 용량을 받는 것이다. 더욱 바람직하게는 환자는 치료 1일에 제1 용량이, 8일에 제2 용량이 그리고 36일 또는 약 36일에 또는 제2 용량 후 약 1개월 ±3 일마다 제3 용량이 투여될 것이다. 처음 두 용량은 바람직하게는 삼각근에 주사될 것이다. 그후 팔리페리돈 팔미테이트는 그후 대략 한달에 한번(예를 들어, 1개월 ±7일마다 또는 대략 4주마다 한번씩) 주사에 의해 투여될 것이다. 팔리페리돈의 잠재적인 치료적 혈장 수준이 팔리페리돈 팔미테이트 에스테르로서 팔리페리돈 150 mg-eq의 적어도 제1 로딩 용량에서 획득됨을 확실히 하기 위하여, 치료 1일에 투여되어야 한다. 바람직하게는 처음 두 용량은 환자에 의해 팔리페리돈의 잠재적 치료 혈장 수준이 획득되도록 하기 위하여 팔리페리돈 팔미테이트 에스테르로서 팔리페리돈 약 100 mg-eq. 내지 약 150 mg-eq.의 로딩 용량일 것이다. 그후 후속 용량은 1개월(±7일) 당 약 25 mg-eq. 내지 150 mg-eq.의 치료 유지 용량으로 낮아질 것이다. 바람직하게는 유지 용량은 약 25 mg eq. 내지 약 100 mg eq일 것이며; 더욱 바람직하게는 유지 용량은 약 25 mg eq. 내지 약 75 mg eq일 것이며; 그리고 가장 바람직하게는 유지 용량은 처음에는 약 50 mg eq.일 것이며, 또는 더욱 바람직하게는 유지 용량은 처음에는 약 75 mg eq.일 것이며 이것은 삼각근 또는 둔근 내로 근육내 투여될 수 있지만 더욱 바람직하게는 둔근에 투여될 것이다. 당업자는 유지 용량이 환자 상태를 고려하여(의약에 대한 응답 및 신장 기능) 상향 또는 하향 조절될 수 있음을 이해할 것이다.
팔리페리돈은 주로 신장을 통해 제거되므로, 신장 손상을 가진 환자는 팔리페리돈 팔미테이트의 근육내 주사 후 팔리페리돈에의 더 높은 총 노출을 가질 것이다. 신장 손상을 가진 환자의 경우, 신장 손상을 가진 환자의 증가된 노출 수준을 고려하여 로딩 용량을 조정하는 것이 바람직할 것이다. 경도의 신장 손상을 가진 환자의 경우, 로딩 용량은 처음 두 로딩 용량에 있어서 75 mg-eq.로 감소되어야 한다. 유지 용량은 약 25 mg-eq. 내지 약 75 mg-eq. 범위여야 하며 더욱 바람직하게는 약 25 mg-eq. 내지 약 50 mg-eq.의 범위여야 한다. 용량은 치료 1일에, 그리고 이어서 치료 6일 내지 10일에 두번째 용량이, 이어서 치료 34일 내지 38일에 세번째 용량이 투여될 것이다. 더욱 바람직하게는 환자는 치료 1일에 제1 용량이, 8일에 제2 용량이 그리고 36일에 제3 용량이 투여될 것이다. 처음 두 용량은 바람직하게는 삼각근에 주사될 것이다. 그후 팔리페리돈 팔미테이트는 그후 대략 한달에 한번(예를 들어, 1개월 ㅁ7일마다 한번 또는 4주마다 한번씩) 주사에 의해 투여될 것이다. 이 특허 출원의 목적상, 신장 기능은 보통 크레아티닌 제거에 의해 측정되는(24-시간 소변 수집으로부터 가장 잘 계산됨) 사구체 여과 속도(GFR)에 의해 추정된다. 크레아티닌 제거는 문헌[Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; vol 16. pages 31-41]에 개시된 바처럼, 혈청 크레아티닌 농도에 기초한 콕크로프트 및 가울트 방법(Cockcroft and Gault method)에 의해 추정될 수 있다. 경도의 신장 손상을 가진 환자는 50 내지 < 80 mL/min의 크레아티닌 제거를 갖는다.
팔리페리돈 팔미테이트의 제2 시작 용량은 제1 용량 후 약 1주일(6-10일)에 주어질 것이 권장된다. 용량을 건너뛰는 것을 피하기 위하여, 환자는 1주일 시점 전 또는 후 2일에 제2 용량이 주어질 수 있다. 이와 유사하게, 요법 시작 후 제3 및 후속 주사는 매달 주어질 것이 권장된다. 매달 용량을 건너뛰는 것을 피하기 위하여, 환자는 매달 시점 전 또는 후 최대 7일에 주사가 주어질 수 있다.
시작 후, 팔리페리돈 팔미테이트의 권장되는 주사 사이클은 매달이다. 마지막 주사 이후 6주 미만이 경과되면, 이전에 안정화된 용량이 가능한 빨리 투여되어야 하며, 이어서 매달 간격으로 주사가 이어져야 한다.
마지막 주사 후 6주보다 많이 경과되면, 환자가 이전에 안정화되었던 동일한 용량을 이용한 재시작이 하기 방식으로 재개되어야 한다:1) 가능한 실용적으로 빠른 삼각근 주사, 및 이어서 2) 1주 후 다른 삼각근 주사, 및 3) 매달 간격으로 삼각근 또는 둔근 투여의 재개.
마지막 주사 후 6개월보다 많이 경과하면, 상기한 대로 다시 시작하는 것이 권장된다.
부가적으로, 이 환자 집단에서는 바늘 길이와 BMI 지수가 원하는 시간 계획내에 팔리페리돈의 치료 농도를 환자가 획득하도록 하기 위해 고려되어야 하는 두 가지 관련 변수이다. BMI가 높은 환자는 팔리페리돈의 혈장 농도가 낮으며 치료 응답이 덜하다. 고 BMI 환자에서 낮은 초기 혈장 농도는 근육내로의 깊은 주사 대신, 지방 조직내로의 의도하지 않은 부분적 또는 완전한 주사로 인한 것일 가능성이 많다. 그러나, 일단 정상 상태 혈장 농도가 얻어지면 BMI는 더이상 혈장 농도 또는 임상 효능에 영향을 주지 않는다. 이들 관찰로부터 <90 ㎏ (< 200 lb) 체중의 환자의 경우 2.54 ㎝ (1-인치) 바늘이 삼각근 주사에 있어서 근육 조직에 도달하기 위하여 주사에 사용하기 적절한 길이일 것이며 바람직하게는 23 게이지 바늘인 것으로 결정되었다. 그러나, 고 BMI , ≥90 ㎏ (≥ 200 lb) 환자의 경우, 3.8 ㎝ (1.5-인치) 바늘이 삼각근 주사에 사용되어야 한다. 둔근 주사의 경우, 3.8 ㎝ (1.5-인치) 바늘이 사용되어야 한다. 바람직하게는 3.8 ㎝ (1.5-인치) 바늘은 22-게이지 바늘일 것이다.
팔리페리돈 에스테르는 벤즈이속사졸 유도체의 화학적 부류에 속하는 정신병 약제이며, 이것은 (+)- 및 (-)- 팔리페리돈의 라세미 혼합물을 함유하며, 미국 특허 제5,254,556호 (참고로 본 명세서에 포함됨)에 개시된다. 팔리페리돈 팔미테이트의 화학명은 (±)-3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-2-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일 헥사데카노에이트이다. 구조식은 하기와 같다:
Figure pat00001
팔리페리돈 에스테르는 미국 특허 제5,254,556호 및 제6,077,843호 (참고로 본 명세서에 포함됨)에 개시된 바처럼 주사가능 투여 형태로 약학적 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 주사가능 제형은 수성 담체에서 제형화될 수 있다.
현재 팔리페리돈 팔미테이트를 한달에 한번 수성 디포(aqueous depot)로 투여하는 것이 바람직하다. 적합한 수성 디포 제형은 미국 특허 제6,077,843 (참고로 본 명세서에 포함됨)에 개시된다. 수성 제형은 바람직하게는 나노 입자 현탁액일 것이며 여기서 나노 입자는 평균 크기가 2000 ㎚ 미만 내지 약 100 ㎚일 것이다. 바람직하게는 나노 입자는 약 1600 ㎚ 내지 400 ㎚ 그리고 가장 바람직하게는 약 1400 ㎚ 내지 900 ㎚의 평균 입자 크기 (d50)를 가질 것이다. 바람직하게는 d90은 약 5000 ㎚ 미만일 것이며 더욱 바람직하게는 약 4400 ㎚ 미만일 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 2,000 ㎚ 미만의 유효 평균 입자 크기 (d50)는 입자의 적어도 50%가 침강 장 유동 분획화(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법 또는 디스크 원심분리와 같은 공지의 종래 기술에 의해 측정할 때 2,000 ㎚ 미만의 직경을 가짐을 의미한다. 유효 평균 입자 크기를 언급한 경우, 적어도 90%가 예를 들어, 5,000 ㎚인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 입자의 90%는 4,400 ㎚ 미만의 크기를 갖는다.
적합한 수성 나노 입자 디포 제형은 미국 특허 제6,555,544호 (참고로 본 명세서에 포함됨)에 개시된다. 본 발명의 일 실시 형태에서 제형은 나노입자, 계면활성제, 현탁제, 및 선택적으로 방부제, 완충제 및 등장화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 성분을 포함할 것이다.
유용한 표면 개질제는 활성제의 표면에 물리적으로 부착하지만 그에 화학적으로 결합하지는 않는 것들을 포함하는 것으로 여겨진다.
적합한 표면 개질제는 바람직하게는 공지의 유기 및 무기 약학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 그러한 부형제는 다양한 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 생성물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다. 부형제의 대표적인 예는 젤라틴, 카제인, 레시틴(포스파티드), 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거캔스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어, 마크로골 에테르, 예를 들어, 세토마크로골 1000, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어, 구매가능한 트윈스(TWEENS)™, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 인산염, 소듐 도데실설페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 비결정성 셀룰로오스, 마그네슘 알루미네이트 실리케이트, 트라이에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴록사머, 티록사폴 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함한다. 이들 부형제의 대부분은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain, the Pharmaceutical Press, 1986]에 상세히 개시된다. 표면 개질제는 구매가능하고/하거나 당업계에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 둘 이상의 표면 개질제가 조합되어 사용될 수 있다.
특히 바람직한 표면 개질제는 폴리비닐피롤리돈; 티록사폴; 폴록사머, 예를 들어, 플루로닉(PLURONIC)™ 바스프(BASF)로부터 입수가능한 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체인 F68, F108 및 F127; 폴록사민, 예를 들어, 바스프로부터 입수가능한 에틸렌다이아민에 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드를 순차적으로 첨가하여 유도된 4작용성 블록 공중합체인 테트로닉(TETRONIC)™ 908 (T908); 덱스트란; 레시틴; 사이텍 인더스트리즈(Cytec Industries)로부터 입수가능한 소듐 설포석신산의 다이옥틸 에스테르인 에어로졸 OT™ (AOT); 듀폰(DuPont)으로부터 입수가능한 소듐 라우릴 설페이트인 듀포놀(DUPONOL)™ P ; 롬 앤드 하스(Rohm and Haas)로부터 입수가능한 알킬 아릴 폴리에테르 설포네이트인 트리톤(TRITON)™ X-200; 아이씨아이 스페셜티 케미칼스(ICI Speciality Chemicals)로부터 입수가능한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르인 트윈(TWEEN)™. 20, 40, 60 및 80; 지방산의 소르비탄 에스테르인 스팬(SPAN)™ 20, 40, 60 및 80; 헤르쿨레스 인크.(Hercules, Inc.)로부터 입수가능한 지방산의 소르비탄 에스테르인 아르라셀(ARLACEL)™ 20, 40, 60 및 80; 유니온 카바이드(Union Carbide)로부터 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜인 카르보왁스(CARBOWAX)™ 3550 및 934; 크로다 인크.(Croda Inc.)로부터 입수가능한 수크로스 스테아레이트와 수크로스 다이스테아레이트의 혼합물인 크로데스타(CRODESTA)™ F110; 크로다 인크로부터 입수가능한 크로데스타™ SL-40; 헥실데실 트라이메틸 암모늄 클로라이드 (CTAC); 소 혈청 알부민 및 C18 H17 CH2 (CON(CH3)CH2 (CHOH)4 CH2 OH)2인 SA90HCO를 포함한다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 표면 개질제는 티록사폴 및 폴록사머, 바람직하게는 플루로닉.TM. F108 및 플루로닉.TM. F68을 포함한다.
플루로닉.TM. F108은 폴록사머 338에 해당하며 화학식 HO[CH2 CH2 O]x [CH(CH3)CH2 O]y [CH2 CH2 O]z H에 일반적으로 부합하는 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체이며 여기서 x, y 및 z의 평균값은 각각 128, 54 및 128이다. 폴록사머 338의 다른 상업적 명칭은 호다그(Hodag)로부터 입수가능한 호다그 논이오닉(NONIONIC)™ 1108-F, 및 아이씨아이 아메리카스(ICI Americas)로부터 입수가능한 신페로닉(SYNPERONIC)™ PE/F108이다.
팔리페리돈 팔미테이트 및 표면 개질제의 적절한 상대적 양은 다양한 파라미터에 의존한다. 표면 개질제의 적절한 양은 예를 들어, 선택된 구체적인 표면 개질제, 표면 개질제가 미셀을 형성한다면 표면 개질제의 임계 미셀 농도, 항정신병제의 표면적에 의존할 수 있다. 구체적인 표면 개질제는 바람직하게는 0.1 내지 1 mg/팔리페리돈 팔미테이트의 표면적 제곱미터의 양으로 존재한다. 팔리페리돈 팔미테이트 (9-하이드록시리스페리돈 팔미테이트)의 경우에는 표면 개질제로서 플루로닉™ F108을 사용하는 것이 바람직하며, 두 성분의 상대적 양 (w/w)은 대략 6:1이 바람직하다.
본 발명의 입자는 액체 분산 매질에 팔리페리돈 팔미테이트를 분산시키는 단계 및 분쇄 매체의 존재 하에서 기계적 수단을 인가하여 항정신병제의 입자 크기를 2,000 ㎚ 미만의 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 입자는 표면 개질제의 존재 하에서 크기가 감소될 수 있다. 대안적으로, 입자는 마쇄 후 표면 개질제와 접촉될 수 있다.
본 발명의 입자를 제조하기 위한 일반적 절차는 (a) 마이크로미터 크기 형태의 팔리페리돈 팔미테이트를 얻는 단계; (b) 마이크로미터 크기의 팔리페리돈 팔미테이트를 액체 매질에 첨가하여 프리믹스를 형성하는 단계; 및 (c) 분쇄 매체의 존재 하에서 프리믹스를 기계적 수단에 처하여 유효 평균 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함한다.
마이크로미터 크기 형태의 팔리페리돈 팔미테이트는 당업계에 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 마이크로미터 크기의 팔리페리돈 팔미테이트의 입자 크기는 체 분석에 의해 결정할 때 약 100 ㎛ 미만인 것이 바람직하다. 마이크로미터 크기의 팔리페리돈 팔미테이트의 입자 크기가 약 100 ㎛보다 크면, 팔리페리돈 팔미테이트의 입자는 100 ㎛ 미만의 크기로 감소되는 것이 바람직하다.
마이크로미터 크기의 팔리페리돈 팔미테이트는 이어서 본질적으로 불용성인 액체 매질에 첨가되어 프리믹스를 형성할 수 있다. 액체 매질 내의 팔리페리돈 팔미테이트의 농도(중량 기준 중량 백분율)는 넓게 변할 수 있으며 선택된 항정신병제, 선택된 표면 개질제 및 다른 인자에 의존한다. 조성물 내의 팔리페리돈 팔미테이트의 적합한 농도는 0.1 내지 60%에서 변하며, 바람직하게는 0.5 내지 30%이며, 더욱 바람직하게는 대략 7% (w/v)이다. 약 100mg eq의 팔리페리돈/ml 또는 약 156 mg의 팔리페리돈 팔미테이트/ml의 농도를 사용하는 것이 현재 바람직하다.
더욱 바람직한 절차는 유효 평균 입자 크기를 감소시키기 위하여 기계적 수단에 처하기 전에 프리믹스에 표면 개질제를 첨가하는 것을 포함한다. 표면 개질제의 농도(중량 기준 중량 백분율)는 0.1% 내지 90%에서 변할 수 있으며, 바람직하게는 0.5% 내지 80%에서 변할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 대략 7% (w/v)이다.
프리믹스는 분산물 내의 유효 평균 입자 크기를 2,000 ㎚ 미만으로 감소시키기 위하여 기계적 수단에 처함으로써 직접 사용될 수 있다. 프리믹스는 볼 밀이 마쇄를 위해 사용될 경우 직접 사용되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 항정신병제 및, 선택적으로 표면 개질제는 적합한 교반, 예를 들어, 롤러 밀, 또는 카울스형(Cowles type) 믹서를 이용하여, 균질한 분산물이 얻어질 때까지 액체 매질에서 분산될 수 있다.
항정신병제의 유효 평균 입자 크기를 감소시키기 위하여 인가되는 기계적 수단은 편리하게는 분산 밀 형태를 취할 수 있다. 적합한 분산 밀은 볼 밀, 마쇄 밀, 진동 밀, 유성 밀, 매체 밀-예를 들어, 샌드 밀 및 비드 밀을 포함한다. 매체 밀은 입자 크기의 원하는 감소를 제공하기 위해 필요한 상대적으로 짧은 밀링 시간으로 인해 바람직하다. 매체 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도는 바람직하게는 0.1 내지 1 Paㆍs의 어느 것이다. 볼 분쇄의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도는 바람직하게는 1 내지 100 mPaㆍs의 어느 것이다.
입자 크기 감소 단계를 위한 분쇄 매체는 3 ㎜ 미만의 평균 크기, 더욱 바람직하게는 1 ㎜ 미만의 평균 크기를 가진 바람직하게는 구형 또는 미립자 형태의 강성 매체로부터 선택될 수 있다. 그러한 매체는 바람직하게는 짧은 처리 시간을 이용하여 본 발명의 입자를 제공할 수 있으며 밀링 장비에 적은 마모를 부여한다. 분쇄 매체를 위한 재료의 선택은 중요하지 않은 것으로 생각된다. 그러나, 마그네시아로 안정화된 95% ZrO, 규산지르코늄 및 유리 분쇄 매체는 약학 조성물의 제조를 위해 허용가능한 오염 수준을 가진 입자를 제공한다. 추가로, 다른 매체, 예를 들어, 중합체성 비드, 스테인레스강, 티타니아, 알루미나 및 이트륨으로 안정화된 95% ZrO가 유용하다. 바람직한 분쇄 매체는 2.5 g/㎝.sup.3 초과의 밀도를 가지며 마그네시아로 안정화된 95% ZrO 및 중합체성 비드를 포함한다.
마쇄 시간은 넓게 변할 수 있으며 구체적인 기계적 수단 및 선택된 처리 조건에 주로 의존한다. 롤링 밀의 경우, 최대 2일 이상의 처리 시간이 필요할 수 있다.
입자는 항정신병제를 유의하게 열화시키지 않는 온도에서 크기가 감소되어야 한다. 30℃ 내지 40℃ 미만의 처리 온도가 보통 바람직하다. 원한다면, 처리 장비는 종래의 냉각 장비로 냉각될 수 있다. 본 방법은 주위 온도의 조건 하에서 그리고 밀링 공정을 위해 안전하고 효과적인 처리 압력에서 편리하게 실시된다.
프리믹스에 존재하지 않으면, 표면 개질제는 상기 프리믹스를 위해 개시한 양으로 마쇄 후 분산물에 첨가되어야 한다. 그 후, 분산물은 예를 들어, 격렬하게 진탕시켜 혼합될 수 있다. 선택적으로, 분산물은 예를 들어, 초음파 전원 장치를 이용하여 초음파처리 단계에 처할 수 있다.
본 발명에 따른 수성 조성물은 편리하게는 추가로 현탁제 및 완충제, 그리고 선택적으로 방부제 및 등장화제 중 하나 이상을 포함한다. 특정 성분은 이들 제제 중 둘 이상으로서 동시에 기능할 수 있으며, 예를 들어, 방부제와 완충제처럼 거동하거나, 또는 완충제와 등장화제처럼 거동할 수 있다.
본 발명에 따라 수성 현탁액에 사용하기 적합한한 현탁제는 셀룰로오스 유도체, 예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알지네이트, 키토산, 덱스트란, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌- 및 폴리옥시-프로필렌 에테르이다. 바람직하게는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스는 0.5 내지 2%의 농도로, 가장 바람직하게는 1% (w/v)의 농도로 사용된다. 본 발명에 따른 수성 현탁액에 사용하기 적합한 습윤제는 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를 들어, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80, 레시틴, 폴리옥시에틸렌- 및 폴리옥시프로필렌 에테르, 소듐 데옥시콜레이트이다. 바람직하게는 폴리소르베이트 20은 0.5 내지 3%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2%, 가장 바람직하게는 1.1% (w/v)의 농도로 사용된다.
적합한 완충제는 약산의 염이며 분산물을 중성 내지 매우 약간 염기성(최대 pH 8.5), 바람직하게는 7 내지 7.5의 pH 범위가 되게 하기에 충분한 양으로 사용되어야 한다. 특히 바람직한 것은 인산수소이나트륨(무수)(전형적으로 약 0.9%(w/v)) 및 인산이수소나트륨 일수화물(전형적으로 약 0.6%(w/v))의 혼합물을 사용하는 것이다. 이 완충제는 또한 분산물을 등장성으로 만들며, 그리고 또한 그안에 현탁된 에스테르의 응집이 덜 일어나게 한다.
방부제는 항미생물제 및 산화방지제이며 벤조산, 벤질 알코올, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA, 페놀, 클로로크레졸, 메타크레졸, 벤즈에토늄 클로라이드, 미리스틸-감마-피콜리늄 클로라이드, 페닐머큐릭 아세테이트 및 티메로살로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 구체적으로, 최대 2% (w/v), 바람직하게는 최대 1.5% (w/v)의 농도로 사용될 수 있는 벤질 알코올이다.
등장화제는 예를 들어, 염화나트륨, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 황산나트륨이다. 현탁액은 편리하게는 0 내지 10% (w/v) 등장화제를 포함한다. 만니톨은 0 내지 7%의 농도로 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 그러나, 약 1 내지 약 3% (w/v), 특히 약 1.5 내지 약 2% (w/v)의 하나 이상의 전해질이 현탁액을 등장성으로 만들기 위해 사용되며, 명백하게 이온은 현탁된 에스테르의 응집을 방지하는 것을 돕기 때문이다. 특히, 완충제의 전해질은 등장화제로 작용한다.
주사가능 디포 제형을 위한 특히 바람직한 특징은 투여의 용이성에 관련된다. 구체적으로 그러한 주사는 가능한 짧은 시간 범위내에 가능한 미세한 바늘을 이용하여 가능해야 한다. 이것은 점성을 약 75 mPaㆍs 미만, 바람직하게는 60 mPaㆍs 미만으로 유지함으로써 본 발명의 수성 현탁액으로 성취될 수 있다. 그러한 점성 또는 그 미만의 수성 현탁액은 둘 모두 쉽게 (예를 들어, 바이알로부터) 시린지내로 취해지고, 미세 바늘(예를 들어, 21 G 3.8 ㎝ (1 ½ 인치), 22 G 5.1 ㎝ (2 인치), 22 G 3.2 ㎝ (1 ¼ 인치) 또는 23G 2.54 ㎝ (1 인치) 바늘)을 통해 주사될 수 있다. 주사를 위한 바람직한 바늘은 22G 22G 3.8 ㎝ (1 ½ 인치) 정규 월(wall) 및 23G 2.54 ㎝ (1 인치) 정규 월 바늘이다.
이상적으로, 본 발명에 따른 수성 현탁액은 주사되는 부피를 최소로 유지하고 가능한 다른 성분을 적게 하기 위하여 용인될 수 있는 한 많은 전구약물을 포함할 것이다. 구체적으로, 그러한 조성물은 조성물의 총 부피를 기준으로 중량에 의해, (a) 3 내지 20% (w/v)의 전구약물; (b) 0.5 내지 2% (w/v)의 습윤제; (c) 조성물을 중성 내지 매우 약간 염기성(pH 8.5)이도록 하기에 충분한 하나 이상의 완충제; (d) 0.5 내지 2% (w/v)의 현탁제; (e) 최대 2% (w/v) 방부제; 및 (f) 더해서 100%가 되는 물을 포함할 것이다. 바람직하게는 수성 현탁액은 살균 조건 하에서 제조될 것이며 방부제가 사용되지 않을 것이다. 무균적으로 팔리페리돈 팔미테이트를 제조하기 위한 적절한 방법은 참고로 본 명세서에 포함되는 국제특허 공개 WO 2006/114384호에 개시된다.
바람직한 수성 투여 형태는 폴리소르베이트 20, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 시트르산 일수화물, 인산수소이나트륨 무수물, 인산이수소나트륨 일수화물, 수산화나트륨, 및 주사용 물인 비활성 성분을 함유한다. 그러한 투여 형태로 환자에게 전달되는 화합물의 mg은 25 내지 약 150 mg (예를 들어, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg) 주사가능 투여 형태일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "정신과 환자"는 "정신 장애"를 위한 치료 또는 실험의 대상이었던 사람을 지칭하며, "정신 질병"은 문헌[Diagnostic and Statistical Manual (DSM IV), American Psychological Association (APA)]에 제공된 것들을 지칭한다. 당업자는 팔리페리돈 에스테르 (예를 들어, 팔리페리돈 팔미테이트)가 리스페리돈의 모든 알려진 용도에 대해 정신과 환자에게 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 이들 정신 장애는 정신분열증; 양극성 장애 또는 정신병, 공격적 행동, 불안 또는 우울증이 나타나는 다른 질환 상태를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 정신분열증은 카테고리 295.xx와 같이 DSM-IV-TR에서, 정신분열증, 분열정동형 장애 및 정신분열형 장애를 특징으로 하는 상태를 지칭한다. 양극성 장애는 양극성 장애 I형 및 양극성 장애 II형을 비롯한 카테고리 296.xx와 같은 DSM-IV-TR 내의 양극성 장애를 특징으로 하는 상태를 지칭한다. DSM-IV-TR은 미국 정신화협회의 명칭 및 통계학에 대한 대책위원회에 의해 준비되었으며, 진단 기준의 명확한 설명을 제공한다. 정신병이거나 정신병 특징과 관련될 수 있는 병리학적 심리학적 상태는 문헌[DSM-IV-TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised, 3rd Ed. (1994)]에서 특성화된 하기 장애를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 괄호안의 숫자는 DSM-IV-TR 카테고리를 지칭한다. 당업자는 병리학적 심리학적 상태를 위한 대안적인 명명법, 질병분류학, 및 분류 시스템이 있으며 이들 시스템은 의학적 과학적 진행에 따라 발전함을 이해할 것이다. 치료될 수 있는 병리학적 심리학적 상태의 예는 경증 정신 지체 (317), 중등증 정신 지체 (318.0), 중증 정신 지체 (318.1), 최중증 정신 지체(318.2), 정도를 세분할 수 없는 정신 지체(Mental Retardation Severity Unspecified) (319), 자폐 장애 (299.00), 레트 장애(Rett's Disorder) (299.80), 소아기 붕괴성 장애 (299.10), 아스퍼거 장애 (Asperger's Disorder) (299.80), 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애 (Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified) (299.80), 주의력 결핍/과잉 행동 장애 혼합형(314.01), 주의력 결핍 우세형 주의력 결핍/과잉 행동 장애 (314.00), 과잉행동-충동 우세형 주의력 결핍/과잉 행동 장애 (314.01), 달리 분류되지 않는 주의력 결핍/과잉 행동 장애 (314.9), 품행 장애 (소아기 발병 및 청소년기 형 312.8), 적대적 반항 장애(313.81), 달리 분류되지 않는 파괴적 행동장애 (312.9), 고립성 공격형 (312.00), 감별불능형 품행 장애 (312.90), 뚜렛 장애(Tourette's Disorder) (307.23), 만성 운동 또는 음성 틱 장애 (307.22), 일시적 틱 장애 (307.21), 달리 분류되지 않는 틱 장애 (307.20), 알콜 중독 섬망 (291.0), 알코올 금단 섬망 (291.0), 알코올-유도된 지속적 치매(291.2), 망상을 동반한 알코올-유도된 정신병적 장애 (291.5), 환각을 동반한 알코올-유도된 정신병적 장애 (291.3), 암페타민 또는 유사 작용 교감신경흥분제 중독 (292.89), 암페타민 또는 유사 작용 교감신경흥분제 섬망 (292.81), 암페타민 또는 유사 작용 교감신경흥분제 유도된 망상 동반 정신병 (292.11), 암페타민 또는 유사 작용 교감신경흥분제 유도된 환각 동반 정신병 (292.12), 카나비스-유도된 망상 동반 정신병적 장애(292.11), 카나비스-유도된 환각 동반 정신병적 장애(292.12), 코카인 중독(292.89), 코카인 중독 섬망 (292.81), 코카인-유도된 망상 동반 정신병적 장애 (292.11), 코카인-유도된 환각 동반 정신병적 장애 (292.12), 환각제 중독 (292.89), 환각제 중독 섬망 (292.81), 환각제-유도된 망상 동반 정신병적 장애 (292.11), 환각제-유도된 망상 동반 정신병적 장애 (292.12), 환각제-유도된 기분 장애 (292.84), 환각제-유도된 불안 장애(292.89), 달리 분류되지 않는 환각제-관련 장애 (292.9), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망 (292.81), 흡입제-유도된 지속적 치매 (292.82), 흡입제-유도된 망상 동반 정신병적 장애 (292.11), 흡입제-유도된 환각 동반 정신병 (292.12), 흡입제-유도된 기분 장애 (292.89), 흡입제-유도된 불안 장애 (292.89), 달리 분류되지 않는 흡입제-관련 장애 (292.9), 오피오이드 중독 섬망 (292.81), 오피오이드-유도된 망상 동반 정신병적 장애 (292.11), 오피오이드 중독 섬망 (292.81), 오피오이드-유도된 환각 동반 정신병적 장애 (292.12), 오피오이드-유도된 기분 장애 (292.84), 펜시클리딘(PCP) 또는 유사 작용 아릴사이클로헥실아민 중독 (292.89), 펜시클리딘(PCP) 또는 유사 작용 아릴사이클로헥실아민 중독 섬망 (292.81), 펜시클리딘(PCP) 또는 유사 작용 아릴사이클로헥실아민 유도된 망상 동반 정신병적 장애 (292.11), 펜시클리딘(PCP) 또는 유사 작용 아릴사이클로헥실아민 유도된 환각 동반 정신병적 장애 (292.12), 펜시클리딘(PCP) 또는 유사 작용 아릴사이클로헥실아민 기분 장애 (292.84), 펜시클리딘(PCP) 또는 유사 작용 아릴사이클로헥실아민 유도된 불안 장애 (292.89), 달리 분류되지 않는 펜시클리딘(PCP) 또는 유사 작용 아릴사이클로헥실아민 관련 장애(292.9), 진정제, 수면제 또는 항불안제 중독 (292.89), 진정제, 수면제 또는 항불안제 중독 섬망 (292.81), 진정제, 수면제 또는 항불안제 금단 섬망(292.81), 진정제, 수면제 또는 항불안제 유도된 지속적 치매 (292.82), 진정제, 수면제 또는 항불안제-유도된 망상 동반 정신병적 장애 (292.11), 진정제, 수면제 또는 항불안제-유도된 환각 동반 정신병적 장애 (292.12), 진정제, 수면제 또는 항불안제-유도된 기분 장애 (292.84), 진정제, 수면제 또는 항불안제-유도된 불안 장애 (292.89), 기타 (또는 미지의) 물질 중독 (292.89), 기타 (또는 미지의) 물질-유도된 섬망 (292.81), 기타 (또는 미지의) 물질-유도된 지속적 치매 (292.82), 기타 (또는 미지의) 물질-유도된 망상 동반 정신병적 장애 (292.11), 기타 (또는 미지의) 물질-유도된 환각 동반 정신병적 장애 (292.12), 기타 (또는 미지의) 물질-유도된 기분 장애 (292.84), 기타 (또는 미지의) 물질-유도된 불안 장애 (292.89), 달리 분류되지 않는 기타 (또는 미지의) 물질 장애 (292.9), 강박 장애 (300.3), 외상 후 스트레스 장애 (309.81), 범불안 장애 (300.02), 달리 분류되지 않는 불안 장애 (300.00), 신체 이형 장애 (300.7), 건강염려증 (또는 건강염려성 신경증) (300.7), 신체화 장애(300.81), 감별불능 신체형 장애 (300.81), 달리 분류되지 않는 신체형 장애 (300.81), 간헐적 폭발성 장애(312.34), 병적 도벽 (312.32), 병적 도박 (312.31), 방화벽 (312.33), 발모광 (312.39), 및 달리 분류되지 않는 충동 조절 장애 (312.30), 편집형 정신분열증 (295.30), 혼란형 정신분열증 (295.10), 긴장형 정신분열증 (295.20), 감별불능형 정신분열증 (295.90), 잔류형 정신분열증 (295.60), 정신분열형 장애(295.40), 분열정동형 장애(295.70), 망상 장애 (297.1), 단기 정신병적 장애 (298.8), 공유 정신병적 장애 (297.3), 망상을 동반한 일반적 의학적 상태로 인한 정신병적 장애 (293.81), 환각을 동반한 일반적 의학적 상태로 인한 정신병적 장애 (293.82), 달리 분류되지 않는 정신병적 장애(298.9), 정신병적 특징이 없는 중증의 단일 에피소드의 주요 우울증(296.23), 정신병적 특징이 없는 중증의 재발성 주요 우울증 (296.33), 정신병적 특징이 없는 중증의 혼합형 양극성 장애 (296.63), 정신병적 특징이 있는 중증의 혼합형 양극성 장애 (296.64), 정신병적 특징이 없는 중증의 조증성 양극성 장애 (296.43), 정신병적 특징이 있는 중증의 조증성 양극성 장애 (296.44), 정신병적 특징이 없는 중증의 우울증성 양극성 장애 (296.53), 정신병적 특징이 있는 중증의 우울증성 양극성 장애 (296.54), 양극성 장애 II형 (296.89), 달리 분류되지 않는 양극성 장애 (296.80), 편집성 인격 장애 (301.0), 분열성 인격 장애 (301.20), 분열형 인격 장애, (301.22), 반사회적 인격 장애(301.7), 및 경계성 인격 장애(301.83)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
하기의 비제한적인 실시예가 본 발명을 추가로 설명하기 위하여 제공된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료중인 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는, 연구자, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 의미한다.
질환 치료의 당업자는 상기에 열거한 질환의 치료를 위해 투여할 팔리페리돈의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로 정신 장애의 치료를 위한 팔리페리돈의 유효량은 약 0.01 mg/㎏ 내지 약 2 mg/㎏ 체중일 것으로 생각된다. 본 발명을 위하여 25 mg- eq. 내지 약 150 mg eq. 팔리페리돈을 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 팔리페리돈 팔미테이트의 양은 팔미트산 부분이 에스테르로부터 제거된 후 팔리페리돈의 등가의 용량을 제공하기에 충분한 양으로 제공된다(예를 들어, 156 mg은 팔리페리돈 100mg에 해당함). 본 발명의 일 실시 형태에서 팔리페리돈 팔미테이트는 한달에 한번씩 근육내 주사에 의해 투여되는 것이 바람직하다.
실시예 1
팔리페리돈 팔미테이트 제형
a) 50 L의 스테인레스강 반응기에서의 결정화
모든 장비는 건조 열 살균을 이용하여 살균하였다.
스테인레스강 반응기를 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-9-하이드록시-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온 팔미테이트 에스테르 및 에탄올 비경구 등급(8 L/㎏)으로 충전시키고 교반하면서 환류 온도(78 - 79℃)로 가열하였다. 생성물을 약 70℃에서 용해시켰다. 용액을 살균 0.22 ㎛ 필터에서 76℃에서 살균 결정화 반응기내로 여과시켰다. 이어서 살균 필터를 가열된 에탄올 (1 L/㎏)로 세척하였다.
여과액을 재가열하여 환류시킨 후 실온으로 냉각시켜 생성물을 결정화시켰다. 그렇게 얻어진 현탁액을 다시 재가열하였다. 용액을 연속적 실험들에서 상이한 냉각 구배를 이용하여 냉각시키고, 혼합물을 재가열하고 다시 냉각하고; 각각의 냉각 구배 후, 샘플을 취하여 필터를 이용하여 단리하였다. 결정을 타이벡(Tyvek) 백에서 50℃에서 진공 건조시켜 분진 형성을 방지하였으며 입자 특징을 결정하였다.
상이한 배치들을 실행하여, 표 1에 나타난 바처럼 레이저 회절에 의해 측정되는 입자 크기 분포를 가진 생성물을 생성하였다.
Figure pat00002
b) 조성물의 제형화
표 2는 F013 제형화를 위한 제형을 제공한다. F011 제형은 F011 제형에 존재하지 않았던 시트르산과 NaOH를 제외하고는 동일한 성분을 함유하였다. F011 제형은 NaOH 또는 시트르산을 함유하지 않으므로, 그들은 F011 제형의 밀링된 농축물에 첨가되는 수성 상의 일부가 아니다. 따라서, F011 제형의 수성상내의 완충제 염의 농도는 제형을 등장성으로 만들기 위하여 약간 상이하다.
Figure pat00003
장비
- 스테인레스강 (SS) 용기
- 분쇄 매체 (지르코늄 비드) + 스테인레스강 (SS) 분쇄 챔버
- 0.2 ㎛ 필터
- 40 ㎛ 필터
- 충전 유닛
- 오토클레이브
- 건열 오븐
제조
지르코늄 비드를 세정하고 주사용 물을 이용하여 린스한 후 건열 (260℃에서 120 분)에 의해 탈발열화시켰다(depyrogenised). 주사용 물을 SS 용기 내로 옮겼다. 폴리소르베이트 20을 첨가하고 혼합에 의해 용해시켰다. 용액을 살균 0.2 ㎛ 필터를 통해 살균된 SS 용기내로 여과하여 살균하였다. 이전 실시예에서 제조된 팔리페리돈 팔미테이트 에스테르 (살균 등급)를 용액 내로 분산시키고 균질할 때까지 혼합하였다. 현탁액을 요구되는 입자 크기에 도달할 때까지 분쇄 매체로서 지르코늄 비드를 이용하여 분쇄 챔버에서 무균적으로 분쇄하였다. 현탁액을 40 ㎛ 필터를 통해 살균된 SS 용기 내로 무균적으로 여과하였다.
주사용 물을 SS 용기 내로 옮기고, 비경구용 시트르산 일수화물, 인산수소이나트륨 무수물, 인산이수소나트륨 일수화물, 모든 용도용 수산화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 4000을 첨가하고 용해될 때까지 혼합하였다. 용액을 살균 0.2 ㎛ 필터를 통한 여과에 의해 살균하고 현탁액 내로 무균적으로 옮겼다. 최종 현탁액을 균질할 때까지 혼합하였다. 현탁액을 살균 시린지 내로 무균적으로 충전하였다. 목표 용량 부피는 필요한 용량에 따라 0.25 ㎖ 내지 1.50 ㎖이었다.
Figure pat00004
살균
모든 무균 조작 및 살균 과정은 FDA 및 유럽 규제 지침에 따라 실시하였다.
장치
살균은 하기 장비의 스팀 살균 (F0 ≥15)에 의해 이루어졌다:
- SS 용기
- 지르코늄 비드 + 분쇄 챔버
- 0.2 ㎛ 필터
- 40 ㎛ 필터
- 충전 펌프
직접 용기(Immediate container)
- 루어 락(luer lock)을 가진 1 ㎖ 길이 투명 플라스틱 (COC) 시린지.
- 고무 팁 캡, FM257/2 진회색
- 고무 플런저 마개, 1 ㎖ 길이, 4023/50, 플루로텍(Flurotec) B2-40
- 루어 락을 가진 2.25 ㎖ 투명 플라스틱 (COC) 시린지.
- 고무 팁 캡, FM257/2 진회색
- 고무 플런저 마개, 1-3 ㎖, 4023/50, 플루로텍 B2-40
사전조립된 팁 캡을 가진 빈 시린지를 감마-조사 (선량 ≥ 25 kGy)에 의해 살균하였다. 고무 플런저 마개를 스팀 살균 (F0 ≥ 15)에 의해 살균하였다.
실시예 2
정신분열증을 가진 환자에서 팔리페리돈 팔미테이트 100 mg 당량의 둔근 대 삼각근 근육내 주사의 약동학 프로파일의 평가
이 연구는 삼각근 또는 둔근에서 4회의 근육내 주사 후 팔리페리돈 팔미테이트 (상기한 대로 제형화됨)의 약동학 프로파일을 특성화하고 비교하기 위하여 실시하였다.
방법
이 다중-용량, 공개(open-label), 병렬-그룹 연구에서는, 정신분열증을 가진 환자를 삼각근(n = 24) 또는 둔근 (n = 25) 내로 투여되는 팔리페리돈 팔미테이트 100 mg-eq의 4회 연속 근육내 주사(1, 8, 36, 및 64일)를 받도록 랜덤화하였다. 약동학 분석을 위한 혈장 샘플을 수집하였다. 총 팔리페리돈 농도를 둘 모두의 거울상 이성체의 합으로 계산하였다.
결과
팔리페리돈에 있어서의 중앙 Cmax는 두번째 (31.3 대 24.1 ng/mL) 및 네번째 (23.7 대 22.3 ng/mL) 주사 후 둔근에 대하여 삼각근에서 더 높았다. 4회 주사 후, 중앙 AUC∞는 두 가지 주사 부위 모두에 대해 유사하였으며; 팔리페리돈에 있어서 Cmax 및 AUCτ는 각각, 둔근에 대하여 삼각근에서 더 높아 30% (90% CI= 100.56% - 168.93%) 및 20% (90% CI = 93.09% - 154.69%)였다. 중앙 Tmax는 두번째 (10일 대 10 일) 및 네번째 주사 (5 일 대 6.5 일) 후 주사 부위 사이에 유사하였다. 4회 주사 후, 중앙 피크-대-골 비는 더 큰 대상간 변이를 가지고, 둔근 주사에 대하여 삼각근에 대해 더 높았다 (2.3 대 1.9). 두 부위를 위한 8, 36 및 64일 사이의 중앙 투여전 혈장 농도의 증가는 대상이 4회 주사 후 완전히 정상 상태에 있지 않았음을 시사하였다. 네번째 주사 후 상대적 노출은 삼각근과 둔근 모두에서 두번째 주사 후보다 약간 낮았다. 가장 일반적으로 보고되는 이상 반응(조합된 주사 부위)은 기립성 저혈압 (24%), 저혈압 (14%), 이완 저혈압 (12%) 및 주사 부위 통증 (14%)이었다. 중단하게 만든 4건의 심각한 이상 반응이 있었다(정신병의 악화). 연구에서 사망은 없었다. 팔리페리돈 팔미테이트는 둔근 대 삼각근에서 더 우호적인 국소 내약성 프로파일로 잘 용인되었으며; 평균 주사 부위 통증 VSA 점수는 둔근에 대해 3.3이고 삼각근에 대해 10.8이었다(1일, 주사 후 8시간).
결론
팔리페리돈 팔미테이트 100 mg-eq. 주사는 증가된 AUCτ 더 높은 Cmax, 더 큰 FI를 야기하였으나, 삼각근 대 둔근 내로의 4회 연속 주사 후 유사한 Tmax를 야기하였다. 팔리페리돈 팔미테이트 100 mg-eq.는 본 연구에서 전신적으로 그리고 국소적으로 잘 용인되었다.
실시예 3
삼각근 또는 둔근에서의 투여 후 팔리페리돈 팔미테이트 25, 50,100, 및 150 mg eq.의 용량 비례성의 평가
이 연구는 둔근 또는 삼각근내로 투여될 때 팔리페리돈 팔미테이트 주사의 용량 비례성을 평가하였다.
방법
201명의 랜덤화된 정신분열증 대상의 단일-용량, 공개, 병렬-그룹 연구를 실시하였다. 대상을 8개의 처리 그룹으로 할당하였다: 팔리페리돈 팔미테이트 25 (n=48), 50 (n=50), 100 (n=51) 또는 150 (n=52) mg-eq.를 삼각근 또는 둔근 내로 주사하였다. 연속 혈장 샘플을 126일 기간에 걸쳐 약동학 평가를 위해 수집하였다. 총 팔리페리돈 농도를 둘 모두의 거울상 이성체의 합으로 계산하였다. 용량 비례성을 각 주사 부위에 대하여 선형 회귀 모델에 의해 평가하였으며, 이때 각각 거울상 이성체의 Cmax 및 AUC∞ 비의 예측자로서의 로그-변환된 용량과, 종속 변수로서의 로그-변환된 용량-정규화 AUC∞ 및 Cmax를 기록하였다.
결과
로그-변환된 용량-정규화 AUC∞를 위한 기울기는 삼각근 (기울기 -0.06; p=0.036) 및 둔근 주사 (기울기 -0.02; p=0.760)에 대해 0으로부터 크게 상이하지 않아, AUC∞의 용량-비례적 증가를 나타냈으며, Tmax는 용량 간에 견줄만하였으나 둔근 주사(13-17일)에 대하여 삼각근(13-14일)의 경우에 약간 더 빨랐다. 중앙 Cmax는 100 mg-eq.의 삼각근 (기울기 -0.22, p=0.0062) 및 둔근 (기울기 -0.31; p<0.0001) 주사에 대해서를 제외하고는 둔근 (범위 5.1-8.7 ng/mL) 주사에 대하여 삼각근 (범위 5.3-11.0 ng/mL)에서 더 높아, Cmax가 용량-비례적 증가에 못 미침을 나타냈다. Cmax 및 AUC의 결과는 쌍대(pairwise) 비교를 이용하여 확인하였다. (+)-거울상 이성체의 혈장 농도는 일관되게 (-)-거울상 이성체보다 높았으며; (+)/(-) 혈장 농도 비는 투여 직후 대략 2.4였으며 용량과 무관하게, 두 주사 부위 모두에 대해 약 1.7로 감소하였다. 팔리페리돈 팔미테이트의 단일 투여 후, 대상은 수반되는 경구 항정신병약을 받았다. 처리-관련 AE (TEA)는 빈맥 (10%), 두통 (7%), 정신분열증 (6%), 불면증 (5%)을 포함하였다. 대상의 단지 2%만이 TEA로 인해 중단되었다. 사망은 보고되지 않았다.
결론
둔근 또는 삼각근 주사에 관계없이, AUC∞는 팔리페리돈 팔미테이트 용량 증가에 따라(5-150 mg-eq.) 비례적으로 증가하였다. 전체적으로, 삼각근 주사는 둔근 주사에 비교할 때 더 높은 Cmax (100 mg-eq. 제외) 및 약간 빠른 Tmax와 관련되었다.
실시예 4
둔근에서의 PK 프로파일에의 삼각근에서의 PK 프로파일의 비교
25-150mg-eq.의 팔리페리돈 팔미테이트 제형의 단일 근육내 주사 후 팔리페리돈의 혈장 농도-시간 프로파일을 몇몇 연구에서 기록하였다(표 4). 주사 부위 비교 연구 및 용량 비례성 연구를 어떻게 수행하였는가에 대한 상세 사항은 실시예 2 및 실시예 3에 제공된다.
Figure pat00005
팔리페리돈의 총 노출 (AUC∞)은 삼각근 및 둔근 모두에서 25 내지 150 mg eq. 팔리페리돈 팔미테이트의 단일-투여 주사 후 용량에 비례하여 증가하였다. Cmax의 증가는 50 mg eq.보다 큰 용량에서 두 주사 부위 모두에 대하여 용량 비례보다 약간 낮았다. 겉보기 반감기(이 유형의 제형을 위한 흡수 속도를 반영함)는 두 주사 부위에 대해, 25 mg eq. 투여 후 25일(중앙)부터 100 및 150 mg eq. 투여 후 40-49일(중앙)까지 용량에 따라 증가하였다. 팔리페리돈의 Cmax는 일반적으로 둔근에 비교할 때 삼각근에서 팔리페리돈 팔미테이트의 단일-투여 주사 후 더 높은 한편(108.75% 내지 164.85% 범위의 기하학적 평균비), 이것은 AUC∞에 대해서는 훨씬 덜 심하였다(103.00% 내지 117.83% 범위의 기하학적 평균비). 중앙 겉보기 반감기는 주사 부위 간에 견줄만하였다.
실시예 5
다수의 투여 후 둔근에서 PK 프로파일의 설명
팔리페리돈 팔미테이트는 1개월의 기간에 걸쳐 방출하도록 의도된, 장기 작용성 근육내 주사가능형이다. 이러한 긴 주사 간격을 얻기 위하여, 생리학적 환경에서 제한된 용해도를 갖는 팔리페리돈의 에스테르를 제조하였다. 이어서 에스테르를 근육내 주사를 위한 수성 현탁액으로서 제형화하였다. 용해 속도는 입자 크기 분포에 의해 지배되며 여기서 최적의 입자 크기 범위는 xx - yy 마이크로미터 (d50v) 내에 포함되는 것으로 실험적으로 결정되었다. 사실상, 용해 속도(및 따라서 입자 크기 분포)는 연구 PSY-1002에서 입증된 것처럼, 생체내 거동을 완전히 결정한다. 입자 크기 감소에 따라 중앙 Cmax는 증가하고 tmax는 짧아지는 것이 발견되었으며, 이것은 입자 크기가 방출 속도를 이끌고 있다는 가정과 일치한다. 주요 평가는 팔리페리돈 팔미테이트의 주사 후 팔리페리돈 노출 (AUC, Cmax)이 시판될 제형 F013 과 제형 F011 사이에 유사함을 시사한다.
Figure pat00006
약동학 이론은 또한 그러한 긴 겉보기 반감기를 가진 제형의 경우 정상 상태가 이루어지기 위해 이 반감기의 4-5배가 걸림을 함축한다. 개별 환자의 경우, 이것은 처음 몇 번의 주사 후, 단지 치료적 혈장 농도 미만의 농도가 달성됨을 의미한다. 이 문제를 극복하기 위하여, 로딩 용량 요법이 개발되었으며(BEL-7), 이것은 약물 개발의 2상 및 3상에서 후속하여 사용되었다. 1주일 간격으로 두번의 처음 근육내 주사 및 이어서 매달 간격의 후속 투여로 이루어지는 투여 요법은 한 달에 두번 투여를 처음 한번 주사한 후 매달 간격으로 후속 투여하는 투여 요법과 비교할 때 겉보기 정상 상태에 더 빨리 도달하게 하였다. 다소 더 높은 피크-대-골 변화가 후자에 비교할 때 첫번째 투여 요법에서 관찰되었다. 1주일 간격의 두번의 처음 근육내 주사 및 이어서 매달 간격의 후속 투여로 이루어진 투여 요법이 추가 연구를 위해 선택되었으며 또한 치료를 위해 권장되는 요법이다.
실시예 6
인베가(Invega) 데이터를 이용한 효능에 필요한 노출 범위의 설명
현재 시판중인 모든 항정신병 약물은 한 가지 공통된 특징을 갖는다: 그들은 뇌 수준에서 D2 수용체를 길항한다. 항정신병 약물이 임상 효능 즉, PANSS 척도의 개선을 나타내기 위해 65-70% 점유가 필요함이 실험적으로 유도되었으며 현재 널리 받아들여지고 있다(파르드(Farde) 등). 너무 높은 점유 (80-85%)는 전형적으로 EPS를 발생시킬 위험을 증가시킬 것이다. 중추 D2 점유를 결정하기 위하여, 건강한 사람 지원자에서의 PET 시험이 전형적으로 실시된다. 두 가지의 그러한 연구 SWE-1 및 SIV-101가 팔리페리돈에 대해 실시되어, D2 점유에 대한 KD app가 4.4 내지 6.4 ng/mL 범위였음을 보여주었다. 65-85% 점유 윈도우를 이용하여, 위약(가능성에서 <5% 차이)에 비교할 때 EPS를 일으킬 위험 증가없이 효능을 위한 노출 범위는 7.5-40 ng/mL의 윈도우에 함유되는 것으로 계산될 수 있다.
또한, 혈장 샘플이 여러 시점에서 수집되는 6 mg 팔리페리돈 ER의 3상 프로그램의 결과에 기초하여, 7.5 ng/mL의 혈장 농도는 그 위에서 혈장 농도의 90%가 관찰되는 컷오프 값으로 확인되었다. EPS를 일으킬 위험은 9 mg 초과의 인베가의 용량에 대해 명백히 더 높았다. 역으로 계산하면, 이것은 대략 정상 상태에서 35-40 ng/mL의 노출 수준에 해당한다. 이것은 7.5-40 ng/mL의 목표 노출 효능 범위를 지지하기 위한 충분한 증거가 있음을 의미한다. 이것은 팔리페리돈 팔미테이트 제형의 주사 후 팔리페리돈을 위한 목표 노출 범위여야 한다.
실시예 7
적절한 투여 방식
팔리페리돈 팔미테이트의 개발 동안, 방대한 집단 PK 분석의 결과(팔리페리돈 팔미테이트를 위한 popPK 리포트를 참조), 몇몇 인자가 제형으로부터 팔리페리돈의 방출을 늦추어, 치료 시작시에 혈장 농도의 더 느린 구축을 야기하며 정상 상태 도달에 더 많은 시간이 필요하도록 함이 발견되었다. 한 인자는 체질량 지수였으며: BMI가 더 높으면, 용해가 더 느렸으며(아마도 주사 부위에서 감소된 혈류와 같은 국소적 생리학적 인자에 관련됨); 다른 하나는 투여되는 부피이며: 주사되는 부피가 크면, 용해가 더 느렸다(아마도 표면적과 부피 사이의 비선형 관계에 관련됨). 이것은 원래 제안된 로딩 용량 요법을 이용하여 예상된 노출보다 낮았으며, 치료 시작시에 효능 결핍으로 인한 탈락을 피하기 위하여 BMI에 관계없이 모든 환자를 위한 개선된 로딩 용량 계획을 찾아내는 것이 필요하게 되었다. 목표는 가능한 빨리, 확실하게는 고려되는 모든 용량(25 mg-eq. 및 그 초과)에 대하여 1주일 후, 환자가 7.5 ng/mL 초과를 얻는 것이었다.
집단 PK 분석으로부터의 통계적으로 유의한 공변수를 이용한 시뮬레이션 시나리오는 팔리페리돈 팔미테이트의 주사 후 팔리페리돈 PK에 대하여 하기 특징을 밝혔다:
● 삼각근 주사와 비교할 때, 둔근에서의 반복 투여는 정상 상태를 이루기 위해 지연된 시간을 야기하였으나(약 4 주 더 김), 팔리페리돈에의 전체적인 노출(정상 상태 농도 면에서)에는 영향을 주지 않았다.
● 삼각근 주사는 초기 혈장 농도의 더 빠른 상승을 야기하여, 잠재적인 치료 혈장 농도의 신속한 획득을 촉진하였다. 따라서 삼각근 주사 부위는 팔리페리돈 팔미테이트 투여를 위한 시작 부위로 권장된다.
● 더 큰 주사 부피와 관련된, 더 높은 용량은 팔리페리돈의 겉보기 반감기를 증가시키고, 이것은 다시 정상 상태를 이루기 위한 시간을 증가시켰다.
● 바늘 길이는 삼각근 주사 부위로부터의 흡수 동력학을 위해 중요한 변수였으며 무거운 대상(≥ 90 ㎏)에서의 삼각근 투여를 위해서는 긴 3.8 ㎝ (1.5-인치) 바늘을 사용하는 것이 권장된다. 시뮬레이션은 무거운 개인을 위해 삼각근에서 긴 바늘을 이용하는 것이 전신 순환계내로의 팔리페리돈의 초기의 신속한 방출과 관련될 수 있으며, 이것은 하기에 개시된 바처럼 무거운 개인에서 관찰된 느린 흡수를 극복하는 것을 도울 수 있음을 나타냈다.
● 신체 크기 변수 BMI는 팔리페리돈 팔미테이트를 위해 중요한 다른 공변수였다. 초기 농도의 느린 상승이 비만 집단에서 관찰되었으며, 이것은 아마도 주사 부위로부터 초기 유입의 감소된 속도로 인해 발생한다. 삼각근에서 처음 두번의 주사를 시작하고 무거운 대상에서 삼각근 주사를 위해 긴 3.8 ㎝ (1.5-인치) 바늘을 이용하는 것은 이 효과를 완화시킬 수 있다. 이들 관찰은 무거운 대상에서, 삼각근의 지방층 내로의 투여가 긴 주사 바늘의 사용으로 피해질 수 있다는 예상과 일치한다.
최적화된 로딩 용량 요법을 요약한 것은 다음과 같다:
- 150 삼각근 (1일), 100 mg 삼각근 (8일), 이어서 매 4주마다 유지 (둔근 또는 삼각근) (PSY-3006, 시뮬레이션 - popPK 리포트 팔미테이트)
- 100 삼각근 (1일), 100 mg 삼각근 (8일), 이어서 매 4주마다 유지 (둔근 또는 삼각근) (시뮬레이션 - popPK 리포트 팔미테이트, 라벨에 대해 제안됨)
- 150 mg 삼각근 (1일), 8일 및 이어서 매 4주마다 유지 용량(둔근 또는 삼각근) (PSY-3007)
실시예 8
연구의 제목: 정신분열증을 가진 대상에서 팔리페리돈 팔미테이트의 3가지 고정 용량(25 mg eq., 100 mg eq., 및 150 mg eq.)의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 랜덤화된, 이중-맹검, 위약-조절된, 병렬 그룹, 용량-응답 연구
개발 상 : 3상
목적: 본 연구의 주요 목적은 정신분열증을 가진 대상에서 위약에 비교하여, 삼각근에서 150 mg 당량 (eq.)을 처음 투여 및 이어서 총 13주의 처리 동안 삼각근 또는 둔근 주사 후, 근육내 투여된 팔리페리돈 팔미테이트의 3가지 고정 용량의 효능 및 안전성을 평가하는 것이었다.
두번째 목적은 하기와 같았다:
● 위약과 비교한, 팔리페리돈 팔미테이트의 사용과 관련된 개인적 및 사회적 기능(핵심 이차 종점)에서의 효과 평가;
● 위약과 비교한, 팔리페리돈 팔미테이트의 사용과 관련된 질병의 심각성의 전체적 개선의 평가;
● 팔리페리돈 팔미테이트의 용량-응답 및 노출-응답 관계 평가.
방법: 이것은 정신분열증의 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV)] 진단을 가진, 18세 이상의 남성 및 여성의 랜덤화된, 이중 맹검, 위약-조절된, 병렬 그룹, 다중센터, 용량 응답 연구였다. 연구는 최대 7일의 스크리닝 기간 및 13주 이중 맹검 처리 기간을 포함하였다. 스크리닝 기간은 허용되지 않는 항정신성 의약의 장세척을 포함하였다.
적어도 2가지 용량의 경구 리스페리돈 또는 팔리페리돈 지연된 방출(ER), 적어도 1가지 용량의 근육내 리스페르달(RISPERDAL)® 콘스타(CONSTA)® 또는 팔리페리돈 팔미테이트에의 이전 노출의 소스 기록이 없거나, 또는 현재 항정신병 의약을 취하고 있지 않은 대상에게 내약성 시험을 위하여 4 내지 6일 동안 팔리페리돈 ER 6 mg/일 (또는 말레이시아의 대상을 위해서는 경구 리스페리돈 3 mg/일의 선택권)을 제공하였다. 상기 의약에 대한 이전의 노출의 소스 기록을 가지며 현재 다른 항정신병 요법을 받고 있는 대상은 1일까지 그들의 현재의 치료를 계속하였다. 이중 맹검 처리 기간의 시작시에, 대상은 1:1:1:1 비율로 4가지 처리 그룹 중 하나로 무작위로 할당되었다: 위약 또는 팔리페리돈 팔미테이트 25 mg eq., 100 mg eq., 또는 150 mg eq. 연구 의약은 4가지 용량으로서 투여되었다: 팔리페리돈 팔미테이트 또는 위약 150 mg eq.의 처음 근육내 주사 및 이어서 8, 36 및 64일에 위약 또는 팔리페리돈 팔미테이트 [25, 100, 또는 150 mg eq.]의 3가지 고정된 근육내 용량. 연구 의약의 처음 주사는 삼각근에 주어졌다. 후속 주사는 조사자의 판별로 삼각근 또는 둔근에 주어졌다. 랜덤화된 대상은 64일에 마지막 주사 후 28일 동안 연구에 남아 있었으며 연구 방문의 마지막은 이중 맹검 기간 동안 92일째로 잡혀 있었다. 스크리닝 기간을 포함하는 전체 연구는 약 14주 지속되었다.
약동학(PK) 평가를 위한 샘플을, 첫번째 주사 전의 1일에 및 2, 4, 6, 8, 15, 22, 36, 64 및 92일에 수집하였다. 효능 및 안전성을 연구 전체에 걸쳐 규칙적으로 평가하였다. 약제유전체학 혈액 샘플(10 mL)을 연구의 이 부분에 대한 별도의 서면 정보 동의서가 주어진 대상으로부터 수집하였다. 약제유전체학 연구에의 참여는 선택적이었다. 대략 105 내지 115 mL의 전혈이 연구동안 수집되었다.
(계획되고 분석된)대상의 수: 본 연구에는 대략 644명의 남성과 여성이 포함되도록 계획되었다. 8개국의 72개 센터로부터의 총 652명의 조건이 맞는 대상이 랜덤화되어 이중 맹검 연구 의약을 적어도 1회 투여 받았으며(안전성 분석 세트); 636명의 대상이 기저선 및 후 기저선 효능 데이터(처리 의향(intent-to-treat) 분석 세트)를 가졌다.
진단 및 포함을 위한 주요 기준: 스크리닝 전에 적어도 1년 동안 정신분열증에 대한 DSM-IV 진단 기준을 충족한 18세 이상의 남성 또는 여성 대상은 스크리닝시에 70 내지 120을 포함하는, 그리고 기저선에서는 60 내지 120을 포함하는 양성 및 음성 증후군 척도 (PANSS) 총 점수를 가졌으며, 체질량 지수 (BMI)는 >17.0 ㎏/㎡ 내지 <40 ㎏/㎡여서 조건에 맞았다.
시험 제품, 용량 및 투여 방식, 배치 번호: 팔리페리돈 ER은 경구 내약성 시험을 위해 6-mg 캡슐-형상 정제로서 공급되었다(배치 번호 0617714/F40). 팔리페리돈 팔미테이트는 25, 100, 또는 150 mg eq. 주사가능 현탁액으로 공급되었다 (배치 번호 06K22/F13 및 07D23/F13). 경구 내약성 시험을 위하여, 팔리페리돈 ER의 6-mg 정제 (또는 말레이시아의 대상을 위해 경구 리스페리돈 3 mg/일의 선택권)를 매일 4 내지 6일 동안 투여하였다. 이중 맹검 처리 기간의 1일에, 150 mg eq.의 팔리페리돈 팔미테이트를 삼각근에 주사한 후 8, 36, 및 64일에 25, 100, 또는 150 mg eq.의 팔리페리돈 팔미테이트를 조사자의 판별로 삼각근 또는 둔근 내로 근육내 주사하였다.
참고 요법, 용량 및 투여 방식, 배치 번호: 위약은 20% 인트라리피드 (200 mg/mL) 주사가능 에멀젼으로 공급되었다(배치 번호 06K14/F00 및 07F12/F00). 주사는 1, 8, 36 및 64일에 주어졌다.
처리 지속: 연구는 7일의 스크리닝 및 장세척 단계 및 13주의 이중 맹검 처리 기간으로 이루어졌으며, 삼각근에의 첫번째 주사로 시작하여 1주일 후에 두번째 주사가 이어졌다. 1일 후 모든 주사는 조사자의 판별로 삼각근 또는 둔근에 주어졌다. 4주 간격으로 두번의 후속 주사가 주어졌다.
평가 기준:
약동학적 평가: 팔리페리돈 농도-시간 프로파일을 연구하기 위하여 드물게 혈액을 샘플링하는 절차를 따랐다. 팔리페리돈 혈장 농도-시간 데이터는 비선형 혼합-효과 모델링을 이용한 집단 PK 분석에 처하였으며, 상세사항은 별도 보고서에 개시된다.
효능 평가/기준: 일차 종점은 기저선(즉, 이중 맹검 처리의 시작, 1일)으로부터 이중 맹검 처리 기간의 끝(즉, 92일 또는 마지막 후 기저선 평가)까지 PANSS 총 점수의 변화였다. 핵심 2차 효능 종점은 기저선으로부터 이중 맹검 처리 기간의 끝까지 개인적 및 사회적 성능 척도(PSP)의 변화였다. 다른 2차 효능 종점은 기저선으로부터 이중 맹검 처리 기간의 끝까지 전반적 임상 위중도(Clinical Global Impression-Severity) (CGI-S) 점수의 변화였다. 다른 종점은 시각적 상사 척도(visual analogue scale) (VAS)를 이용한 수면 품질 및 낮시간 졸림의 대상 평가에서 기저선으로부터의 변화, 치료 효과의 개시, 응답자 비율, 및 PANSS 하위척도 및 마르데르 인자에서 기저선으로부터 종점까지 변화를 포함하였다.
안전성 평가: 안전성은 이상 반응의 평가, 추체외로 증상(EPS) 평가 척도 (비정상적 불수의 운동 척도(Abnormal Involuntary Movement Scale) [AIMS], 반스 아카티시아 평가 척도(Barnes Akathisia Rating Scale) [BARS], 심슨 및 앵거스 평가 척도(Simpson and Angus Rating Scale) [SAS]) 점수, 임상 실험실 시험 결과, 생명 징후 측정, 심전도(ECG), 및 물리적 검사 발견에 의해 모니터하였다. 또한, 주사의 내약성을 평가하였다; 조사자는 주사 부위를 평가하고 대상은 주사 통증을 평가하였다.
통계학적 방법:
이중 맹검 연구 약물의 적어도 1회 투여를 받고 이중 맹검 처리 기간 동안 기저선 및 적어도 하나의 후 기저선 효능 측정(PANSS, PSP, 또는 CGI-S)을 가진 모든 랜덤화된 대상이 치료 의향 효능 분석에 포함되었다. 일차 종점(종점에서 PANSS 총 점수의 변화) 및 핵심 이차 효능 종점(종점에서 PSP 총 점수의 변화) 둘 모두를 위한 모든 팔리페리돈 팔미테이트 용량 대 위약을 시험하기 위한 전체적 유형 I 오류율은 양측 0.05 유의 수준에서 조절하였다. 2 패밀리의 가설들(각 패밀리에서, 팔리페리돈 팔미테이트 용량 각각 대 위약을 위한 3회 비교)을, 각 가설 패밀리에서 던넷 방법(Dunnett's method)을 이용하여 그리고 상이한 가설 패밀리 간에 본페로니의 불균등(Bonferroni's inequality)을 이용하여 다중성에 대해 조정하는 병렬 게이트키핑 절차를 이용하여 시험하였다. 이 절차는 던넷-본페로니-기반 병렬 게이트키핑 절차(Dunnett-Bonferroni-based parallel gatekeeping procedure)로 불린다.
각각의 방문에서 그리고 종점에서 PANSS 총 점수에서 기저선으로부터의 변화를 공변수 분석(ANCOVA) 모델을 이용하여 분석하였다. 마지막 관찰 이월(The last observation carried forward) (LOCF) 방법이 이용되었다. 이 모델은 인자로서 처리 및 나라를 그리고 공변수로서 기저선 PANSS 총 점수를 포함하였다. 처리 효과는 최소 제곱 평균 변화의 차이에 기초하였다. 던넷 시험을 이용하여 3가지 팔리페리돈 팔미테이트 투여량 대 위약의 다중 비교에 대해 조정하였다. 조정되지 않은 양측 95% 신뢰 구간이 위약과 비교된 각각의 팔리페리돈 팔미테이트 투여량 그룹의 최소 제곱 평균 변화의 차이에 대해 제시되었다. 나라에 의한 처리 및 기저선에 의한 처리 PANSS 총 점수 상호작용을, 일차 종점의 분석을 위한 것과 동일한 ANCOVA 모델을 이용하여 탐색하였다. 만일 어느 한 개념이 0.10의 사전정의된 양측 유의 수준에서 통계적으로 유의하면, 다른 공변수의 효과의 추가 평가는 상호작용의 특성을 평가하고 가능한 원인을 확인하기 위하여 실시될 것이었다. 또한, 용량-응답 관계를 해결하고 투여량 선택의 토론을 촉진하기 위하여, 3가지 활성 팔리페리돈 팔미테이트 투여량을 서로 비교하기 위한 분석을 다중 비교를 위한 조정없이 실시하였다.
핵심 이차 종점인 종점에서의 PSP 점수의 변화의 분석은, 인자로서 처리와 나라를 그리고 공변수로서 기저선 점수를 이용한 ANCOVA 모델에 의해 실시하였다. 던넷-본페로니-기반 병렬 게이트키핑 방법을 이용하여 다중 시험에 대해 조정하였다.
CGI-S의 그룹간 비교는, 인자로서 처리 및 나라를 그리고 공변수로서 기저선 점수를 이용하여, 기저선으로부터 변화 등급에 대해 ANCOVA 모델을 이용함으로써 실시하였다.
PANSS 총 점수에서 시간에 걸친 기저선으로부터의 변화(관찰된 경우)는, 인자로서 치료, 나라, 및 시간에 의한 처리를 그리고 공변수로서 기저선 점수를 가지고, 시간에 따른 반복된 측정을 위한 혼합 효과 선형 모델을 이용하여 탐색하였다.
처리 관련 이상 반응을 가진 대상의 수와 백분율을 요약하였다. 잠재적 임상적 관심의 이상 반응을 별도로 요약하였으며, EPS 또는 혈청 포도당 또는 프로락틴 수준의 변화에 관련된 것들을 포함한다.
임상적 실험실 시험, 생명 징후 측정, ECG, 체중, BMI, 및 EPS 척도 점수에서 기저선으로부터의 변화를 처리 그룹에 의해 요약하였다. 프로락틴 수준은 성별에 의해 요약하였다. 임상적 실험실 시험, 생명 징후, 기립성 파라미터, 및 ECG 파라미터의 잠재적으로 비정상적인 값 또는 변화를 가진 대상을 사전정의된 기준에 기초하여 요약하였다. 주사 부위의 조사자의 평가에 대해 빈도 분포를 제시하였으며, 주사 통증의 대상의 평가에 해당하는 VAS 점수에 대해 설명적 통계학을 제시하였다.
결과:
팔리페리돈 팔미테이트 처리 그룹 내의 대상의 대다수 (56% - 61%)는 위약-처리된 대상의 48%와 비교할 때 모두 4회 주사를 맞았다. 완결 비율도 위약 그룹 (43%)보다 팔리페리돈 팔미테이트 그룹(52% - 55%)에 대해 더 높았다. 팔리페리돈 팔미테이트 그룹 (14% - 19%)과 비교할 때 위약 그룹(27%)에서 더 많은 대상이 효능 부족으로 중단하였다.
인구통계학적 및 기저선 특징: 이중 맹검 처리 그룹은 인구통계학적 및 기저선 질병 특징 및 정신과적 이력에 대하여 잘 매치되었다. 처리 의향 분석 세트를 구성하는 636명의 대상은 주로 남성이고 (67%), 인종적으로 다양하며 (54% 백인, 30% 흑인, 14% 아시아인, 1% 기타 인종), 주로 26세 내지 50세였다 (75%). 대부분의 대상은 편집형 정신분열증의 일차 진단을 가졌으며 (88%), 기저선에서 87.1의 평균 PANSS 총 점수에 의해 나타내지는 바처럼 매우 징후적이었다. BMI와 성별에 대하여 나라간에 주목되는 차이가 있었으며, 미국 내 센터에 등록된 대상은 다른 나라의 센터로부터의 대상보다 남성이고 비만이기 쉬웠다 (즉, BMI ≥30 ㎏/㎡).
약동학적 특성: 팔리페리돈 팔미테이트 처리를 받도록 무작위로 할당된 총 488명의 대상은 연구 과정에 걸쳐 약동학적 혈액 샘플을 취하도록 계획되었다. 25 mg eq. 처리 그룹에 대한 중앙 팔리페리돈 사전투여 농도는 8일에 최고하였으며, 이것은 1일에 처음 150 mg eq. 용량의 결과이다. 8일 이후, 팔리페리돈 농도는 감소하였으며 시각적 검사에 기초하여 92일에 정상 상태 수준에 도달하는 것으로 보였다. 100 mg eq. 처리 그룹에 대한 중앙 팔리페리돈 사전용량 농도는 8일부터 계속 동일 범위에 남아 있었다. 150 mg eq. 처리 그룹에 대한 중앙 사전용량 농도는 최대 마지막 연구일인 92일까지 증가하는 것으로 보였다.8일에 중앙 팔리페리돈 혈장 농도는 3가지 용량 그룹에 대하여 저 BMI (<25 ㎏/mㅂ) 를 가진 대상에 비교할 때 고 BMI (≥25 내지 <30 ㎏/mㅂ 및 ≥30 ㎏/㎡; 과체중/비만)을 가진 대상에서 더 낮았다. 8일 후, 기저선 BMI 분류의 함수로서 팔리페리돈 혈장 농도에 대하여 3가지 팔리페리돈 팔미테이트 용량 그룹에 대하여 어떤 일관된 경향도 관찰되지 않았다.
100 mg eq. 처리 그룹을 위한 64일의 평균 및 중앙 팔리페리돈 혈장 농도는 25 mg eq.처리 그룹에 대한 것보다 대략 2배 더 높았다. 따라서, 25 mg eq. 및 100 mg eq. 용량 그룹을 위한 PK 프로파일은 용량에 비례하는 것보다 덜한 것으로 보였으며, 이것은 모든 활성 처리 그룹에서 1일에 처음 팔리페리돈 팔미테이트 150 mg eq.를 주사한 결과이다. 100 mg eq. 용량을 위한 64일의 평균 및 중앙 팔리페리돈 혈장 농도는 명백히 150 mg eq. 용량에 비교할 때 용량 비례적이었다. 높은 대상 간 변이성이 1일과 2일에 팔리페리돈 혈장 농도에서 관찰되었으며 %CV는 118.9% (1일) 및 153.1% (2일)이었다. 2일 후, 대상 간 변이성은 감소하였으며 %CV는 50.4 내지 83.4% 범위였다.
일차 효능 분석: 정신분열증을 가진 성인 대상은 처리 의향 LOCF 분석 및 다중성을 조절하기 위한 던넷 시험에 기초할 때 위약 (25 mg eq.: p=0.034; 100 mg eq.: p<0.001; 150 mg eq.: p<0.001)에 비교하여 모든 3가지 용량의 팔리페리돈 팔미테이트에서 PANSS 총 점수(일차 효능 종점)에서 통계적으로 유의한 개선을 이루었다.
Figure pat00007
기타 효능 결과: 일차 효능 변수에 대하여 용량-응답 패턴이 있었으며, 종점에서 PANSS 총 점수의 평균이 감소하였다(개선)(LOCF).
일차 효능 모델에서 사전특화된 나라에 의한 처리 및 기저선에 의한 처리 PANSS 총 점수 상호작용은 0.10 수준에서 통계적으로 유의하지 않았다. 탐색적 분석은 부가적으로 치료에 대한 BMI 효과에 대한 통계적 증거를 제공하지 않았다.
모든 3가지 팔리페리돈 팔미테이트 용량 그룹은 22일에 그리고 모든 후속 시점에서 PANSS 총 점수의 변화에서 위약에 비하여 통계적으로 유의한 개선을 나타냈으며, 팔리페리돈 팔미테이트 25 mg eq. 및 150 mg eq. 그룹에서는 8일만큼 빨리 개선을 나타냈다.
기저선으로부터 종점인 핵심 이차 효능 산출 측정까지 PSP 점수의 평균 개선은 3가지 팔리페리돈 팔미테이트 그룹 (25 mg eq.: 2.9; 100 mg eq.: 6.1; 150 mg eq.: 8.3) 간에 용량 응답을 나타냈으며; 모두 위약 그룹(1.7)에서 나타난 PSP 점수의 평균 개선보다 수치적으로 높았다. 이러한 핵심 이차 효능 변수의 처리 의향 LOCF 분석에 기초하여, 다중성의 조정을 위한 던넷-본페로니-기반 병렬 게이트키핑 절차를 이용하여, 팔리페리돈 팔미테이트 100 및 150 mg eq. 처리 그룹에서의 개선은 위약 그룹에 비교할 때 통계적 유의성에 도달하였다 (100 mg eq.: p=0.007; 150 mg eq.: p<0.001).
팔리페리돈 팔미테이트 100 mg eq. 및 150 mg eq. 그룹은 기저선으로부터 종점까지 CGI-S 점수를 개선함에 있어서(LOCF) 위약에 비하여 통계적으로 유의하게 월등하였다(다중성 조정없음, 100 mg eq.: p=0.005; 150 mg eq.: p<0.001). 팔리페리돈 팔미테이트 25 mg eq. (33.5%; p=0.007), 100 mg eq. (41.0%; p<0.001), 및 150 mg eq. (40.0%, p<0.001)으로 처리된, 위약(20.0%)보다 상당히 더 많은 대상이 응답 상태를 달성하였다 (PANSS 총 점수의 30% 이상의 감소).
다중성에 대한 통계적 조정없이 기저선으로부터 종점까지 변화의 처리 의향 LOCF 분석에 기초하여, 팔리페리돈 팔미테이트 100 및 150 mg eq. 그룹은 모든 5가지 PANSS 마르데르 인자에 대하여 위약 그룹보다 통계적으로 유의하게 월등하였다(p≤0.010). 음성 증상 및 혼란한 생각 인자 점수 둘 모두의 개선은 위약 (p=0.032)에 비교할 때 팔리페리돈 팔미테이트 25 mg eq. 그룹에서 통계적으로 유의하게 컸다.
다중성에 대한 조정없이 ANCOVA 모델을 이용한 처리 의향 LOCF 분석에 기초하여, 팔리페리돈 팔미테이트 100 mg eq. 및 150 mg eq. 그룹에서 수면 품질의 평균 개선은 위약에 비교할 때 통계적으로 유의하였다 (각각, p<0.001 및 p=0.026). 팔리페리돈 팔미테이트 처리 그룹에서 낮시간 졸림의 평균 변화는 위약 그룹에서의 변화와 통계적으로 유의하게 상이하지 않았다 (25 mg eq.: p=0.541; 100 mg eq.: p=0.340; 150 mg eq.: p=0.261).
안전성 결과: 삼각근 내로 150 mg eq.의 용량으로 주사되고, 이어서 8, 36, 및 64일에 25 mg eq., 100 mg eq., 또는 150 mg eq.의 고정 용량으로 3회 근육내 주사된 팔리페리돈 팔미테이트는 이러한 13주 연구동안 정신분열증을 가진 성인 대상에 의해 일반적으로 잘 용인되었다. 전체적으로, 안전성 및 내약성 결과는 팔리페리돈 팔미테이트와 관련한 이전의 임상 연구와 일치하였으며, 새로운 안전성 신호는 검출되지 않았다.
치료 관련 이상 반응의 전체적 요약이 하기에 주어진다.
Figure pat00008
팔리페리돈 팔미테이트 150 mg eq. 그룹에서 대상 중 1명이 연구동안 시작된 이상 반응(뇌혈관 사건)으로 인해 연구로부터 빠진 후 사망하였다. 이 대상은 연구 의약을 2회 주사받았으며, 마지막 주사는 대상이 사망하기 약 2주 전에 투여되었다. 이 사건은 조사자에 의해 의심스럽게 연구 처리에 관련된 것으로 평가된 한편, 후원자에 의한 비맹검 리뷰는 이 사건을 가능하게 연구 치료에 관련된 것으로 평가하였다.
심각한 처리 관련 이상 반응을 경험한 대상의 수는 어느 팔리페리돈 팔미테이트 그룹보다도 위약 그룹에서 더 높았다(상기 표 참조). 모든 처리 그룹에서 가장 심각한 이상 반응은 기저의 정신분열증의 자연적 과정의 결과일 가능성이 높은 정신과적 장애(예를 들어, 정신분열증, 정신병적 장애)였다. 연구 중단을 야기한 이상 반응은 처리 그룹에 걸쳐 유사한 낮은 발생율로 일어났다.
위약-처리 대상에서보다 전체 팔리페리돈 팔미테이트 그룹(모든 3가지 활성 용량 그룹의 조합)에서 더 자주 발생한 일반적인 치료 관련 이상 반응(임의의 처리 그룹에서 대상의 ≥2%)은 하기와 같았다 (즉, 조합된 팔리페리돈 팔미테이트 그룹과 위약 그룹 사이에 ≥1% 차이): 주사 부위 통증, 어지러움, 진정 작용, 극심한 통증, 및 근육통. 잠재적으로 임상적으로 중요한 치료 관련 이상 반응의 검사 결과 발작 또는 경련, 지발성 안면마비, 피부 이상, 신경이완제 악성 증후군, 이상고열, 아나필락시 반응, 횡문근 용해, 항이뇨 호르몬 분비 이상 증후군, 심실 빈맥, 심실 세동, 또는 심실성 부정맥의 보고는 없었다.
일반적으로, 처리 관련 이상 반응의 유형과 발생률은 기저선 BMI 카테고리의 함수로서 상이하지 않았다 (정상: <25 ㎏/㎡; 과체중: ≥25 내지 <30 ㎏/㎡; 비만: ≥30 ㎏/㎡).
처리 관련 EPS-관련 이상 반응의 발생률은 낮았으며 위약에 견줄만하였다. 정위불능은 가장 자주 보고되는 EPS-관련 이상 반응이었다 (위약 그룹에 대해 4.9% 그리고 팔리페리돈 팔미테이트 25, 100, 및 150 mg eq. 그룹에 대해 각각 1.3%, 4.8%, 5.5%). 팔리페리돈 팔미테이트를 받은 대상에서 보고된 EPS-관련 이상 반응은 심각하거나 치료 제한적이지 않았으며, 단지 1건이 심각하였다(근골격계 강직). EPS 평가 척도의 결과 및 항-EPS 의약의 사용은 팔리페리돈 팔미테이트가 EPS의 낮은 발생률과 관련됨을 나타냄에 있어서 일치하였다.
앙와위 또는 직립 맥박수에서 기저선으로부터 종점까지 임상적으로 관련된 평균 변화는 어떤 팔리페리돈 팔미테이트 용량에 대해서도 명백하지 않았다. 유사한, 낮은 백분율의 대상이 ≥100 bpm의 맥박수를 가졌으며 위약 및 팔리페리돈 팔미테이트 그룹에서 ≥15 bpm의 증가가 있었다 (직립 측정에 대해서는 6% 내지 11%; 앙와위 측정에 대해서는 2% 내지 5%).
ECG 데이터의 평가는 최대 150 mg eq.의 용량의 팔리페리돈 팔미테이트에서의 임상적으로 유의한 QTc 연장의 증가를 나타내지 않았다. 어느 대상도 연구 동안 >480 ms의 최대 QTcLD 값 또는 >60 ms의 QTcLD의 최대 변화를 갖지 않았다.
13-주 이중 맹검 처리 기간에 걸친 팔리페리돈 팔미테이트에서의 체중의 증가는 용량-관련 방식으로 온건하여, 25 mg eq., 100 mg eq., 및 150 mg eq. 그룹에 대하여 각각 평균 0.4, 0.7, 및 1.4 ㎏이었으며 (위약에 대하여 -0.2 ㎏); 기저선으로부터 종점까지 BMI에서 상응하는 평균 변화는 각각 0.1, 0.3, 및 0.5 ㎏/㎡였다 (위약에 대하여 -0.1 ㎏/㎡). 기저선에 대하여 적어도 7%의 임상적으로 관련된 중량 증가는 최고 용량의 팔리페리돈 팔미테이트를 받은 대상의 13%에서 나타났다 (위약에 대한 5%와 비교됨).
알려진 팔리페리돈의 약리학적 특성과 일치하여, 프로락틴 수준의 증가는 팔리페리돈 팔미테이트를 받은 대상에서 더 자주 관찰되었으며 최대 증가는 150 mg eq.그룹에서 나타났다. 전체적으로, 혈청 프로락틴 수준을 증가시키는 팔리페리돈 팔미테이트의 공지의 경향에도 불구하고, 잠재적으로 프로락틴-관련된 이상 반응의 발생률은 낮았다. 이것은 혈청 프로락틴 수준의 이러한 증가의 임상적 중요성이 의심스러운 임상적 유의성임을 시사한다.
기저선으로부터 종점까지 평균 변화 및 치료 관련 주목할만하게 비정상인 실험실 시험 값의 발생 및 프로락틴을 제외한, 비정상적 실험실 분석물 발견에 관련된 이상 반응에 기초하여, 화학 및 혈액학 실험실 시험(간 및 신장 기능 시험, 혈청 지질 수준, 및 포도당 수준 포함)의 결과에 대한 팔리페리돈 팔미테이트의 효과는 위약의 결과로부터 임상적으로 관련된 차이를 나타내지 않았다.
국소적 주사 부위 내약성은 우수하였다. 맹검 연구 위원에 의해 평가된 경결, 발적, 또는 팽윤의 발생은 드물고, 일반적으로 온건하였으며, 시간에 따라 감소하고, 팔리페리돈 팔미테이트 및 위약 그룹에 대하여 발생률이 유사하였다. 주사 통증의 조사자 평가는 위약 및 팔리페리돈 팔미테이트 그룹에 대해 유사하였다.
연구 제한:
이 연구는 13주에 걸쳐 정신분열증의 급성 치료를 위한 팔리페리돈 팔미테이트의 효능 및 안전성을 조사하였으며 장기 치료에 대한 정보는 제공하지 않는다. 연구는 팔리페리돈 팔미테이트의 용량 간의 차이를 검출하도록 고안되지 않았으며; 따라서, 효능 및 안전성의 용량-관련 경향은 단지 설명적으로 개시될 수 있다. 연구는 또한 특정 나라로부터의 대상과 같은, 대상의 특정 하위그룹에 대한 효능을 입증하도록 고안되지 않았다. 미국 지역에 등록된 모든 대상에 대한 PANSS, PSP 및 CGI-S의 모든 평가를 실시하기 위하여 독립적인, 중앙화된 맹검 평가 서비스를 이용하였다. 이들 지역에서의 조사자들은 평가 서비스에 의해 제공된 평가에 대한 기준을 제공하였을 어떤 평가도 완성하지 않았다. 따라서, 이 연구로부터의 데이터는 처리 차이를 검출하기 위한 맹검 독립 평가자를 이용하는 유용성을 완전히 평가하기 위해 사용될 수 없다.
결론:
이 연구에서 시험된 모든 3가지 용량의 팔리페리돈 팔미테이트 - 25, 100, 및 150 mg eq. - 는 급성으로 악화된 정신분열증을 경험하고 있는 정신분열증을 가진 성인 대상에서 효과적이었다. 구체적으로, 일차 효능 종점의 결과(PANSS 총 점수에서 기저선으로부터 종점까지 변화)는 위약에 비하여 팔리페리돈 팔미테이트 25 mg eq., 100 mg eq., 및 150 mg eq.의 통계적 월등함을 입증하였다. 대상의 개인적 및 사회적 기능(PSP 점수에 의해 측정함)에서의 상당히 더 큰 개선이 또한 위약에 비하여 팔리페리돈 팔미테이트 100 mg eq. 및 150 mg eq. 용량에서 나타났으며 전체적 개선은 이들 2가지 용량 그룹에 대하여 우호적이고 통계적으로 유의한 CGI-S 변화에 의해 확인되었다. 일차 및 이차 효능 종점에서 용량 응답이 있었다(PANSS, PSP, 및 CGI-S). 150 mg eq.의 최고 용량을 비롯한 모든 3가지 용량의 팔리페리돈 팔미테이트가 잘 용인되었으며, 현재 연구된 용량 범위에 걸쳐 긍정적인 이득-위험 비를 제안한다. 새로운 안전성 신호는 검출되지 않았다.
도면
도 1 내지 도 3은 혈장 팔리페리돈 농도에 대한 관찰 대 집단 약동학 모델 시뮬레이션을 그래프로 제시한다. 선은 집단 약동학 시뮬레이션으로부터 계산된 중앙 값을 나타낸다. 음영은 집단 약동학 시뮬레이션을 이용하여 얻어진 대상 간 및 대상 내 변이성을 나타내는 90% 예측 간격을 나타낸다. 원은 관찰된 혈장 팔리페리돈 농도를 나타낸다. 화살표는 팔리페리돈 팔미테이트 주사가 주어진 날을 나타낸다. 도면으로부터 명백한 것처럼, 150 mg eq.의 팔리페리돈으로 시작하고 이어서 1-36일 동안 100 또는 150의 후속 용량에 의해 제공된 혈장 프로파일은 치료 용량 수준으로의 신속한 상승을 제공한다. 가장 바람직하게는 환자에 대한 팔리페리돈의 투여는 1-36일 동안 이들 도면에서 제공된 중앙 혈장 농도의 ±25% 이내, 바람직하게는 20% 이내에서 유지되어야 한다. 투여가 100 mg eq.에서 계속되는 환자의 경우 바람직하게는 환자에 대한 팔리페리돈의 투여는 1-64일 동안 도 2에서 제공된 중앙 혈장 농도의 ±25% 이내, 바람직하게는 20% 이내에서 유지되어야 한다. 투여가 150 mg eq.에서 계속되는 환자의 경우 바람직하게는 환자에 대한 팔리페리돈의 투여는 1-64일 동안 도 3에서 제공된 중앙 혈장 농도의 ±25% 이내, 바람직하게는 20% 이내에서 유지되어야 한다.

Claims (17)

  1. 정신분열증, 분열정동형 장애, 또는 정신분열형 장애의 치료를 필요로 하는 정신과 환자의 치료를 위한 팔리페리돈 팔미테이트 함유 제형으로서,
    (1) 치료 첫째 날에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서의 팔리페리돈 150 ㎎-eq.의 제1 로딩 용량이 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여되고;
    (2) 치료 6일째 내지 10일째에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서의 팔리페리돈 100 ㎎-eq.의 제2 로딩 용량이 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여되고; 및
    (3) 상기 제2 로딩 용량 투여 후 1개월±7일에 서방성 제형 형태의 팔리페리돈 팔미테이트로서의 팔리페리돈 25 ㎎-eq. 내지 150 ㎎-eq.의 제1 유지 용량이 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근 또는 둔근에 근육내 투여되며;
    상기 서방성 제형은 수성 나노입자 현탁액인, 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 유지 용량의 투여후에 25 ㎎-eq. 내지 150 ㎎-eq.의 후속 유지 용량이 1개월±7일 간격으로 치료를 필요로 하는 정신과 환자의 삼각근 또는 둔근에 투여되는 제형.
  3. 정신병적 장애의 치료를 필요로 하는 정신과 환자의 치료를 위한 팔리페리돈 팔미테이트 함유 제형으로서,
    (a) 치료 첫째 날에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서의 팔리페리돈 150 ㎎-eq.의 제1 로딩 용량이 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여되고;
    (b) 치료 8일째에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서의 팔리페리돈 100 ㎎-eq.의 제2 로딩 용량이 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여되고; 및
    (c) 상기 제2 로딩 용량 투여 후 1개월±7일에 서방성 제형 형태의 팔리페리돈 팔미테이트로서의 팔리페리돈 25 ㎎-eq. 내지 150 ㎎-eq.의 제1 유지 용량이 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근 또는 둔근에 근육내 투여되며,
    상기 서방성 제형은 수성 나노입자 현탁액인, 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 정신병적 장애가 정신분열증인 제형.
  5. 제3항에 있어서, 상기 정신병적 장애가 분열정동형 장애인 제형.
  6. 정신분열증, 분열정동형 장애, 또는 정신분열형 장애의 치료를 필요로 하는 신장 손상 정신과 환자의 치료를 위한 팔리페리돈 팔미테이트 함유 제형으로서,
    (a) 치료 첫째 날에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서의 팔리페리돈 75 ㎎-eq.의 제1 로딩 용량이 치료를 필요로 하는 신장 손상 정신과 환자의 삼각근에 근육내 투여되고;
    (b) 치료 6일째 내지 10일째에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서의 팔리페리돈 75 ㎎-eq.의 제2 로딩 용량이 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여되고; 및
    (c) 상기 제2 로딩 용량 투여 후 1개월±7일에 서방성 제형 형태의 팔리페리돈 팔미테이트로서의 팔리페리돈 25 ㎎-eq. 내지 75 ㎎-eq.의 제1 유지 용량이 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근 또는 둔근에 근육내 투여되며,
    상기 서방성 제형은 수성 나노입자 현탁액인, 제형.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제1 유지 용량의 투여후에 25 ㎎-eq. 내지 150 ㎎-eq.의 후속 유지 용량이 1개월±7일 간격으로 치료를 필요로 하는 정신과 환자의 삼각근 또는 둔근에 투여되는 제형.
  8. 정신병적 장애의 치료를 필요로 하는 신장 손상 정신과 환자의 치료를 위한 팔리페리돈 팔미테이트 함유 제형으로서,
    (a) 치료 첫째 날에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서의 팔리페리돈 75 ㎎-eq.의 제1 로딩 용량이 치료를 필요로 하는 신장 손상 정신과 환자의 삼각근에 근육내 투여되고;
    (b) 치료 8일째에 서방성 제형으로 제형화된 팔리페리돈 팔미테이트로서의 팔리페리돈 75 ㎎-eq.의 제2 로딩 용량이 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근에 근육내 투여되고; 및
    (c) 상기 제2 로딩 용량 투여 후 1개월±7일에 서방성 제형 형태의 팔리페리돈 팔미테이트로서의 팔리페리돈 25 ㎎-eq. 내지 50 ㎎-eq.의 제1 유지 용량이 치료를 필요로 하는 환자의 삼각근 또는 둔근에 근육내 투여되며,
    상기 서방성 제형은 수성 나노입자 현탁액인, 제형.
  9. 제8항에 있어서, 상기 정신병적 장애가 정신분열증인 제형.
  10. 제8항에 있어서, 상기 정신병적 장애가 분열정동형 장애인 제형.
  11. 제3항에 있어서, 상기 제1 유지 용량의 투여후에 25 ㎎-eq. 내지 150 ㎎-eq.의 후속 유지 용량이 1개월±7일 간격으로 치료를 필요로 하는 정신과 환자의 삼각근 또는 둔근에 투여되는 제형.
  12. 제8항에 있어서, 상기 제1 유지 용량의 투여후에 25 ㎎-eq. 내지 150 ㎎-eq.의 후속 유지 용량이 1개월±7일 간격으로 치료를 필요로 하는 정신과 환자의 삼각근 또는 둔근에 투여되는 제형.
  13. 제1항, 제3항, 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이
    (a) 1600 ㎚ 내지 900 ㎚의 평균 입자 크기 (d50)를 갖는 3 내지 20% (w/v)의 팔리페리돈 팔미테이트;
    (b) 0.5 내지 2% (w/v)의 습윤제, 상기 습윤제는 폴리소르베이트 20임;
    (c) 조성물을 중성 내지 매우 약간 염기성(pH 8.5)이도록 하기에 충분한 하나 이상의 완충제;
    (d) 0.5 내지 3% (w/v)의 현탁제, 상기 현탁제는 폴리에틸렌 글리콜 4000임;
    (e) 최대 2% (w/v) 방부제; 및
    (f) 더해서 100%가 되는 물을 포함하는 수성 나노입자 현탁액인 제형.
  14. 제13항에 있어서, 상기 수성 나노입자 현탁액 내 팔리페리돈 팔미테이트의 농도가 156 mg/ml인 제형.
  15. 제1항, 제3항, 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이
    (a) 1600 ㎚ 내지 900 ㎚의 평균 입자 크기 (d50)를 갖는 팔리페리돈 팔미테이트 156 mg/ml;
    (b) 12mg/ml의 폴리소르베이트 20;
    (c) 조성물을 중성 내지 매우 약간 염기성(pH 8.5)이도록 하기에 충분한 하나 이상의 완충제;
    (d) 30 mg/ml의 현탁제, 상기 현탁제는 폴리에틸렌 글리콜 4000임; 및
    (f) 더해서 100%가 되는 물을 필수적으로 함유하는 수성 나노입자 현탁액인 제형.
  16. 제15항에 있어서, 상기 수성 나노입자 현탁액내 완충제가 시트르산 일수화물, 인산수소이나트륨 무수물, 인산이수소나트륨 일수화물, 수산화나트륨을 함유하는 제형.
  17. 제15항에 있어서, 상기 수성 나노입자 현탁액의 pH가 7 내지 7.5의 범위인 제형.
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