CN110279659A - 棕榈酸帕利哌酮制剂及其制备方法 - Google Patents

棕榈酸帕利哌酮制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种棕榈酸帕利哌酮制剂及其制备方法，属于药物组合物技术领域。其包括棕榈酸帕利哌酮90‑95份，聚山梨酯6‑8份，枸橼酸2‑4份，磷酸氢二钠2‑4份，磷酸二氢钠1‑3份，聚乙二醇15‑20份，氢氧化钠1.5‑2.5份，加水至600份；通过预分散、混合和球磨制得棕榈酸帕利哌酮制剂。本发明所述棕榈酸帕利哌酮制剂，可用于治疗精神分裂症。采用本发明工艺制备得到的棕榈酸帕利哌酮制剂，粒径分布稳定，具有缓释及长效等特点，适于工业化应用发展。

Description

棕榈酸帕利哌酮制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种棕榈酸帕利哌酮制剂及其制备方法，属于药物组合物技术领域。
背景技术
棕榈酸帕利哌酮(paliperidone palmitate)是第二代抗精神病药帕利哌酮的长效注射剂，主要用于治疗精神分裂，活性成分为帕利哌酮。棕榈酸帕利哌酮水溶性极低，在制备制剂过程需要通过均质机等设备将原料药粉碎成细微颗粒，以提高其水溶性，制备成纳米晶体混悬液，从而形成适宜肌肉注射给药的水混悬液制剂，增加药物的吸收率和生物利用度。
原料药棕榈酸帕利哌酮在水中不溶，其本身具有很强的疏水性，原料的密度比水小，和水混合时会大量的漂浮在水面上，单纯的和水进行混合完全无法达到混悬均匀，只有在水中加入聚山梨酯，在表面活性剂聚山梨酯的存在下，经过适当的搅拌，才能使得原料分散在水相中。
根据相关资料显示，棕榈酸帕利哌酮注射液制备工艺中需要使用球磨机对物料进行研磨分散，以达到小粒径分散均匀，在研磨时需要有表面活性剂的参与才能使原料的小颗粒倍其包裹住，形成良好的混悬液体。在制剂的处方中为了处方的稳定需要，还需要加入枸橼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚乙二醇以及氢氧化钠，所以这些辅料的加入方式以及加入顺序是否会对制剂产生影响，需要试验确定。
棕榈酸帕利哌酮注射液是一种极小(＜5μm)颗粒的微粒混悬液，原料本身具有很强的疏水性，但是经过特殊的工艺处理后，颗粒被表面活性剂包裹，能够很好的分散在水中，可以形成均匀的混悬液，这其中原料的颗粒可以要求尽量形成小而均匀的颗粒。
在研究原研的相关工艺中，可以确定的是采用了球磨机对物料进行了研磨粉碎，最后达到所需要的粒径，而关系到制剂粒径分布主要仪器设备就是球磨机的性能以及所选研磨珠(锆珠)的大小。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足之处，提供一种棕榈酸帕利哌酮制剂及其制备方法，其工艺稳定，具有良好的分散性，适合进一步的放大考察确定。
本发明的技术方案，棕榈酸帕利哌酮制剂，配方比例按重量份计如下：棕榈酸帕利哌酮90-95份，聚山梨酯6-8份，枸橼酸2-4份，磷酸氢二钠2-4份，磷酸二氢钠1-3份，聚乙二醇15-20份，氢氧化钠1.5-2.5份，加水至600份。
进一步地，配方比例按重量份计如下：棕榈酸帕利哌酮93-94份，聚山梨酯7-7.5份，枸橼酸3份，磷酸氢二钠3份，磷酸二氢钠1.5份，聚乙二醇18份，氢氧化钠1.5-2份，加水至600份。
本发明的另一目的，棕榈酸帕利哌酮制剂的制备工艺，步骤如下：
(1)预分散：称取聚山梨酯加入到1/3-1/2的水中，300-1000r/min搅拌均匀，后依次加入枸橼酸，聚乙二醇，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠和氢氧化钠后，再加入剩余的水，搅拌1-3h，备用；
(2)混合：称取原料棕榈酸帕利哌酮，放置于可密封容器中，将步骤(1)配制好的溶液加入到上述容器中，密封容器，用力振动，使原料和溶液充分混合均匀；
(3)球磨：将步骤(2)中预分散好的溶液加入到球磨机的储备罐中，依次开启储备罐上的搅拌桨、循环泵和球磨机，开始研磨物料；其中球磨机研磨转速为100-3000r/min，蠕动泵循环速度为50-300rpm；研磨110-130min后，停止研磨，继续搅拌8-12min，取样检测粒径，即得棕榈酸帕利哌酮制剂。
步骤(1)中转速为300-500r/min，搅拌时间为3h。
步骤(3)中，球磨机的研磨珠为0.3mm的锆珠。
步骤(3)中研磨转速为1200-1400r/min。
步骤(3)中控制球磨机球磨温度为30℃以下。
本发明的有益效果：本发明所述棕榈酸帕利哌酮制剂，可用于治疗精神分裂症。采用本发明工艺制备得到的棕榈酸帕利哌酮制剂，粒径分布稳定，具有缓释及长效等特点，适于工业化应用发展。
附图说明
图1是实施例9中的样品与参比制剂粒径分布图。
具体实施方式
实施例1棕榈酸帕利哌酮制剂
试验处方：棕榈酸帕利哌酮31.2g，聚山梨酯2.4g，枸橼酸1g，磷酸氢二钠1g，磷酸二氢钠0.5g，聚乙二醇6g，氢氧化钠0.568，注射用水加至200mL。
根据以上处方工艺的考察结果，同时考虑到放大试验和小试的差异，以及无菌风险的控制，需要对处方进一步放大，工艺进一步优化，处方有工艺开发的200mL/批放大到600mL/批，同时预分散也将进一步优化处理，以适合该品种的工艺特点。
实施例2棕榈酸帕利哌酮制剂
棕榈酸帕利哌酮93.6g，聚山梨酯7.2g，枸橼酸3g，磷酸氢二钠3g，磷酸二氢钠1.5g，聚乙二醇18g，氢氧化钠1.704，注射用水加至600mL。
实施例3预分散工艺
配方同实施例2，试验设计如下：
液体物料：首先称取处方量的聚山梨酯加入到处方量50％的注射水中，搅拌均匀，后依次加入处方量的枸橼酸，聚乙二醇，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氢氧化钠搅拌均匀，备用。
试验说明：试验中分别设计约300-1000r/min的搅拌转速，试验中要求液料或粉料尽量一次性加入到另一相中(尽量模仿工艺放大后车间的投料方式)，分别在约60、120、180min观察粉料和液料的混悬状态，是否均匀。
预分散试验结果如表1所示。
表1
试验结果：在搅拌转速的试验过程中，当搅拌转速在100r/min时，转速太慢，不能起到混合分散的作用；而在500r/min的转速下，固液的分散性也较好，但是在分散完成后液体上面有较多的泡沫，而在超过700r/min的转速下，会导致粉末飞溅。同时在试验中发现，搅拌的转速对分散的效果影响不大，只要有合适的转速，在一定的时间下(200mL/180min)，就能够把液体和固体混合均匀。
因此，综合试验情况，确定预分散转速为300-500r/min，搅拌时间为3h。
实施例4同步研磨及分相研磨
在制剂的处方中为了处方的稳定需要，还需要加入枸橼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚乙二醇以及氢氧化钠，所以这些辅料的加入方式以及加入顺序是否会对制剂产生影响，需要试验确定。
配方同实施例2，设计实验如下：
同步研磨：首先称取处方量的聚山梨酯加入到处方量的注射水中，搅拌均匀，后依次加入处方量的枸橼酸，聚乙二醇，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氢氧化钠搅拌均匀，在搅拌的状态下，缓慢加入原料，进行搅拌预分散，后开始球磨机研磨，即形成最终产品。
分相研磨：首先称取处方量的聚山梨酯加入到处方量50％的注射水中，搅拌均匀，在搅拌的状态下，缓慢加入原料，进行搅拌预分散，后开始球磨机研磨。
另外，取处方剩余量的注射用水依次加入处方量的枸橼酸，聚乙二醇，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氢氧化钠搅拌均匀，后加入到经球磨机研磨好的溶液中，继续搅拌，使料液均匀，即形成最终产品。
试验结果及结论：从试验数据得同步研磨和分相研磨在研磨时间和效果上差别不大，粒径分布相似。
实施例5锆珠的考察
棕榈酸帕利哌酮注射液是一种极小(＜5μm)颗粒的微粒混悬液，原料本身具有很强的疏水性，但是经过特殊的工艺处理后，颗粒被表面活性剂包裹，能够很好的分散在水中，可以形成均匀的混悬液，这其中原料的颗粒可以要求尽量形成小而均匀的颗粒。
在研究原研的相关工艺中，可以确定的是采用了球磨机对物料进行了研磨粉碎，最后达到所需要的粒径，而关系到制剂粒径分布主要仪器设备就是球磨机的性能以及所选研磨珠(锆珠)的大小。
配方同实施例2，设计实验如下：
试验设备：球磨机；研磨珠：锆珠(0.3mm，0.5mm，0.6mm)。
试验过程：按照既定的试验处方，把实施例3-4原料和液体充分进行预分散，形成相对均匀的混悬液，开启球磨机开始循环研磨物料，分别在规定的时间取样，使用激光粒度仪检测粒径分布情况。
具体分散结果如表2所示。
表2锆珠选择考察
制剂粒径分布主要受所选研磨珠(锆珠)的大小及球磨时间，可选用0.3mm研磨珠，粒径有较好的分布差异。
实施例6研磨转速的考察
球磨机主轴转速的高低直接影响物料的研磨效率，低转速研磨时对物料的影响较小，可以比较温和的使物料充分混匀、研磨达到需要的粒径分布范围，但需要比较长的研磨时间，增加无菌保证的风险；高转速研磨时可以快速的使物料达到需要的粒径范围，但是对物料可能会产生不良的影响，从而影响整个制剂的质量，因此需要对研磨的转速和时间进行试验考察以确定工艺参数。
配方同实施例2，设计实验如下：同时结合球磨机设备本身的特点，球磨机最小转速为100转/分，最大转速为3000转/分，在此区间进行考察。
研磨转速考察结果如表3所示。
表3研磨转速考察(200mL研磨40分钟)
根据表3结果，选择研磨转速为1200-1400r/min。
实施例7蠕动泵转速的考察
耐驰牌球磨机在研磨主轴开启时，需要使用蠕动泵将料液从储备罐泵进球磨机的研磨腔，料液在研磨腔体内研磨后流出，再进入料液储备罐，从而实现料液的循环研磨，在循环的过程中蠕动泵的转速关系着料液的循环速度，其关系到研磨效率，因此需要对蠕动泵的转速进行试验考察以确定工艺参数。
结合设备本身的特点，选用上述试验确定的研磨转速(1250转/分)，考虑到蠕动泵循环时对料液的影响，泵速较快时可能会产生较大的气泡，使料液飞溅在储备罐的周围及上端，所以设计试验50-300rpm进行考察。具体考察结果如表4所示。
表4蠕动泵转速考察
实施例8工作温度的考察
球磨机在研磨主轴开启时，需要同时使用冷却系统对研磨主轴、轴封液进行冷却，以降低机械摩擦带来的放热，从而保护球磨机能够长时间的高转速工作，而在研磨腔体内同样会有冷却系统，用来降低料液的温度，避免研磨时产生的热量对料液产生不良的影响。
结合设备本身冷却系统的特点，设备本身工作是需要在20℃左右的冷却环境下工作，以及制剂本身的特性，根据原研制剂说明书的资料显示，该品种在30℃以下的常温中稳定。
试验结果及结论：当球磨机的冷却温度在30℃时，球磨机可以很好的工作，而料液的温度可以控制在30℃以下，从以上试验中可以考出，在30℃以下对制剂的粒径分布以及研磨时间没有大的影响，所以确定料液在研磨时的温度在30℃以下。
实施例9原料粒径的研究
通常情况下，原料药粒径对制剂会有一定的影响，该品种为混悬液体，在整个制剂过程中最为重要的参数就是原料的粒径，因此，为了考察棕榈酸帕利哌酮原料药粒径对制剂工艺、以及终产品的影响，所以需要对原料的起始粒径有所研究，主要是考察不同粒径的原料对预分散状态，研磨时间，终制剂的粒径分布，制剂的溶出等。
采用不同粒径范围的原料制备样品，考察不同粒径的原料对预分散，制备工艺，终制剂的粒径分布，制剂的溶出等指标的影响，从而评价粒径对产品质量的影响。
3个批次：原料未处理，过100目筛原料微分化。
对所得3个批次棕榈酸帕利哌酮制剂测试其溶出曲线，检测结果与棕榈酸帕利哌酮注射液参比制剂进行对比。结果表明自研样品在溶出介质中的溶出曲线与参比制剂的溶出曲线相似。
对3个批次棕榈酸帕利哌酮制剂样品进行粒径分布检测，检测结果与棕榈酸帕利哌酮注射液参比制剂进行对比。结果表明自研样品的粒径分布与参比制剂的相似。粒径分布图如图1所示。
实验结果表明：3个批次的粒径分布符合质量标准，和原研一致。溶出曲线与原研相似，所以本品原料药粒径的大小对终产品无显著影响。但是从试验中，可以看出经过微分化的原料，研磨时间短，易于预分散，所以综合考虑会预先把原料进行微分化处理。
实施例10棕榈酸帕利哌酮制剂的制备工艺
配方如实施例2，具体步骤如下：
(1)预分散：称取聚山梨酯加入到1/3-1/2的水中，300-500r/min搅拌均匀，后依次加入枸橼酸，聚乙二醇，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠和氢氧化钠后，再搅拌3h，备用；
(2)称取原料棕榈酸帕利哌酮加入到可密封容器中，将步骤(1)配制好的溶液加入到上述容器中，密封容器，用力振动，使原料和溶液充分混合均匀；
(3)将步骤(2)中预分散好的溶液加入到球磨机的储备罐中，依次开启储备罐上的搅拌桨、循环泵和球磨机，开始研磨物料；其中球磨机研磨转速为1200-1400r/min，蠕动泵循环速度为50-300rpm，控制球磨机球磨温度为30℃以下；球磨机的研磨珠为0.3mm的锆珠；研磨110-130min后，停止研磨，继续搅拌8-12min，取样检测粒径，即得棕榈酸帕利哌酮制剂。
经过检测，所得棕榈酸帕利哌酮制剂粒径分布稳定，具有缓释及长效等特点，适于工业化应用发展。

Claims (7)

1.棕榈酸帕利哌酮制剂，其特征是配方比例按重量份计如下：棕榈酸帕利哌酮90-95份，聚山梨酯6-8份，枸橼酸2-4份，磷酸氢二钠2-4份，磷酸二氢钠1-3份，聚乙二醇15-20份，氢氧化钠1.5-2.5份，加水至600份。
2.如权利要求1所述棕榈酸帕利哌酮制剂，其特征是配方比例按重量份计如下：棕榈酸帕利哌酮93-94份，聚山梨酯7-7.5份，枸橼酸3份，磷酸氢二钠3份，磷酸二氢钠1.5份，聚乙二醇18份，氢氧化钠1.5-2份，加水至600份。
3.棕榈酸帕利哌酮制剂的制备方法，其特征是步骤如下：
（1）预分散：称取聚山梨酯加入到1/3-1/2的水中，300-1000r/min搅拌均匀，后依次加入枸橼酸，聚乙二醇，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠和氢氧化钠后，再加入剩余的水，搅拌1-3h，备用；
（2）混合：称取原料棕榈酸帕利哌酮，放置于可密封容器中，将步骤（1）配制好的溶液加入到上述容器中，密封容器，用力振动，使原料和溶液充分混合均匀；
（3）球磨：将步骤（2）中预分散好的溶液加入到球磨机的储备罐中，依次开启储备罐上的搅拌桨、循环泵和球磨机，开始研磨物料；其中球磨机研磨转速为100-3000r/min，蠕动泵循环速度为50-300rpm；研磨110-130min后，停止研磨，继续搅拌8-12min，取样检测粒径，即得棕榈酸帕利哌酮制剂。
4.如权利要求3所述棕榈酸帕利哌酮制剂的制备方法，其特征是：步骤（1）中转速为300-500r/min，搅拌时间为3h。
5.如权利要求3所述棕榈酸帕利哌酮制剂的制备方法，其特征是：步骤（3）中，球磨机的研磨珠为0.3mm的锆珠。
6.如权利要求3所述棕榈酸帕利哌酮制剂的制备方法，其特征是：步骤（3）中研磨转速为1200-1400r/min。
7.如权利要求3所述棕榈酸帕利哌酮制剂的制备方法，其特征是：步骤（3）中控制球磨机球磨温度为30℃以下。
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CN117180281A (zh) * 2023-11-08 2023-12-08 山东则正医药技术有限公司 棕榈酸帕利哌酮制剂及其制备方法和应用
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