CN102631323A - 通过微研磨和在微晶种上结晶生产结晶有机微粒组合物的方法和设备及其应用 - Google Patents

通过微研磨和在微晶种上结晶生产结晶有机微粒组合物的方法和设备及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过微研磨和在微晶种上结晶生产结晶有机微粒组合物的方法和设备及其应用。本发明的方法包括通过湿磨法产生微晶种和使该微晶种经受结晶方法的步骤。所得到的结晶粒子具有小于约100微米的平均粒度。本发明还提供了一种药物组合物，其包含本文所述方法生产的结晶粒子和药学上可接受的载体。

Description

通过微研磨和在微晶种上结晶生产结晶有机微粒组合物的方法和设备及其应用
本申请是申请号为200780009100.9、申请日为2007年3月12日、发明名称为“通过微研磨和在微晶种上结晶生产结晶有机微粒组合物的方法和设备及其应用”的专利申请的分案申请。 
技术领域
本发明涉及通过微研磨和在微晶种上结晶生产结晶有机微粒组合物的方法和设备及其应用。 
背景技术
在活性有机化合物例如活性药物成分(“API”)的生产期间，固体的形成最常见的是通过在溶液相中结晶，接着分离和干燥而实现的。通常，干燥的活性有机化合物必须进一步处理，以达到确保终产物能适当配制的粒度分布。同时，在大多数情况下所得到的粒度可显著变化，细微的药物活性成分粉末具有小于300微米的平均尺寸。然而，强烈需要粒子小于40微米的结晶，因为制药目的物具有低水溶性和/或低渗透性。在制剂中小的粒子提供了用于转运到体内的更高的表面积。 
通常进行干式研磨步骤，例如空气喷射分级研磨、销棒粉碎或锤式研磨，以达到可接受的粒度分布。通常用于药物加工的干式研磨设备的实例包括由Hosakawa Micron生产的那些(www.hosokawamicron.com)(例如销棒粉碎机： 
Figure BDA0000158544390000011
UPZ Fine Impact Mills，例如流化空气喷射研磨机： 
Figure BDA0000158544390000012
AFG Fluidized Bed Opposed Jet Mills)，由Fluid Energy生产的那些，由Quadro Engineering生产的那些，以及在Perry’sChemical Engineer’s Handbook(第六版，Robert H.Perry and Don Green编辑)的第8节中描述的那些。干式研磨步骤可用于将粒子的聚结物碎成 其原来大小，和/或将原有粒子碎成更小的碎片。 
根据工艺过程的观点，干式研磨法会产生许多操作上的担忧和成本。一种主要的担忧是操作者与活性化合物接触的限制。对于高效的化合物来说，干式研磨法可能需要昂贵的工艺控制以保持粉尘低。另外，工艺控制可能是必需的，以便使粉尘暴露最小化。干式研磨法的其它操作上的担忧包括物质积累在干式研磨机内部，原因是高温下熔化或粘附至研磨机内部组件。在销棒粉碎中，这种差的研磨性能通常分别称为“回熔”或“挂壁(flagging)”，并且在物质被处理时，甚至可导致无定形物质的产生、粉碎机阻塞以及退出粉碎机的粒度改变。一些化合物在处理期间腐蚀粉碎机，导致API产物中不可接受的高水平污染物。因此，需要直接从结晶中形成目标粒度分布(PSD)的晶体，并且避免干式研磨作为粒子精加工步骤。 
遗憾的是，缺乏直接通过溶液结晶或直接通过湿式研磨技术的生产方法。一种发展是固体浆料的转子-定子研磨，接着分离。转子-定子研磨通常生产出平均尺寸在20微米以上的粒子。遗憾的是，在大多数情况下，在此研磨过程中常常见到磨耗。当原有粒子切成非常小的粒子留下双峰粒度时会发生磨耗(American Pharmaceutical Review Vol 7，Issue 5.pp120-123-″Rotor Stator Milling of API’s...″)。通常，由于存在这些细粒子，转子-定子研磨造成明显缓慢的过滤步骤。此外，双模进料使用直接压制或滚压制技术的配制是有问题的。在不存在作为精加工步骤的干式研磨时，小的API粒子的单模进料的产生是有益的。 
通过从溶解在液体中的溶质结晶形成新的固相通常认为通过两个途径发生：(1)通过新粒子的晶核形成，或者(2)通过溶质沉积在已存在的粒子上而生长。晶核形成可发生在结晶器中的外来物质上或者来自溶液的同质物上。标题为″C rystallization method to improve crystal structure and size″的美国专利第5,314,506号，以及标题为″Process and apparatuses for preparing nanoparticle compositions with amphiphilic copolymers and their use″的美国公开的专利申请第2004/0091546A1号描述了通过沉淀期间溶质的许多新粒子的大量晶核形成而产生的小粒 子，甚至毫微粒。在这些方法中，使用溶剂组成、温度或反应改变体系的特性，使得产生溶质的高度过饱和，其依次造成快速的晶核形成和结晶。在结晶步骤结束时，通过晶核形成产生的许多粒子造成小的粒度分布，从而避免了对干式研磨的需求。 
以上晶核形成过程的一个显著不利面是，在高度过饱和下不需要的固态形式(结晶形式/分子包裹在结晶中)可以如Ostwald’s规则(Threlfall-vol 7 no6 2003 Organic Process Research and Development)所解释的进行生产。生产不同的晶型已由Kabasci等人针对碳酸钙所证明(Trans J ChemE，vol 74，Part A，October 1996)。对于相同的API，药物化合物表现出数种不同晶型是常见的，并且因此使用这些驱动晶核形成的技术被认为是特别应用。此外，包括高过饱和以及所伴随的晶核形成的方法可以产生封闭了溶剂分子或杂质的结晶。通常，选择用于制药的纯化和分离方法应当产生高化学纯度和适宜固态形式的产物，并且由晶核形成事件所支配的方法是不合乎需要的。 
在控制终产物形态学性质的努力中，在细粒子工艺中趋势是使用该产物的晶种粒子以提供结晶期间晶体生长的模板。通过限制过饱和，种晶可以有助于控制粒度、晶型和化学纯度。各种研磨技术已用于生产晶种原料。干式研磨法常规地用于生产结晶晶种的小粒子，产生适度大小的粒子。该方法未消除前文讨论的与干式研磨法相关的工艺和安全性担忧，并且对于晶种生产，该方法比湿式研磨技术更不合乎需要。 
已经证明，转子-定子湿式研磨可用于生产具有实际限度＞20微米的相对大的有机活性粒子。另一方面，在磨耗方案中，研磨至＞20微米需要延长研磨时间，其中小碎片造成双峰粒度分布(American Pharmaceutical Review Vol 7.Issue 5，pp 120-123，″Rotor Stator Milling ofAPI′s....)。已经发现，使用转子-定子湿式研磨的产物作为晶种的结晶造成大粒子和最常见的双峰粒度分布。需要后续的干式研磨步骤以产生所需要的小尺寸晶体或单峰物质。这种晶种生成的方法是不理想的。 
声处理是另一种用于产生用于结晶的大晶种的技术。例如，已显示声处理产生大于100微米的产物(参见美国专利第3,892,539号，标题为 ″Process for production of crystals in fluidized bed crystallizers″)。近来，介质研磨法已用于生产供直接配制药物的最终产物流，该药物具有小于400mm颗粒(参见美国专利第5,145,684号)，但是在以前尚未显示在后续的结晶中使用湿式研磨的微晶种。介质研磨法及其效用的综述描述于美国专利第6,634,576号中。 
此专利描述了用于构建介质研磨机和介质研磨珠的可能物质。这些包括美国专利第3,804,653号，其中说明了介质可由沙子、珠、圆柱体、小丸、陶瓷或塑料配成。此专利进一步公开了所述的研磨机可由金属、钢合金、陶瓷制成，并且该研磨机可用陶瓷衬里(lined)。包括聚苯乙烯的塑料树脂被记述为特别有用。美国专利第4,950,586号公开了在稳定剂存在下，使用氧化锆珠将有机染料研磨至小于1微米。研磨机结构的多种组合可用于实施此发明。在一个实施方案中，使用了陶瓷珠和陶瓷研磨机。在进一步的实施方案中，使用了陶瓷珠和铬-衬里的研磨机。 
总之，仍然需要结晶方法，该方法可以产生充分避免干式研磨的受控制的大小或表面积的有机活性物并且特别是药物产品，以符合配制需求。制药工业始终要求较小的粒子，原因是它们的增加的生物利用度和/或溶出速度。同样，生产具有必需晶型和良好控制的结晶纯度的化学化合物也是重要的。在本发明中，对于生产细有机活性固体粒子并且特别是对于活性药物组分的结晶，具有平均粒度范围为约0.1至约20微米湿式研磨的微晶种显示出令人意外的有效，所述粒子和组分具有受控制的粒度分布、结晶形式和纯度。本发明进一步的优点包括排除了对下游研磨的需求，从而排除了通常与这些方法相关的健康和安全危险。 
发明内容
发明概述 
本发明提供了生产有机活性化合物结晶粒子的方法。该方法包括通过湿磨法产生微晶种和将该微晶种进行结晶方法的步骤。通过湿磨法产生的微晶种具有约0.1至约20微米的平均粒度。所得到的结晶粒子具有小于100微米的平均粒度。 
关于该结晶步骤，本发明包括两种方法。第一种结晶方法是三步法：使用介质研磨产生微晶种的浆料；将该微晶种的一部分溶解；以及在该微晶种上将活性有机化合物结晶。 
第二种结晶方法也是三步法，其包括：产生微晶种的浆料；产生待结晶的产物的溶液；以及将该浆料与该溶液合并。在此第二种结晶方法的一个实施方案中，所述的微晶种浆料和所述的产物溶液在它们合并时被迅速微混合。 
三个处理布置中的一个可以单独使用或者组合使用，以便完成第二种结晶方法。一种布置是批量处理；另一种是半连续处理；第三种是连续处理布置。 
循环回路也可用于与第二种结晶方法结合。在该第二种结晶方法的一个实施方案中，将循环回路作为批量处理布置的一个部件使用。在该第二种结晶方法的另一个实施方案中，将循环回路作为半连续处理布置的一个部件使用。在该第二种结晶方法的再另一个实施方案中，将循环回路作为连续处理布置的一个部件使用。 
该第二种结晶方法使用两种类型的溶剂流。在一个实施方案中，所述溶剂系统是水性溶剂流；在另一个实施方案中，所述溶剂系统是有机溶剂流；在再另一个实施方案中，所述溶剂系统是混合溶剂流。 
此外，补充能量装置可以用于与第二种结晶方法连接。在第一实施方案中，此补充能量装置是混合三通；在第二实施方案中，其为混合肘管；在第三实施方案中，其为静态混合器；在第四实施方案中，其为超声发生器；在第五实施方案中，其为转子-定子匀浆器。 
进一步地，本发明活性有机化合物可以是选自一组的药物，该组药物包括镇痛药、抗炎药、驱蠕虫药、抗心律失常药(anti-arrthymics)、抗哮喘药、抗生素、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒药、抗焦虑药、镇静药、收敛药、β-肾上腺素能受体阻断药、造影剂、皮质类固醇、咳嗽抑制药、诊断剂、诊断成像剂、多巴胺能药、止血药、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛药、拟副交 感神经药、甲状旁腺降钙素、前列腺素类、放射性药物、性激素类、抗过敏剂、兴奋药、拟交感神经药、甲状腺剂、血管扩张药和黄嘌呤类。 
此外，本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含通过本文所述方法产生的结晶粒子和药学上可接受的载体。 
发明详述 
本发明的微研磨和结晶方法(″MMC″)包括在微晶种粒子上生长到平均体积粒度小于约100微米，例如，小于约60微米，更进一步小于约40微米。在大多数情况下，产物范围为约3至约40微米，这取决于为结晶所加入的晶种的量。通过平均体积分析，所述的微晶种范围可以为约0.1至约20微米，例如约1至约10微米。所述晶种可以通过多种湿式研磨装置例如介质研磨产生。也可以使用小于1微米平均值的粒子。然而，与微晶种相比，这一大小范围具有较低吸引力，原因是如果粒子在生长结晶期间保持分散，与使用约0.5％至约15％的典型晶种水平的常规分离技术所期望的相比，所得到的API粒度更小。 
本发明方法(MMC)包括产生微晶种的浆料，以及产生含有待结晶的产物的溶液。将这两种液流混合以提供产物的结晶。在大多数情况下，为了驱动结晶，通过操作产物溶解度和浓度的变化来连续结晶。这些操作造成一种过饱和系统，该过饱和系统提供了溶质在所述晶种上沉积的驱动力。在种晶事件和后续结晶期间，过饱和的水平被控制在促进生长条件与晶核形成相对抗的水平。在本发明中，设计所述方法以促进在微晶种上的生长，同时控制新粒子产生。包括生长和晶核形成方法条件的讨论的结晶方法的综述由Price(Chemical Engineering Progress，September 1997，P34″Take some Solid Steps to Improve Crystallization)提供。 
本发明MMC方法的微晶种和产物粒子具有许多特别的优点。微晶种粒子具有高的表面积对体积的比值，并且因此在给定过饱和时，与大晶种粒子相比，其生长速率明显提高。高种群的晶种粒子避免晶核形成于外来物质上，并且该结晶是一种在低过饱和下在存在的晶种粒子上生 长。因此，API粒子的大小和形状是通过晶种粒子的特征控制的。 
通常，优选是在反应器条件下操作，其中需要的晶型是最稳定的，并且用需要的晶型种晶。已发现，小粒子对经由剪切造成的粒子磨耗具有较小的敏感度，原因是粒子-粒子间的碰撞是在具有明显较小重量的物质之间发生。从单模(monomodal)晶种开始，本发明方法提供了一种单峰粒度分布，其如通过光学显微镜和激光散射技术所确认的。由于所得到的产物的单分散粒度，其能够进行下游的过滤和配制，使得该组合方法对于细粒子精加工来说是一种有吸引力的方法。 
虽然本发明可用于生产任何沉淀的或结晶的有机活性粒子，所述粒子包括药物、生物药物、营养制品、诊断剂、农用化学品、杀虫剂、除草剂、颜料、食品成分、食品制剂、饮料、精细化学品和化妆品；为了易于描述，主要地特别提及药物制剂。对于其它工业部门使用的有机化合物，结晶/沉淀粒子可以使用本文描述相同的一般技术来生产。 
在微晶种存在下，产生过饱和以促进生长的任何方法都适合于本发明。操作结晶的常用方法包括改变溶剂组成、温度，使用化学反应，或者使用蒸馏。虽然反应性结晶要求从一种或多种试剂中形成最终的API，但是所形成的API变成过饱和以及产物的过饱和是结晶的来源。产生过饱和的结晶方法以及晶核形成和生长之间的相互作用的综述由Price(Chemical Engineering Progress，September 1997，P34″Take some Solid Steps to Improve Crystallization)提供。此参考文献以其整体在此通过引用并入到本项申请中。 
可以以多种方式完成将微晶种添加到溶质或者将溶质添加到微晶种，所述方式包括批量结晶、半-批量结晶或半-连续结晶。这些技术对于本领域技术人员而言是常用的，并且预期可推广到其它结晶器布置。此外，可以使用这些方法的组合。 
批量结晶通常包括这样的结晶，其中温度被改变或者通过蒸馏除去溶剂以产生过饱和。半-批量结晶通常包括向溶质容器或溶质的反应前体中连续添加溶剂或试剂。在批量和半-批量结晶中，通常将晶种加到溶质容器中，在晶种添加时所述溶质是过饱和的，或者由于晶种添加导致过 饱和。参见图6和7。 
半-连续结晶被设计成使反应器中液相内容物在整个结晶过程中保持几乎为常数。在半-连续结晶中通过非-溶剂(也称为抗-溶剂)，将晶种液流加至反应器中，接着同时添加含有溶解在溶液中的溶质的液流以及非溶剂流。此时以所述组分加入速度类似的速度发生结晶。参见图8。反应性结晶的实例图解提供于图9中。 
选择用于MMC方法的液流的化学组成取决于被结晶的化合物。相应地，可以使用水性液流、有机液流、或者水性与有机混合的液流。 
在本发明方法中，湿式研磨至微晶种大小是需要的，以限制在下游生产过程中对干式研磨的需求。只有选择机器可以提供平均最佳大小范围为约1至约10微米的粒子。研磨方法例如高能流体力学空化法或高强度声处理、高能球或介质研磨法、以及高压匀浆法，这些方法均是可用于制备微晶种的技术典型，所述微晶种具有平均最佳大小范围为约1至约10微米。 
在本发明的一个实施方案中，介质研磨是一种减小晶种粒度至目标大小的有效的湿式研磨法。此外，已发现介质研磨能保持API在研磨过程中的结晶性。所用介质珠的大小范围为，例如约0.5至约4毫米。 
本发明湿式研磨过程中可以变化的附加参数包括产物浓度，研磨温度、以及得到所需微晶种大小的研磨速度。 
在胶体稳定剂存在下使用0.5毫米或更小的特性珠，实施对API产物流进行介质研磨处理，产生平均尺寸小于1微米的粒子。表面活性剂克服了在小于1微米时有效的胶体力，并提供了用于配制的分散粒子流。此物料流可作为微晶种用于本发明。当将实质上分散的晶种用于结晶时，来自本发明的结晶是最可预测的。使用粒子聚结物作为晶种是更不希望的，因为聚结物的数目和大小可以变化。因此，0.1微米至0.5微米的晶种晶体可用于本发明，此时其希望使用胶体稳定剂，除非所述的有机化合物作为分散粒子是自身稳定的。 
由于本发明的方法主要是一种在已存在的晶种粒子上生长，微晶种的量和大小是API粒度的主要决定因素。可以加入不同量的晶种，在结 晶之后得到需要的粒度分布(PSD)。相对于待结晶的活性成分的量而言，通常的晶种量(未溶解在晶种浆料的溶剂相中的物质)的范围为约0.1至20wt％。在生长结晶中，引入较少的晶种会导致更大的粒子。例如少量的晶种可增加粒度大于60微米的产物，但是结晶可能非常缓慢，以避免晶核形成并促进在这些晶种上的生长。以1至10微米的微晶种开始，约0.5至15％晶种水平是合理的投料量。 
在另一实施方案中，所述的MMC方法包括： 
(1)使用湿磨法产生具有约0.1至20微米的平均尺寸的微晶种；以及 
(2)将有机活性化合物在所述微晶种上结晶，得到具有平均尺寸小于100微米的结晶粒子。 
在进一步的实施方案中，所述的MMC方法包括： 
(1)使用湿磨法产生具有约0.1至20微米的平均尺寸的微晶种； 
(2)将所述微晶种的一部分溶解；以及 
(3)将有机活性化合物在所述微晶种上结晶，得到具有平均尺寸小于100微米的结晶粒子。 
溶解方法可以包括加热、改变pH值、改变溶剂组成或其它。这将所得到的粒度分布修整为仅稍稍大于所述晶种的粒度分布。在某些情况下，对于产物的需求而言，仅轻微增加微晶种粒度即是足够的，并且因此可以使用50％或更高的晶种水平。 
在一个实施方案中，所述微晶种可以以干燥产物分离并投料。 
本发明的MMC方法是可高度规模化的。设计在各种规模下的适宜设备均能够在所有规模下稳健地操作。对于可靠的放大规模来说可以使用两个特征：1)将物质添加到有效结晶系统中期间快速微混合，和2)对于不希望凝聚的粒子分散而言，包括能量装置。含有这些特征的结晶器设计适用于本发明的放大规模。 
快速微混合意味着相对于产物结晶的特征诱导时间而言，两种液流以分子水平快速混合的时间。这些概念由Johnson和Prud’homme(Australian Journal of Chemistry 56(10)：1021-1024(2003))以及由 Marcant和David(AIChE Journal Nov 1991vol 37.No 11)详细地解释。两组作者均强调，微混合时间可影响结晶或沉淀的结果。相应地，作者强调低的微混合时间是有利的。对于溶剂、浓缩物或试剂添加，这一快速微混合减少或消除了浓度梯度，该梯度会引起晶核形成事件。 
在本发明的一个实施方案中，保持低的过饱和以促进在微晶种上的生长。在某些情况下，结晶动力学是快速的，并且晶核形成实质上不能避免。在这些情况下应当选择适宜的快速混合器，通过将试剂液流快速混合并避免试剂高度局部浓集以限制晶核形成。当将所述的微晶种加至含有溶质的结晶器中时，随着结晶发生，通过快速微混合分散晶种对于限制微晶种的凝聚是重要的。 
另外，Hunslow的著作(Chemical Engineering Transactions，″Proceedings of the 15th International Symposium on IndustrialCrystallization 2002″.Volume 1 2002，p 65，published by ADIC-Associazione Italiana Di Engegneria Chemi)教导，粒子凝聚直接与局部过饱和的水平有关。因此，对于这种情况，快速微混合还有助于使凝聚最小化。快速混合器的选择必需与经由混合器选择所致粒子磨耗水平相抗衡。在晶种粒子存在下，由于粒子-粒子或粒子-结晶器表面相互作用而导致粒子产生的机理通常被称为次级晶核形成，并且预期在大多数结晶中发生到某种程度。设备的选择可以改变这种作用的程度。 
小尺寸的有机活性化合物具有聚集的倾向，然后通过结晶期间大量沉积在聚集物上而凝聚。当粒子凝聚时，如果生长仅发生在单个晶种粒子上并且凝聚物不存在时API粒度将变得更大。在某些药物应用中，凝聚是不需要的，因为其对于包含凝聚的粒子放大规模方法而言变得更困难。在这些情况下，需要开发其中管理凝聚的使用微晶种的方法。 
通常，粒子所经历的能量密度必须足够的，以提供解聚集，并且所述粒子在结晶期间必须以足够保持分散系统的频率暴露于该能量密度。补充能量装置通过分散粒子有助于使凝聚最小化。能量装置的功能是产生粒子碰撞，其将轻度凝聚的物质打破分开，并且产生扭转和打破该凝聚的剪切场。该能量装置可以简单为适合设计的罐式搅拌器或具有流体 泵通过的循环管路。液流泵是高能量装置，并且能够影响结晶过程。当聚集和凝聚不强烈或者产物频繁暴露于该装置时，这些装置是足够的。转子定子湿式研磨机可用于提供强烈的剪切环境，并且当粒子本身未被损耗(attritted)时此研磨机最有用。已经发现用于结晶器的超声能量限制了化合物凝聚，该化合物容易聚集并形成更强的凝聚物。在结晶结束时使用超声或能量装置还可以用于破碎凝聚物，但比之于结晶期间需求更低，因为该凝聚物到结晶结束的时候强度明显。超声喇叭还提供了声波，该声波是破碎轻度凝聚的物质的原因，但未使主粒子破裂。 
针状结晶为精细有机物的加工提出了挑战。特别地，它们的过滤速度通常是缓慢的。本发明的一个方面是在结晶期间使用超声处理。超声处理可以促进针状结晶的生长，在长度方向产生对于过滤而言更具活力的产物。使用超声处理产生针晶的微晶种也是特别有利的。针状物倾向于在长轴破裂，产生宽度相似、但长度较短的结晶。 
超声处理的基础技术(超声波通常为10至60kHz)是高度复杂的，并且成功的解聚集的基础机理是不清楚的，但是公知的是，超声处理可有效地解聚集或解凝聚(Pobl and Schubert Partec 2004″dispersion and deagglomeration of nanoparticles in aqueous solutions″)。作为该机械过程的一种非束缚性解释，超声处理提供了高能量密度的以及用于凝聚破坏的高强度超声波。空化气泡是在该声波负压期间形成的，并且这些气泡的迅速破坏提供了用于去凝聚的冲击波和高温以及压力。在本发明中，已经发现，所述晶种和生长的粒子在大多数情况下无明显破裂，因此，高能量的超声处理事件可特别有效地促进分散粒子的生长而无粒子的磨耗。 
近年来，针对化学超声处理的研究已引进到结晶中。焦点集中于使用超声以减小晶核形成的诱导时间，或者在适度过饱和下提供容易的晶核形成。这可用于提高不存在固体时晶种床产生的重现性，推测或没有必要将固体晶种加到该批量浓缩物中(McCausland等人Chemical Engineering Progress July 2001P 56-61)。该方法与现行的教导相反，在现行教导中微晶种的存在支配终产物性质，特别是晶型。 
在MMC方法中为控制在分散微晶种粒子上的生长的目的而将超声处理用于药物结晶是独特的。此外，如在本发明中所证明的，成功地去凝聚所需要的超声能量是相对较小的，在结晶结束时每升总批量低于10瓦特，并且优选在结晶结束时每升总批量低于1瓦特。超声仪器的设计和技术的研究是一项活跃的研究领域。为了作为能量装置用于循环回路，适合于本发明的流动池的实例由多家制造商商业提供(例如BransonWF3-16)和(例如Telsonics SRR46系列)。 
使用循环回路提供微混合方法以及掺合补充能量装置的方法显示对于放大规模特别有益。主要的概念是减少来自常规结晶器(通常是搅拌罐)的微混合和能量输入需求，并产生差别化功能区域。搅拌罐结晶器可用作混合装置，其具有罐外独立控制的微混合和输入到该系统的补充能量。此方法是用于大规模生产的可升级的结晶系统的实例。此系统的实际模拟提供于图3。微混合最佳是通过将液流加入至高能量分散或高湍流区域而实现的。一个实施方案是将管道中央的液流加到循环回路中的湍流区域。在此情况下，推荐至少1m/s的速度用于常规管流，但如果微混合是快速的话则其不是必需的。此实例对于试剂添加的位置而言不是限制性的，而试剂添加的方法对达到适合的微混合来说是关键的。在管道和搅拌的容器中的混合的概念描述于The Handbook of Industrial Mixing(Ed.Paul，et al. 2004，Wiley Interscience)。 
结晶器的循环速率可以通过结晶结束时一体积批量的等效物经过该循环回路的时间，或者结晶结束时的周转时间来量化。容器的周转时间可以独立地变化，并且是频率的函数，在此频率下所述的批量将暴露于所述的补充能量装置，以限制产物的凝聚。大规模生产的典型周转时间范围为约5至约30分钟，但并不限于此。由于产物结晶的凝聚通常需要通过结晶大量沉积，结晶的速度可以延缓以延长提供去凝聚所需的周转时间。 
通过向晶种或结晶批量中添加补充添加物可以提高所得到的产物的粒度和表面积。在一个实施方案中，所述添加物有助于分散结晶器中的晶种和结晶，这限制了粒子凝聚。补充添加物的添加可用于其它目的， 例如减少产物氧化或者限制化合物粘到容器壁上。该补充添加物可以通过分离步骤而充分除去，得到纯净的活性成分。具有表面活性剂性质的物质可用于提高所述MMC方法的研磨、种晶和结晶步骤的浆料特性。 
补充添加物包括，但不限于：惰性稀释剂，两亲型共聚物，增溶剂，乳化剂，悬浮剂，辅助剂，润湿剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，等渗剂，胶体分散剂和表面活性剂例如但不限于荷电磷脂如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油；海藻酸，海藻酸盐，阿拉伯胶，阿拉伯树胶，1，3-丁二醇，苯扎氧铵，胶体二氧化硅，鲸蜡硬脂醇，聚西托醇乳化蜡，酪蛋白，硬脂酸钙，氯化十六烷基吡啶 
Figure BDA0000158544390000131
十六醇，胆固醇，碳酸钙，Crodestas 
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其为硬脂酸蔗糖和二硬脂酸蔗糖的混合物(Croda Inc.的)，黏土，高岭土和膨润土，纤维素衍生物及其盐例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素及其盐、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、酞酸羟丙基甲基纤维素、非结晶性纤维素；磷酸二钙，溴化十二烷基三甲铵，右旋糖酐，磺基琥珀酸钠的二烷基酯(例如American Cyanamid的Aerosol )，明胶，甘油，甘油单硬脂酸酯，葡萄糖，对异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)(其还称为Olin 
Figure BDA0000158544390000134
或表面活性剂 
Figure BDA0000158544390000135
(Olin Chemicals，Stamford，Conn.的))；葡糖酰胺类(glucamides)例如辛酰基-N-甲基葡糖酰胺、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺，乳糖，卵磷脂(磷脂类)、麦芽糖苷类例如n-十二烷基β-D-麦芽糖苷；甘露醇，硬脂酸镁，硅酸镁铝，油类例如棉籽油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油；石蜡，土豆淀粉，聚乙二醇类(例如Union Carbide的Carbowaxs 
Figure BDA0000158544390000136
和 
Figure BDA0000158544390000137
以及Carbopol 
Figure BDA0000158544390000138
)，聚氧乙烯烷基醚类(例如聚乙二醇醚类例如聚西托醇1000)，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类(例如商业可得的ICI specialty chemicals的 )，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯硬脂酸脂类，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，磷酸盐类，4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(又称泰洛沙泊，superione和曲通)，全部泊洛沙姆类和polaxamines(例如Pluronics 
Figure BDA00001585443900001311
Figure BDA00001585443900001312
和tetronic 
Figure BDA00001585443900001313
得自BASF Corporation Mount Olive，NJ)，吡喃糖苷类例如n- 己基β-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基β-D-吡喃葡萄糖苷、n-辛基β-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基β-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基β-D-吡喃麦芽糖苷、n-十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷；季铵化合物，硅酸，枸橼酸钠，淀粉类，脱水山梨醇酯类，碳酸钠，固体聚乙二醇类，十二烷基硫酸钠，月桂基硫酸钠，(例如DuPont公司的DUPONOL 
Figure BDA0000158544390000141
)，硬脂酸，蔗糖，木薯淀粉，滑石粉，硫代葡萄糖苷类例如n-庚基β-D-硫代葡萄糖苷，黄蓍胶，三乙醇胺，Triton 
Figure BDA0000158544390000142
(其为烷基芳基聚醚磺酸盐(Rhom和Haas的))；等等。所述的惰性稀释剂、增溶剂、乳化剂、辅助剂、润湿剂、等渗剂，胶体分散剂和表面活性剂是商业可得的，或者可以通过本领域已知技术制备。 
同样地，合成商业不可获得的需要的化学结构是可能的，例如结晶生长改性剂以适应于方法性能。适合于在混合之前或之后添加到该方法溶剂流中的这些和其它药物成分的许多性质已提供于Handbook of Pharmaceutical Excipients.第3版，编辑Arthur H.Kibbe，2000.American Pharmaceutical Association.London中，该公开以其全部内容通过引用并入于此。 
在本发明的MMC方法中，微粒是在最终混合的溶液中形成的。含有微粒的最终溶剂浓度可以通过许多后处理过程来改变，所述后处理过程包括，但不限于，透析、蒸馏、刮膜蒸发、离心、冷冻干燥、过滤、无菌过滤、萃取、超临界流体萃取、和喷雾干燥。这些过程通常在微粒形成之后发生，但是也可以在形成过程期间发生。 
已经指出，产物在溶液相中的高溶解度在干燥期间可以导致液相中残余的溶质沉积在所述粒子上，造成结晶期间形成的原有粒子的轻度凝聚。配制之后药物粒子的溶出通常对对抗凝集的原有粒子的表面积敏感。在配制加工期间轻度的凝集可以被破坏，得到具有可接受的生物利用度的产物。 
在粒度测定中，必需注意选择正确的测定工具。例如，用于测定粒度的典型激光散射技术可导致错误读数，因为使用的该技术可能不能将凝聚物碎成其原有粒度。因此，产物的粒度分析可能显示大的凝聚物而 不是原有粒度。与光散射技术相比测定表面积是优选的测定技术，如以下实施例中所述。然而，平均粒度也可使用常规激光散射装置测定。特别地，干燥产物的分析优选在类似于具有1至3atm压力的SympatecHelos机器的机器中进行。通常，产物的表面积和粒度直接相关，取决于所论述的粒子形状。 
一种粒子形状(其粒度分析通常是有问题的)是针状的，其中长度与宽度的纵横比大于6。当显微照片显示已经产生一致的小尺寸产物时，这种类型的粒子可证明是双峰粒度分布。对于本发明，当纵横比小于6时，在干燥分析池中通过光散射测定的粒度是在Sympatec Helos中测定的。当纵横比为6或更大时，使用光学显微镜通过最长尺寸的结晶测定粒度。 
接下来，将MMC方法的产物后处理成药物制剂通常有利于提高作为上市产品的产品性能或产品认可度。例如，但不限于，滚筒压缩、湿法制粒、直接压缩、或直接填充胶囊的处理都是可能的。特别地，可以使具有MMC方法的产物的药物组合物满足工业需求，并且这些制剂包括如上文所述各种类型的补充添加物。对于MMC方法和后续的制剂而言，可能的但非限制性的化合物种类包括：镇痛药、抗炎药、驱蠕虫药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗生素、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒药、抗焦虑药、镇静药、收敛药、β-肾上腺素能受体阻断药、造影剂、皮质类固醇、咳嗽抑制药、诊断剂、诊断成像剂、多巴胺能药、止血药、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛药、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素、前列腺素类、放射性药物、性激素类、抗过敏剂、兴奋药、拟交感神经药、甲状腺剂、血管扩张药和黄嘌呤类。药物物质包括欲意用于口服给药和静脉内给药以及吸入给的那些药，尽管它可能用于其它方法例如透皮贴片。药物物质可以选自任何药物有机活性剂和前体化合物。这些种类药物的描述以及各种类型中品种的列举可以在Physicians Desk Reference，第51版，2001，Medical Economics Co.，Montvale，NJ中找到，该公开以其全部内容通过引用并入于此。所述药物物质是商业可得的，和/或可通过本领域已知技术制备。 
如用于本文的，术语“结晶”和/或“沉淀”包括任何从液体产生粒子的方法；包括，但不限于，经典的溶剂/抗溶剂结晶/沉淀；温度依赖性结晶/沉淀；“盐析”结晶/沉淀；pH依赖性反应；“冷却驱动的”结晶/沉淀；基于化学和/或物理反应的结晶/沉淀，等。 
如用于本文的，术语“生物药物”包括任何治疗化合物，其来自生物源，或者化学合成的等效于生物源的产物，例如，蛋白质，肽、疫苗、核酸、免疫球蛋白、多糖、细胞产物、植物提取物、动物提取物、重组蛋白、酶或其组合。 
如用于本文的，术语“溶剂”和“抗-溶剂”分别表示在其中物质基本上溶解的那些液体，以及引起需要的物质结晶/沉淀或脱离溶液的液体。 
本发明的方法和设备可用于结晶广泛多种的药用物质。根据本发明可以被结晶的水溶和水不溶的药用物质包括，但不限于，合成代谢性类固醇、兴奋药、止痛药、麻醉药、抗酸药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗生素、抗龋齿药、抗凝血药、anticolonergics、抗痉挛药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗腹泻药、止吐药、抗癫痫药、抗真菌药、驱虫药、抗痔药、抗组胺药、抗激素药、抗高血压药、抗低血压药、抗炎药、抗毒蕈碱剂、抗真菌药、抗肿瘤药、抗肥胖药、抗血小板剂、抗原生动物药、抗精神病药、防腐药、anti-spasmotics、抗血栓药、镇咳药、抗病毒药、抗焦虑药、收敛药、β-肾上腺素能受体阻断药、胆汁酸类、呼吸清新剂、支气管痉挛药、支气管扩张药、钙通道阻滞药、强心苷、避孕药、皮质类固醇、解充血药、诊断药、助消化药、利尿药、多巴胺能药、电解质、催吐药、化痰药、止血药、激素类、激素替代治疗药、催眠药、低血糖病药、免疫抑制剂、阳萎药物、轻泻剂、脂质调节剂、粘液溶解剂、肌肉松弛药、非甾体抗炎药、营养剂、疼痛缓解剂、拟副交感神经阻滞剂(parasympathicolytics)、拟副交感神经药(parasympathicomimetics)、前列腺素类(prostagladins)、精神兴奋药、精神病治疗药、镇静剂、性类固醇类、解痉药、类固醇类、兴奋剂、磺胺药、交感神经阻滞药、拟交感神经药(sumpathicomimetics)、交感神经能拟似药、甲状腺激素拟似剂(thyreomimetics)、甲状腺抑制(thyreostatic)药物、血管扩张药、维生 素类、黄嘌呤类及其混合物。 
根据本发明的药物组合物包括本文描述的粒子和药学上可接受的载体。适宜的药学上可接受的载体是本领域技术人员公知的。包括无毒性的药理学可接受的载体、辅助剂或介质，以用于胃肠外注射、呈固体或液体形式的口服给药、直肠给药等。本发明药物组合物可用于口服和(包括静脉内的)胃肠外的给药应用，但这不是限制性的。 
附图简述 
图1表明循环模式中介质研磨所必需的典型组件，包括混合容器、流体泵、介质研磨机、以及返回所述容器的循环管道。单次通过研磨不经循环，并简单地通过该研磨机将产物送入到收集接收器中。在单次通过模式中，所述的泵可以被从蒸馏器传来的压力所代替。多重单次通过可以达到与循环模式类似的产物特性。 
图2表明实施例1-7和9的结晶容器装置。在实施例1中，使用配有针的注射器以数份迅速(＜10秒)装入抗溶剂。任选地，可以加入超声发生器探针和或光散射探针。 
图3显示一种举例的装置，其显示了适合放大规模的如实施例10、11和12中所述的微研磨和结晶方法。呈现了循环回路的结晶容器和组件。 
图4显示了实施例8中讨论的方法，其中将外部循环回路用于补充能量装置的应用中。该能量装置是固定的，其中通过混合器的液流通过压力差和紊流运动提供能量并输入到系统中。该双三通由如图所示的两个三通组成，其促进了两个液流的接触，并且静态混合器是由Koflo Corp制造的“kenics螺旋型静态混合器”。 
图5表明用于实施例11中的双三通补充能量装置。管路由具有急转直角转弯的3/4”ID钢管制成。液流在出口处接触。 
图6是可能的结晶方法的一般性概述，包括产生微晶种的浆料；产生待结晶产物的浓缩溶液；以及将所述浆料与所述浓缩物合并，以开始结晶。进一步地，可以通过产生过饱和的多种方法提供结晶，其中一些 已列出。 
图7是批量结晶方法的实例。 
图8是半连续结晶方法的实例。 
图9是批量反应性结晶方法的实例。显示的是反应概况，其中试剂A和B反应形成待结晶的产物。 
图10是实施例1B产物的显微照片。 
图11是实施例3B的微研磨法在循环微研磨0.5分钟之后的产物的显微照片。 
图12是实施例3B的微研磨法在循环微研磨15分钟之后的产物的显微照片。 
图13是实施例3B的微研磨法在循环微研磨60分钟之后的产物的显微照片。 
图14是实施例3B结晶结束时产物浆料的显微照片。 
图15是实施例4B结晶结束时产物浆料的显微照片。 
图16是实施例5结晶结束时产物浆料的显微照片。 
图17是实施例8A结晶结束时产物浆料的显微照片。 
图18是实施例8B结晶结束时产物浆料的显微照片。 
图19是实施例9A结晶结束时产物浆料的显微照片。 
图20是实施例9B结晶结束时产物浆料的显微照片。 
图21是实施例10结晶结束时产物浆料的显微照片。 
图22是实施例11结晶结束时产物浆料的显微照片。 
图23是实施例12结晶结束时产物浆料的显微照片。 
图24是在实施例3B微研磨方法中循环微研磨15分钟之后的产物的粒度分布报告。 
图25是在实施例3B微研磨方法中循环微研磨60分钟之后的产物的粒度分布报告。 
图26是对三只狗采集的药物动力学数据的报告，其比较了如实施例6中的微研磨和结晶方法或者干式研磨法直接填充胶囊服用后最初24小时内血流中化合物F的血浆水平。 
具体实施方式
下面的实施例提供了实践本发明MMC方法的非限制性说明。 
对于以下实例： 
微晶种粒子是由两种研磨机之一制备：KDL型号表示的600ml盘式研磨机，由 -Mill造。该研磨机隔室为铬处理的，搅拌圆盘为钇稳定的氧化锆。该研磨机装填有约1900克的均一直径的钇稳定的氧化锆圆珠。160ml搅拌的Mini-Cer研磨机包括陶瓷隔室和陶瓷搅拌器，并且由Netzsch Inc制造。该研磨机装填有约500克的不同大小的均一直径的钇稳定的氧化锆珠。这些研磨机的珠由 Inc.，Wyncote，Pennsylvania提供。它们是高度磨光的，并且最初由TOSOH USA，Inc生产。 
粒子表面积是使用BET多点分析法在GEMINI 2360(由 
Figure BDA0000158544390000193
Instrument Corporation Inc.，Norcross，Georgia制造)上分析的，除非另有说明。 
粒子的显微照片是在光学显微镜上摄取的。显微照片是在结晶结束时的结晶浆料的显微照片，除非另有指明。 
干滤饼的粒度分布是使用激光衍射法在HELOS OASIS(SYMPATEC Gbh(http:www.sympatec.com/))机器上分析的，除非另有指明。同样的机器还装配有浆料池，在该池中，研磨的物质浆料或者来自结晶的产物浆料可以被分析。使用了分析的标准技术，其包括将卵磷脂添加到Isopar 
Figure BDA0000158544390000194
载体流，并且应用超声处理。 
实施例 
实施例1
化合物A＝Cox II抑制剂 
此系列的半-批量结晶证明了通过介质研磨产生高表面积微晶种的能力，以及改变结晶期间引入微晶种的量以产生不同表面积和粒度的最终产物的作用。终产物的表面积与喷射研磨的物质相当。还说明了试验， 该试验显示在研磨之后以及结晶过程之前，添加到微晶种中的补充添加物可以增加所得到的产物的表面积。加入抗-溶剂以引起结晶。 
化合物A的喷射研磨 
对于Hosakawa Micron，Inc.的100AFG喷射研磨机，使用范围为1-1.9mm喷嘴、43-45psig喷射压力和7000-21000rpm的典型条件将化合物A喷射研磨。所得到的物质表面积为2.5m2/g。 
实施例1A-1E的微晶种的研磨 
在第0天，将含有1mm钇稳定的氧化锆珠的圆盘研磨机用50％正庚烷和50％甲苯冲洗，再通过来自容积式泵的空气处理将该研磨机的内容物置换。向与该研磨机连接的容器中装填60克的化合物A和1066克的50∶50甲苯∶庚烷(以重量计)。在25℃下将该混合物在研磨机收集罐中搅拌。然后将该混合物以900ml/min的速度通过该研磨机循环60分钟。在此期间，研磨机的叶片端速为6.8m/s。在20、40和60分钟对罐中浆料取样，以通过显微镜确认研磨过程。60分钟之后，将该浆料装入玻璃罐中，供随后表1和2的结晶方法中使用。将一罐微晶种浆料在垂熔玻璃漏斗上过滤，通过将滤饼在真空箱中、60℃下干燥来测定溶液中未溶解的微晶种浓度。以装填的晶种为基础报告此数值。干燥之后的滤饼表面积是通过标准BET等温线测定的，测定值为3.4m2/g。 
结晶1A和1B 
通过以下步骤进行系列的批量抗-溶剂结晶： 
1)在室温下将化合物A溶解在甲苯和庚烷中，得到如表1所列的肉眼观察澄清的溶液(“初始”装料)； 
2)加入指定量的来自研磨步骤的微晶种浆料，其因存在微晶种而开始结晶，和与所述微晶种浆料一起加入的另外的抗-溶剂； 
3)分批加入正庚烷，得到使用此抗溶剂的结晶。该装料进行4至12小时时间间隔，加料之间等待至少30分钟；以及 
4)将所得到的浆料过滤，再用少量的庚烷(约2-10倍饼体积)洗涤，然后在60℃下干燥，得到适合表面积分析的干饼(后-处理)。 
操作和结果描述于表1。 
表1：使用来自介质研磨机的微晶种的抗-溶剂结晶 
参见图10，其描述了与实施例1B相对应的显微照片。刻度线表示10微米。 
结晶1C、1D和1E
根据实施例1A和1B的基本程序进行第二个系列的批量，其中所述抗-溶剂是经12小时连续加入的(实施例1C-1E)。在实施例1D中，将离子型表面活性剂卵磷脂油(食品级)加至来自介质研磨机的微晶种浆料中，然后加入所述批量。在实施例1E中，将非-离子型表面活性剂Triton 
Figure BDA0000158544390000212
(Sigma Aldrich)加至来自介质研磨机的微晶种浆料中，然后加入所述批量。添加的非-离子型或离子型表面活性剂提高了从这些结晶所得到的产物的表面积，如表2所述。 
表2：使用来自介质研磨机的微晶种的抗-溶剂结晶， 
并且缓缓添加-有或没有表面活性剂 
Figure BDA0000158544390000221
实施例2 
化合物A＝Cox II抑制剂 
此系列的实施例证明，当将补充的添加物例如非-离子型或离子型表面活性剂加至该微晶种湿式研磨法中时，可以提高物理浆料操作性能。将补充的添加物加至研磨之后的微晶种浆料中，以用于结晶方法，导致类似地增加产物表面积，如上文实施例1D和1E所示。此外，在15和60分钟对浆料取样，以证明研磨时间可根据研磨之后获得不同表面积的物质的需要而改变。此外，表面积与喷射研磨的物质的表面积相当，但它是直接通过本发明的方法产生的。 
实施例2A和2B的微晶种的研磨 
在第0天，将含有1mm钇稳定的氧化锆珠的盘式研磨机用50％正庚烷和50％甲苯冲洗，再通过来自容积式泵的空气处理将该研磨机的内容物置换。向与该研磨机连接的容器中装填60克的化合物A和1083克的50∶50甲苯∶庚烷(以重量计)。还加入了总计10克的Triton X-100。在21℃下将该混合物在研磨机收集罐中搅拌，然后将该混合物以900ml/min的速度通过该研磨机循环60分钟。在此期间，研磨机的叶片端速为6.8m/s。在15、30和45分钟对罐中浆料小份取样，以通过显微镜确认研磨过程。研磨60分钟之后，将该浆料装入玻璃罐中，供随后使用。 将一罐微晶种浆料的一部分在0.2微米过滤漏斗上过滤，以测定溶液中未溶解的微晶种浓度。将滤饼用少量的抗-溶剂庚烷洗涤，然后在真空箱中、60℃下干燥。该微晶种的固形物的浓度为4.1wt％。此浓度比实施例1相应的微晶种浆料约高30％，实施例1中在研磨过程期间未使用非-离子型表面活性剂。此差异可归因于研磨系统中减少的物理损失。干燥之后的滤饼表面积是通过标准BET等温线测定的，测定值为3.9m2/g。 
实施例2C和2D的微晶种的研磨 
在第0天，将含有1mm钇稳定的氧化锆珠的盘式研磨机用50％正庚烷和50％甲苯冲洗，再通过来自容积式泵的空气处理将该研磨机的内容物置换。向与该研磨机连接的容器中装填60克的化合物A和1074克的50∶50甲苯∶庚烷(以重量计)。还加入了总计125克的卵磷脂油。在20℃下将该混合物在研磨机收集罐中搅拌。然后将该混合物以900ml/min的速度通过该研磨机循环60分钟。研磨机的出口温度为21℃。在此期间，研磨机的叶片端速为6.8m/s。在15、30和45分钟对罐中浆料小份取样，以通过显微镜确认研磨过程。研磨60分钟之后，将该浆料装入玻璃罐中，供随后使用。将一罐微晶种浆料的一部分在0.2微米过滤漏斗上过滤，以测定溶液中未溶解的微晶种浓度。将滤饼用少量的抗-溶剂庚烷洗涤，然后在真空箱中、60℃下干燥。该微晶种的固形物的浓度为4.8wt％。此浓度比实施例1相应的微晶种浆料约高50％，实施例1中在研磨过程期间未使用离子型表面活性剂。此差异可归因于研磨系统中减少的物理损失。干燥之后的滤饼表面积是通过标准BET等温线测定的，测定值为5.3m2/g。 
结晶2A、2B、2C和2D
通过以下步骤进行系列的批量抗-溶剂结晶： 
1)将化合物A溶解在甲苯和庚烷中，得到肉眼观察澄清的溶液(表3中的“初始”装料)； 
2)向微晶种中再加入非离子型或离子型表面活性剂之后，加入如表3所示指定量的微晶种浆料； 
3)以连续速度加入正庚烷，得到结晶； 
4)将所得到的浆料过滤，再用2-10倍饼体积的庚烷洗涤，然后在60℃下干燥，获得用于表面积分析的干饼(后-处理)； 
操作和结果描述于表3。 
Figure BDA0000158544390000241
实施例3 
化合物B＝Cox II抑制剂 
此系列的实施例证明了对已知表现出″回熔″的化合物替代销棒粉碎的能力。在整个方法中控制晶型，即使已经知道化合物B的四种其它可能的晶型。在高温下进行结晶。此实施例证明通过添加不同水平的微晶种可以控制表面积。 
化合物B的销棒粉碎 
将化合物B销棒粉碎以供药用，其中使用了典型条件的 
Figure BDA0000158544390000242
UPZ160研磨机(Hosakawa)，并用高处理氮气流。此化合物难以研磨，原因是该化合物的低熔点。在处理期间以0℃和SCFM(标准立方英尺/分钟)的冷氮气用作该研磨机的销棒清洗，以保持处理温度低于化合物的 熔点温度。没有此额外步骤是不可能进行研磨的。所得到的物质表面积为0.9m2/g。 
实施例3A和3B的微晶种的研磨 
在第0天，将含有1mm钇稳定的氧化锆珠的盘式研磨机用50％正庚烷和50％甲苯冲洗，再通过来自容积式泵的空气处理将该研磨机的内容物置换。向与该研磨机连接的容器中装填60克的化合物B和1066克的50∶50甲苯∶庚烷(以重量计)。在25℃下将该混合物在研磨机收集罐中搅拌，然后将该混合物以900ml/min的速度通过该研磨机循环60分钟。在此期间，研磨机的叶片端速为6.8m/s。研磨机出口的温度为25℃。在15、30和45分钟对罐中浆料小份取样，以通过显微镜确认研磨过程。总计研磨60分钟之后，将该浆料装入玻璃罐中，供随后使用。将122.8g的来自一罐的微晶种浆料的在过滤漏斗上过滤，再将滤饼用少量的抗-溶剂庚烷洗涤。收集总计9.7克的湿饼。然后将其在真空箱中、60℃下干燥。干燥之后的滤饼表面积是通过标准BET等温线测定的，测定值为5.7m2/g。 
结晶3A和3B 
通过以下步骤进行系列的批量抗-溶剂结晶： 
1)在50℃下、50ml搅拌的容器中，将化合物B溶解在甲苯和庚烷中，得到肉眼观察澄清的溶液，在表4中表示为″初始″装料； 
2)加入指定量的来自研磨步骤的微晶种浆料(其因存在微晶种而开始结晶)和与所述微晶种浆料一起加入的另外的抗-溶剂； 
3)以连续速度加入正庚烷，得到结晶； 
4)在室温下将所得到的浆料过滤，再用2-10倍饼体积的庚烷洗涤，然后在60℃下干燥，获得用于表面积分析的干饼。 
操作和结果描述于表4： 
Figure BDA0000158544390000261
图11是实施例3B的微研磨浆料在循环研磨0.5分钟之后的显微照片。图12是实施例3B的微研磨浆料在循环研磨15分钟之后的显微照片。图13是实施例3B的微研磨浆料在循环研磨60分钟之后的显微照片。图14描述了实施例3B结晶之后相应终产物的显微照片。刻度线表示10微米。 
实施例4 
化合物C＝BK1拮抗剂 
此系列实施例证明，使用本发明方法可以适用于多种药物类型。其还证明，通过使用不同大小微晶种可以控制终产物的表面积。使用不同量的研磨时间可以改变微晶种大小。在此实施例中通过研磨步骤产生的晶种粒子大小在1微米以上。化合物C具有低的熔点，所述MMC方法可用于避免在干式研磨期间“回熔”。必需将冷氮气用作销棒粉碎机的销棒清洗，使得能够研磨大量的物质。 
实施例4A和4B的微晶种的研磨 
在第0天，将含有1mm钇稳定的氧化锆珠的圆盘研磨机用50％正庚烷和50％甲苯(以重量计)冲洗，再通过来自容积式泵的空气处理将该研磨机的内容物置换。向与该研磨机连接的容器中装填60克的化合物C和1066克的50∶50甲苯∶庚烷(以重量计)。在19℃的温度下将该混合物在研磨机收集罐中搅拌，然后将该混合物以900ml/min的速度通过该研磨机循环60分钟。在此期间，研磨机的叶片端速为6.8m/s。研磨机出口的温度为20℃。在0、15、30和45分钟对罐中浆料小份取样，以通过显微 镜确认研磨过程。总计研磨60分钟之后，将该浆料装入玻璃罐中，供随后使用。使用卵磷脂并在ISOPAR 中超声处理120秒，将所述浆料在 
Figure BDA0000158544390000272
光衍射湿池分析仪上分析。图24和25证明微晶种的粒度分布。对于研磨15分钟的微晶种，以体积计平均粒度为3.9微米，以体积计95％粒子小于9.8微米。对于研磨60分钟的微晶种，以体积计平均粒度为2.35微米，以体积计95％粒子小于5.2微米，这表明使用研磨更长的微晶种时粒度分布更尖锐。如前述实施例中，将部分来自研磨15分钟和60分钟的微晶种浆料的过滤，再用庚烷洗涤，再在60℃下干燥。干燥之后，滤饼表面积是通过标准BET等温线测定的，对于15分钟的测定值为4.6m2/g，对于60分钟的测定值为6.6m2/g。此数据证明，微晶种大小和表面积可以通过方法参数控制。 
结晶4A和4B 
通过以下步骤进行两个批量抗-溶剂结晶： 
1)在43℃下、75ml通过高架搅拌器搅拌的容器中，将化合物C溶解在甲苯和庚烷中，得到肉眼观察澄清的溶液(″初始″装料)； 
2)将该浆料冷却至40℃，产生过饱和溶液，通过原位光反向散射确认无固体形成； 
3)加入指定量的来自研磨步骤的微晶种浆料； 
4)以连续速度加入正庚烷，得到结晶；以及 
5)在室温下将所得到的浆料过滤，再用2-10倍饼体积的庚烷洗涤，然后在60℃下干燥，获得用于表面积分析的干饼。 
操作和结果描述于表5： 
Figure BDA0000158544390000273
Figure BDA0000158544390000281
图15描述了实施例4B的最终产物的显微照片。 
实施例5 
化合物D＝二膦酸盐/酯 
此实施例证明，通过常规结晶接着通过销棒粉碎所获得的干饼的粒度可通过MMC方法重复。此实施例还证明了温度冷却的结晶和另一药物类型。使用了不同大小的介质珠，并且该方法是以水为基础的。 
常规方法 
在60℃下将化合物D以100g/l溶解在水中。将该化合物冷却至0℃，同时蒸馏至200g/l，得到结晶产物。将该物质过滤，干燥，再使用典型销棒粉碎条件进行销棒粉碎。此产物的销棒粉碎是特别困难的。当每处理40kg物质之后关闭研磨机并清洗销棒时，仅维持研磨机功能。此方法产生显微镜目测分析为5-40微米的产物。 
实施例5的微晶种研磨 
在第0天，将盘式研磨机装填1890g的1.5mm钇稳定的氧化锆珠，再用去离子水冲洗。通过来自容积式泵的空气处理将该研磨机的内容物置换。向与该研磨机连接的容器中装填34克的化合物D和207克的去离子水(以水重量计)。将该混合物在研磨机收集罐中搅拌，同时以630ml/min的速度通过该研磨机循环10分钟。在此期间，研磨机的叶片端速为6.8m/s。研磨机出口温度为20℃。在0和5分钟对罐中浆料小份取样，以通过显微镜确认研磨过程。研磨10分钟之后，将该浆料装入玻璃罐中，供随后使用。微晶种的显微照片显示用1.5mm珠比用1.0mm珠操作的大小尺寸更大。 
结晶5 
在第0天，温度冷却结晶是通过以下步骤进行的：在75ml通过高 架搅拌器搅拌的容器中，将14.0g化合物D溶解在95g水中，得到肉眼观察澄清的溶液。为了此溶解，维持包裹该容器的夹套的温度为66℃。在该夹套中通过置于64℃将该浆料冷却，产生过饱和溶液而无固体形成。通过肉眼观察确认并通过原位光反射确认过饱和。加入总计4.0克的来自研磨步骤的浆料微晶种，再将夹套温度改变为61℃。然后将夹套历经4小时从61℃冷却至48℃，再历经7小时从48℃冷却至20℃。针对目视粒度分析对微晶种浆料的显微照片进行分析。平均长度为17微米，平均宽度为8微米。此大小模仿了药物应用的需求。图16是实施例5的终产物的显微照片。 
实施例6 
化合物F＝5-羟色胺拮抗剂 
此系列的实施例证明，MMC方法可满足通过AFG喷射式研磨机产生的产物的生物利用度，所述生物利用度是通过犬科动物血浆浓度测定的。此系列的实施例进一步证明，置于结晶容器中的补充能量装置的利用提高了具有更小粒度(更高表面积)的产物。实施例6证明，当使用相同装料的微晶种时，在研磨过程中更小的珠导致了更高表面积微晶种和更高表面积的产物。此实施例证明，使用更高水平的晶种，此处为20％，可以提高产物的表面积。该实施例是一种具有混合的含水有机溶剂的半-连续方法。化合物F已知具有多种多晶型，并且依照本发明的方法产生需要的多晶型。这证明了MMC方法对于药物处理的可行性。 
AFG研磨 
物质用100AFG研磨，使用了1mm喷嘴、50psig喷射压力、9000-18000rpm，表面积为0.6m2/g。 
实施例6的微晶种#1的研磨 
在第0天，将含有1890g的1.5mm钇稳定的氧化锆珠的圆盘研磨机用60％异丙醇(IPA)和40％去离子水(以体积计)冲洗。通过来自容积式泵的空气处理将该研磨机的内容物置换。向与该研磨机连接的容器中装填18.5克的化合物F和220克的60/40IPA/水。将该混合物在研磨机收 集罐中搅拌，同时以600至900ml/min的速度通过该研磨机循环15分钟。在此期间，研磨机的叶片端速为6.8m/s，研磨机出口温度低于30℃。在0、5和10分钟对罐中浆料小份取样，以通过显微镜确认研磨过程。研磨15分钟之后，将该浆料装入玻璃罐中，供随后使用。 
实施例6的微晶种#2的研磨 
重复以上研磨#1的操作，不同的是使用1894g的1.0mm钇稳定的氧化锆珠作为介质。 
半-连续结晶 
对于指定装料时间，通过同时添加微晶种浓缩物和抗溶剂来完成半-连续结晶。所述浓缩物添加期间保持溶剂比率。通过22计量(gauge)针进行装料，所述计量针在液-气表面以下、接近搅拌器、在容器的相对两侧。该75ml容器使用了用于搅拌的高架搅拌器以及置于液-气表面以下的8mm超声探针。在表7中指出，在结晶期间以约10瓦特的功率打开该超声探针。对于使用介质研磨晶种#2的操作，当装填浓缩物以将溶剂比率从4∶3改变为1∶2的IPA∶水时，在批量浓缩物添加结束时以相同速度加入另外的水。通过减少母液体损失，此操作提高产率约5％，并且不会显著影响粒度。后处理包括在室温下通过真空过滤所述浆料、用空气干燥、或者在40℃下真空箱中干燥。 
表7中实施例6C的产率定量为85％。通过X-射线衍射法显示此操作得到需要的半水合物形式。 
操作汇总于表7： 
Figure BDA0000158544390000301
后配制和应用 
使用常规药物成分，将实施例6C的固体产物和AFG研磨样品在一项并行研究中配制在直接填充的胶囊中。将MMC实施例6C的狗的曲线下面积(AUC，24小时)与AFG研磨的物质比较，表明获得了等效的生物学性能。结果提供于图26。 
实施例7 
化合物G＝DP IV抑制剂 
此实施例证明，可以通过本发明MMC方法稳定地制得大粒子(＞50微米)。使用不同晶种装量可以修整粒度。 
介质研磨 
在第0天，将KDL介质研磨机用80/20IPA/水清洗，再泵干。将在80/20IPA/水(以重量计)中的100mg/g的化合物G浆料通过该研磨机以循环模式并以300ml/min的速度加料达120分钟。所得到的微晶种的粒度具有4.7微米的平均尺寸，其通过光衍射法测定。 
结晶 
使用实施例7的介质研磨的微晶种进行一系列的结晶。在这些结晶中，晶种量是变化的。将在70/30(以重量计)IPA/水中的220mg/g化合物G的批量加热至70℃以上，以溶解该固体。获得肉眼观察澄清的溶液。将该批量冷却至65至67℃，产生过饱和。以表8所示微晶种的水平，将该批量种晶(加至该晶种浆料中的干燥产物的克数与在该批量中的相比较)。将该批量老化3小时，再历经5小时冷却至室温。历经15至30分钟时间装入异丙醇抗-溶剂，达到80/20IPA/水(以重量计)。将该批量老化1小时，真空过滤，再在烘箱中、45℃下真空干燥。通过Microtrac粒度光衍射法，在约30瓦特下使用30秒超声处理，在润湿状态下分析粒度。获得如下结果。 
表8： 
  操作编号   天   负荷的晶种(％)   Mv(um) 95％＜(um)
[0212] 
  7A   5   0.5   77   179.1
  7B   13   0.5   72   158.5
  7C   10   2   52   120.5
实施例8： 
化合物D＝二膦酸盐/酯 
该实施例证明MMC方法的放大规模和循环回路的效用，以提高容器在放大规模时的混合特性。此实施例进一步证明，置于循环回路中的更高强度的能量装置(在此为静态混合器)可以提高终产物所达到的表面积。此系列的实施例证明了与销棒粉碎产物相比的图形。 
销棒粉碎 
将化合物D结晶。将产物销棒粉碎，通过光衍射法测定所得到的粒度为18.7微米，其中95％小于50微米。表面积为0.53m2/g。 
实施例8的微晶种的研磨 
进行一系列的介质研磨操作，以提供用于结晶的微晶种。在第0天，将盘式研磨机装填1.5mm钇稳定的氧化锆珠，然后用去离子水冲洗。通过来自容积式泵的空气处理将该研磨机的内容物置换。向与该研磨机连接的容器中装填与100克/升去离子水浓度等当量的浆料。将该混合物在研磨机收集罐中搅拌，同时以900ml/min的速度通过该研磨机循环。在此期间，研磨机的叶片端速为6.8m/s，研磨机出口温度为25℃。研磨之后，将该浆料装入玻璃罐中，供随后使用。 
结晶8 
一系列的温度冷却结晶是通过在使用高架搅拌器搅拌的容器中，将250g化合物D溶解在2500g去离子水中进行的。增加包裹该容器的夹套的温度，并将该批量温度升高至60-62℃，以将该批量溶解成肉眼观察澄清的溶液。将该浆料冷却至52℃，产生过饱和溶液而经肉眼观察确认无固体形成。通过反应器顶部将总计115毫升的微晶种浆料加到容器中，再在52-53℃下老化30分钟。将该批量老化至5℃，老化至少1小时，然后使用真空过滤器冷却过滤，再在45℃下真空干燥。 
在最终溶剂组成中，以母液中产物浓度为基础，此项实施例期望至 少为80％的产率。通过BET等温线和光衍射法分析粒子表面积。操作8A的粒子高度凝聚，并且超过了光衍射机器测定的能力。增加图4所述循环回路提高了产物的表面积。在循环回路中增加静态混合器(其为更高的能量装置)导致与销棒粉碎产生的干产物相比表面积更高。 
表9： 
Figure BDA0000158544390000331
实施例8A的结果证明，选择用于放大MMC方法规模的设备可改变产物的结果。本发明的一个实施方案中给容器增加循环回路以帮助混合。此外，实施例8C证明，增加补充能量装置可以在循环回路中提供更高能量，由此得到增加表面积的产物。实施例8C的表面积与销棒粉碎产生的表面积相符。没有循环回路或补充能量装置所产生的结晶导致相对更低表面积和更大粒度的肉眼观察凝聚的物质，如图17和18所示。 
实施例9： 
化合物E＝降血脂化合物 
此实施例证明了用抗溶剂的半-连续结晶，其中对于抗溶剂和浓缩物可以适用多种装料时间。超声处理显示可用于增加产物的表面积。此处，使用更小的0.8mm的珠来证明一定范围内的珠的大小可以用于根据本发明的方法。 
常规干式研磨方法 
将化合物E喷射式研磨。对于该产物，所得到的表面积规格为1.4-2.9m2/g。 
实施例9的微晶种的研磨 
在第0天，将盘式研磨机装填干燥状态的0.8mm钇稳定的氧化锆珠。向与该研磨机连接的容器中装填1000ml的60/40MeOH/水，然后装填60克的化合物E，然后再装填0.2克的丁基化羟基茴香醚(BHA)作为进行该生产的补充添加物。将该混合物在研磨机收集罐中搅拌，同时以900ml/min的速度通过该研磨机循环30分钟。在此期间，研磨机的叶片端速为6.8m/s，研磨机出口温度为21℃。在0和30分钟对罐中浆料小份取样，以通过显微镜确认研磨过程。总计研磨30分钟之后，将该浆料装入玻璃罐中，供随后使用。测定平均微晶种大小为约2微米。 
结晶9A、9B、9C、9D
通过以下进行半连续抗-溶剂结晶： 
1)通过将60g的化合物E溶解在1升甲醇中产生浓缩物。为了防止产物氧化，将总计0.2克的丁基化羟基茴香醚加至该液流中； 
2)通过装填来自研磨的5ml微晶种浆料并加入5ml的60/40甲醇/水(以体积计)产生微晶种床。将该装料置于100ml的用22mm直径刀片以600RPM搅拌的容器中； 
3)通过分别的注射泵，将同时装填的56毫升浓缩物和36毫升去离子水抗-溶剂装入该容器中； 
4)在室温下将该批料老化1小时。在添加所述浓缩物以及1小时老化期间，使用8mm探针(DG30，Telesonics制)将约10瓦特功率的超声 直接用于该结晶器； 
5)将所得到的浆料在室温下过滤，然后在45℃下真空干燥，获得用于表面积分析的干饼。通过干燥固体光衍射法测定粒度。 
在最终溶剂组成中，以母液中产物浓度为基础，此项实施例期望至少为80％的产率。该操作使用相同反应器系统进行。 
操作和结果描述于表10： 
Figure BDA0000158544390000351
实施例9A和9B的产物的显微照片分别显示于图19和20。除了个别结晶的长度以外所述产物相似。可以将图19与图21相比较，图21的方法是放大规模的，其中使用中较小的超声功率和更长的添加时间以限制任何晶核形成。 
实施例10 
化合物E＝降血脂化合物 
此实施例证明，本发明方法对于放大规模而言适用于特定化学品的商业化生产体积水平。此处，15kg产物的规模是在一个批量中使用半-连续批量法生产的。描述了更大规模循环回路的模拟，其得到了成功的放大规模。该循环速率相当于18分钟批量周转时间，大规模制备方法的实际速率。超声功率强度约为每批量0.7W/kg，即大规模制备方法的实际水平。使用常规制备设备对结晶产物后处理。由于用了许多药物，该 产物是氧敏感的，所有液流使用氮气流或应用真空脱气。将补充的添加物丁基化羟基茴香醚(BHA)用作产物稳定剂。 
实施例10的微晶种的研磨 
将总计1.49kg的未研磨纯化的化合物E、9.3kg的去离子水、14kg的甲醇和8.14g的BHA装填到夹套的30升玻璃容器中，该容器装配有搅拌器，以混合容器内容物。给该浆料充氮气使溶液脱气，并在整个研磨过程中吹扫氮气以保持系统惰性。装入大量固体，该物质在润湿期间证明聚成团块，为了破碎该物质，将3/8″ID循环管路连接到所述容器，该容器含有转子定子研磨机( 
Figure BDA0000158544390000361
Works T-50，具有粗糙的齿)。将该批量通过该湿式研磨机循环30分钟，以破碎大块的固体。该IKAWorks研磨机作为泵使用，在此步骤期间将该批量体积循环至少两次。该循环步骤未显著减小产物粒度。 
为了将该批量研磨成微晶种，设置了第二循环管路，如图1。该泵为蠕动的Masterflex，该研磨机是Netzsch介质研磨机，型号为“Minicer”。将研磨机装填135ml的1mm钇稳定的氧化锆珠(约500克)。然后将该批量浆料通过Minicer研磨机以300ml/min的速度使用 容积泵循环。该研磨机以2202rpm操作，相当于6.8m/s叶片端速。在整个研磨过程中，通过乙二醇浴将该研磨机和该批量容器冷却，以保持该批量浆料温度低于25℃。将该批量浆料研磨总计41小时。在室温下将该研磨的浆料老化过夜，然后通过该介质研磨机排放到聚乙烯桶中，在之后的3小时内使用。该研磨的浆料是微晶种液流。将部分浆料在0.2微米过滤器上过滤，在真空箱中40℃下干燥后分析。排放浆料时，研磨的固体的表面积为4.05m2/g，具有2.1微米的体积平均粒度，95％的粒子小于4.8微米(以体积计)。使用了Helos分析仪。 
实施例10的结晶 
循环回路设置：较大规模设备与图3的设置相似，不同的是使用了在线激光反向散射探针，以实时测定浆料中粒子的弦长，再将该晶种装填到第一混合装置之前。来自于100加仑搅拌桶底部的循环回路组成为： 
1)隔膜泵； 
2)用于弦长监测的聚焦光束反射率测量探针； 
3)根据需要供取样和装填晶种浆料的3/8″阀口； 
4)连接至泵的快速混合装置，其用于从桶添加去离子水抗溶剂； 
5)能量装置，其由在2升流通池中的2″直径和22″长度的放射状超声波发生喇叭(radial sonicator horn)组成。该超声波发生器由Telesonics制造，并由2000W的发电机提供动力。 
6)连接至泵的快速混合装置，其用于从桶添加批量浓缩物； 
7)测定浆料循环速率的质量计； 
8)返回到主结晶器的管道，其内径为13/16″； 
抗溶剂流：向预先已清洗并用去离子水冲洗的容器中装填总计的250kg的去离子水。使用多次真空和氮气压清除将该去离子水脱气。将水装桶到50加仑桶中，保持密闭直到使用。此液流为抗溶剂流。 
批量液流：向用甲醇清洗的容器中装填总计14kg的化合物E(活性药物成分，API)、144kg的甲醇(预先脱气)和80g BHA抑制剂。将化合物E浓缩物装桶到50加仑桶中，保持密闭直到使用。此为批量液流。 
制备微晶种浆料：将总计36kg预先制备的60/40vol./vol.甲醇/水溶液装填到100加仑结晶器中。使用循环回路使该溶液以约25kg/min循环。超声波发生器放射探针设定为350W功率，打开 
Figure BDA0000158544390000371
FBRM探针获取信息。通过3/8″晶种装填端口三通，将本实施例以上描述的微晶种浆料装填到循环回路中，再在20-25℃下用超声将该晶种床循环15分钟。此为用于所述批量的微晶种。 
结晶装料：容器搅拌器直径为22″，并以3m/s旋转用于结晶。同时以恒定装料速率历经10小时时间，将总计129kg的去离子水连同在甲醇批量浓缩物中的168kg的化合物E一起装填到微晶种中。在整个结晶中，该批量保持在20-25℃，同时提供350W的连续超声。添加1、3、6和10小时之后取样，以确认结晶过程。同时添加完毕之后，以恒定装料速率历经2小时装填84kg的去离子水，并在20-25℃下超声。额外添加的水抗溶剂通过降低产物溶解度使产率增加。缓慢进行该装料，促进结晶生长而对抗晶核形成。 
装填去离子水之后，在20-25℃下用超声老化1小时，以确保结晶完全生长。使用光学显微镜采集结晶浆料图，如图21所示。图21证明粒子是单分散性的，没有小的粒子，原因是不可控的晶核形成出现。关闭循环回路，再在20-25℃下将该批量老化过夜。通过过滤后处理，接着将该批量干燥。 
实施例10的后处理 
过滤和干燥：在容器中过夜老化之后，将该批量在室温下过滤。收集总计385kg的母液，其具有浓度小于1mg/g的化合物E。为了将容器壁洗涤到批量过滤器上并且洗涤过滤器中的产物，将总计20kg预先制备的50/50v/v甲醇/水通过喷雾球装填到结晶器中。收集总计40kg的洗涤液和残余母液。过滤并用氮气压滤饼至少1小时之后，将全部湿滤饼从滤器上转移，置于盘子中，再在真空中40℃下，在大的盘式干燥器中干燥48小时。此时，滤饼中的残余水和甲醇仅为0.5wt％。从盘式干燥器转移总计14.5kg的干燥滤饼，表明获得了93.5％的高产率，特别是考虑物理损失时。体积平均粒度为8.8微米，95％的粒子小于20.3微米(以体积计)。通过BET氮吸附测定表面积为1.7m2。这些结果与实施例10的实验室物质相当，证明该方法的放大规模。 
可以将图21与图19比较。结晶的大小和形状相似。此处每单位体积的超声功率从室验室的每升100W减小到＜1瓦特，然而性能是可以接受的。由此证明，超声功率的实际水平可以成功地用于全部规模。 
实施例11 
化合物D＝二膦酸盐/酯 
此实施例证明冷却批量结晶的放大规模。其还证明，对于放大规模，结晶的凝聚可以通过在结晶期间使用具有湍流速率(平均线速度为1m/s)的循环回路以及帮助分散微晶种和产物的双三通能量装置来防止。此实施例进一步证明，防止因没有超声处理而形成凝聚是可能的。 
实施例11的微晶种的研磨 
该操作类似于实施例10，不同的是使用 
Figure BDA0000158544390000381
-Mill Type KDLA 介质研磨机和不同产物饲料液流。该 
Figure BDA0000158544390000391
-Mill装填了495ml 1.5mm钇稳定的氧化锆珠，并将去离子水通过该研磨机循环以润湿所述的珠。然后丢弃过量的水。将总计1.0kg的化合物D装填到在30升容器中的10升去离子水中。此装料相当于在计入水中部分溶解之后，主批量占溶液的3wt％。将该浆料通过转子/定子研磨机循环15分钟，然后老化过夜。然后将该浆料通过介质研磨机经由Masterflex泵以0.9L/min的速度循环。研磨机叶片端速设置为6.8m/s。该研磨进行5小时。将该浆料从研磨机中排出到桶中。将浆料样品在0.2微米滤器上过滤，再用丙酮洗涤(低于约0.1g/l的溶解度)，以促进样品干燥。将样品在真空箱中干燥，分析。体积平均粒度为3.19微米，95％的粒子小于7.8微米。曲线图为单峰。氮吸附的表面积为1.7m2/g。 
实施例11的结晶 
机械装置：使用如以上实施例10相同的结晶器的仪器装置。能量装置由如图5所示的″双三通″组成。管路由具有急转直角转弯的3/4″ID钢管制成。液流在出口处碰撞。
批量结晶：将总计22kg的化合物D装填到220升去离子水中，并在60℃下溶解。将在100加仑罐中的溶解的溶液搅拌，保持在60℃下，再以29kg/min的流速环绕循环回路循环。将该批量冷却至51-52℃，造成晶种投料过饱和。对于大多数管路，循环管路中的平均线速度(容积液速/交叉部分面积)为1.4至1.7m/s，该批量的周转时间为9分钟。在此实施例中，该循环管路含有作为能量装置的双三通和湍流循环回路。容器以4m/s叶片端速搅拌。 
通过隔膜泵和3/8″晶种装粒端口以恒速经4分钟将微晶种浆料装填到中循环回路。直接装料到循环回路中，以帮助晶种浆料的分散。通过晶种装料将该批量冷却到50-52℃，在此温度下将该批量老化30分钟，然后通过受控的线性降温历经10小时冷却至1-3℃。取得该浆料的光学显微照片，如图22所示。如图22证明的，粒子是单分布的，没有小粒子，原因是出现不可控的晶核形成。 
实施例11的后处理 
过滤和干燥：冷却之后，将该批量在1-3℃下老化过夜，然后在预先冷却(1-3℃)的搅拌的过滤干燥器(Cogeim 0.25m2)中过滤，所述过滤干燥器设置有聚乙烯(poly)过滤布(KAVONTM商标909纺织布，得自Shaffer.Inc.)。湿饼用三个连续的65kg丙酮浆料洗涤液(由溶剂装料组成，将该内容物搅拌数分钟，然后过滤)洗涤。使用这些洗涤液以除去产物浓度高到足以在干燥期间导致固体凝聚的残余母液。在完全真空下、具有在滤器夹套中的25℃流体的相同滤器中，将该丙酮洗涤的固体干燥。显微照片显示滤饼无凝聚，并且该干滤饼平均体积粒度为20.6微米，95％的粒子小于41mm(以体积计)，其使用Helos干粒子分析仪。BET氮气吸附测定表面积为0.40m2/g。这些结果与实施例8B和C的实验室规模试验相当。这与实施例8A的结果形成对照，在实施例8A中，在结晶期间使用了不足的粒子分散体。 
实施例12 
化合物D＝二膦酸盐/酯 
对于给定产物的MMC而言，此实施例证明操作条件选择和能量装置选择的灵活性。它也是生产规模操作的第三实施例。此实施例使用如实施例11中相同的机械装置和操作，但是通过将冷却时间从10小时缩短至3小时，以及通过将周转时间从9分钟增加至18分钟而将此实施例加强。这些行为导致更可能的晶核形成以及更少暴露到循环回路和能量装置以将在结晶器中形成的任何凝聚物碎成分散的粒子。通过该能量装置的更快的固体沉积速度和更慢的循环速度是通过用更高强度的能量装置代替该双三通来弥补的，该更高强度的能量装置是Telsonic放射探针，12″长，2″宽，在1L流通池中以800W功率的输出来操作。晶种加载量还增加10wt％，以获得比实施例11明显更小的产物。 
晶种产生：对于产物和研磨制品，根据实施例11的操作。此处将3.48kg的化合物D纯品和33kg去离子水装填到30L容器中，再以0.45-0.9L/min流速环绕 
Figure BDA0000158544390000401
-Mill Type KDLA循环16小时。所得到的产物粒度平均体积为2.8微米，95％的粒子小于6.4微米。表面积为2.0m2/g。 
批量结晶：除了在100加仑罐中将22kg的化合物D溶解于水中之外，以与实施例11相符的操作，在整个批量中以接近于15kg/min的流速环绕循环管路循环。将该批量冷却至约53-54℃，以产生用于晶种装料的过饱和。 
通过隔膜泵和3/8″晶种装料端口以恒定速度经历8分钟将微晶种浆料装填到循环回路中。直接装料到循环回路中，以帮助分散晶种浆料。通过该晶种装料将该批量冷却至约50-52℃，在此温度下将该批量老化30分钟，然后通过受控的线性降温历经3小时冷却至约1-3℃。提取浆料的光学显微照片，如图23。图23证明，粒子是单分布的，没有小粒子，原因是不可控的晶核形成出现。将该物质如实施例11通过过滤、洗涤和干燥进行后处理。结晶条件和结晶如下所示： 
    实施例12   实施例11
  批体积   260L   240L
  搅拌器叶片端速(m/s)   4   4
  晶种(％)   10   3
  晶种装料时间(min.)   8   4
  冷却时间(hr)   3   10
  周转时间(min.)   18   9
  能量装置   超声发生器(800W)   双三通
  丙酮洗涤   3x浆料   3x浆料
  mv(um)   11.6   20.61
  95％＜(um)   23.8   40.34
  表面积，m2/g   0.5686   0.4019
  凝聚   无   无
本申请要求享有于2006年3月14日提交的序号为第60/782169号的美国临时专利申请的优选权，其通过引用以其全部内容并入于此。 

Claims (20)

1.生产有机活性化合物的结晶粒子的方法，该方法包括使微晶种经受结晶方法，其中所述微晶种是通过湿磨法产生的，湿磨设备选自空化研磨机、球磨机、介质研磨机或超声处理，并且所述微晶种具有约0.1至约10微米的平均粒度，并且其中所得到的结晶粒子具有小于100微米的平均粒度。
2.权利要求1所述的方法，其中所得到的结晶粒子的平均粒度小于60微米。
3.权利要求1所述的方法，其中所述湿磨设备包括介质研磨机或球介质和0.5至4毫米珠。
4.权利要求6所述的方法，其中所述湿磨设备包括(i)陶瓷研磨机和陶瓷珠，或者(ii)铬-衬里的研磨机和陶瓷珠。
5.权利要求1所述的方法，其中所述有机活性化合物是药物。
6.权利要求5所述的方法，其中所述药物选自镇痛药、抗炎药、驱虫药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗生素、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒药、抗焦虑药、镇静药、收敛药、β-肾上腺素能受体阻断药、造影剂、皮质类固醇、镇咳药、诊断剂、诊断成像剂、多巴胺能药、止血药、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛药、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素、前列腺素类、放射性药物、性激素类、抗过敏剂、兴奋药、拟交感神经药、甲状腺剂、血管扩张药和黄嘌呤类。
7.权利要求1所述的方法，其中所述结晶方法包括下述步骤：
(1)产生微晶种的浆料；
(2)产生待结晶的产物的溶液；以及
(3)将步骤(1)的产物和步骤(2)的产物合并。
8.权利要求7所述的方法，其中所述结晶方法包括使用批量、半连续或连续处理布置。
9.权利要求8所述的方法，其中在结晶方法期间使用循环回路。
10.权利要求7所述的方法，其中所述结晶方法的溶剂系统主要包括水性溶剂流、主要包括有机溶剂流或者混合溶剂流。
11.权利要求7所述的方法，其中在结晶方法期间使用补充能量装置。
12.权利要求11所述的方法，其中所述补充能量装置是混合三通、混合肘管、静态混合器、超声发生器或者转子定子匀浆器。
13.权利要求11所述的方法，其中在结晶方法结束时使用所述补充能量装置。
14.权利要求11所述的方法，其中将所述补充能量装置置于循环回路中。
15.权利要求7所述的方法，其中所述结晶方法进一步包括将所述微晶种、批量溶液、试剂溶液或抗溶剂加到循环回路或者高混合强度区域中。
16.权利要求7所述的方法，其中所述结晶方法进一步包括加入一种或多种补充添加物。
17.权利要求7所述的方法，其中当将所述微晶种的浆料和所述产物的溶液合并时，将它们迅速微混合。
18.权利要求1所述的方法，其中所述结晶方法包括下述步骤：
(1)使用介质研磨产生所述微晶种的浆料；
(2)将所述微晶种的一部分溶解；以及
(3)将所述有机活性化合物在所述微晶种上结晶。
19.权利要求1所述的方法，其中所得到的结晶粒子具有与所述微晶种的形式一致的晶型。
20.药物组合物，其包含权利要求1～19中任一项的方法中生产的结晶粒子，以及药学上可接受的载体。
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