CN1172428A - 作为具有增大的饱和溶解度和溶解速度系统形式的用于药物施用的药用毫微悬浮液 - Google Patents

作为具有增大的饱和溶解度和溶解速度系统形式的用于药物施用的药用毫微悬浮液 Download PDF

Info

Publication number
CN1172428A
CN1172428A CN95197301A CN95197301A CN1172428A CN 1172428 A CN1172428 A CN 1172428A CN 95197301 A CN95197301 A CN 95197301A CN 95197301 A CN95197301 A CN 95197301A CN 1172428 A CN1172428 A CN 1172428A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carrier
suspension
millimicro
granule
surfactant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN95197301A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1210018C (zh
Inventor
R·H·穆勒
R·贝克
B·克鲁斯
K·彼德斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jagotec AG
Pacira Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
MAIDA SONDERPRAEPARAT ZUR AERZTLICHEN BEHANDLUNG GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MAIDA SONDERPRAEPARAT ZUR AERZTLICHEN BEHANDLUNG GmbH filed Critical MAIDA SONDERPRAEPARAT ZUR AERZTLICHEN BEHANDLUNG GmbH
Publication of CN1172428A publication Critical patent/CN1172428A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1210018C publication Critical patent/CN1210018C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

具有强烈增加的饱和溶解度(Cs)的体系通过制备药物的毫微悬浮液而得到。生物有效利用率低的药物的饱和溶解度可由此得以提高。饱和溶解度的这种进一步提高了溶解速度,其提高程度超出仅仅增加药物表面积所能达到的程度。经使用很低浓度的表面活性剂和稳定剂得到了极稳定的毫微悬浮液。也可制备无表面活性剂的毫微悬浮液。通过涡空作用(Cavitation)可大规模制备微米颗粒含量很低的毫微悬浮液,并有多种优点,原先认为用涡空作用制备毫微悬浮液不可能实现,是因为粉状药物颗粒可能堵塞25μm左右的间隙。或者毫微悬浮液也可在流动分散机中经剪切或冲击制备,而同时无碍于上述最优稳定作用或无表面活性剂制剂。

Description

作为具有增大的饱和溶解度和溶解速度系统形式 的用于药物施用的药用毫微悬浮液
                1发明领域
本发明涉及一种纯活性化合物药物载体及其制备方法和工艺操作参数，该活性化合物的饱和溶解度大、溶解速度高而且物理性质稳定，特别是所用表面活性剂和稳定剂的浓度很低。此法制得的药物载体的平均粒径为10-1,000nm，同时颗粒群中的微米颗粒(microparticle)含量很低，除能用于其它投药方法之外，也同样能用于静脉注射。
         2.毫微悬浮液(nanosuspension)的定义和优点
                  本发明中毫微悬浮液的定义
固体在液体里或固体在半固体里的分散物系，其分散相包含着纯活性化合物或活性化合物混合物。分散相的平均粒径在10nm与1,000nm之间(用光子关联能谱法测定)，其颗粒群的分布相当窄，也就是说颗粒群中微米颗粒的份额很小。毫微悬浮液可不含表面活性剂，但也可含有表面活性剂和/或稳定剂。毫微悬浮液也可冷冻干燥或喷雾干燥，毫微悬浮液的毫微米颗粒(nanoparticle)也可掺到固体载体基质里。
                  毫微悬浮液的优点
从制药工艺学、生物药剂学、药理学和医学观点来看，制备粒径在毫微米范围的药物颗粒具有很多优点。
其中的若干优点是：
1.随着颗粒表面积的增大，溶解速度按照Noyes-Whitney定律而提高。从而活性化合物的流入速度提高、药物在血浆中更快到达最高浓度(例如毫微悬浮液的口服或静脉投药)。因此，对所有那些由溶解速度来决定生物有效利用率的药物来说制备毫微悬浮液都是有意义的。
2.毫微悬浮液能使微溶活性化合物的静脉投药成为可能。越来越多新开发药物的溶解度很小或几乎不溶，特别是在水中及在有机溶剂中。由于溶解度小使生物有效利用率低，不可能以口服或肌内投药进行药理试验。由于没有合适的混合溶剂，静脉注射也被排除。如作成毫微悬浮液，活性化合物就能在没有毛细血管阻塞的情况下注射。这样，活性化合物就溶解在与注射量相比体积较大的血量(例如20毫升对6升)中，此时血蛋白往往另有增溶作用。
3.通过配制毫微悬浮液，能够使药物注射体积减少。当水溶性小的活性化合物以溶液形式投药时，就需要比较大的投药体积。可供选择的办法是，可把活性化合物配制成毫微悬浮液，药物颗粒分散在活性化合物的饱和溶液中。于是静脉输液就可用快速静脉注射来代替。
4.毫微悬浮液能够用于可控药物释放。口服投药之后，能够通过胃肠道M细胞进行口服免疫，借助生物附着剂能使胃肠道吸收窗(absorption window)获得选择性浓度。
5.毫微悬浮液是药物对准目标的释放系统。静脉内注射以后，颗粒特别蓄积在某些器官里，如肝、脾或骨髓。具体随器官表面性能而变(R.H.Muller，Colloidal Carriers for Controlled Drug Delivery and Targeting，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart，1991)。肠道外投药以后，能够蓄积在淋巴系统。活性化合物在作用部位对准目标的蓄积降低了副作用，提高了治疗效力因而提高了治疗指数。
3.毫微悬浮液和制备技术现状
因为用常规研磨技术(球磨机里干磨、空气喷射研磨)只能使粒径范围达到十分有限的程度，所以毫微悬浮液的优点还未能得到利用。尽管可用空气喷射研磨法制得其中100％粒径小于约25-50μm的粉剂，但这类粉剂中所含毫微米范围的颗粒份额只有百分之几。在图1中作为例子示出的是，已用空气喷射研磨的药物RMKP22(4-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)乙醇胺]-2，7-双(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)-6-苯基喋啶)用激光衍射计(LD)测得的粒径分布。尽管其100％颗粒小于25μm，但只有8％颗粒在不足1,000nm范围，即92％粒径＞1μm。因而有希望的作法是为得到更多的毫微颗粒把毫微米级分分离出来重复研磨剩下的颗粒。但是，这只能达到一定限度，因为恰恰在研磨过程继续进行时，随着粉碎度提高，产生了更为完整的结晶，因而用可能达到的最大研磨力，也不能使结晶更进一步粉碎(P.List，Arzneiformenlehre[药物形态]，Wissenschsftliche VerlagsgesellschaftStuttgart，1976)。
因此可以概括地说，由药物制备毫微米颗粒可以用常规干磨法和随后的分级法来进行，但有一个重大的不利条件是：活性化合物的损失超过约90％以上。一般地说不再有盈利性了。
湿磨已被用作另一种研磨方法(Sandell，E.，Grundriss der GalenischenPharmazie[制剂学原理]，Govi-Verlag GmbH，Frankfurt am Main，1962)，例如用一种研磨机(Premier Mill)(Sandell，引文同上)或球磨机或珠磨机(Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis[Hagers制药业务手册]，Springer-Verlag，Berlin，1925)。当使用珠磨机时，尽管结果是其主颗粒群处于毫微米范围内，但明显份额的颗粒仍然大于1μm。图2表明药物RMK P22粒径分布的50％、90％、95％和99％LD直径。在不加表面活性剂(图2：A)和加3％吐温80(图2：A+表面活性剂)的情况下把RMKP22放在珠磨机(Dispermat)里研磨。无表面活性剂试样的50％直径已为约2μm，也就是说50％颗粒＞2μm。其中一些微米颗粒可认为是聚结造成的。如一些文献中所述，悬浮液中的聚集作用能借助添加表面活性剂(吐温80，Pluronic F68)或一般稳定剂(如乙烯基吡咯烷酮-PVP，Pluronic F68)加以预防。这类文献有Sandell，引文同上；P.H.List，Arzneiformenlehre[药物形态]，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart，1976；Sucker，H.，Speiser，P.，Fuchs，P.，Pharmazeutische Technologie[制药技术]，George Thieme Verlag Stuttgart，1978；Munzel，K.，Buchi，J.，Schultz，O.-E.，Galenisches Praktikum[实用制剂学]，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH Stuttgart，1959。为预防聚集作用，添加吐温80以后，体积分布的直径只是略有减小，这说明珠磨机的粉碎方法自身不十分有效(图2)。如果分散介质的粘度得到提高，上述各磨机里的粒径能够进一步减小，只是其转速须保持恒定(W.Holley，学位论文，Friedrichs University Karlsruhe，1984，W.Holley，Homogenisieren mitHochdruck，Niederdruck，Ultraschall und anderen Techniken[借助于高压、低压、超声以及其它方法的均化作用]，Paper at the 35th AnnualCongress ofthe APV，Strassburg，1989)。一般地说，这也是磨机制造商(如Dyno-Mill，A.Bachoffen AG Maschinenfabrik)的建议。用表面活性剂稳定的微米颗粒也已取得专利(USP5,246,707)，为便于通过磁场来确定颗粒的位置，在微米颗粒内另外包含铁颗粒也是可能的。
用湿研磨制备毫微悬浮液已由Motoyanna等人作为一种方法取得专利(US 4,540,602)，而用珠磨机添加诸如PVP和Pluronic F68之类物质的湿研磨已由Liversidge等人取得专利(US 5,145,684)。但是，上述各方法有下列各不利条件：
1.只能做到分批生产，对工业规模制造来说，每批的生产量太小。
2.所用的磨珠(二氧化锆、玻璃)上有磨损。二氧化锆和磨损的玻璃对口服投药仍可耐受，但对肠道外或恰恰是静脉内投药不太有耐受性。
3.＞5μm颗粒仍有较大的份额。用比激光衍射计更灵敏的Multisizer IICoulter计数器的批料分析(图2)给出，每毫升5％浓度药物悬浮液中大于5μm的颗粒数目是52,671,000。
早已为人所知的另一种制备方法是“Via humida paratum”，即把活性化合物溶液倾注到一种非溶剂里进行沉淀(Hagers Handbuch derPharmazeutischen Praxis[Hagers制药业务手册]，Springer-Verlag，Berlin，1925)。通过倾注到非溶剂里，很快经过Ostwald Mie范围，分离出极细沉淀。已沉出的颗粒也有一个明显份额处于微米范围。图3表明用humida paratum法制备的RMKP22悬浮液的粒径分布(激光衍射计，体积分布)。药物溶于乙醇(3％，20ml)，把溶液倾注到100ml表面活性剂水溶液(1.2％Pluronic F68)里。结果查明，测量范围的最大限度是80μm，有一大部分在约18μm与80μm之间。
用沉淀法制备毫微悬浮液也已取得专利(EP 0 275,796和EP0418,151AI(试样药物：两性霉素))。
但是，沉淀法有下列不利条件：
1.产品中有溶剂残留，很难除去或根本除不尽。
2.沉淀时，药物结晶进行迟缓。
3.往往有相当多的颗粒处于微米范围。
毫微悬浮液也能够用液体里的高剪切力(射流)结合颗粒的彼此碰撞来制备：产生高速(例如700m/秒)液流的装置是Microfluidizer(Microfluidics公司)或Nanojet(Nanojet工程公司)，后者是前者进一步的发展。
3.发明详述
制备毫微悬浮液的主要困难特别是微米范围颗粒(尤其是用作静脉内投药的悬浮液里大于5μm的颗粒)份额的减小，以及使用的方法既便于大规模工业生产同时又制得可为有关当局(德国为Bundesgesundheitsamt，美国为FDA)在毒物学方面许可用作药物的产品。活塞一间隙高压均化器(piston-gap high-pressure homogenizer)多年来一直用于分散油类的大规模生产-生产肠道外投药的脂肪乳剂，其分散原理是涡空(cavitation)法。在这种方法中，把粗分散的预制乳液加压通过约25μm宽的间隙。结果按照伯努利方程(Sucker，H.，Speiser，P.，Fuchs，P.，Pharmazeutische Technologie[制药技术]，George ThiemeVerlag Stuttgart，1978)，施加于液体的静压力由于高流速而降落到低于液体在该温度下的蒸汽压力。液体沸腾，形成气泡，该气泡一经离开间隙在现行正常压力下即行破灭(涡空作用)。通过这一强大的内爆力，油滴被撕裂成粒径约为200-500毫微米的悬滴。这一分散法一直被认为不适用于粉碎固体-送进时为粗粒悬浮液-因为人们视为当然的是，该间隙会被达50μm的粉末颗粒或较小颗粒的聚集而堵塞。同样令人怀疑的是，上述内爆力是否足够粉碎几乎没有缺陷的-即很硬的晶粒。
经空气喷射研磨的药物与一种表面活性剂水溶液制成悬浮液。药物浓度为3％、9％和15％。用RMKP 22作试样药物。悬浮液在一台活塞一间隙均化器中进行均化。均化条件为1,500巴，3个循环。所得毫微米颗粒的直径从第1到第3循环逐渐减小(实施例1-3)。
在实施例4和5中探讨了随循环次数变化的主颗粒群直径和微米范围颗粒的份额。主颗粒群的直径和微米范围颗粒的份额都随着循环次数而减小。最初3个循环和6个循环期间有显著减小，从第5或第7到第10循环期间的减小不明显，从第10循环起就没有更多的变化，因为此时业已达到1,500巴所产生功率密度下的分散度极限(实施例4和5)。
10个循环之后所得毫微悬浮液每单位体积里＞1μm和＞5μm颗粒的份额示于实施例6中，该份额仅为肠道外营养用脂肪乳液商品的几分之一(实施例6)。脂肪乳液产生的毛细血管阻塞借助脂肪乳液的代谢而解除。在约4小时里，脂肪乳液投药被内皮中的脂肪酶分解。就毫微悬浮液而论，该阻塞借助毫微米颗粒的溶解而解除。由于饱和溶解度增大(实施例7)，当毫微悬浮液稀释时(实施例8)，出现一个毫微米颗粒的快速溶解过程。
使微米颗粒的直径从3.64μm(Dm)减小到毫微悬浮液的800nm(Dn)，出现一个饱和溶解度的显著增大。借助摇动实验，测定了RMKP22微米颗粒悬浮液的饱和浓度Csm1.98mg/升，以及RMKP 22毫微悬浮液明显较高的饱和浓度Csn3.29mg/升(实施例7)。
借助减小粒径来增大饱和溶解度固然在意料之中，却未料到竟然达到这样的程度。在Oswald-Freundlich方程中设定当粒径减小时饱和溶解度的增大(Voigt，R.，Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie[制药技术教科书]，Verlag Chemie Berlin，1984)，但这对处于微米范围的颗粒没有影响(作为物质特异性的参数，饱和溶解度只取决于温度)。 RT M In Csm Csn = 4 y σ ( 1 / Dn - 1 / Dm ) R-气体常数             T-绝对温度M-分子量Dm-微米颗粒直径        Csm-微米颗粒饱和溶解度Dn-毫微米颗粒直径      Csn-毫微悬浮液饱和溶解度y-活性化合物表面张力   σ-密度
饱和溶解度增大达到上述程度，很难用较小的粒径差数予以解释。上式中唯一可能的可变参数是表面张力y。根据Oswald-Freundlich，观察到的饱和溶解度的增大只能用均化过程中表面张力y有了意想不到的改变来解释。均化期间导入的能量必然使y增大并连带使饱和溶解度增大。因此显然可能做到的是，借助高能方法通过把微米颗粒转化成毫微米颗粒，使其表面张力增大到这样程度：显著增大其饱和溶解度。
没有检测出同质多晶现象是饱和溶解度增大的可能原因。X射线衍射谱图表明，微米颗粒和毫微悬浮液之间没有什么差别之处。另一个可能的原因是，由于理想晶体破裂导致的表面“疏水化”，常规研磨方法是不能破坏理想晶体的。破碎的表面已经不在晶体缺陷处优先形成，而是直接穿过晶体(List，引文同上)。如果由理想晶体以新方式形成的破碎表面具有较大的表面张力，就会产生较大的饱和溶解度。另一种可能的作用(尚未排除)是曲率半径的改变。表面活性剂在表面上的堆积密度由于几何情况的改变而不再处于最佳状态，也就是说，堆积不太紧密。这导致在与毫微颗粒的界面上表面张力的增大。
根据到目前为止达几周的存储数据，更高饱和溶液的这种状态也同样稳定，没有由于重结晶导致的颗粒生长。
Noyes-Witney方程描述了溶解速度dc/dt(Stricker，H.(主编)，Physikalische Pharmazei[物理药学]，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft，Stuttgart 1937)： dc dt = DA · ( Cs - Ct ) dx dc/dt-溶解速度    D-扩散常数A-颗粒的表面积    Cs-饱和浓度Ct-当时间t时在溶解介质里的浓度dx-颗粒表面上的饱和层与含有Ct部位之间的距离。
从理论角度考虑，通过把微米颗粒转化成毫微米颗粒视为当然的溶解速度的提高，仅只基于表面积A的增大，当把3.64μm的颗粒转化成800nm的颗粒时其表面积A增大到4.55倍。由于饱和溶解度意想不到的增大(由于表面张力Y突然明显改变)，其溶解速度就有额外的增大。这具有快速溶解颗粒的效果，即使在具Csm浓度的溶液中也是如此(实施例8)。就毫微悬浮液静脉内投药而论，这当然是有利的，因为在血液里的高稀释度(例如10ml加到6升里)使注入的物质快速溶解。血液中所含蛋白质借助对活性化合物可能的增溶作用能够进一步促进溶解。
作为一种高度分散系统，不能排除毫微悬浮液储存期间的不稳定性。用PCS和激光衍射计来探讨其长期稳定性。具最佳组成的毫微悬浮液在4-8℃储存8周期间没有检测出晶体成长(实施例9)。
已经进行了高压灭菌和γ射线灭菌的研究。测定了下列各因素对可灭菌性的影响：
a.表面活性剂的化学性质(例如，卵磷脂、各种磷脂以及作为乙氧基化稳定剂的吐温80和Pluronic)。
b.两种或多种表面活性剂的混合物。
c.表面活性剂或稳定剂的浓度。
基于理论角度的考虑，表面活性剂或稳定剂的浓度应明显高于达到等温吸附线平直部分的浓度，以使分散颗粒的表面被稳定剂分子紧密覆盖。如果表面覆盖不充分，由于疏水性表面活性剂颗粒的相互作用，就会通过桥接、粘连或凝聚而形成聚集体(B.W.Muller，P.List，Arzneiformenlehre[药物形态]，在版)。重要的是要高于曲线平直部分的浓度，尤其是对于立体位阻稳定剂(如乙氧基嵌段共聚物，诸如Pluronic)，因为这样就达到吸附层的最大厚度(Kayes，J.B.and Rawlins，D.A.，Adsorption Characteristics of certain polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers on polystyrene latex，Coll，Polym Sci1979，257,622-629)。立体位阻稳定性随着层厚度而增高，＞10mm的层厚度是理想的立体位阻稳定性所必要的(Buscall，R.and Ottewill，R.H，The stability of polymer lattices in polymer colloids，Elsevier AppliedScience Publishers，London，1986，pp，141-217)。大幅度地高于曲线平直部分的浓度往往是有利的，因为届时就能通过排代作用进行稳定化(B.W.Muller，P.List，Arzneiformenlehre[药物形态]在版)。当两个颗粒彼此接近时，表面活性剂从中间地区排出，两颗粒之间形成了无表面活性剂区。这时无表面活性剂区与周围的表面活性剂溶液之间有一个渗透压差，表面活性剂分子借此压差在两颗粒之间施压，再次推开颗粒，从而防止聚集。渗透压差越大，推入越明显，也就是说，分散液里表面活性剂的浓度越高，推入越明显。基于上述考虑，表面活性剂的使用浓度就定在百分之一到百分之几范围内。肠道外投药用O/W(水包油型)乳液的标准表面活性剂浓度就是1.2％卵磷脂(例如商品诸如Intralipid、Lipofundin、Endolipide、Lipovenoes等)。文献中还描述并使用较0.6％更稳定的更高浓度(Meyer，C.E.，Fander，J.A.，Schurr，P.E.，Webster，H.D.，Metabolismo[新陈代谢]6,591,1957)。就Pluronic型乙氧基化的表面活性剂(泊洛沙姆)而论，据说用量在0.05％-0.1％范围内以达到等温吸附线平直部分的浓度-取决于泊洛沙姆的型号(Kayes andRawlins，引文同上；Wesemeyer，H.学位论文，Christian-AlbrechtsUniversity，Kiel，1993)，这里浓度也超过1％并照例用于稳定化，往往还有一种或多种其它“共表面活性剂”，致使表面活性剂总浓度达到5％(Schwarz C.，Mehnert，W.Lucks，J.S.，Muller，R.H.，Solid lipid nano-particles for controlled drug delivery.Journal of controlled release，1994；Westesen，K.，Siekmann，B.，Submicron-sized parenteral carrierSystems based on Solid lipids，Pharmaceutical and Pharmacological Letters，Springer-Verlag 1992)。
但是，用各种各样浓度的表面活性剂稳定的毫微悬浮液的灭菌意想不到的结果是，在吐温80浓度为0.03％-0.1％范围时其颗粒成长速度最低，也就是说，达到或略低于等温吸附平直部分的浓度范围(实施例12)。这表示，在极低的表面活性剂和稳定剂浓度下，毫微悬浮液是高温灭菌的最佳起始悬浮液。
由于从毒物学观点来看，可能的最低表面活性剂含量是最理想的，无表面活性剂的毫微悬浮液也已经制出(实施例13)。所用的活性化合物是卡马西平，为了减少泵送通过均化器期间的沉降，还添加羧甲基纤维素钠以提高悬浮液的粘度。
对射流法是否适合于用作一种分散方法也作了探讨。也已制得了高品质的毫微悬浮液(实施例14)。这种方法的不利条件是，在制药工业的生产厂中到目前为止仍然较少使用。
分散期间所得的粒径是所用功率密度(power density)、药物硬度、分散介质粘度和表面活性剂性能的函数。在分散相流速恒定的情况下功率密度随粘度增加。表面活性剂性能例如有表面活性剂向在分散过程中新形成的表面的迁移速率，在分散过程中表面活性剂在表面上的稳定作用，分散过程悬浮液暴露在基于引入的大量动能的应力作用之下。所得粒径受两方面影响：一方面是制备参数的变更，另一方面是制剂配方。实施例15中示出极小平均直径毫微悬浮液的制备参数和制剂配方。
本发明药物载体的应用范围是各色各样的。例如，可用于肠道外(特别是静脉内投药和淋巴吸收)，肠道内(特别是粘膜附着剂型)、肺部和局部(鼻、皮肤、眼内)药物投药以及用于体腔投药。肠道外投药是：
1.静脉内投药(对准目标是肝、脾、骨髓、肺以及血细胞诸如淋巴细胞、单核细胞以及粒细胞、形成在血液里循环使活性化合物在血区里不断溶解的颗粒状态)。
2.借助靠近淋巴管注射达到药物载体的淋巴吸收(细胞抑制剂对准淋巴结)。
3.肌内投药(长效型以使活性化合物如肾上腺皮质激素类长期或持续释放。由于组织里液体量减少，溶解过程发生阻滞，尤其是微溶到几乎不溶的活性化合物)。
4.关节内投药(例如抗风湿剂和关节类用的免疫抑制剂)。
5.腔内投药(例如细胞抑制剂用于腹腔和胸膜腔中的各型癌瘤)。
6.皮下和真皮内投药(例如长效型用于皮肤癌的细胞抑制剂)。肠道内投药形式特别用于：
1.通过制备粘膜附着药物载体增进吸收，该载体不断累积在粘膜上且保留时间较长。
2.口服免疫法，由于药物载体与例如淋巴集结里的M细胞相互作用。
3.活性化合物经由M细胞吸收。
4.通过非特异性累积到粘膜上来增进亲油活性化合物(如亲油性维生素)的吸收。
5.药物载体吸收到淋巴系统。可能的肺部投药形式特别是：
1.气雾剂、计量气雾剂(药物载体水分散液的喷雾)。
2.气雾剂、计量气雾剂(粉末喷射，毫微米范围的药物载体先已喷射到载体颗粒，诸如乳糖上，该颗粒处于微米范围。乳糖溶解于肺部，释放药物载体，例如便于由巨噬细胞吸收，或者例如保留在肺部表面，而带有腹膜细胞I或II目标基团的活性化合物溶解)。
3.分散液的滴注，也可添加促进涂布的物质诸如磷脂或磷脂复合蛋白质。局部使用的一些例子：
1.皮肤科药物用于例如肾上腺皮质激素类和抗霉菌剂的投药。由于药物载体的饱和溶解度增大，产生了高于微米范围活性化合物晶体的浓度梯度，加速吸收到皮肤里。此外，由于其粒径小，药物载体有进入角质层细胞(类似于脂质体)中间部的可能性，这也加速吸收到皮肤里。
2.眼科用悬浮剂，眼用凝胶或附着剂，如匹鲁卡品或β-阻滞剂。由于其颗粒性结构，如上述聚合物毫微米颗粒那样，停留时间延长。由于溶解速度低，附着剂不使用控制膜就有持续释放作用。
3.类似于脂质体制剂的化妆品。
4.活性化合物微粒投药到鼻腔以便鼻吸收。加工成毫微悬浮液状态各类药物的例子(如果合适，使用水微溶型，例如用碱而不用盐酸盐)：
1.镇痛药/抗风湿药
如吗啡、可待因、哌腈米特、芬太尼、左美沙酮、曲马朵、二氯芬A、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、吡罗昔康
2.抗过敏药
如非尼拉敏、二甲茚定、丁苯哌丁醇、阿司咪唑、氯雷他定、多西拉敏和美克洛嗪
3.抗菌素/化学疗法
如利福平、乙胺丁醇、氨硫脲
4.抗癫痫药
如卡马西平、氯硝西泮、甲琥胺、苯妥因、丙戊酸
5.抗真菌药
a)内用：
如那他霉素、两性霉素B、咪康唑
b)外用还有：
如克霉唑、益康唑、芬替康唑、联苯苄唑、酮康唑、托萘酯
6.肾上腺皮质激素类(内用制剂)
如醛甾酮、氟氢可的松、倍他米松、地塞米松、曲安西龙、氟可龙、氢化可的松、泼尼松龙、泼尼立定、氯泼尼醇、甲泼尼龙
7.皮肤科用药
a)抗生素：
如四环素、红霉素、新霉素B、短杆菌素、夫西地酸
b)抗病毒药如上，还有：
如阿糖腺苷
c)肾上腺皮质激素类如上，还有：
如安西奈德、氟泼尼定、阿氯米松、氯倍他松、二氟拉松、哈西奈德、氟轻松、氯可托龙、氟米松、二氟可龙、氟氢缩松、卤米松、去羟米松、氟轻松醋酸酯、氟可丁、氟发尼定、泼尼卡酯、地奈德
10.催眠镇静药
如环己巴比妥、戊巴比妥、甲奎酮、苯并二氮类(氟西泮、咪达唑仑、硝西泮、氯甲西泮、氟硝西泮、三唑仑、溴替唑仑、替马西泮、氯普唑仑)
12.免疫治疗剂和促细胞分裂素
如硫唑嘌呤、环孢素
13.局部麻醉药
a)内用：
如布坦卡因、甲哌卡因、布比卡因、依替卡因、利多卡因、阿替卡
因
b)外用还有：
如奥布卡因、丁卡因、苯佐卡因
14.抗偏头疼药
如麦角乙脲、美西麦角、双氢麦角胺、麦角胺
15.麻醉用药
如美索比妥、Propofol、依托咪酯、氯胺酮、硫喷妥、氟哌利多、
芬太尼
16.甲状旁腺激素、钙代谢调节剂
如双氢速甾醇
17.眼科用药
如环戊君、环喷托酯、后马托品、托吡卡胺、福来君、依度尿苷、
阿昔洛韦、乙酰唑胺、双氯非那胺、卡替洛尔、噻吗洛尔、美替洛
尔、倍他洛尔、引哚洛尔、布拉洛尔、左布诺洛尔、卡巴胆碱
18.精神治疗药
如苯并二氮类(劳拉西泮、地西泮)、氯美噻唑
21.性激素及其抑制剂
如雄诺龙、雄激素、抗雄激素、17-羟孕酮、雌激素、抗雌激素
22.细胞抑制剂和癌细胞转移抑制剂
a)烷基化剂，诸如美法仑、卡莫司汀、洛莫司汀、环磷酰胺、异环
磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、白消安、泼尼莫司汀、塞替派、
b)抗代谢物，诸如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、
c)生物碱，诸如长春碱、长春新碱、长春地辛
d)抗生素，诸如放线菌素D
e)紫杉醇及相关或类似化合物
f)达卡巴嗪、雌莫司汀，依托泊甙
            4.实施例
在下列各实施例中将更详细地说明本发明。
                   实施例1
3％浓度的含RMKP 22(4-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)乙醇胺]-2，7-双(顺式2，6-二甲基吗啉-4-基)-6-苯基喋啶)毫微悬浮液的制备
基本配方：RMKP 22           3.0
         吐温80             0.1
         加蒸馏水至         100.0
先把粉状药物(颗粒用空气喷射磨成颗粒直到大于25μm)放在研磨皿里与润湿用表面活性剂浓溶液一起研磨，然后在搅拌的同时加进剩下的蒸馏水。作为一个代替的办法，也可借助搅拌把药粉加到表面活性剂溶液里去。然后在室温下把这种粗分散的悬浮液流过一台连续运转着的Micron LAB40装置。均化条件：1500巴、1-4个循环。起始悬浮液(0循环的悬浮液)的平均粒径用激光衍射计测量，所得毫微悬浮的平均粒径用PCS(PI＝多分散性指数)测量：
    直径        PI
0循环的悬浮液：3250nm
2循环的悬浮液：406nm    0.244
4循环的悬浮液：208nm    0.770
基本配方：RMKP 22         3.0
           吐温80         1.0
          加蒸馏水至    100.0
制备方法如同实施例1。所得毫微悬浮液具有下列PCS特性数据：
直径                      PI0循环的悬浮液：    3250nm2循环的悬浮液：    345nm     0.1974循环的悬浮液：    242nm     0.188
               实施例2
9％浓度的含RMKP 22毫微悬浮液的制备
基本配方：       RMKP22             9.0
                 吐温80             0.3
                 甘露糖醇           16.7
                 加蒸馏水至         100.0
制备方法如同实施例1。所得毫微悬浮液具有下列PCS特性数据：
                  直径               PI0循环的悬浮液：      3170nm1循环的悬浮液：      817nm              0.2882循环的悬浮液：      914nm              0.4253循环的悬浮液：      646nm              0.3954循环的悬浮液：      606nm              0.276
             实施例3
15％浓度的含RMKP毫微悬浮液的制备
基本配方：       RMKP22             15.0
                 吐温80             0.5
                 甘露糖醇           16.7
                 加蒸馏水至         100.0
制备方法如同实施例1。所得毫微悬浮液具有下列PCS特性数据：
                 直径                PI0循环的悬浮液：      2880nm2循环的悬浮液：      273nm              0.154
                        实施例4
9％浓度的含RMKP 22/吐温80毫微悬浮液的制备-作为循环次数
函数的毫微悬浮液粒径：
基本配方：      RMKP22             9.0
                 甘油85％           16.7
                 吐温80             0.3
                 加蒸馏水至         100.0
悬浮液的制备和随后均化的方法如同实施例1。均化参数：1500巴，1-7个循环。用PCS测量毫微悬浮液。在图4中画出作为循环次数函数的PCS直径的关系曲线。仅约3个循环之后就达到610nm的毫微悬浮液的近乎最小直径。
为评定毫微悬浮液的可注射性，用Coulter计数器测定每单位体积毫微悬浮液中的绝对颗粒数目(参看实施例6)。
                    实施例5
9％浓度的RMKP 22/卵磷脂毫微悬浮液的制备-作为循环次数函数
的毫微悬浮液粒径：
基本配方：    RMKP 22           9.0
             甘油85％           2.5
             Phospholipon 90    0.6
             加蒸馏水至         100.0
悬浮液的制备和随后均化的方法如同实施例1。均化参数：1500巴，1-10个循环。在图5平均PCS直径对循环次数作图，7个循环之后达到780nm的毫微悬浮液的近乎最小直径。为监控从1μm到几μm范围内作为循环次数函数的粒径的变小，用LD来分析试样。结果的评定经在图6中以99％直径对循环次数作图作出。在这里，同样是约7个循环之后达到毫微悬浮液的近乎最小直径。所谓99％直径是指99％的颗粒小于此值(体积分布，不是数量分布)。这个数值是微米颗粒份额减小很灵敏的度量标准。10个循环之后也达到分散度极限，99％的颗粒＜3.87μm，100％＜5.29μm。
制备时的分散和研磨性能以及能够达到的粒径在吐温80和Phospholipon两种情况下是相同的。
激光衍射计只给出相对分布。为评定毫微悬浮液的可注射性，还用Coulter计数器测定每单位体积悬浮液中的绝对颗粒数目(参看实施例6)。
                  实施例6
        9％浓度的RMKP22/吐温80毫微悬浮液
的制备-微米范围的颗粒份额和静脉可注射性的评定：
激光衍射计只给出相对分布。为评定毫微悬浮液的可注射性，还用Multisizer II Coulter计数器测定实施例4中制得的毫微悬浮液每单位体积悬浮液中的绝对颗粒数目。其特性参数是每微升(μl)毫微悬浮液中＞5μm的颗粒数目。图7比较了毫微悬浮液A的原试样(9％RMKP22，0.3％吐温80，16.7％甘露糖醇，加水至100％(重量)，图7：试样A)和肠道外营养用脂肪乳液(Lipofundin 10％和Intralipid 20％，图7：Lipo10和Intra 20)的每微升悬浮液中＞5μm的颗粒数目。而且还分析了＞5μm的颗粒数目经离心分离而减少的试样。毫微悬浮液B以1,559g离心30分钟，毫微悬浮液C以3,056g离心30分钟试样。(图7：试样B和试样C)。
许可用作静脉输注(输注容量＞/＝500ml p.d.)的乳剂和毫微悬浮液A(注射容量约1-20ml)中微米范围的颗粒数量是2.9-3.3mg/ml。毫微悬浮液B和C里针对目标的沉积＞5μm的颗粒能够通过离心分离减少到1.5mg/ml，为上述乳剂该颗粒量的几分之一，这样就低于该乳剂的颗粒数量(图7：试样B和试样C，试样A是以1,559g和3,056g/30分钟离心分离的)。
                       实施例7
        微米颗粒和毫微悬浮液饱和溶解度的比较
业已用空气喷射磨成粉(直径3.64μm)的药物RMKP22微米颗粒的饱和溶解度Csm的测定方法是，把药物颗粒放在两种分散介质中摇动7天，一种介质是水，另一种介质是0.3％浓度的吐温/16.7％浓度的甘露糖醇水溶液。7天之后得到一段溶解度曲线平直部分。发现对两种介质具有完全相同的饱和溶解度，排除对活性化合物的增溶效应。两种RMKP22毫微悬浮液(直径800nm和300nm)的饱和溶解度Csn是在分散介质(吐温80/甘露糖醇溶液)中固相已被离心分离开之后进行测定的。图8比较了业已用空气喷射磨成粉(试样MP，直径2.40μm)的RMKP22微米颗粒和两种RMKP22毫微悬浮液(试样Ns800nm，试样Ns300nm，平均直径：800和300nm)的饱和浓度。微米颗粒的饱和溶解度Csm是1.97mg/l，并只有在摇动3天之后才达到。这表示药物溶解很慢。未能找出上述两种粉剂的饱和溶解度之间有什么明显差别。毫微悬浮液的饱和溶解度在制备7天之后进行了类似的测定，得出的数值是3.29mg/l和3.52mg/l。饱和溶解度随粒径的减小而增大这一规律在Ostwald-Freundlich方程中有所描述，式中所测定的数值不仅仅归因于只是表面积的增加。
                 实施例8
     与微米颗粒相比的毫微悬浮液溶解性能毫微悬浮液基本配方：    RMKP22       9.0
                    吐温80       0.3
                    甘露糖醇     16.7
                   加蒸馏水至    100.0
可用Coulter计数器来测定颗粒的溶解。把几微升颗粒悬浮液加到测定总量100ml里，就可溶物来说，在三次连续重复测量过程中颗粒溶解，体积分布曲线位置从测量1到测量3降低。为阻止溶解过程，就该物质来说，测量是在一种用该物质饱和了的NaCl溶液里进行的。
为制备一种用药物饱和了的溶液，把已用空气喷射磨成粉的过量药物加到0.9％NaCl溶液里，借助摇动得到了微米颗粒的饱和溶解度Csm。这种饱和药物溶液特别是不用粗结晶药物，而是用微米颗粒药物来制备，以便按照Ostwald-Freundlich方程在这一微细分散体系形成较高的饱和浓度即饱和溶解度。
把已用空气喷射磨成粉的RMKP22药物颗粒(即粒径为3.64μm)加到上述为药物饱和的0.9％NaCl溶液里，因而在约10分钟的测量时间内几乎不发生溶解现象(相隔100秒钟测量150秒钟，重复测量三次)。连续测得的三条测量曲线是叠合的(图9)。某试样的颗粒总体积，三次实测数值分别是393,000μm3、391,400μm3和386,500μm3(图9)。整个测量期间颗粒的总体积保持恒定。
毫微悬浮液(即粒径为毫微米程度)的测量尽管是在药物饱和的0.9％NaCl溶液里，但在约10分钟的测量时间内发生了颗粒溶解现象-有65％的颗粒溶解。Coulter计数器所获毫微悬浮液体积分布曲线上颗粒总体积三次连续测量(测量开始时间：T＝0秒，T＝450秒，T＝1，100秒，每次测量持续时间：150秒)的实测数值分别是121,000μm3、83,762μm3和42,038μm3(图10)。体积分布曲线下减少的面积是毫微悬浮液溶解的一个度量标准。
在整个Coulter计数器测量期间观测到的试样颗粒总体积的减小，证明毫微米颗粒在选定测量介质中的溶解性能，并表明微粉化颗粒在相同介质恒定的性能。
                     实施例9
              毫微悬浮液的长期稳定性
基本配方：
A. 9％RMKP22、0.3％吐温80、16.7％甘露糖醇、加蒸馏水至100％。
B. 9％RMKP22、1％吐温80、16.7％甘露糖醇、加蒸馏水至100％。
C. 9％RMKP22、0.6％Phospholipon 90％、加蒸馏水至100％。
如实施例1所述制备这三个配方，均化参数：1,500巴，10个循环。用PCS(主直径)并用激光衍射计(99％和95％直径)分析试样。
储存的毫微悬浮液的PCS直径及多分散性指数是：
批号A    740nm     0.259
批号B    719nm     0.282
批号C    286nm     0.310
储存期间的直径和多分散性指数表明其粒径分布没有明显变化。与制备当日(do)的直径相比，毫微悬浮液A、B和C的99％(图11)和95％(图12)LD直径在持续8周(ω8)的储存期间也保持恒定。
                    实施例10
       毫微悬浮液在高压灭菌(A121)期间的稳定性
起始悬浮液A的配方：3％RMKP22、0.3％吐温80、16.7％甘露糖醇、加蒸馏水至100％(重量)。
为了灭菌，把起始悬浮液A用蒸馏水稀释到药用浓度，因此其表面活性剂浓度稀释到1％(图13：A1+2)和稀释到0.3％(图13：A1+9)。灭菌是按照德国药典第10版在高压灭菌器里用加压蒸汽进行(15分钟，121℃，2巴)。用Coulter计数器和PCS来分析颗粒。
图13表明起始悬浮液A、毫微悬浮液A1+2和A1+9灭菌前后的Coulter计数器的结果(图13：起始悬浮液A，A1+2/9灭菌前，A1+2/9高压灭菌后)。每微升Lipofundin10％中＞5μm的颗粒数目被用作对照物。PCS数据给出了起始悬浮液A的主粒径和毫微悬浮液A1+2及A1+9高压灭菌后的主直径(图14：A1+2/+9，高压灭菌)。
通过把毫微悬浮液暴露在热量中及形成聚集体而使＞5μm的颗粒数目增加。在用2份水稀释的毫微悬浮液A1+2中，所增加的＞5μm的颗粒数目高于更浓的未灭菌起始悬浮液A，但仍然明显低于其脂肪乳液。由于用9份水稀释降低了颗粒浓度而使两个颗粒的碰撞几率减小到这种程度以致不能再测出灭菌前后颗粒数目的明显增加。高压灭菌时直径增加了98nm和91nm(A1+2/A1+9)，这不损害药物的静脉可注射性(图14)。
                     实施例11
        毫微悬浮液在γ射线灭菌期间的稳定性
毫微悬浮液A和B的配方：
毫微悬浮液A：2％RMKP、0.3％吐温80、16.7％甘露糖醇、加蒸馏水至100％(重量)。
毫微悬浮液B：3％RMKP、0.3％吐温80、16.7％甘露糖醇、加蒸馏水至100％(重量)。
用钴60源以2.5Mrad(25KGray)的辐射剂量给毫微悬浮液A和B灭菌。用Multisizer II Coulter计数器和PCS进行分析。
用Coulter计数器记录灭菌前后每微升毫微悬浮液A和B中＞5μm的颗粒数目(图15：NsA，NsB/NsA，γ射线灭菌，NsBγ射线灭菌)。以Lipofundin 10％和Intralipid 20％中颗粒计数作为对照；每微升乳液中＞5μm的颗粒数为12,176和22,525。
毫微悬浮液A和B灭菌前(NsA/NsB)后(NsA，γ射线灭菌，NsB，γ射线灭菌)的PCS直径示于图16中。
灭菌期间＞5μm的颗粒数目有中度的增加，毫微悬浮液A从890到1,222，而毫微悬浮液B从60到165，即使灭菌后数值仍然明显低于脂肪乳液。PCS直径在毫微悬浮液A中没有加大(灭菌前后分别为303nm和299nm)，在毫微悬浮液B中稍有加大(从306到367nm)。肠道外用脂肪乳液中粒径从约200到400nm不等。
                       实施例12
           毫微悬浮液在灭菌期间作为表面活性剂
                    浓度函数的稳定性
对不同浓度吐温80稳定的RMKP毫微悬浮液进行A121灭菌处理，然后用激光衍射计分析其颗粒成长(图17)。
毫微悬浮液的配方：
A. 1.0％吐温、9％RMKP、甘露糖醇16.7％
B. 0.30％吐温、9％RMKP、甘露糖醇16.7％
C. 0.10％吐温、0.9％RMKP、甘露糖醇16.7％
D. 0.03％吐温、0.9％RMKP、甘露糖醇16.7％
各配方包含蒸馏水加至100％(重量)，把起始悬浮液B稀释到使用浓度制成毫微悬浮液C和D，稀释后把吐温80加到毫微悬浮液C里并调节其浓度到0.10％。
含有不同浓度吐温80的毫微悬浮液高压灭菌前后的99％和90％LD直径用作颗粒成长的特性参数(图17：n、ac./ac.)，来自毫微悬浮液B的数据(图17：B，0.3％吐温80n.ac.)是悬浮液C和D高压灭菌前的起始值(图17)。
含1％吐温80的毫微悬浮液在高压灭菌后业已显出肉眼可见的聚集体，因而不须再用激光衍射计分析。意想不到的是，降低表面活性剂的浓度，却使毫微悬浮液表现更高稳定性。
                         实施例13
            无表面活性剂的卡马西平毫微悬浮液
基本配方：        卡马西平    1.0
              羧甲基纤维素钠  0.1
                 加蒸馏水至   100.0
把羧甲基纤维素钠溶于水，在研磨皿里与粉状活性化合物一起研磨。把所得批料放在Ultraturrax中分散2分钟。然后使所得粗预分散料在1,500巴下均化5个循环。
毫微悬浮液的特性数据：436nm直径
                      0.263多分散性指数
                      实施例14
    用剪切和冲击分散(射流)法制备丁卡因毫微悬浮液
丁卡因碱与Pluronic溶液一起研磨，然后在600巴压力下使之流过Microfluidizer型号110-Y(Microfluidics Inc.)经5个循环。用这种分散方法也制得了毫微悬浮液。
毫微悬浮液的特性数据：  379nm直径
                        0.529多分散性指数
                 实施例15
用涡空(cavitation)法制备＜100nm的丁卡因毫微悬浮液
基本配方：    丁卡因碱        1.0
              Pluronic F68    2.2
              卵磷脂S75       0.3
              甘油85％        2.2
             加蒸馏水至      100.0
如实施例1中所述进行制备，均化参数：1,500巴，10个循环。用PCS进行分析。
毫微悬浮液的特性数据：91nm直径
                      0.489多分散性指数
由于本配方的特殊组成(低浓度的分散相)制得了粒径小于100nm的毫微悬浮液，这种悬浮液是一种对准目标的有效系统，例如对准毛细血管的内皮细胞(限于＜150nm的颗粒，此处借助“胞饮”(Pinocytosis)作用而“内部化”(internalized))。
                    实施例16
     用涡空法制备＜100nm的泼尼松龙毫微悬浮液
基本配方：    泼尼松龙       1.0
             Pluronic F68    2.2
              卵磷脂S75      0.3
               甘油85％      2.2
              加蒸馏水至    100.0
如实施例1中所述进行制备，均化参数：1,500巴，10个循环。用PCS和激光衍射计(LD)进行分析。
毫微悬浮液的特性数据：897nm直径
                      0.040多分散性指数
                      3.80  95％直径(LD)
                      4.74μm 99％直径(LD)

Claims (39)

1.一种药物载体，该载体包含一种不溶或微溶于水的纯活性化合物的颗粒，或者两种或多种活性化合物混合物的颗粒，这些活性化合物在室温下为固体，其平均直径经光子关联能谱法(PCS)测定为10nm-1,000nm，其中大于5μm的颗粒在总颗粒群中的份额小于0.1％(用Coulter计数器测得的颗粒数分布)。
2.按照权利要求1的载体，其特征在于，当把药物加到水或含水液体里时，与粉剂相比，药物的饱和溶解度增大且其溶解速度提高。
3.按照权利要求1的载体，其特征在于，主颗粒群的平均粒径在40-1,000nm之间，特别是在100-800nm之间，在适当选定工艺过程参数和辅助剂的情况下是在40-100nm之间。
4.按照权利要求1的载体，其特征在于，该载体是用涡空法(Cavitation)(例如活塞间隙均化器(Piston-gap homogenizer))制备的。
5.按照权利要求1的载体，其特征在于，作为权利要求4的一个代替的办法，该载体是借助剪切力和冲击力(即射流法)制备的。
6.按照权利要求1的载体，其特征在于，该载体是在排除表面活性剂(无表面活性剂)或者单独或混合使用合成、半合成或天然存在的表面活性剂(例如卵磷脂或天然存在的精制(分级)卵磷脂)-在浓度为0.001-30％，特别是在很低浓度(＜1.0％，尤其是＜0.5％)-时制得，或者使用与一种或多种其它稳定剂混合的表面活性剂的情况下制备的。
7.按照权利要求1的载体，其特征在于，该载体是在排除使用有机溶剂的情况下制备的。
8.按照权利要求1的载体，其特征在于，该载体是在没有使用超声探头(ultrasonic probe)或球磨机或珠磨机的情况下制备的。
9.按照权利要求1-8中任一项的载体，其特征在于，按基本配方计的内相或药物相的份额是0.1-30％(重量)，特别是1-20％(重量)。
10.按照权利要求1-9中任一项的载体，其特征在于，该药物载体包含一种或几种微溶或不溶于水或水溶液的活性化合物。
11.按照权利要求1-9中任一项的载体，其特征在于，该药物载体包含一种或几种微溶或不溶于有机溶剂的活性化合物。
12.按照权利要求1-9中任一项的载体，其特征在于，该药物载体包含一种或几种微溶或不溶于水或水溶液以及有机溶剂的活性化合物。
13.按照权利要求1-8中任一项的载体，其特征在于，该药物载体包含一种或几种在水或水溶液和/或有机溶剂中具有中等溶解度的活性化合物。
14.按照权利要求1-13中任一项的载体，其特征在于，该药物载体此外还包含一种或多种分散稳定剂。
15.按照权利要求14的载体，其特征在于，按基本配方计，该载体中分散稳定剂的含量是0.001-20％(重量)，特别是0.01-5％(重量)。
16.按照权利要求14或15的载体，其特征在于，稳定剂包括选自下列的化合物以及它们的混合物：泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamines)、乙氧基化单-和二甘油酯、乙氧基化脂质和类脂质，乙氧基化脂肪醇和烷基酚、乙氧基化脂肪酸酯、聚甘油醚和酯、卵磷脂、糖或糖醇与脂肪酸或脂肪醇的酯和醚、磷脂和神经鞘脂、甾醇、它们的酯或醚。
17.按照权利要求14、15或16中任一项的载体，其特征在于，该稳定剂包含蛋卵磷脂、大豆卵磷脂或氢化卵磷脂、它们的混合物，或者一种或两种卵磷脂与一种或多种磷脂组分、胆甾醇、棕榈酸胆甾酯、豆甾醇或其它甾醇的混合物。
18.按照前面各权利要求任一项的载体，其特征在于，该载体此外还包含电荷稳定剂。
19.按照权利要求18的载体，其特征在于，该电荷稳定剂的含量按基本配方计是0.01-20％(重量)，特别是0.01-2％(重量)。
20.按照权利要求18和19的载体，其特征在于，该电荷稳定剂有磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰甘油、饱和或不饱和脂肪酸、胆酸钠、胶溶剂或氨基酸。
21.按照权利要求1-13中任一项的载体，其特征在于，该载体包含一种或多种增粘剂。
22.按照权利要求21的载体，其特征在于，该增粘剂的含量按基本配方计是0.1-20％(重量)，特别是0.5-5％(重量)。
23.按照权利要求21或22的载体，其特征在于，该增粘剂有纤维素醚和酯，聚乙烯基类衍生物，聚乙烯醇、藻酸盐、黄原胶、果胶、聚丙烯酸酯、泊洛沙姆和泊洛沙胺。
24.按照权利要求21-23中任一项的载体，其特征在于，该载体此外还包含糖或糖醇，特别是葡萄糖、甘露糖、海藻糖、甘露糖醇和山梨糖醇。
25.按照权利要求21-24中任一项的载体，其特征在于，该载体此外还包含电荷载体。
26.按照前面各权利要求中任一项的载体，其特征在于，颗粒分散在蒸馏水或含水介质或者含有电解质、单糖、双糖、多元醇或它们的混合物作辅助剂的含水介质里。
27.按照权利要求26的载体，其特征在于，辅助剂有氯化钠、甘露糖、葡萄糖、果糖、木糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇和甘油。
28.按照前面各权利要求中任一项的载体，其特征在于，颗粒是冷冻干燥或喷雾干燥的。
29.按照前面各权利要求中任一项的载体，其特征在于，该载体包含一种或几种活性化合物。
30.按照权利要求29的载体，其特征在于，在有几种活性化合物的情况下，一种或几种活性化合物溶于(所谓固体溶液)或分散于(所谓固体分散体)另一种或另几种活性化合物中，吸附在其表面上或以溶液形式分散在颗粒中。
31.按照权利要求1-25中任一项的载体，其特征在于，该载体分散在一种非水介质中。
32.按照权利要求31的载体，其特征在于，该载体分散在一种液体、半固体或固体介质中。
33.按照权利要求32的载体，其特征在于，该载体分散在液体油介质，诸如蓖麻油、花生油、橄榄油、中性油(Miglyol 812)、芝麻油、玉米油、棉子油、杏仁油、中链甘油三酯或其它油类中。
34.按照权利要求32的载体，其特征在于，该介质含有脂质或类脂质或它们的混合物。
35.按照权利要求34的载体，其特征在于，该介质含有单一、二-或三甘油酯(例如Witepsole、Softisane)、蜡质、脂肪醇和脂肪醇酯、蜂蜡、油酸油酯、肉豆蔻酸异丙酯、羊毛蜡或者它们的混合物。
36.按照权利要求32的载体，其特征在于，该介质含有液态、半固态或固态聚乙二醇的长链有机分子或聚合物，泊洛沙姆、泊洛沙胺或者它们的混合物。
37.权利要求1-4和6-36的药物载体的制备方法，其特征在于，该载体是用涡空(Cavitation)法制备的，把药物或混合药物磨成粉，分散在分散剂(水或含水介质)中，然后加压通过一个间隙，在此发生涡空作用，发生涡空作用的装置有，例如活塞间隙均化器(Piston-gap homogenizer)(如APV Gaulin，Lubeck，Germany)或French Press(SLM Instruments，Urbana，III.USA)。
38.权利要求1-3和5-36的药物载体的制备方法，其特征在于，该载体是用剪切力和冲击力制备的，把药物或混合物磨成粉，分散在分散剂(水或含水介质)中，然后进行湿磨，即在射流系统(如Microfluidizer，Microfluidics Corp.，Newton Mass.02164，USA，Nanojet，NanojetEngineering GmbH，44339 Dortmund，Germany)中研磨。
39.权利要求1-38中任一项的药物载体在药物活性化合物投药中的应用。
CNB951973010A 1994-11-11 1995-11-09 作为具有增大的饱和溶解度和溶解速度系统形式的用于药物施用的药用毫微悬浮液 Expired - Lifetime CN1210018C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4440337A DE4440337A1 (de) 1994-11-11 1994-11-11 Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
DEP4440337.2 1994-11-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1172428A true CN1172428A (zh) 1998-02-04
CN1210018C CN1210018C (zh) 2005-07-13

Family

ID=6533079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB951973010A Expired - Lifetime CN1210018C (zh) 1994-11-11 1995-11-09 作为具有增大的饱和溶解度和溶解速度系统形式的用于药物施用的药用毫微悬浮液

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5858410A (zh)
EP (1) EP0790821B1 (zh)
JP (1) JP3977418B2 (zh)
KR (1) KR100480447B1 (zh)
CN (1) CN1210018C (zh)
AT (1) ATE278387T1 (zh)
AU (1) AU714978B2 (zh)
CA (1) CA2205046C (zh)
CZ (1) CZ293253B6 (zh)
DE (3) DE4440337A1 (zh)
EE (1) EE9700217A (zh)
ES (1) ES2229242T3 (zh)
FI (1) FI119465B (zh)
HU (1) HU228097B1 (zh)
MX (1) MX9703399A (zh)
NO (1) NO323143B1 (zh)
PL (1) PL320085A1 (zh)
SK (1) SK284541B6 (zh)
WO (1) WO1996014830A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102711742A (zh) * 2009-08-06 2012-10-03 阿布赛兹公司 具有纳米粒子溶液和纳米粒子悬浮液的局部用医药制剂以及用其治疗急性和慢性疼痛的方法
CN105658203A (zh) * 2013-11-08 2016-06-08 株式会社活效制药 含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的水性悬浮剂

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE274341T1 (de) * 1995-02-24 2004-09-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
GB9625589D0 (en) * 1996-12-10 1997-01-29 Boots Co Plc Therapeutic agents
JP3821407B2 (ja) * 1997-06-26 2006-09-13 富士写真フイルム株式会社 感光性画像形成媒体塗布液の製造方法および熱現像感光材料
US6432986B2 (en) 1997-07-21 2002-08-13 Bruce H. Levin Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
US6844004B2 (en) * 1997-08-15 2005-01-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Topical formulations of natamycin/pimaricin
US6045815A (en) * 1997-08-15 2000-04-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral pimaricin as treatment of systemic infections
GB9718568D0 (en) 1997-09-03 1997-11-05 Chauvin Pharmaceuticals Limite Compositions
WO1999012571A1 (fr) * 1997-09-05 1999-03-18 Maruho Kabushikikaisha Preparations de nanocapsules destinees au traitement de maladies intra-articulaires
CA2306883C (en) * 1997-10-20 2007-11-27 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Fast-dissolving pharmaceutical composition comprising as-3201
ES2226205T3 (es) * 1997-12-19 2005-03-16 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Formulaciones topicas de carbamazepina y procedimiento de utilizacion.
US6287693B1 (en) 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
JP4709378B2 (ja) 1998-03-30 2011-06-22 オバン・エナジー・リミテッド 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法
US6337092B1 (en) 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US7381423B2 (en) * 1998-05-11 2008-06-03 Ciba Specialty Chemicals Corp. Use of nanodispersions in cosmetic end formulations
AU764001B2 (en) * 1998-05-29 2003-08-07 Skyepharma Canada Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
JP4198318B2 (ja) * 1998-08-19 2008-12-17 ヤーゴテック アクチェンゲゼルシャフト プロポフォールの注射可能水性分散物
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
WO2000021490A1 (de) * 1998-10-14 2000-04-20 Cognis Deutschland Gmbh Verwendung von nanoskaligen sterolen und sterolestern
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
CA2349203C (en) 1998-11-20 2013-05-21 Rtp Pharma Inc. Dispersible phospholipid stabilized microparticles
DE19856432A1 (de) 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
US7026290B1 (en) 1998-12-30 2006-04-11 Dexcel Ltd. Dispersible concentrate for the delivery of cyclosprin
DE50013950D1 (de) * 1999-05-07 2007-02-22 Pharmasol Gmbh Arzneistoffträger zur kontrollierten wirkstoffapplikation hergestellt aus lipidmatrix-arzneistoff-konjugaten (lak-partikel)
DE19932157A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Pharmasol Gmbh Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln
CN1174741C (zh) * 1999-09-21 2004-11-10 Rtp药品公司 生物活性物质的表面改性微粒组合物
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
WO2001070197A2 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Collaborative Technologies, Inc. Method for preparing high pressure/high shear dispersions containing physiologically active ingredients
US8404217B2 (en) * 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
USRE44145E1 (en) 2000-07-07 2013-04-09 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties
DE10036871A1 (de) 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
US6623765B1 (en) * 2000-08-01 2003-09-23 University Of Florida, Research Foundation, Incorporated Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs
DE10066158B4 (de) * 2000-08-24 2007-08-09 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms
DE10053397A1 (de) * 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
ATE424811T1 (de) 2000-08-31 2009-03-15 Jagotec Ag Gemahlene partikel
DE10043509A1 (de) * 2000-09-01 2002-03-14 Asta Medica Ag Feste Peptidzubereitungen für die Inhalation und deren Herstellung
US8586094B2 (en) * 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US20040081627A1 (en) * 2000-10-09 2004-04-29 Jinks Phillip A Medicinal aerosol formulations
FR2817478A1 (fr) * 2000-12-04 2002-06-07 Oreal Suspensions aqueuses de nanospheres de principes actifs lipophiles
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US7037528B2 (en) * 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US20110301569A1 (en) 2001-01-20 2011-12-08 Gordon Wayne Dyer Methods and apparatus for the CVCS
FR2820320B1 (fr) * 2001-02-02 2003-04-04 Oreal Suspension de nanospheres de principe actif lipophile stabilisee par des polymeres hydrodispersibles
US8206738B2 (en) 2001-05-01 2012-06-26 Corium International, Inc. Hydrogel compositions with an erodible backing member
US8840918B2 (en) * 2001-05-01 2014-09-23 A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences Hydrogel compositions for tooth whitening
WO2002087642A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Two-phase, water-absorbent bioadhesive composition
US20050113510A1 (en) 2001-05-01 2005-05-26 Feldstein Mikhail M. Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components
US20050215727A1 (en) 2001-05-01 2005-09-29 Corium Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use
CA2445086C (en) 2001-05-01 2008-04-08 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions
US8541021B2 (en) * 2001-05-01 2013-09-24 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media
CA2446060A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Corium International Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent
US6730319B2 (en) 2001-06-06 2004-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions having depressed melting points
GB0114532D0 (en) * 2001-06-14 2001-08-08 Jagotec Ag Novel compositions
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US7758890B2 (en) 2001-06-23 2010-07-20 Lyotropic Therapeutics, Inc. Treatment using dantrolene
US20080305173A1 (en) * 2001-07-31 2008-12-11 Beuford Arlie Bogue Amorphous drug beads
WO2003011254A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-13 Capricorn Pharma Inc. Amorphous drug beads
NZ530916A (en) * 2001-08-06 2005-07-29 Astrazeneca Ab Stable dispersions of solid particles in an aqueous medium prepared without need for water-immiscible solvents for formation of the emulsion
GB0119480D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Jagotec Ag Novel compositions
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
JP2005504090A (ja) * 2001-09-26 2005-02-10 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製
US7906102B2 (en) 2001-10-03 2011-03-15 Vanderbilt University Ligands to radiation-induced molecules
ATE371442T1 (de) * 2001-10-12 2007-09-15 Elan Pharma Int Ltd Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung
WO2003032906A2 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 Crititech, Inc. Delivery of poorly soluble drugs
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
GB0127832D0 (en) * 2001-11-20 2002-01-09 Jagotec Ag Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions
US7763663B2 (en) * 2001-12-19 2010-07-27 University Of Massachusetts Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
KR100422763B1 (ko) * 2002-01-17 2004-03-12 주식회사 태평양 경피흡수 촉진 능력이 우수한 식물성 나노입자의 제조 및이를 함유하는 화장료 및 의약용 외용제 조성물
ES2309294T3 (es) 2002-02-01 2008-12-16 Pfizer Products Inc. Formas de dosificacion farmaceutica de liberacion controlada de un inhibidor de la proteina de transferecncia de ester de colesterilo.
CA2476556A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Duke University Modulation of immune response by non-peptide binding stress response polypeptides
US7501134B2 (en) * 2002-02-20 2009-03-10 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules
US20060280761A1 (en) * 2002-03-11 2006-12-14 Health Plus International, Inc. Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia
US6861066B2 (en) * 2002-03-11 2005-03-01 Health Plus International Inc. Method for the delivery of a biologically active agent
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
US7838034B2 (en) 2002-07-30 2010-11-23 Grunenthal Gmbh Intravenous pharmaceutical form of administration
DE10234784A1 (de) * 2002-07-30 2004-02-19 Günenthal GmbH Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform
AU2003279770A1 (en) * 2002-10-01 2004-04-23 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Anti-cancer and anti-infectious disease compositions and methods for using same
JP2006501936A (ja) * 2002-10-04 2006-01-19 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 固体ナノ粒子活性薬剤のガンマ線照射
JP2006511525A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 ヤゴテック アーゲー ナノ粒子状スピロノラクトン局所製剤
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1589947B2 (en) * 2002-12-31 2019-01-30 Novartis AG Pharmaceutical formulation with an insoluble active agent for pulmonary administration
TW200503781A (en) * 2002-12-31 2005-02-01 Nektar Therapeutics Aerosolizable pharmaceutical formulation for fungal infection therapy
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
AU2004262507B2 (en) 2003-03-04 2010-02-18 Lyotropic Therapeutics, Inc. Treatment using dantrolene
US7511079B2 (en) * 2003-03-24 2009-03-31 Baxter International Inc. Methods and apparatuses for the comminution and stabilization of small particles
JP2007501683A (ja) * 2003-05-22 2007-02-01 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法
US20040247624A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
WO2004111033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
AU2005206084A1 (en) * 2004-01-09 2005-08-04 Wyeth Microemulsions for pharmaceutical compositions
RU2380092C2 (ru) 2004-01-30 2010-01-27 Кориум Интернэшнл, Инк. Быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента
WO2005102287A2 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Duocort Ab Pharmaceutical compositions for acute glucocorticoid therapy
ES2624585T3 (es) * 2004-05-28 2017-07-17 Imaginot Pty Ltd. Sistema de suministro de compuesto terapéutico oral
US20060160823A1 (en) * 2004-05-28 2006-07-20 Leonore Witchey-Lakshmanan Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of Posaconazole
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
US20060009469A1 (en) * 2004-05-28 2006-01-12 Leonore Witchey-Lakshmanan Particulate-stabilized injectable pharmacutical compositions of posaconazole
CA2567785A1 (en) * 2004-06-21 2006-01-05 Nektar Therapeutics Composition comprising amphotericin b methods and systems
US8513204B2 (en) * 2004-06-21 2013-08-20 Novartis Ag Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems
BRPI0512829A (pt) * 2004-07-01 2008-04-08 Warner Lambert Co preparação de composições farmacêuticas contendo nanopartìculas
EP1791575B1 (en) * 2004-08-05 2014-10-08 Corium International, Inc. Adhesive composition
WO2006034147A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-30 Abraxis Bioscience, Inc. Compositions and methods for the preparation and administration of poorly water soluble drugs
EP1834624A4 (en) 2005-01-07 2011-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd MEDICAL COMPOSITION AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR
ES2265262B1 (es) * 2005-01-31 2008-03-01 Activery Biotech, S.L.(Titular Al 50%) Procedimiento para la obtencion de sistemas micro- y nanodispersos.
EP2353590A1 (en) * 2005-02-15 2011-08-10 Elan Pharma International Limited Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine
DE102005011786A1 (de) 2005-03-11 2006-09-14 Pharmasol Gmbh Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen
ES2338039T3 (es) * 2005-04-13 2010-05-03 ABBOTT GMBH & CO. KG Procedimiento para la obtencion cuidadosa de supensiones de particulas de elevada finura y particulas de elevada finura, asi como su aplicacion.
EP1874267A1 (en) * 2005-04-13 2008-01-09 Pfizer Products Inc. Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of poorly soluble drugs comprising nanoparticles
WO2006133045A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
MX2007015183A (es) * 2005-06-14 2008-02-19 Baxter Int Formulaciones farmaceuticas para minimizar las interacciones farmaco-farmaco.
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
JP5134535B2 (ja) * 2005-06-29 2013-01-30 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． イソフラボンナノ粒子およびその使用
BRPI0613631A8 (pt) * 2005-07-18 2017-12-26 Univ Massachusetts Lowell nanoemulsão e método,
US20070031482A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Ceramoptec Industries, Ind. PDT treatment method for cellulites and cosmetic use
DE102005053862A1 (de) * 2005-11-04 2007-05-10 Pharmasol Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel
EP1954245A2 (en) * 2005-11-15 2008-08-13 Baxter International Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
AU2006317530B2 (en) * 2005-11-28 2011-09-01 Imaginot Pty Ltd Oral therapeutic compound delivery system
US8318181B2 (en) 2005-12-01 2012-11-27 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
US20080166411A1 (en) * 2006-04-10 2008-07-10 Pfizer Inc Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles
WO2008054508A2 (en) * 2006-04-13 2008-05-08 Alza Corporation Stable nanosized amorphous drug
WO2008002485A2 (en) * 2006-06-23 2008-01-03 Alza Corporation Increased amorphous stability of poorly water soluble drugs by nanosizing
US20100068251A1 (en) * 2006-10-10 2010-03-18 Jina Pharmaceuticals, Inc. Aqueous Systems For The Preparation Of Lipid Based Pharmaceutical Compounds; Compositions, Methods, And Uses Thereof
EP2099420B8 (en) * 2006-11-17 2017-03-15 PharmaSol GmbH Nanocrystals for use in topical cosmetic formulations and method of production thereof
KR101518077B1 (ko) 2006-12-01 2015-05-28 안테리오스, 인코퍼레이티드 펩티드 나노입자 및 이의 용도
CN101848702B (zh) 2006-12-01 2013-07-17 安特里奥公司 两亲实体纳米粒子
WO2008080047A2 (en) * 2006-12-23 2008-07-03 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
DE102007001473A1 (de) 2007-01-08 2008-07-10 Andreas Lemke Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck
KR100907877B1 (ko) * 2007-03-15 2009-07-14 윤의식 금속 나노입자 콜로이드 용액 제조 방법 및 이를 이용한 금속 나노입자 분말 제조 방법
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
ES2660906T3 (es) 2007-05-31 2018-03-26 Anterios, Inc. Nanopartículas de ácido nucleico y usos de las mismas
US20110097410A1 (en) * 2007-08-24 2011-04-28 Berney Richard L Formulations of px compounds
CA2707594C (en) 2007-12-13 2015-08-18 Novartis Ag Process for preparing particulates of crystalline drug substance
EP2095816A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-02 Schlichthaar, Rainer, Dr. Nanosuspension with antifungal medication to be administered via inhalation with improved impurity profile and safety
HU230862B1 (hu) * 2008-04-28 2018-10-29 DARHOLDING Vagyonkezelő Kft Berendezés és eljárás nanorészecskék folyamatos üzemű előállítására
MX2010012452A (es) * 2008-05-15 2011-03-15 Novartis Ag Star Suministro pulmonar de una fluoro-quinolona.
US8609733B2 (en) * 2008-05-19 2013-12-17 Massachusetts Institute Of Technology Sensory-specific local anesthesia and prolonged duration local anesthesia
WO2009142852A2 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 3M Innovative Properties Company Process for manufacturing flowable powder drug compositions
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
US20110212157A1 (en) * 2008-06-26 2011-09-01 Anterios, Inc. Dermal delivery
DE102008037025C5 (de) 2008-08-08 2016-07-07 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform
GB0818403D0 (en) * 2008-10-08 2008-11-12 Univ Leuven Kath Aqueous electrophoretic deposition
WO2010040648A2 (en) * 2008-10-06 2010-04-15 Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D Functional layers of biomolecules and living cells, and a novel system to produce such
WO2010042815A2 (en) * 2008-10-09 2010-04-15 Duke University Vhh antibody fragments for use in the detection and treatment of cancer
CA2782655A1 (en) 2009-01-06 2010-07-15 Pharmanova, Inc. Nanoparticle pharmaceutical formulations
US8784879B2 (en) * 2009-01-14 2014-07-22 Corium International, Inc. Transdermal administration of tamsulosin
FR2945458B1 (fr) 2009-05-13 2011-06-17 Sanofi Aventis Homogeneisation haute pression avec une valve en nitrure de silicium
US8299079B2 (en) 2009-05-22 2012-10-30 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
WO2010135731A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
TWI695723B (zh) 2009-05-29 2020-06-11 美商沛爾醫療股份有限公司 用於經由呼吸道輸送活性劑的組成物以及相關方法與系統
WO2010147978A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Pfizer Inc. Dosage forms of apixaban
US8518405B2 (en) 2009-10-08 2013-08-27 The University Of North Carolina At Charlotte Tumor specific antibodies and uses therefor
ES2523119T3 (es) * 2009-12-22 2014-11-21 Leo Pharma A/S Nanocristales de monohidrato de calcipotriol
TWI438009B (zh) * 2010-02-19 2014-05-21 Teikoku Pharma Usa Inc 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法
CN102232932B (zh) * 2010-04-27 2013-06-05 重庆莱美药业股份有限公司 果胶-阿霉素轭合物的冻干制剂及制备方法
MX341082B (es) 2010-05-03 2016-08-08 Teikoku Pharma Usa Inc Formulaciones de pro-emulsion de taxano no acuosas y metodos para hacer y usar las mismas.
WO2011151418A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Nanosusupension formulation comprising a polydimethylsiloxane hydrophobic phase
SI2651975T1 (en) 2010-12-14 2018-03-30 National University Of Singapore Human monoclonal antibody with specificity for the E protein of denga serotype 1 and its use
EP2583672A1 (en) 2011-10-17 2013-04-24 PharmaSol GmbH Nanocrystals and amorphous nanoparticles and method for production of the same by a low energy process
GB201118181D0 (en) 2011-10-21 2011-12-07 Jagotec Ag Pharmaceutical compositions
US9452107B2 (en) 2012-04-16 2016-09-27 New Jersey Institute Of Technology Systems and methods for superdisintegrant-based composite particles for dispersion and dissolution of agents
PL223346B1 (pl) * 2012-09-28 2016-10-31 E K A D Innotech Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Sposób i urządzenie do sterylizacji i homogenizacji produktów płynnych
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
US20140275517A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
JP2016519160A (ja) 2013-05-22 2016-06-30 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド ３つ以上の活性薬剤を呼吸性送達するための組成物、方法、及びシステム
WO2015183346A2 (en) 2014-01-31 2015-12-03 Washington University Imaging and treatment of pathophysiologic conditions by cerenkov radiation
US9974870B2 (en) 2014-06-09 2018-05-22 Washington University Compositions and methods for treatment and imaging using nanoparticles
WO2016014839A2 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions related to antibody fragments that bind to tumor-associated glycoprotein 72 (tag-72)
WO2016014939A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Washington University Compositions targeting radiation-induced molecules and methods of use thereof
WO2016061538A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Novel methods, compounds, and compositions for anesthesia
US10092553B2 (en) * 2016-04-13 2018-10-09 Nortic Holdings Inc. Stable nimodipine parenteral formulation
ES2927490T3 (es) * 2016-04-13 2022-11-07 Acasti Pharma U S Inc Formulación parenteral estable de nimodipina
JP2019535829A (ja) 2016-11-21 2019-12-12 エイリオン セラピューティクス， インコーポレイテッド 大型薬剤の経皮送達
WO2018129555A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods and compositions for treatment of non-alcoholic steatohepatitis
CN110996965A (zh) * 2017-05-30 2020-04-10 罗山制药股份有限公司 稳定、无菌和结晶的邻乙酰水杨酸(阿司匹林)的小瓶内沉积物
WO2020121006A2 (en) 2018-10-19 2020-06-18 Innostudio Inc. Method and apparatus to produce nanoparticles in an ostwald ripening flow device with tubes of variable path length
US10973798B2 (en) * 2018-12-23 2021-04-13 SRM Institute of Science and Technology Dispersion of formononetin solid lipid nanoparticles and process for its preparation
US11788091B2 (en) 2019-08-21 2023-10-17 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for diagnosing and treating prostate cancer based on long noncoding RNA overlapping the LCK gene that regulates prostate cancer cell growth
EP3884930A1 (en) 2020-03-23 2021-09-29 Bayer AG Nano-dry-melting
KR20240042438A (ko) 2021-07-09 2024-04-02 아스트라제네카 파마수티컬스 엘피 에어로졸 약물 전달을 위한 조성물, 방법 및 시스템
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
CN114099441A (zh) * 2021-12-22 2022-03-01 金河牧星（重庆）生物科技有限公司 一种盐酸金霉素干混悬剂及其制备方法和应用
WO2023212191A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Combination of albuterol and budesonide for the treatment of asthma
CN116270453B (zh) * 2023-04-11 2024-03-12 江苏知原药业股份有限公司 一种联苯苄唑溶液剂及其制备工艺

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60150221A (ja) * 1984-01-14 1985-08-07 Sanee Denki Kk 磁気ヘツド
JPS60258110A (ja) * 1984-06-05 1985-12-20 Daigo Eiyou Kagaku Kk 静脈注射可能なプロゲステロン乳化注射液
JPH0774145B2 (ja) * 1986-12-15 1995-08-09 株式会社資生堂 結晶性薬物含有乳化組成物
HU205861B (en) * 1986-12-19 1992-07-28 Sandoz Ag Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material
US4879308A (en) * 1987-08-11 1989-11-07 Lyphomed, Inc. Aqueous nitroglycerin injection and manufacturing process
ES2052016T3 (es) * 1988-09-29 1994-07-01 Shiseido Co Ltd Composicion emulsionada.
EP0449960B1 (en) * 1988-12-20 1993-09-08 Medicontrol Corporation Heat-dehydrated emulsion compositions
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
DE4140195C2 (de) * 1991-12-05 1994-10-27 Alfatec Pharma Gmbh Pharmazeutisch applizierbares Nanosol und Verfahren zu seiner Herstellung
IL101387A (en) * 1992-03-26 1999-11-30 Pharmos Ltd Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets
DE4217842A1 (de) * 1992-05-29 1993-12-02 Dietl Hans Calciumantagonisten enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen und intrakoronaren Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH06126143A (ja) * 1992-10-14 1994-05-10 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 凝集体含有液状混合物の分散方法
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
GB9226905D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Wellcome Found Pharmaceutical preparation
CA2091152C (en) * 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102711742A (zh) * 2009-08-06 2012-10-03 阿布赛兹公司 具有纳米粒子溶液和纳米粒子悬浮液的局部用医药制剂以及用其治疗急性和慢性疼痛的方法
CN102711742B (zh) * 2009-08-06 2015-08-05 阿布赛兹公司 具有纳米粒子溶液和纳米粒子悬浮液的局部用医药制剂以及用其治疗急性和慢性疼痛的方法
CN105658203A (zh) * 2013-11-08 2016-06-08 株式会社活效制药 含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的水性悬浮剂
CN105658203B (zh) * 2013-11-08 2021-03-16 株式会社活效制药 含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的水性悬浮剂

Also Published As

Publication number Publication date
HU228097B1 (en) 2012-10-29
PL320085A1 (en) 1997-09-15
NO972142D0 (no) 1997-05-09
SK284541B6 (sk) 2005-06-02
NO972142L (no) 1997-06-26
EE9700217A (et) 1998-02-16
CA2205046A1 (en) 1996-05-23
KR100480447B1 (ko) 2005-09-20
ATE278387T1 (de) 2004-10-15
CN1210018C (zh) 2005-07-13
DE59510954D1 (de) 2004-11-11
AU3982795A (en) 1996-06-06
DE4440337A1 (de) 1996-05-15
CZ142697A3 (en) 1997-10-15
JP3977418B2 (ja) 2007-09-19
SK58497A3 (en) 1997-11-05
EP0790821B1 (de) 2004-10-06
JPH10508614A (ja) 1998-08-25
US5858410A (en) 1999-01-12
FI971986A0 (fi) 1997-05-09
HUT77526A (hu) 1998-05-28
KR970706795A (ko) 1997-12-01
CZ293253B6 (cs) 2004-03-17
AU714978B2 (en) 2000-01-13
FI971986A (fi) 1997-07-08
CA2205046C (en) 2002-05-14
FI119465B (fi) 2008-11-28
MX9703399A (es) 1998-07-31
ES2229242T3 (es) 2005-04-16
NO323143B1 (no) 2007-01-08
DE19581305D2 (de) 1998-11-05
WO1996014830A1 (de) 1996-05-23
EP0790821A1 (de) 1997-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1210018C (zh) 作为具有增大的饱和溶解度和溶解速度系统形式的用于药物施用的药用毫微悬浮液
CN1267214A (zh) 药剂的新制剂及其制备和应用方法
EP0687172B1 (en) Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
US5785976A (en) Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
US8034381B2 (en) Method for producing ultrafine submicronic suspensions
CN1373657A (zh) 超细微粒和纳米颗粒的保护性制备方法
CN1658845A (zh) 隐形脂质纳米胶囊,其制备方法,及其作为活性成分载体的应用
CN102631323A (zh) 通过微研磨和在微晶种上结晶生产结晶有机微粒组合物的方法和设备及其应用
CN1195981A (zh) 药物输送用的反相碳氟化合物乳液组合物
CN1870987A (zh) 制备紫杉醇亚微米颗粒的方法
CN1505503A (zh) 亚微米颗粒悬浮液制备方法
CN1084391A (zh) 表面改良的抗癌纳颗粒
CN1655762A (zh) 布洛芬混悬剂
US9381518B2 (en) Nano-suspension process
WO2003045353A1 (en) Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions using supersonic fluid flow
CN101035511A (zh) 形成非层状分散体的组合物
CN102772365A (zh) 4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂及其制法和应用
CN1688288A (zh) 具有多晶型控制的亚微米粒度颗粒的制备和新多晶型伊曲康唑
AU2762700A (en) Pharmaceutical nanosuspensions for medicament administration as systems of increased saturation solubility and rate of solution
CN1764438A (zh) 用于粉碎和稳定小颗粒的方法和设备
CN1852705A (zh) 用于治疗肥胖症的邻苯二酚丁烷的释放的方法和组合物
MXPA02000381A (en) Method for controlled production of ultrafine microparticles and nanoparticles

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: JAGTURK CO.,LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SCAPHARMA COMPANY

Effective date: 20030328

Owner name: SCAPHARMA COMPANY

Free format text: FORMER OWNER: MAIDA SONDERPRAEPARAT ZUR AERZTLICHEN BEHANDLUNG GMBH

Effective date: 20030328

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20030328

Address after: Swiss Mu Tengci

Applicant after: JAGOTEC AG

Address before: London, England

Applicant before: DEPOTECH Corp.

Effective date of registration: 20030328

Address after: London, England

Applicant after: DEPOTECH Corp.

Address before: hamburg

Applicant before: MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE MBH

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20050713

EXPY Termination of patent right or utility model