HU228097B1 - Pharmaceutical nanosuspension for medicament administration as systems with increased saturation solubility and speed of dissolution - Google Patents
Pharmaceutical nanosuspension for medicament administration as systems with increased saturation solubility and speed of dissolution Download PDFInfo
- Publication number
- HU228097B1 HU228097B1 HU9702018A HU9702018A HU228097B1 HU 228097 B1 HU228097 B1 HU 228097B1 HU 9702018 A HU9702018 A HU 9702018A HU 9702018 A HU9702018 A HU 9702018A HU 228097 B1 HU228097 B1 HU 228097B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- particles
- drug
- dispersed
- mixture
- oil
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(57) Kivonat
A találmány tárgya gyógyszerhordozó, amely egy vízben oldhatatlan vagy csak kismértékben oldható tiszta hatóanyag vagy két vagy több hatóanyag keverékének részecskéit tartalmazza, melyek szobahőmérsékleten szilárdak és fotonkorrelációs spektroszkópiával (PCS) meghatározott átlagos átmérőjük 10 nm és 1000 nm közötti.
A találmány szerinti gyógyszerhordozót az jellemzi, hogy az 5 pm-nél nagyobb részecskék száma a teljes populációban 0,1 % alatti (szám szerinti eloszlás Coulter-számlálóval meghatározva).
* 4 χ- « 4 «- » 4 » .«.«* 4 * * *Χ 4 * 4 4 ·♦ 4
9X4* »Χ ** 4 4 V
ί. Λ-
δ3.390/ΖΕ
S.B.O, A Κ,
Hamelk&a
S?.söstiafef>í i :<x5s Η· >ís>~ Ο-/-(v- ÁíS«Ay -/ > Ο Μϊϊ»ϊ5 ϊ·ϊ-:;λ ¢5¾ S/χ /5-/5-24-223
&
Gyógyszerészeti nanosz.uszpen..ziő gyógyszerhatóanyag adagolásra megnövelt telítési oldhatóságé és oldódási sebességű rendszerkéné í»óoTi£r fc,,,
EANSDEG, DG
Feltalálók: Earner H. NŰLLEE
Róbert BECKSE,
Sernd KRÜSS·,
Ka ér í a P STÉR S,
A bejelentés napja; 1935 Elsőbbsége;
A nemzetközi
A nemzetközi
BERLIN, DE
BIBERACH, DE
B.IBS-RAGH, DF
BERLIN, DE
ŐS .
11. FF 44 4 0 337.Sí DF
BCT/EE35/Ö44Ő1
WO 93/34330
3 ,
33 3.. 3 3.
bejei e nté s s z-a ma közzététel száma
994 *Χ »ψ *»*>* ♦*·»* «X « « « « X «ΦΧ « X «Χχ φ
X 9 « X φ * «χ Χχ χχ φ
A találmány tárgya tiszta hatóanyagot tartalmazó, nagy telítési oldhatőságú és nagy oldódási sebességű gyógyszerberdozó, ennek fizikai stabilizálása - különösen igán kis tenzid- és stabil izátorkoncentráciők alkalmazásával ~ , valamint eljárás ennek előállítására. A gyógyszer-hordozók átlagos átmérője iö-lOOG nm és olyan kevés mikrorészecskét tartalmaznak a. részecskepopulációban, hogy más alkalmazási formák mellett intravénás injekciók formájában is beadhatók.
”Nanosz.us'3penziöK: -alatt leírásunkban olyan diszperz, rendszert értünk, amely szilárd anyagot tartalmaz, folyékony vagy félig szilárd közegben, miméi lett a diszpergált fázis tiszta hatóanyagból vagy hatőanyagkeverőkböi áll. A díszpergált fázis átlagos átmérője 10 nm és löOű no ·(.f otookorro Lésiös spektroszkópiával meghatározva} között van, oimeliett a populáció megoszlása meglehetősen szók tartományba esik, azaz a mikrorészecskék aránya a részecskepopnlácíőban igen kicsi. A nasoszuszpensió lehet tensiöoentes, de tartalmazhat tenzideket vagy stabiiizátoroksö vagy mindkettőt- A nanoszuszpenziő lehet i.tofilizáit vagy porlasztva szárított is és egy narosznszpenziö nanoréssaoskei be lehetnek építve egy szilárd hordozó mátrixba is.
Olyan gyógy-szerrészecskék előállítása, amelyek nagysága a nanométeres tartományba esik, sok előnnyel rendelkezik, gyógyssertechnolögiai, biogyögyszerészeci, farmakológia! és orvosi szempontból. Ezek közül néhányat a következőkben sorolunk fel:
1. Az oldódási sebesség a részecskék felszínének növekedésével nő heves-Whitnsy törvényének megfelelően. Ezáltal növekszik a hatóanyagok kiáramlás! sebessége, a maximális plazma-tükröt gyorsabban el lehet érni (például egy nanoszuszpenziő szájon kérész»φ φφ φφφ» »»»£
Φ * φ X » 94 * χ «φ« ♦ « *£φ X £ Φ « β £ £
ΧΦΦΦτ 8Φ ΦΦ Φ X £ tül való vagy intravénás alkalmazásánál; . A nanoszus-zpensiők elő állítása ezért minden olyan anyag esetében érdekes.. amelyeknél a feloldódás! sebesség a meghatározó tényezője a biológiai hozzá£érhetőségnek.
2. Nehezen oldható hatóanyagok intravénás alkalmazását lehetővé tehetjük nanoszusspenziők alkalmazásával. Mind több újonnan kibe ijesztett gyógyszerhatóanyag rendelkezik igen kis oldékonysággal vagy gyakorlatilag oldhatatlan, és méghozzá mind vízben, mind szerves oldószerekben. Ar ilyen hatóanyagok farmakológia! vizsgálata szájon keresztül vagy izomba való beadásuk után nem lehetséges a kis oldhatóság miatt fellépő csekély biológiai hozzáférbetö-ség következtében. Az intravénás injekció megfelelő oldószerkeverék hiányában non jön számításba. Nanoszuszpenzíő alakjában a hatóanyag befecskendezhető a vérerek által képzett blokád nélkül. Az injekciós térfogathoz képest viszonylag nagy vért ér fogat ben (például 20 -ml-tői á 1-ig) azután a hatóanyag feloldódása következik be, aminek, során a vér fehérjéknek gyakran járulékos oldékonyságnövelő hatása van.
2. A nanossuszpenzió alakjában való formulázással elérhetjük a gyógyszer injekciós térfogatának csökkenését. -Csekély vizoldhatőság esetében egy hatóanyag oldatként való beadása viszonylag nagy beadandó térfogatot eredményes. Ennek alternatívája a hatóanyag nenossasspensiő alakjában való formulázása, amelynek során a gyógysze.rrészecskéket a hatóanyag telített oldatában d.iszpe.rgá'1 juk. így egy infúziót helyettesíthet egy foolu.sz injekció.
4. A nanoszuszpensiók ellenőrzött gyógyszerhatóanyag alkalmazásra is megfelelőek. Szájon keresetül való beadás után a gyeΧ4 »4 *0 4.44 # 444* » 4 4 « « 4 4 4
». 44X 4 ♦ 4 * * * ♦
Χ*4* ** 44 4 4 4 mór-bélrendszer Μ sejtjeiben egy orális immunizálás léphet lel; bioadbeziv anyagokon keresztül elérhető lenne egy szelektív feidúsul ás· a gyomor-bélrendszer abszorpciós ablakaiban.
5·. A nanossusspen2iők szállítórendszerek a célzott hatóanyag bejuttatáshoz. Intravénás injekció után a részecskék felületi tulajdonságaiktól függően különböző szervekben, például a májban, a 1épben vagy csontvelőben ja.Eb Müller, Colloidal Carriers tor Controlled Drug Delivery and Targe t ing , Wissensohaftliche Verlagsgesellschaít Stuttgart, (1991)1 célzottan feldúsulnak. Parenterális alkalmazás után feidúsuiás érhető el a nyzrokrendszerben.. A gyógyszerhatóanyag célzott feldúsulása a hatás helyen csökkenti a mellékhatásokat, javítja a terápiás hatékonyságot és ezáltal a terápiás indexet.
A nanoszuszpenzlök előnyeit idáig nem tudták kihasználni, mavei a szokásos őrlési technikákkal (száraz őrlés golyós malomban, légárammal való őrlés) es a részecskenagyság tartomány csak igen korlátozottan érhető· el. A légárammal való őrlésnél ugyan olyan port kapnak, amelynek részecskéi 100 i-ban kisebbek, mint körülbelül 25-50 gm, ezek a porok azonban mégiscsak néhány % mennyiségben tartalmaznak a nanométeres tartományban levő részecskéket. Példaképpen feltüntetjük a légsugárral őrölt RMKP 22 gyógyszerhatóanyag ·4-iá-(z-hidroxi-2-metíi-propil) ••etanol-amin) ·· 2,7 - hisz ·· (cisz - 2,6 - dinét ii -mórfői in-4 · ii) -9 - fenil -szeriem: lézer difraktométerrei (LD) mért részecskenagyság eloszlását az 1. ábrán. Sár a részecskék 100 %-a kisebb 25 nm-nél, megás csak a re szecskák 8 %-a esik az iOOö nm alatti tartományba, azaz 92 %-uk 1 pm-nél nagyobb. Elképzelhető, hogy a nanométeres frakciót elválasztva és a visszamaradt részecskéket egy újabb őrlési eljárésnek aláver.ve további nanorészacskékei lehet előállítani. Sz azonban csak korlátozottan lehetséges, mert az őrlési, folyamai előrehaladásával, a növekvő aprítás! fokkal mindig tökéletesebb kristályokat kapnak, amelyeket azután az elérhető legnagyobb őrlési erő sem tud tovább aprítani ÍP. List, Ax'znei.tormenlehre, fvissenschaftiíche Verlagsgesellschaft Stuttgart,· Gi.976] j . Összefoglalóan megállapíthatjuk, hogy nanorészecskek előállíthatok a gyógyszerhatóanyagokból szokásos száraz őrlési technikával ás azt követő frakcionáiással, azonban ennek a módszernek van egy nagy hátránya: körülbelül több mint 90 % hatőanyagveszte.ség. A gazdaságosság tehát általában nem valósul meg.
További őrlési technikaként bevezették a nedves őrlést [Sande 1.1, F., Grund r i ss dér Ga 1 en zseben Fharmazie, Govi-kering GmbH. Frankfurt am Main, (1902)] például egy Premier dili Müüle (Sandell, a fess megadott hivatkozás; alkalmazásával vagy egy golyós- illetve győngymalom íüagers Hanöbuoh dér pharmazeatzseben Praxis, Springer - Verlag,' Berlin, :1325]] alkalmazásával. Bar egy győngymalom alkalmazásával a részecskék fő populációja a nanométeres tartományba esik, a részecskéknek azonban egy jelentős része 1 ym fölötti marad. A. 2. ábra mutatja az: LB-átreérőt (50 k, SO %, 95 %, 93 %] az RMKP 22 gyógyszerhatóanyag részecskenagyság eloszlásából - Az EHKP 22-t íőispermat ; tenzld hozzáadása nélkül (2. ábra:A) illetve 3 % 'Fosén SO :2. ábra: AvTenzid] hozzáadása után gyöngyma lomban megörültük. A tenzidmentes minta. 50 %-ának átmérője körülbelül 2 ym, azaz a részecskék 50 %-a nagyobb 2: ym.-nél . Ezeknek a mikrométeréé részecskéknek egy hányada agglomerációra vezethető vissza. Amint azt az irodalomban leírják iSandsil, fenti hivatkozás; P.H. List, Arzneiformenlehre, bissen«« ν* Φ* *»*·# ♦ Φ ΧΦΦ* χ »«» * « ΧΦν X φ Φ ·«· -X Φ Φ , φφ Φ φ * Φ Φ Φ Φ. * schaftliche Verlagsgasolisch.aft mbh Stuttgart, (L973); Sucker,
H. , Speiser, P., Fuchs, Fharntaseutische Technológia, George
Thieme Veriag Stuttgart, (1373),- Münsel, K., Büchi, J. , Schu.ltz, O.-Lh, Ga len..i.sches Praktikum, Wissenschaftiiche Verlagsgeselischaft mbn Stuttgart, ( 1359)) a ozuszpenziökban az aggregáiődás tenzzdek .(Tween 30, Fluronic F 55} vagy általános? stabilizátorok (például poli(vinil-pzrrolidcn) - PVP, Pluronío F 63) hozzáadásé val meggátolható. Az aggregál ődás meggátiására Tween 3Q-at hozzá adva a térfogat szerinti eloszlás átmérőiben csak csekély csőkké nés következik be. ami a győngyroalom kevésbé hatékony aprítási eljárását egymagában i.s megterheli (2. ábra). Az ilyen típusú malmoknál a részecskenagyság további csökkentése lehetséges akkor, ha a dlszperyálő közeg viszkozitását megnövelik, miközben azonban a toron Létszámnak állandónak keli maradnia {W. Kciley, Dissertaticn, Friedrichs: Und vers itat Xarisruhe, {1984}; U. Holiey. Homogenisíeren mit Hochdruck, Fiederdrnck, Ultraschali und anderen Techniken, Vertrag 35. JahreskongreS dér APV, S'trafiburg, (1931)]. Általában ezt a malmok előállítói is ajánlják (például Dyno-Mill, A. Pachotfen AG haschinenfabrik), Tenziddei stabilizált mikrorészecskéket is leírtak már (5,246,707 számú USA-beli szabadalmi leírás) amelyek a mikrorészecskéken beiül vas részeos kéket ís tartalmazhatnak, hogy a részecskék lokalizálását mágneses mezőben lehetővé tegyék.
Mctoyama és munkatársai ismertetik nanoszuszpenzíők előáll! tárát nedves őrlési eljárással. (4,540,602 számú USA-beli szabadalmi leírás) és Leverőidre és munkatársai egy gyöngymalomban végzett nedves őrlést ismertetnek olyan anyagok hozzáadásával, mint PVP ás aluroníc F SS (5,143,634 számú USA-beli szabadalmi ί «ί
V X ν. φ * ·» $ *
V ·Λ<·». 5 * ♦-*<. * φ X Φ * Φ Φ ίί»< »Φ 'χ * χ Φ '7 leírás)' . lseknek az el járásoknak azonban a következő hátrányai vannak:
1. Csak sarcéban való előállítást tesznek lehetővé az ipari gyártáshoz tűi kiesi adagokban,
1. Az alkalmazott őrlögyöngyök ícirkönium-őlorid, üveg? kopása következik be, A. eirkőnium-dioxid- és az űvegrészecskök szájon keresztüli alkalmazás esetén egyen még elviselne tőnek tűnnek, kevésbé elfogadhatók azonban parenterális és még kevésbé intravénás beadásra.
3. A részecskéknek cég mindig viszonylag nagy része nagyobb 5 ym-nél. A 2. ábra szerinti Charge Multisízer II Cooller számlálóval végzett vizsgálata - mely számláló érzékenyebb mint egy lézerdiffraktométer - azt az eredményt adta, hogy egy 5 %-os gyógyszer szuszpenzíő I mm-ében 52 571 0Ö0 részecske van, amelynek mérete nagyobb 5 pm-nél.
Sgy másik régen ismert előállítási eljárás a ”vía humida paratum, ami a hatóanyag- oldat kicsapása egy azt nem oldö oldószerbe öntve [Hagers Handbuoh dér pharmazeutischen Praxis, Springer - Verlag, Berlin, {1925) 1 - A nem oldó oldószerbe öntve az anyag gyorsan átlépi az Ostwald Míersche területet és igen finom csapadék kicsapódására kerül sor. A kicsapódott részecskék jelentős része a mikrométsres tartományban van. A 3. ábra mutatja egy via humida paratum módszerrel előállított P.MKP 22 szuszpenzíő részeoskensgyság eloszlását ílézerdiffraktométer, térfogat szerinti megoszlás). A győgyszorhatőanyagoó elánokban oldották (3 t, 20 ml) és egy vizes tenzlöoldat 1.2 % Pluronic P S3) ICO ml-ébe öntötték, A mért tartomány felső határa 30 um, kimutatható egy körülbelül 18 és 80 um közötti nagyméretű frakció,
A technika állásában már írtak le nanoszaszpenzlőra vonatkozó mindegyike eltér a találmányunk szerinti eljárástól.
Ezek a kővetkezők;
eljárásokat, amelyek
A WO-A-9 414 426 sz dokumentum szerint, egy adott vegyület ‘‘míkroflnidizálását ismertetik. Ennek megvalósítása során ntegáilapítottak, hogy a nanoszuszpenáó· nem tartható fenn ezzel a módszerrel.
A. WO-A-9 420 072 sz. dokumentum szerint emulziós eljárással állítják elő a nanoszuszpeozlöt, amely eltér a találmányunk szerinti eljárástól,
A WO-A-9 006 746 és az EP-A-0 361 928 sz. dokumentum szerint, olajos emulzióval állítják elő a nanoszuszpeuzíöt, tehát a találmányunk szerintitől szintén eltérő eljárással.
. « ** κ < > ... ν *· 4 * *· * * # χ'«ν *
4«. ·* ί
Leírták nancszuszpenzlók ki-csapással végzett előállítását is •SP 0 275/736 és SP ü 418 151 A.i szabadalmi leírások., vizsgálati gyógyszerhatóanyag: Amphoterícin).
A ki.csapásnak azonban a következő hátrányai vannak:
1. A termék oldőszermaradvényokat tartalmaz, ami csak igen nehezen vagy nem teljes egészében távolítható el.
2. A kicsapás késlelteti a gyógyszerhatóanyag kristályosodását,
3. A részecskék elég magas hányada a mikrométeres tartományban helyezkedik el az esetek egy részében.
Kanoszusspenziők elöállíthatók erős nyíróerók alkalmazásával folvadékokban, kjét stream; a részecskék egymásnak ütköztetésével összekötve; nagy sebességű folyadékáramok előállítására alkalmas készülékek (például 700 m/s) a makróéluidizáiö (Hioroflaidics Inc.; vagy a hanoiét (Ma.nojet Engineering GmbH} , ama a mikrofluídizáiő egy továbbfejlesztése.
Hanosznszpenziők előállításánál a fő nehézségek közé tartozik a makaómét eres tartományban levő részecskék arányának csökkentése (különösen az 5 y.m-esnél nagyobb részecskék arányának csökkentése, intravénás alkalmazásra szánt .szuszpenzióknál) , valamint egy olyan eljárás alkalmazása., ami egyrészt lehetővé teszi az ipari méretekben való előállítást és egyidejűleg olyan terméket eredményez, amit az engedélyező hatóságok (Szövetségi Egészségügyi Hivatal az NSZK-bán, PDA az GSA-barö toxikológiai szempont.bői, mint gyógyszert engédelyezhetőnek tartanak. Parsnteráiis táplálásra szolgálő zsiremulziők előállítása során az olajok diszpergáiására ipari méretben sok év óta alkalmaznak kes~ # ♦ « X ♦ * φφ * φ
X X « φ Φ X
Φ « X * φ φφ
X Φ
X Φ « « « X kény nyílással ellátott dugattyús· edénnyel rendelkező {úgynevezett Kolbe-n-Spalt”} nagynyomású homogén!zátorokac . A disspergálás kavliácios elven történik. Ennek során egy durván diszpergáit elő-emulzlót kinyomnak egy körüibelúl 25 ym széles· nyíláson. Ennek során a Eernoulli-tételt figyelembsvévs (Suoker, i-h, Speiser, Pú., Fuohs, P., Pharmazsutísebe Technológia, George Thieme Verlag Stuttgart, (1375)] a nagy áramlási sebesség miatt a folyadékra nehezedő statikus nyomás az oldószer gőznyomásánál (a megfelelő hőmérsékleten) alacsonyabb értekre csökken. Az oldószer forrni kezd, gázbuborékok képződnek, amelyek a nyíláson való- kilépésnél. az ott uralkodó normál nyomáson szétpukkannak íkavitáerő) .. Az erős szétpukkanási erők az óla j cseppeket körül belül 202 és 00Q nm közötti nagyságúra szakítják szét. úgy vélték, hogy ez a diszperziós rendszer szilárd anyagok aprítására, amelyeket durva szuszpenziő alakjában adagolnak be, nem alkalmas, mivel azt várták, hogy a nyílást az 50 ym-ig terjedő nagyságú porrészecskék vagy a kisebb részecskék aggregáciőjávai képződött aggregátumok eltőmik. Az rs kérdéses volt, hogy a szétpukkanási erők Leit ró ják-e aprítani az olyan kristályokat, amelyekben kevés hibahely van, azaz amelyek igen kemények.
Szrszpenziőkat állítottuk slő légárammal őrölt gyógyszerhatóanyaggal vrzes tenzid oldatban, A gyógyszerhatóanyag konoentráoiö 3 %, 9 % és IS % volt. Vizsgálati hatóanyagként RMKP 22-t alkalmaztunk. A szuszpenziót ' Kelben.··Spalt homcgenízátorbán 1500 bs.r-on három ciklusban homogenizáltuk. A kapott nanorészecskák átmérője az l. ciklustól a 3-ig csökkent (1-3. példa).
Megvizsgáltuk a fő populáció- átmérőjét és a makróméteres tartományban levő részecskék arányát a ciklusszám függvényében.
φφ’ φ Φ X * φ χ φ Λ φ «ΦΦ Φ » ΦΦφ Φ
V * * Φ φ Φ φ ΧΦΦ Φ X X Φ « Φ Φ
A fő populáció átmérője és a mikrométeres tartományban .levő részecskék aránya a ciklusok számával csökken, aminek során erőteljes csökkenés következik be sz első három illetve a 6. ciklusban, egy enyhébb csökkenés az 5. illetve a 7-io. ciklusban és a 10. ciklustól kezdve nem történt változás, mivel az 1500 bar-nál adódó teljesitménysűrdségnél elértük a határdtszperzitást i4. és 5. példa; .
A 10. ciklus után kapott nanoszuszpenzlóban térfogategységre számítva többszörösen kisebb az 1 pm-nél és 0 pm-nél nagyobb részecskék aránya, mint a kereskedelemben parenterális táplálásra kapható zsíremulziókban (0 . példái , a zs íremui zi-őkná-1 fellepő érbiokád a zsíremulziők metabolizálásávai megfordítható. Az alkalmazott zsíremulziót az onőotő) lomban jeleni-evő 1 ipátok körülbelül -4 óra alatt lebontják, A nanoszuszpenzlónál fellépő blokád a nanorészecskek feloldásával megszüntethető. A megnövekedett telítési oldhatóság (7, példa) alapján a nanoszuszpenzió hígításánál a nanorészecskék gyors feloldódást folyamata következik be (8. oéida;.
A mikrorészecskék átmérőjének 2,04 pm-rol (Dm) a nanoszuszcenziő 800 ns-es (Dn) átmérőjére való lecsökkentésével a telítési oldhatóság erősen megnövekszik . Rá zás-i kísérletekkel az RMKP
1. z mikrorésseosks-szuszpnnzlőra 1,SS mg/i telítési koncentrációt. az RMKé 22 nanoszuszpenzióra egy lényegesen nagyobb, 3,28 mg/i-es telítési koncentrációt kaptunk (7, példa),
Sár a réazecskenagyság csökkentésével várható volt a telítési oldhatőság növekedése, de nem ilyen mértékben. Az östwaid-Rreundlioh egyenlet feltételezi a telítési oldhatóság növekedését a rés'2-ecs-kenagyság csökkenésével , ÍVoigé, R. , Lehrbuch aer φφφ «
pharmazeutiseben Technológia, Verlag Chemle Berlin, í'19'84) j ami azonban, nerc jut kifejezésre a am-es tartományban leve részecskék esetében Ca telítési, oldhatóság, mint az anyagra jellemző anyag csak a hőmérséklettől, függ.) :
R T Csm 4 y
----- · in - - - ~ ----- U/Dn - l/Dm;
M Can σ
R általános gázállandó
M molekülatömeg
Dm mikrorészecske átmérő
Dn nanorsszecske átmérő y a hatóanyag határfeiáieti feszültsége
T abszolút hőmérséklet
Csm mikrorészecske telítési, oldhatósága
Csn nanoszeszpenziő telítési oldhatósága σ sűrűség
A telítési oldhatóság ilyen nagymértékű növekedését nehezen lehet megmagyarázni a viszonylag kicsi részecske-nagyság eltéréssel. A fenti egyenlegben az egyetlen lehetséges változó ez y határfelületi feszültség. Az Ostwald-Freondlioh egyenlet sserixit -a telítési oldhatóság megfigyelt növekedése csak az y határfelületi feszültség nerc várt változásával magyarázható, ennek a homogén!zálási eljárás következtében keli fellépnie. A homogenízálási eljárás alatti energiabevitelnek keli y növekedéséhez és a telítési oldhatóság ezzel összefüggő növekedéséhez vezetnie. Ezáltal nyilvánvalóan lehetséges a mikrorészecskék nagy energiájú eljárással nancrészecskékké való átalakításával a határfelületi feszültséget olyan nagymértékben. megnövelni., hogy ebből következőleg a telítési oldhatóság erősen megemelkedik.
« φ «Λ * Φ ΦΦΦ ♦
Α ΦΦ« Φ « Φί> φ
Φ Φ « X « « «««« ** ΦΦ φ φ «
Polimorfiát ~ ami egy lehetséges oka lehetne a nagyobb telítési oldhatóságnak - nem lehetett kimutatni . A röntgendif£raktogramban nem .látszik különbség a mikrorészecskék és a nanoszuszpenzió között. Sgy másik lehetséges ok a felületek hidrofőbizáródása ideális kristályok összetörése révén., amelyek szokásos őrlési technikával nem bonthatók meg. A. törési felületek ekkor már nemcsak előnyösen a hibahelyeken képződnek [List a fenti hivatkozás], hanem közvetlenül átmennek a kristályon. Ha egy ideális kristályböl újonnan képződött törési felületek határfelületi feszültsége nagyobb, akkor ez egy nagyobb telítési oldhatóságot eredményét. egy lehetséges, nem kizárható hatás a görbülési sugár megváltozása - A megváltozott geometriai viszonyok következtében ekkor sár nem optimális a tenzidek elhelyezkedési sűrűsége a felületen, azaz vékonyabb rétegben helyezkednek el. Ez megnövekedőtt határfelületi feszültséget eredményez a nan-orászecskék határfelületén,
Az eddigi több hetes tárolásé, adatok alapján egy nagy koncentrációjú telített oldat ilyen állapota stabil,, a részecskék növekedése átkristályosoöás révén nem megy végbe. A doyen-kaitne> egyenlet meghatározza a dc/dt oldódási sebességet (Stricker, H. (Hrsg), Physikaiisohe Pharmazie, Wissenschaftliebe Verlagsgeseiisohaf t, Stuttgart (1-587)] ,· do -Cs-Ctj dt
CíX * Χψ Λ φ ΦΦΦ; * φ
X Φ*« :« dc/dt oldódási sebesség
A a részecskék felszíne
Ct. koncentráció a fc. időben az oldöközegben.
dx távolság a részecskék felületén levő telített réteg és a Ct-vel rendelkező hely között
D diffúziós állandó
Cs telítést koncentráció
Elméleti m.egf ont ol ások alapján a mikrorészecskék nanorészecskőkké való átalakításával az. oldhatósági sebesség növekedése csak az A felület megnövekedése miatt volt várható, ami egy 3,64 gm-es részecskének 3ö0 am-es részecskékké való átalakításakor 4,55-ös növekedési tényezőnek felei meg. A telítési oldhatóság meglepő módon fellépő növekedése (az Y 'határfelületi feszültség nem várt lényeges változása alapján) hozzájárul az oldódási sebesség még további növekedéséhezSz még az olyan oldatokban is gyors részecskéieloldődást okoz, amelyek Cső koncentrációval rendelkeznek (8. példa). A nanoszuszpenziók intravénás beadása esetében ennek természetesen megvan az ac előnye, hogy a nagy hígítás miatt (például 10 mi S literben) a vérben a befecskendezett anyag gyorsan feloldódik. Az oldódást segítőén hatnak továbbá a vérben yeienlevő proteinek a hatóanyag lehetséges szoiabilizáiásával.
Mint nagymértékben diszperz rendszereknél, a nanoszuszpenzioknál nem zárható ki bizonyos instabilitás a tárolás során. Megvizsgáltuk ezért a tárolási stabilitást PCS-sei és lézer difi raktomet mával. Az optimális összetételű nanoszusznanzlókban
¢4 »Χ φ* *»φ· * X Φ ♦ X φ X
X « Φ ΧΦ« «
Φ ΦΦΧ « « «φφ» φφ φφ φ * φ
S hétig 4-39€-οβ való tárolás során nem mutattunk ki részecskenövekedést (9. példa),.
Ki sérleiekat végeztünk a sterilizálbatöság mégha tárcsására is autoklávozással ás gameabesagárzássai. Megállapítottak, hogy kővetkező tényezők hatnak a stabil!zárhatóságra.
a. A t-enzid kémiai természete (például lecitin, különböző fősz folípidek, továbbá okot etoxiiezeti stabil!sátorok Tween SO és éluronioj ·.
b. Két vagy több tenzid keveréke
c. . A tenzidek vagy stabilizátorok koncentrációja.
Elméleti megfontolások alapján a tanerő- vagy stabillzátorkoncentrációnak agyérte.Imáén v adszorpcios izotermák platójának eléréséhez szükséges koncentráció fölött keli lennie, hogy a diszperqált részecskék felszínét sűrűn befedjek a stabilizáló molekulák. Ha a felület nincs megfelelően beborítva, aggregátum képződés léphet fel. híőképzödés (bridgingj , összekapcsolódás (anchoríng) vagy a hidrofób tenzid részecskék kölcsönhatása következtében fellepő pelyhssedés révén [B.W. .Müller, P.. List, Arzneífcrraenlehre, nyomdábanJ . Speciálisan a szférikus stabil!sátorok esetében (például etoxiiesett blokk-kopolinerek, úgymint Plnronio! fontos a pl a tő-kon cent ráció túllépése, mível ezáltal érhető el a maximális abszorpciós rétegvastagság (Kávés,
J.S. és Rawlíns, D.A.. , Aősorptlon charaktsristics of certam polyoxyethylsne“poiyonypropylene block copolyrsers on polystyrene latexy Coll. Polyo. Sci. .19-7 9, 25-7,- 622--629} ]. A szférikus stabilizálás a rétegvastagsággal növekszik és tökéletes satérikus shabilázashoz 10 nn-nel nagyobb rétegvastagság szükséges (Suscall, R. es Ottawái!, R.H., The sta.biiíty of poiymer latioes in
Φ'Φ * Λ κ< *« Φ«Φ» 4*4
Φ Φ * Φ φχχ « « »*« « * * * Φ Φ *♦ * * Φ * Φ
Polymsr -Collóid®., Slsevier Applied Science Publishers, London -(13-88} , 141-217, olda'l|. Gyakran előnyös a platőkoncentráciő erős túllépése, mert ekkor lehetséges a kiszorítás általi stabilizálás [5. W. hüller, P. List, .Arznsiforms.nlehre, nyomdában]. Kát részecske közeledése esetén a tenzid a kötöttük levő térből kráterei ás a részecskék között tenzidmentss zóna jön létre. A tenzidmentes zóna és as azt. körülvevő tesz időidet között ekkor ozmotikus nyomáskülönbség lep fel, ennek a különbségnek az alapján a részecskék kosé tenzidmolekaiák nyomulnak, ismét eltolják őket egymástól és meggátolják az aggregi Lédáét. Az eltoló hatás annál kifejezettebb, minél nagyobb az ozmotikus különbség, azaz minél nagyobb a tenzidkonoentráoiő a diszperzióban. A fenti megfontolások alapján ezért 1 %-tői néhány %-ig terjedő tartómén ben levő Pénzidkoncentrációkat alkalmaznak. A. parenterális táplálásra szolgáié olaj/váz emulziókban a sztenderd tanridkoncentráciő ezért 1,2 %' iec.itin (kereskddelmi termékek például int raiipid, Lipofundín, End.oiipa.de, Lttovenös és más hasonlók) . Az irodalomban a nagyobb koncentrációkat úgy Írják le, mint amelyek lényegesen jobban stabilIcáinak 0,6 l-nál es amelyeket alkalmaznak is [keyor, C.E., Fandsr, Ö.A., Schurr, P.E. , Webster,
K.D., ketabolismo 6, 531, (1357) ; . A Pltronic (Pt lezártét ) típusú etoxilezett tsnzidek esetében az adszorpetos izotermák platójának eléréséhez a coloxamer-típustól függően szintén 0.05 % é 0, dl. % közötti értékeket adnak meg (Kayes and kaoliné, a fenti hí vatkozás; üesemeyer, H., Disszertáció, Christian - Albrechts - kniversrtát kiél, 1331} , úgyhogy itt is általában stabilizálásra 1 % fölötti koncentrációkat alkalmaznak, méghozzá gyakran járulékosan egy vagy több más kotenziáből is, ami összességében
*'* »χ ΧφΧΦ «φφχ
Φ # « * Φ » φ X
Φ »«Φ * » ΦΦ» Λ
Φ .»«··♦ Φ Φ
ΛΦΦΦ Φ * ** * » φ %-i.g terjedő tenzidkoncentráclókhoz vezet {Schwarz, C, ,
Mehnert, W. , Lucks, -J.S., Miller, R.K., Soiid iipid nanopa.rticles fór controlled drog deiivery, Journal of controlled rslease,
1994; testesen, KA, Siekmann, 3,, Submicron-sized parenterai oarrier syscems based on soiid lipids, Pharmaceutical aad Pharmacological Letters, Springer-Verlag 1111:'.
A küloodörd tenzidkoacenfcrációkkal stabilizált nanossuszpenziók .sterilizálása azonban meglepő módon csekély részecske növekedést okozott 0,03 % és Q,i 1 közötti Tween SO koncentráció·· náí.. azaz az adszorpció® izotermák platójának eléréséhez szükséges konoencráciőtartományfcan illetve kevéssel azalatt í12. példa; . Es azt jelenti,, hegy a nan·O32uszpeazlók igen csekély tsnzid- és stabilizámorkonceniráciöknái optimális kiindulási ssuszpenziók autókiávonáshoz.
Mivel toxikológiai szempontból kívánatos a lehetőleg kis tenzidtartalom, tenzidmentes nanoszus-spenziókac is előállítottunk. {13. példa). Az alkalmazott hatóanyag Carbaroaaepin, az ülepedés csökkentésére a homsgeuisátoron való keresztülszivaf fcyü~ zás sorén viszkozitásnő-velésre nátrium-karboxi-metil-cellulózt adagoltunk.
Azt is megvizsgáltuk, hegy a í!jet stream- diszpergálási elv alkalmazható-e, igy is minőségileg nagyértékű nanosznszpenziókat koptnak (14. példa?. Ennek az elvnek az a hátránya, hogy még viszonylag kevéssé terjedt el a gyógyszeripar termelő berendezéseiben.
A diszpergálásnál kopott részecskenagyság függvénye az alkalmazott teljesítménysűrűségnek, a gyógyszerhatóanyag keménységének, a díszpergáió közeg viszkozitásának {a teljesitménysűX Φ φ J»
Χφφ φ « φφ« ft .Μ rüseg növekedése a viszkozitássalr a öiszpsrgáiő fázis áramlási sebességének állandósága mellett) , valamint a. tenziá 'tulajdonságainak (például a tanaid vándorlási sebessége a diszpargálási eljárásban újonnan képződött felületekre, a teazid stabilizáló hatása a felületen a diszpergálási eljárásban, azaz a szusspenzió .stressz- terhelése során a kinetikai energia, nagy bevitele miatt) · A kapott 'részecskenagyság befolyásolható·' egyrészt as elő állítási paraméterek módosításával, másrészt a recept, szerinti, összetétellel. A IS., példa megadja egy igen kis átlagos átmérőjű nanoszuszpenziő előállítási paramétereit és recept szerinti összetételét.
A találmány szerinti gyógyszerhordozók alkalmazási területe széles. használhatók pólóéul patentéról is (különösen intravénás alkalmazás és 1rmfatikre abszorpciód enterálís (különösen mukonehézen gyógyszertorrnakd pulmonáiis és topikáils (nazális, dermáiis, intrsokuláris) gyógyszerhatóanyag alkalmazásra és a testüregekben való felhasználásra.
karentérái is alkalmazás lehet például a kővetkezők valamelyike ;
1. intravénás beadás (célzott szervek a máj, lép, csontvelő, tüdő, vérsejtek, úgymint limfooiták; monocifák és grarulociták; a vérben keringő részecskék előállítása, amelyek lehetővé teszik a hatóanyag folytonos feloldódását a véráramban; .
2. Gyógyszerhordezök limfotikus felvétele injekció révén a nyirckerek közeiében (citcsztatikumck célzott eljuttatása a nyirokcsomókhoz} .
·» φ * 9 9 *
Φ Φ * ί· Λ X
X * Φ 9 9 »* X * <<
·· 1^ 3. Intramuszkuléris beadás (hatóanyagot: tároló forma, hatóanyagok nyújtott vagy hosszantartó felszabadítására, például kort ifco i-dok esetében. A szövetben levő csökkentett folyadékmenuyiség követ kertében a feloldódás! folyamat lelassul, mindenekelőtt a nehezen illetve gyakorlatilag egyáltalán nem oldható hatóanyagok esetében).
4. Intranetikulátie beadás ipáidéul est 1 reumátikúmok ás immunszupresszáhsok esetében arthritisnél)5. Intrakavitális beadás (például oitos-ztatikumok esetében a peritoneumban és a pleurális üregekben levő ráktormáknál) .
€. Szubkután és intradermális beadás (hatóanyagot tároló tormák citesztatifcumok számára bőrrák esetében).
intotál·is beadási tormákként különösen a kővetkezőket alkai mázhalj uk .
1. A ressorpoiő növelése mukoedhezív győgyszerhordozők előáll.:, táréval, amelyek fokozottabb mértékben tárolódnak a mukozában és ott hosszabb ideig meg is maradnak,
2. Orális immunizálás a győgyszerhordozó kölcsönhatása révén például a Peyer-féle vezetékekben levő M sejtekkel.
3. Hatóanyag felvétele az M sejteken keresztül4. Lipctii hatóanyagok reszcrpoiöjának növelése a mukozában való nem specifikus megkötődés révén, például llpofil vitaminok esetében.
ü, Győgyszerhordozők felvétele a liofetikus rendszerbe.
-, Ζ -, **·>?
•V * 4r w> v . χ * * * 4 # * *. ' y v 4
Pulmonáiis alkalinazási formákként különösen a következők jönnek számításba;
1. Aeroszolok, adagolős aeroszolok (a gyogyszerhordozö egy vizes diszperziójának permetezése) 2. Aeroszolok, adagolő-s aeroszolok (egy por permetezése, aminek során a nanomeseres tartományban levő gyógyszerhordosókat hordozó részecskékre, úgymint laktősra permetezik rá, mely utóbbiak a míkrométeres tartományán vannak. A laktőz feloldódik a tüdőben és felszabadít ja a gvógysaer'nordozőt, például makrofágok által való felvétel céljára, vagy példáéi a tüdőfeiületen maradnak és hatóanyagok oldódnak ki belőlük, amelyeknek célcsoportja az 1 vagy Ii perrfoneálzs sejtek.
.· . .·'· diszperzió installációja, melynek során esetésként a szét terülést elősegítő anyagokat, úgymint foszfolipldet vagy toszroiipidskke 1 társított proteineket adunk a hatóanyaghoz
Topikális alkalmazás példái a következők;
1. Bőrgyógyászati gyógyszerkészítmények, például kortikoidok és antimikotikumok alkalmazáséra. A gyógyszerhordozók raegnövekedett telítési oldhatósága révén, nagyobb koncenhréciogradiens keletkezik, mint a mikrométeren: tartományban levő hatóanyag' kristályok esetében, és a bőr általi felvétel kedvezőbbé válik. Ezen felül a győgyszarhorcozők kis mérete következében: megvan annak a lehetősége, hogy a Stratum ccrneum sejtek közti terébe kerüljenek -(a lípossémákhoz hasonlóan) , ami szintén kedvez a bőr általi felvételnek.
2. A szer; kezelésére szolgáló szuszpenziők, szemgéiek vagy inplantázumok például poiikarpin vagy béta-blokkolok száχ ;♦·♦.« φ» *« »·
Υ mára. A részecskékből álló szerkezei következtében a tartózkodási idők megkössz abbédnak,. amint azt már a. polimerekből álló nanorészecskékkel kapcsolatban leírtak. Az inp.lanté rumok a lassú feloldódás következtében késleltetett hatóanyag te Is zabad í tást biztosítanak egy szabályozó membrán alkalmazása nélkül .
3. A liposzőraát tartalmazó készítményekkel analóg kozmetikumok, . Hatóanyagok részecskék formájában való alkalmazása ar orrban nazális reazorpuuó céljából.
A nanoszuszpenzíö formájában feldolgozható gyógyszarbatóanyag csoportok példái a kővetkezők (adott esetben kevésbé vízoldható alakjukban, például bázisként hzdrokiorid helyett;:
1, Analgetiknmok/Ant1rbeumatikurnok
Például morfin, kodein, pirítrámád, istánál, levő-métádon, tramadoi, diclofenac, ihuprofen, indometaoin, naproxen, prroxioam
.. Allérgiae 11 sne s szerek például pheniramin, almetindsn, terfsnadan, astemizol, lovatídin, donyTamín, meciozin . Antibiotikumok/kenőterapeutrkanok például rzfamícin, ethambutol, th.iazeta.zon
4. Antleρ i1eρfcíkarnak például karbamezepin, clonazepam, mesuximid, phenytoin, vaiproinsav . An fc i m í ko t i k u mo k
a) belsőleg:
például natamycrn, amphoterrein B, miconacol ♦ * ,Λ ** »Κ«β * X Φ X *-»«· * t Í«S Φ * 4 φ X « X ♦ * * * »♦ «» φ φ fc
b) külsőleg ezenkívül;
például clotrimazo-1, econasol, £entíconazoi, bi. fonazoi, ke fc ooon a zo-1, fc ο1na £ ta £ ő . Kortikoidők -{'belsőleg) például aldosteron. íluörocortinón, bet arcé Sason, ds xame Sason, iríamoinoion, f luooorfco-lon, brdroxikortizon, erednisoron, prednyliden, cloprednol, metilprednizolon . De rm a fc í k um o k
a) antibiotikum;
például tetraciklin, eritromicin, tramycetin, tyrothrio-.n, testéiesav
b) Vírusellenes vegyűietek., úgymint a fentiek ezenkívül; például viderabtn o; A fent megadott kortikeidok, ezenkívül·:
például smcinonío, rlupredniden, aiciometason, clobecasol. dif.iora.s-o-n, halciuonid, fiuooinolon, ciocoxéoloa, flur.eta.son, diflecortolon, fludroxyoortid, ha.low.etason , desorimetaeon, fluooinolid, tluo-corzinbutyl, £lupredniden, prednrcarbat, desonid
10, eipnotikumok, szedatívumck például cyclob-arfeíal, pentobarbítal, rcethaqualon, bensődiasepinak ξfiurazepam, midazolam, nitrazepam., lormetazepam, f lun.it razepam, triazolaw, brot i zoiam, temazepam, ioprazoiam)
12. immunterapeutitorzsok ss cítokínek például azafchioprin, ciclo-sporin «*♦.« φ *' Φ Φ Φ 9 9 «λ ♦ *·»♦»♦«*»♦;
13,. Helyi érzéstelenítek aj belsőleg:
például butanílicain, mepivacain, bupivacain, etidocain, iidocain, arcicáin b; ezenkívül külsőleg;
például oxybuprooain, tetracain, benzocaín
14. Migréné1lenes szerek például lisurid, me thysereid, di.hid.ro-ergotamin, ergetamin
15. Narkózist kiváltó szerek például methohexitai, propofoi, etomidat, ketamin, thiopentai, drapériáéi, fentsnyl
16. Mellékpajzsmirigy hormonok, kalcium anyagcserét szabályozó anyagok például dihidrobachysterői '17. Szemészeti gyógyszerek például oyclodrin, eyclopentolaí, hómat rop. in, tropioamid, pboiedrin, edoxuciin, aoiclovír, aoefcazoiamid, ciiclofenamid, oarceolol, úimolol, oatipranolol·, betárolok, pindoiol, bupranolol, ievobuuunoi, carbachoi
1.8 , Fos loholarmafconok például benzodiazepinek (lorazepam, diazepaab, cl.onethia.zoi
21. Nemi hormonok és azokat gátló anyagok például anahoiikuook, androgének, antiandrogének, gesztagének, őszt rögének, antiósztrogének
22. Cítesztarikumok és áttétek kialakulását gátló anyagok a; Alkilezöszárok, úgymint melphalan, carmustin, iomustin oyolophosphamid, ífosfamiá, trofosfamid, ehiorambucii, busulfan, prednimustin, thiofcepa.
fe) Antimetabolítok, úgymint. fluorouracikl, meehotrexat, me rcap C cpur i η, ti oguani n
c) Alkaloidok, úgymint vinblastin, vineristi.n, vindesin •d) Ar r i b i o t i k u no k, ű gy m i n t da c t i no ovo i n sí Taxol és azzal rokon illetve analóg vegyi letek
£) dnoarbazln, estramu.st.in, etoposid •A találmány szerinti megoldást a- következő nem korlátozó példákkal -szemléltetjük közelebbről.
í^~_£élda
BMO1..2.2..ü±nJ>rí2üyLd;ra^
-,biss.ioísz-.3.x.Aobimetij;.-3-morfoFi_n-nj.-ú,-,jtonll-.oterrdlny .1 - os, nanpszuszpenzlójának...el:öál 1 í sása MéSüeoerkv RMKP 22 3,0
Tween 30 0,1 desztillált viz 100,0-ig
A porított gyógyszerhatóanyagot (légsugárral őrölt 25 ym fölötti méretig terjedő részeoekéket tartalmas) egy koncentrált tenzidoid-at tai egy dőrzscsészében eldőrzsölve megnedvesítjük, majd a desztillált vízzel dörzsölés közben feltöltjük. Egy másik lehetőség a gyógyszerhatóanyag por bevitele a tenzíd oldatba keverés közben. Ezt. a durván diszperz szuszpenziőt azután szobahőmérsékleten átvezetjük egy folytonosan működő- Micron LÁB 40 berendezésen. Homogénszálás1 körülmények: 1500 bar, 1-4 ciklus. A törzsszuszpsnsiő (olyan szuszpenziő, amellyel 0 ciklust hajtottunk végre} átlagosrészecske átmérőjét lézer difíraktometerrai mérjük, a kapott nsnossuszpenziók PCS adatai a következő
-polidiszperzitási index; ;
Átmérő ki * 4 4 4 4*4 *.*6 4
4 6 4 4
6 4 9 44 4 * * * * X
0 cik1usü szuS2penzió: | 225C nm | |
2 ciklusú szuszpenzíó; | 406 nm | 2,244 |
4 ciklusú szuszpenzíó: | 2 08 no | 0,77 2 |
Alanrecsptn EMC? 22 | •x ,·> | |
Tween 30 | > | |
Desztillált v | is | 100, ö-ig |
Az előállítást a fent | leírt módon v | égez.sük, a kap |
szuszpenziök PCS adatai a | köveikozők; | |
Átmérő | p~ | |
0 ciklusú szuszpenzíó: | 3252 nm | |
2 ciklusé szuszpenziö: | 345 nm | 0, 157 |
4 ciklusú szusz-penzió: | 24 2 nm | 0,133 |
2. oélda | ||
ESKP 22 3 %-os nanosz | ussnenziöiának | előállítása |
őAACAACeot; Eh'KP 22 | 3, 0 | |
0,3 | ||
hannit | 2 ú , 7 |
Desztillált víz 100,0-ig
Az előállítást as 1. példában leírt módon végezzük, a kapott nanoszuszpenziók PCS adatai a következőkx **
Átmérő | Pí | ||
ciklusú | 3zus z pénzi c: | 3170 nm | |
ciklusú | szuszpenzíő: | 317 nm | 0,263 |
ciklusú | szuszpenz iö: | 010 nm | 0.125 |
ciklusú | szuszpenzíő:: | 615 nm | 0,055 |
ciklusú | szuszpenzíő; | 606: nm | 0,275 |
Alaprecept.: RAKD 22 15·, 0
Tween 8 0 0,5
Marin it 16,7
Desztillált víz iOO,0-íg
Ac előállítást as 1. példában leírt módon végezzük, a kapott nanoszuszpenslök PCS adatai a következők:
Átmérő Pl ciklusú szuszpenzíő: 2860 nm ciklusú szuszpenzíő: 270 nm 0,151 ::L.....SdÁda talKP^2...p^.-ns...ria;ieszusepenni;őMnákdlMáll;.íaldeít..lAaőliJi.S.tAdI.2
d....AaA.Q.eAAő.g£őilá.iő,,,részet:sk.e„,,atpétói^gL..clÁlpisezám.,,.fucrgvényersen:,
Alaprecept..:. RMKP 22 2,0 %-os glicerin 16,7
Tween 30 0,3
Desztillált víz 100,0-lg *♦ ·« *« 444* 44»*
4 « 4*4* 4 * *4* * 4 4*4 4 * 4 4 X 4 »
A szuszpeasió előállítását és az azt kővető homogenizáiást őz 1. példában leírt módot, végeztük. Homogenizál ásó paraméterek: IS00 bar, 1-7 ciklus. A nanoszuszpenziőt PCS módszerrel merjük.
A é. ábrán a PCS-átmérőt mutatjuk be a cikiusszám függve nyéken. Már körülbelül 3 ciklus után majdnem elértük a nanoszusspenziő legkisebb, 610 nm~es átmérőjét.
A nanoszuszpenziö befeoskendezhetősegének megítélésére Coniter-számlálóval meghatároztuk a sznszpenzió térfogategységére eső abszolút részecskeszámot (összehasonlítandó a 6k példával; .
X^jtéliáa hőK,g....22....9, .lzáta-üiáA£.á.áh.űáoeniÚá^^ őláUláétete.;. HMKP 22 9,ü %-os glicerin 2,5
Phosphoiipon 90 ö,5
Desztillált víz 100,0-lg
A sznszpenzió előállítását és az ezt kővető homogeni zál ást az 1. példában leírt módon végezzük, homcgenizálási paraméterek: 1500 bar, 1-10 ciklus. Az átlagos PCS átmérők feltüntetése a ciklusszám függvényében, as 5. ábrán azt mutatja, hogy 7 ciklus titán majdnem elértük a nanoszuszpenziö minimális átmérőjét, 700 nm-t . Az .1 ym-től több ym~ig terjedő tartományba eső részecskék csökkenését a cikiusszám függvényében a minták lézerdiffraktométerrei való vizsgálatával követtük. A kiértékelést a 9.9 %-os átmérőt a ciklusszám függvényében feltüntetve végeztük (6. ábra) itt is éppenűgy körülbelül 7 ciklus után értük el közelitöieg a nanoszuszpenziö minimális átmérőjét. A 39 %-os átmérő azt jelen*** » *-* *» ·>*'« ΦΦ Φ » • *· Φ * X X *♦* ♦ « φΛ-S »
Φ X * X « ti, hogy a részecskék 33 %-a kisebb ennél as értéknél (térfogat szerinti eloszlás, nem pedig szám szerinti eloszlás) .. Sz az átmérő érzékenyen mutatja a mikrométeren részecskék arányának csökkenését . 10 ciklus után itt is elérjük a határ diszperzitást< a részecskék 93 %-a kisebb mint 3,87 am, 100 %-a kisebb mint 5,23 am.
Az előállítás során, fellépő disspergálásí és őrlési viselkedés és an ezáltal elérhető részecskenagyság hasonló Tween SÖ- ná. 1 és ?nosp.hoIiponn.á 1.
A lézsrdiffraktométer csak viszonylagos eloszlásokat mutat be, A nanóezuszpenziő befecskendezbetőségének megítélésére ezért Coultér-számiélóval meghatároztuk a szuszpenzió térfogategységé re eső abszolút részecskeszámot (lásd. 0. példa) .
&..·......Példa nkK.é 5 2 $ %r.OS...nanpg^srpenziólán^előállrt^sa_Tween.....δΟρΟαΙι
A mlkrcíi<teres....;tartooányban,Ag.yg^rőszeeskéK^ránya...és_az lAtrayáná^^Mdcske.ná^ghatésőg....mggáMá.S.it.eéa
A iéterdiffraktóméter csak relatív eloszlásokat mutat meg. A nanoszuszpenziók befecskendezhetöségének megítélésére ezért C'oultér-számlálóval (Mnltisizer Ili meghatároztuk a 4. példában előállított nanoszuszpenzió térfogategységére eső abszolút részes skeszámot. A jellemzó paraméter a 5 gm-nsi nagyobb részecskék száma 1 gl nanoszuszpenzlóban. A ?. ábrán összehasonlítjuk az A nancszuszpenzió (9 % RJMKP 22, 0,3 % Tween 30, 16,7 % mannitol., víz 100 tömeg %~ig, 7. ábra A minta.) eredeti mintája 1 μ1-ében az 5 ym-nél nagyobb részecskék, számát az ugyanilyen részecskék számával parenterálís táplálásra szánt, ssíremulziőfcban (Lipof.undín 10 % ás Xntralipíd 20 %; 7. ábra LipolO és lntra.20}. Olyan mintaX φ-ί
X # φ
φφφ kát is megvizsgáltunk,. amelyekben. az 5' ym~nél nagyobb- részecskék számát egy centrifngáiási lépéssel csökkentettük. A. 3 nanoszuszpenziót 30 percig 1559 g, a C nenoszuszpensiót 35 percig 3055 g gyorsuláson centrifugáljuk (7. ábra: 5 és- C minta] .
A mikrométeréé tartományban levő részecskék száma az intravénás infúzió céljára engedélyezett emulzióknál (infúzió térfogat > /::: 5 0 0 ml p.d.] és az A nanoszuszpenz lónál (injekciós térfogat körülbelül 1-20 mii 2.9-3,3 mg/ml között van. Az 5 gm-nél nagyobb részecskék centrifugáiássai való célzott elválasztása azok számát a ú és 2 nanoszaszpenziökban többszörösen kisebbre csökkentheti, mint az emulziók értékei; 1,5 mg/ml-re (7. ábra; S és C minta, az A mintát 1559 g illetve 3050 g gyorsulásnál centrifugáitok 30 percig;.
Ö.,....bá./:2A
Mikrorészecskék. és .cnnosznsz^^ össcehascnUbása
A mikrorészecskék és a légárammal őrölt RMXP 22 hatóanyag (átmérő 3,54 ami teiitési oldhatóság Csm értékének meghatározását vízbe illetve 0,3 %-os Tveen/lfc, 7 %-os vizes mannát oldatba 7 napon keresztül való kiáramlással határoztuk meg. 7 nap után egy oidékonysági piatét értünk el. Mindkét közeg esetében azonos telítési oldhatóságot találtunk, ami kizárta a hatöanyaggai szembeni szoiub.ilizácíós hatásokat. A. Csn telítési oldhatóság meghatározása két RMXP 22 .nancszuszpenziőban (átmérő 300 nm és 300 nm;, diszperziós közegben (Tween 80/mannit oldat] történt a szilárd fázis lecentrífugálása után, A 8. ábrán szembeállítjuk a légárammal őrölt RMKP 22 mikrorészecskék (MP minta, átmérő 2,40 * »νν *
Φ*Χ Φ X *-Φφ» ym) és R.MKP 22 nanoszuszpenzió (MS minta S00 nrru NS minta 300 nm, átlagos átmérő SOO és 300 nm? telítési koncentrációját. A mikrorészecskék Csm telítési oldhatósága 1,57 mg/1 körül van és csak 3 napos kiáramlás után értető el. Sz azt jelenti, hogy a gyógyszerhatóanyag igen lassan oldódik. Nem volt jelentős különbség a két por telítési oldhatósága között. A nanoszuszpenzió telítési oldhatóságát hasonlóképpen az előállítás után 7 nappal vizsgáltuk meg, 3,29 mg/I és 3,52 mg/1 értékeket kaptunk, A teiitési oldhatóság növekedését a csökkenő részecskenagysággal leírja az Ostwald-Freundlion egyenlet, a mért értékek azonban nemcsak a felület puszta megnövekedésére vezethetők vissza.
c,.....3ciÁÍi
Nánosznszoenzlök oldődási Α0ΑθΙΚθ5300β····20;,Ατο£0§,ζοο5ΐ0ΰ}ο7ΐ ösgnréLuráAaiitya
A nanosznsz.penz.iő...a,iaprecgpttey
RMKP 22 5,0
Tween 8 0 Q,3
Mannit IS , 7
Desztillált víz 109,0-íg
A. részecskék feloldódását egy Goulter-számlálóval határozzuk meg. Néhány μ.1. részeoskeszuszpenziőnak a 100 ml-es mérőedénybe való bevitele után, oldható anyagnál három egymást kővetően megismételt mérés során a részecskék feloldódása következett be, a térfogati görbe az 1 méréstől a. 3-ig csökken.. A. feloldódás! folyamatok meggátfására, az ilyen típusú anyagoknál egy az anyaggal telizett nátrium-klorid oldatot alkalmazunk.
ü
Egy gyógyszerhatóanyaggal telített oldat előállítására a 0,9 %-os nátrium-klorid oldatot elegyítjük feleslegben alkalmazott. légárammal őrölt gyógyszerhatóanyaggal és rázással elérjük a mikrorészecskék telítési oldhatóságát. A telített gyógyszerhatóanyag oldatot szándékosan nem durva kristályos, hanem gycgyszerhatőanyag mikrorészecskékkei állítottuk elő, hogy az Ostwaiö-Freundlich egyenlet szerint a nagyobb telítesz koncentráció is hasson ezen a finom, szemcsés rendszeren keresztül a telítési, oldhatóság be áliífására.
Az RMK.P gyógyszerhatóanyag légárammal őrölt részecskéinek, azaz 3, 51 ym-es átmérőjű részecskéinek bevitele az: ezzel a gyógyszarbatőanyaggai telített. 0,9 %-os nátrium-klorid oldatba igy a körülbelül 10 perces mérési idén belül (három mérés ismétlés, egyenként 150 másodperces időtartammal, 100 másodperces szünetek után; semmilyen feloidodási j-elenséghez nem vezetett, a három egymás után kapott mérési görbe fedi egymást (5. ábra}, igy minta részecskéinek teljes térfogata az első mérés alatt 333' 000 amJ, a második mérés alatt 391 40G ytk és azután 101 500 azk i5. ábra. ,
A részecskék teljes térfogata a mérési ciklusok ideje alatt állandó maradt.
A nanoszuszpenzlő mérése, azaz a nanométeres nagyságú részecskéket tartalmazó szuszpenzio mérése, a gyógyszerhatóanyaggal telített 0,9 %-os nátrium-klórid oldat dacára a részecskék feloldódását mutatta a körülbelül 10 perces mérési időn beiül, a. részecskék 55 %-ának feloldásával. A nanoszuszpenzlő Couiter-számlálöval mért térfogateloszlása három egymást követő mérés során (a mérések kezdete a következő időpontokban; T«0 s,
T-4 5 0 s, T-iiOO s, egy mérés időtartama: 1.50 s} a kővetkező « χ- ·»*·* részecske összeértogatokat adja; az első mérés sorsa .121 000 μπν® a második mérés során 8 3 782 gm3 és a harmadik mérés során
038 gmk Í10, ábra) - A -csökkenő- felület a térfogat-eloszlási görbe alatt mutatja a nanoszuszpeszió feloldódását.
Egy minta részecskéi össztérfogatának csökkenése, amit egy Gouizer-számláló mérési ciklusának ideje alatt figyelhetünk meg, mutatja a nanorészecskék oldódási viselkedését a választott mérési közegben és mutatja a mikronizált részecskék állandó viselkedését, ugyanabban a mérési közegben.
.S..u™Sélda
Nanpszuszpenzwk.....hpsszujylyd__stabii.itása
AbagtuSdsbzln.
A. | 9 1 | RPIKP | ,·ΰ Vi < | 0,1 | 1 Tween 80, 11,7 | % mannit. desztillált viz |
10 ü | % - lg | |||||
B . | 9 1 | RNKP | 22. | 1 1 | Tween 8 0 , i ti, '7 1 | mannit, desztillált viz |
100: | % - lg | |||||
9 % | P.MRP | m / | 0,0 | % Phosphoiipon 9; | 3 %, desztillált víz 109 1 |
- lg
Az előállítást az 1. példában leírt módon végezzük, homogenizál ás i paraméterek: 1500 bar, 10 ciklus. Az elemzést PCS-sel {főátmérő; és lézerdif f rakó ©méterrel -(13- 1-os és 95 %-os átmérők végezzük.
A tárolt nanoszuszpenzlők. kCS átmérője és az ahhoz tartozó poliáiszpeszitás index a kővetkező:
A | sarzs | 74 0 | nm | 2,219 |
B | sarzs | 719 | nm | 2,2 32 |
C | sarzs | 235 | nm | 0,310 |
χ ** Λφ χ * ♦ Φ * Φ * ν Φ » « * χ X φφ * * » » * φ φ X φ φ * * * * ’
As átmérő és a poiidissperritási index nem mutatja a ré sseoskenagyság eloszlás jelentős változását a tárolási idő alatt Az A, 3 és C nanossrszpenziók 99 %-os íll. ábra; és 95 %-o.s (1.2. ábra; iezerdítiraktométeres átmérői is állandóak maradnak agy 2 hetes tárolási idő (oS; során az előállítás napján mért átmérőkkel (dő) összehasonlítva.
id.....ő.üiöa
Nanossu£zpsnzijSk j3^
ő.lAÍ.-..;i(iádŐuzidádÍ.á
Az A. törzsszuszpensiö összetétele;
% RNKP 22, 0,2 % Tween 80, 16,7 % mennie., desztillált viz
1.00 tömeg %-ig. Sterilizáláshoz az A törzssznszpenzlöt gyógyszerhatóanyag alkalmazási koncentrációjára és ezáltal I % (13.
ábra; A 1 ; 2; illetve 0,3¾ Öl. 3. ábra; A i ·· 0; ten Síd koncért ·· rációra hígítjuk desztillált vízzel. A sterilizálást aesokiávban végeztük megnövelt nyomatai gőzzel a Német Gyógyszerkönyv 10. kiadása szerint (15 perc, 121 aC, 21 bari . A részecskék vizsgálatát Couiter-számlál óval és FOS módszerrel végezzük.
A 13. ábra mutatja az A törzsszuszpenzzö (13. ábra; A. törzs sznszpenzíő) és az A laz és A 1---9 nanoszuszpenzíók Coulter-számiálőval kapott eredményeit sterilizálóm előtt (13. ábra: A l a 2/9, sterilizálás előtt; és sterilizálás után (13. ábra: Ala Őó, autoklávczva; . összehasoniíSásképpen feltüntetjük az 5 ym~ •cél nagyobb részecskék számát 10 1-rs lipoiundin 1 yi-ében (13.
ábra; 10 %-os lipoíudin) .
A PCS-adatok megadják az A törzsszuszpenziő részecskéinek fő átmérőjét, valamint az A 1 + 2 és A 1 + 9 nanoszuszpenziők fő át mérőjét antcklávozás után (14, ábra; A 1+ 2/+9 autoklávozva}.
Az 5 gm-nél nagyobb részecskék száma a nanoszuszpenziók hő mérsékleti terhelése és az ezáltal fellépő aggregátumképsööés következtében nő.. A két rész vízzel hígított A 1+2 nanoszusspen sióban a.z 5 nm-nél nagyobb részecskék száma a töményebb, nem sterilizált A törzsszuszpenziő értéke fölé emelkedett, azonban még minőig a zsíremeitick értéke alatt maradt. 9 rész vízzel velő hígítás a részetskekoncentráoa.ő csökkenése következtében olyan nagymértékben csökkenti két részecske keli izzójának valószínűségét, begy a részecskék számának jelentős növekedése a sterilizálás előtt és után már nem mutatható ki. Az: átmérők autokiávozás során 93 nm-rel illetve 31 nm-rel nőnek CA 1+2/ ,CA 1 + 3} , ami az Intravénás befecskendezhetőséget nem: beimlya colja (11. ábra} .
az .i.í..,....lk!U.őz.
danoszuszcenzidk .stabilitása sferr lizálásnál,.:.
vaggsa.;.ste.ri.jv,z.;ö,ás
Az A és 3 nanoszuszpenzzö összetétele;
^áianpszusznenziőc 2 % RMKF, 0,3 % Taeen 80', lé desztillált viz 103 tömeg %-ig.
S...büdáéizvszcer^lcb 3 % RMKF, 0,3 % Tmeen 80, IS desztillált viz 103 tömeg %-ig.
Az A és B nanoszuszpenziőkat egy kobalt-S0 forrással 2,5
Mrad (25 kdray} dózissal sterilizáljuk, A vizsgálatot öouiter~számlálóval (Multislzer 11) és RGS módszerrel végezzük.
mannát . 7 % mannát * *
Az 5 um--néi nagyobb részecskék számát az A és S nancszuszpenzié 1 gi-ében sterilizálás slőtt és sterilizálás után (15. ábra; Fs A, Fe 3 / Fs A, gamma -steriiizáiásf Fs S. gamma-sterilizálás) Coultsr-számlálóval határozzuk meg (15. ábra). összehasoniizásként a 10 %-os Lipofunoln és 20 %-os Intralipid reszecskeszámai szolgáltak;
176 és 22 525 részecske > 5 nm-nél 1 gl emulzióban.
A P€S módszerrel meghatározott részecskeátmérőt az A és 3 nanoszuszpenziőban sterilizálás előtt (AS A / FS Bi és sterilizálás után (AS A, gamma-sterilizálás, AS 3. gamma-steriiízálás) a. 16. ábrán mutatjuk be.
A. sterilizálás során kissé megnőtt az 5 nm-nél nagyobb részecskék. száma az A nanoszuszpenziónéi 520-ről 1222-re, a 3 nanoszuszpenzróná 1 50-rői 155-re, de a részecskeszámok sterilizálás után még mindig a zsiremulziő értékei alatt vannak. A 3CS átmérő az A nanoszuszpanziönái nem növekszik (303 nm sterilizálás; előtt, 229 sterilizálás után) a 3 nanoszuszpeηziónál kissé növekszik (306-ről 26 3 nanométerre) .. A részecskéétmérö parenteráiis zsiremuisióknál körülbelül 200-400 nm tartományban
11,.....téisa
.....ste.ril.ízálásnáó,,..a.„penzid,
RAKP-bői készített nanoszuszpenziőkat, melyeket különböze
Tween 80 koncentrációkkal stabilizáltunk. Alzl-gyel sterilizálunk és a részecskenövekedést iézerdiffraktomecerrei vizsgáljuk (17. ábra). A nanoszuszpenzlök összetétele a következő;
«♦** ♦ ··*
Α. 1,0 7 Tween, 0 7 BAK?, marmit 16.7 1
3. 0,30 % Tween, 0 % RPIKP, marmit 18,7 %
C. 0,18 % Tween, 0,0 7 RAK?, marmit 16,7 7
D. 0,0 3 % Tween, 0,3 % RMKP, marmi f 13,7 %
Mindegyik esetben a nanoszuszpenzíok desztillált vizet tar lármáznák 100 tömeg %-ig a C és D nanossuszpenziőkaz a 3 törzsszuszpenziőböi felhasználási koncentrációra velő hígítással állítjuk elő. A C n«nos2u.szpenzlónál hígítás, után Tween 80-at ada gólunk, hogy annak mennyiségét 0,10 7-ra állítsuk be,
A részecskenövekedés jellemző adatai a különböző Tween SO koncentrációjú naeoszuszpenziökban autoklavozás előtt és után Í17, á.bra: n, ak / ak) méri LD 03 1 ás oq 7 átmérők, A 8 nanoszuszpenzid adatai (17. ábra: B, 0,3 7 Tween 80 n.ak) a C és D szuszpenziók kiindulási értéke autoklávozás előtt >17. ábra),
Az 1 % Tween 80-at tartalmazó nanoszuszpsnziö autoklávozás után már makroszkopikusan látható aggregátumokat tartalmaz és ezért már nem vizsgáljuk lézered ffraktometerrsi. Meglepő miden nanoszuszpenziők stabilitása csökkenő fenzidkoncentráoiőval növekszik .
Ϊ.3.,......példa eoeot: Carbamazepin
Nátrium-karboni-metil-cellulóz 0,1
Desztillált edz 700,0 -ig
A nátrium-karboxi-metil-cellulózt vízben feloldjuk ás a po rított hatóanyagot aldörzsőljük vele egy dörzsosészeben. A keve réket üitrazerrax-bán 2 percig diszperzéimk. Est. a durva elő* X X ♦ ν-\ $
ί diszperziót azután 1500: bar~on és 5 ciklussal homogenizáljuk. A nanossuszpenzié adatai ; 435 nos nanométer átmérő
0,253 poiidíszperzitási index io.,^vtibu
7yílő....gs_.ütköz.teeéssei,.dísspexgág:ássai.....liet__.st.reans.....d,i,·
0.1 Itott.....tetrapajrmtarumznszpenziő
Alarreeeptg. Tetracain bázis 1,0 decit hm d 7 0 c,3
Oiutttio 753 2,2
Glicerin 35 % 2,5
Desztillált víz 100,0-lg
A tetracain bázist eldörzsöilük a Piuronic oldattal és ezt követően. 5QQ: bar nyomástfn és 5 ciklusban, átvezetjük a Míorotiu;. dizer I10-Y modellen itmuluidics Inc.}. Ezzel a ön.szpergálás módszerrel szintén nanoszuszpenziét kapunk.
A nanoszuszpenoió adatai: 373 nm nanométer átmérő
0,523 polidiszperzitási index ld,.....Sildé
100 rnt- női kesébe jrayl tárt pvai ei tóim topp.....tetracain aőálOédlldtilSlitm.
Aiaoreoeot: | Tetracain bázis 1,0 | |
Piuronic 75 3: | 2,2 | |
lesét hm S 7 5: | 0 , 3 | |
üliserin 35 % | 2 , u |
neszt illáit víz
100,0-ig
Az előállítást az 1. példában leírt módon hajtjuk végre, homogén!.zálás-i paraméterek: 1500 bar és 10 ciklus, A vizsgálatot
PCS módszerrel végezzük.
A nanossus-zpenzio adatai: 31 nm átmérő
0.483 poiidiszperzitás1 index
Ezzel a speciális recept összetétellel (a diszperz fázis kas koncentráclőja; 100 nm alatti részecskenagyságú nanoszuszpenzio-kát kapunk, amelyek alkalmas rendszerek célzott eljuttatásra, például a véredények endothelíáiis: sejtjeihez (a részecskéiéivé-bei itt pinocitőaisaal történik, ami 150 nm-néi kisebb részecskékre korlátozódik!.
10. példa
100 no-női erre .nn.rk:.hyj. u;hk.kuQ.....preőn. Izelop dOdédAAdkAtElAid
éiaoregect; | Erednizmion 1,0^ | |
kluronic FS8: | ||
Leolthln d 75 | 0,3 | |
Glicerin SS % | > ' | |
Desztillált váz | DOG,0-ig | |
Az előállítást | az 1, példában leírt | siódon hajtjuk végre |
homogenizáiás 1 paraméterek: ieoí) bar és 10 ciklust ,A vizsgálatot PCS módszerrel és iéterdtiraktométerrel (LD) hajtjuk végre.
A nanoszuszpenziő adatai: 397 nm átmérő
0,040 polidiszperzitási index 3,80 95 %-os átmérő (LD;
4,74 gm 99 %-os átmérő (LD;
♦ φ φ * φ
Χ«ΦΦ ΦΧ XX ΛΦΦ φ*
Hyn sgböí vagy két vagy szilárdak,
ΦΦ» ΦΦΧ
63.898/SZE
0ί zo ei oldható tiszta h sből állnak, re jellemezve, hegy a ható
Spalt homogenizátorban végrehajtott nagynyomású homogenlzálásnak vetiö olyan részecskék előállítására, amelyek fotónkorreládös sí
Ije 10 és 1000 nm között van, mimellett az S ^m a teljes populációban a Coulter számié
Ilyen
2, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a győg\ agy vizes folyadékba történő bevitel esetén a gyógyszerhordozó porainál
Claims (5)
- 3. Az 1.szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fő populáció és ÍÖOG rím,1ÖÖ és 8öö nm között és az eljárási paraméterek és a megválasztása esetén 40 és 10Ö nm között legyen.4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eiőállitá szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállítást skus, teisztntéákus és/Vágy természéfés ténzlóéfc tisztított Iscltin alkalmazásával végezzük.6. Az 5. igénypont szennti eljárás, adóját 1,0%-nál, előnyösen G,ő%~nál kise: jellemezve, hogy a tenzid bre állítjuk be.azzal jellemezve, hogy az izátor jelenlétében v« »♦ »» ΦΦ ♦·** « * φ φ « Φ » 4»« *«Φ »*»Φ Φ Φ φ«» Φ*7. Az 1., 5. vagy 8, igénypont szerinti el mzíd aíkalmazásávaí és egy vagy tő szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előáll työs va azzal jellemezve, hogy az előállítást sóval azzal jellemezve, hogy a viszonyított aránya 0,1-30 tói %, előnyösen 1-20 tömeg %,11. Az 1,-10, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerhordozőban vízben vagy vizes oldatban kevéssé oldható vagy oldhatatlan hatóanyagot vagy hatóanyagokat alk12, Az 1 -10. ígé ^yógyszerhordozóban szerves οι szenna eljárás, azzal jellemezve, hogy a oldható vagy oldtm^*^ gokat alkalmazunk.13. Az 1.-10 gyógyszerhordozó ví oldható vagy oldhataf bármelyike szerinti eljárás vizes oldatban és szerves oldószerben t vagy hatóanyagokat tartalmaz.14, Az 1.-10. í szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a jót vagy szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a15. Az 1.-14. ígér űl egy vagySo anyagot is ♦ X » Κ Φ Φ ΦΦ Φ * * :« κ » 4 « φ Φ Φ * « ΦΦΦ *ΦΧ ΦΧ* ΦΑ Φ Φ Φ ΦΦΦΦΧ X* ΦΦ ΦΦΦ ΦΧΦ18. Α 15. ί , azzal jet , etoxllezett mono- vagy etoxilezett zsírsavésztert, peliglicerin cukoralkohol zsírsavval vagy zsíra vagy szfsngohpídet, szterint, ezek ékét alkalmazzuk.IS, A 15-17. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a stabilizáló anyagként íojásleeitiní, szójalecitint vagy hidrögénezéá lécitím, ezek keverékét vagy egyik vagy mindkét ieoltin egy vagy több foszfohpld-komponenssel, koleszterinnel, koleszterin-palmitáttal, sztigmasztehnnei vagy más sztennnel képzett keverékét alkalmazzuk.19. .Az jellemezve, hogy a gyest alkalmazunk.
- 20. Az 1-18. Ígér jyszerhordozöban szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a alapreoepturára számolva 0,01-20, <•Ikalmazunk.21. A 19-20, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a töltésstabilízátorként dlcetíí-foszíátot feszfatidll-giioennl, telített vagy telítetlen zsírsavat, nátAum-kóiáföi, pepfizáfort vagy amihösáváf alkalmazunk.22. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerhordozó egy vagy több víszkozltásnövelő szert tertalmaz.23. A 22. r számolva 0,1-20, elő szerinti eljárás, azzal jeli lö szert alkalmazónk.♦ Φ ΦΧ XX XXφφ *Φ Φ Φ Φ Φ 9 Φ φ*X XΦ φ ΦΦ » Φ »Χ ΦΦ Φ Φ 9 ♦ΧΧΦΦ ΦΧ XX ΧΧΦ ΦΦΧ24. Á 22. vagy 23. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hagy viszkózltásnővelo szerként cellulóz-étert vagy -észter,! polMnlUzármazékof polivinll-alkoholt, alginátot, xantánt, pakliét, poüakrilátot, poloxamert vagy potoxamlnt alkalmazunk.25. A 22-24. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerhordozóban cukrot vagy oukoralkoholt, előnyösen glükózt, mannózl, trehalózt, mannitot vagy szorbitol alkalmazunk,26. A 22-26, Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy még töltéshordozót is tartalmaz.27. Áz 1-26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a részecskékét desztillált vízben vágy vizes kózegbéri vágy elektrolitot, riióriö- vágy tíiszacharidot, pollolt vagy ezek keverékét tartalmazó vizes közegben diszpergáijuk.28. A 27. nátriumkloridot, mannózl, glükózt, glicerint alkalmazunk.h azzal jellemezve, t, xilózt, mannkot szorbitol, xllltet vagy k Az 1-28. k >ármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a részecskéket liofilizáljok vagy
- 30. Az 1-29, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszérhördö^báh égy vágy több hatóanyagot álkáírilázónk..31. A 30, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy több hatóanyag esetén egy vagy több hatóanyagot egy másikban Vagy több másikban oldva (un. szilárd oldat) vagy diszpergálva (un. szilárd diszperzió), vagy azok felületén abszorbeálva vagy oldatként a részecskékben diszpergálva alkalmazunk.32. Az 1-28. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a részecskék nem vizes közegben diszpergálva alkalmazzuk, «*X » szerinti eljárás, azzal jellemezve íva alkalmazz134. A 33. Igénypont szennti eljárás, azzal jellemezve, begy a részecskéket folyékony olajos közegben, így ricinusolajban, földimogyoroolajban, olívaolajban, semleges olajban (bigíyöí 812), Szezámolajban, kúkóhcáöíájbán, gyápöbnágPI'ájbán, mandulaolajban, közepes szénlánoű friglioendben vagy más olajban díszpergálva alkalmazzuk.
- 4 44 XX4Κ** Χ*4 4X 4 *44» XX32.szehnti eljárás, azzal jellemezve, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mono-, dk e. SőtOsáne), viaszból, z'sifáikóhöiböl vág zsírálkohőí, olajsav-oleií-észterből, izopropil-mírlsztáfből, álló közeget alkalmazunk.vagy ezek37, A 33. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hosszú szénlánoű szerves molekulából vagy polimerből, folyékony, félszilárd vagy szilárd polietilénglikolból, poloxamerbol, poloxaminbél vagy ezek keverékéből álló közeget alkalmazónk.38. Az 1-37, igénypontok bármelyike szennti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszert vagy a győgyszerkeveréket porrá őröljük, egy diszpergálőszerben, előnyösen vízben vagy vizes közegben díszpergáljuk és ezután magasnyomású39, Gyógyszerhordoző, amelynek részecskéi tiszta 4~[N-(2~bidroxl-2~mefilρΓορί^-βΙβηοΙδηηΙηΚ^ό^^δζ-^,δ-δΙ^δίΙ^οίίόΙΙΜΜίχ-δ-ϋΒηίΙ-ρίβι^ίη; karbamazepin, tetrakain vagy prednízolon, amelyek fotonkorrelácíós spektroszkópiával meghatározott közepes átmérője 10-1000 nm közötti, mimellett a részecskék aránya 5 pm-nél nagyobb a teljes populációban, Coniter számlálóval megbatározott eloszlásra viszonyítva 0,1%-nál kisebb.Φ*Φ *« * ♦ * 9 4 * * * » Φ* β Φ Φ ♦ΦΦ ΦΦ* Φφφ alkalmas eljárás* ahol a nm, előnyösen WÖ és SÖÖ nm kö sok mellett 40 és 1ÖÖ nm közötti y a belső- vágy g$Igénypont szerinti gyóg ................“ Q2 áfönn , azzal jellemezve,0,1-30 tömeg %, előnyösen 1-20 tömeg %.bármelyike szerinti gyógyszerhordozó, amely42. A 39-41. 1 ivói á43. A 42. Iva a szerinti gyógyszerhordozó, ahol az aiaprecepfurára izéié anyag 0,001-20, előnyősén 0,01-5 iémegOL44. A 42. vagy a 43. Igénypont szerinti gyógyszerhordoző, ahol a stabilizáló anyag poloximer, poloxamin. etoxilezett mono- vagy díglioerid, etoxilezett lipid vagy ápold, etoxilezett zsíraikohoi vagy alklíenol, etoxilezett zsirsavészter, poliglicenn-éter vagy -észter, lecitin, cukor vagy cokoralkohoi zsírsavval vagy zsiraikohoílal képzett észtere vagy étere, foszfolipld vagy szOngoíipid, sztedn, ezek észtere vagy étere, véíéminf'ezen vegyületek keveréke.szelő anyag egyik lnnél, lecitin, ezek keveréke mindkét lecitin egy vagy több I, szfigmaszferinnel v szierinnel képzett46. A 39.-45. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerhordoző, ahol a részecskék desztillált vízben vagy vizes közegben vagy elektrolitot, mono- vagy óiszacbarldot, pótlóit vagy ezek keverékét tartalmazó vizes közegben vannak $*· Ji* »« vi** » «-·>«*» ** « O<X* K«« #** * φ ·» ♦«* $«»« «♦ Ü »** ΦΦ-Φ szerinti gyógyszer , masnitól, szorbltot xlh , amely vegy glicerint tartalmaz.A meghatalmazottNy Siisnfeájég'SgWym- y, : Í<: «.’ v:vsjSSax NísdssH·,:&S3 ϊ·ίχΝ^Α\2^§Α\·;\· <,>; iJX, 'ViíiOn. <V;! · j-xg^J n«s«; SÍ.&!n&eO:'.mesíí«í<.XiiΟ £•ί1 >'Α ίββ)Ν ίβ \1>,¾ ίδ áora » » «> * » > « « ♦ < « ί « ♦ * «»» ί * « * »<<< «»« ί » ί « ♦ * » »« < ♦ < ί» ‘wRészecskeátmérő ί «I a)........................................................................................Λ,............................................* * »4 4 » .4 4 } (. vbi cl· >4 ♦ » ♦444 »44 ♦« m444 4 44 »4 «»» 4 ‘<4X?PCS^terő |........S)Ciklussá w\.> » *> ♦ »»» « X » X X X ί χ ♦ H *xx » X X * xH X χχ,Χ, χ X < X * ♦ » XXX X x XXX6, «bra << X > « X X XXX * X x x ♦ <XX X ♦ X * ««» x xx* X ♦X i »X * X coΜΟ .ΜΟ átír;X X XX X X X » « κXX X < ♦ X « XXXXXXX ♦ X > χΧΧX *** ♦ X X X * »<X * X» kW 'látó Misin-HÜ ίΐ) r>H &♦♦ XX X X » X aro » » X X X » «♦ χχ» < X » ♦ XX» í »x« X ♦X » *e.* 44« »4 4 « 4X 4 4 4 < 44.444 ♦X «44X44 4 X4 » 4 44» 44 *49. ábra p 80 toAN ώGö) gVM* ί» ><G $ábraX <XX í X X x X XXX X X X X Ϊ ♦xxXXX ♦ > X > χχχX X*< X *X X ♦X *XXX ♦X <XXA sens aN βo
- 5í!β12, ábra » *44 « ♦X í 4 4 4 4 4 44444X χ X x 4 ♦ 444Í« ♦4 * í 44«9Λ ΚιΠ?.(SO íM ν*· arfíHSIL ábraIt X XX X X X X X XXX X «X X ♦ XXXX*x χ * X ♦XXX * XXXX íX X ♦ x ♦XXX ίλ!&0)Ν φΟ ίίί ί’ί' to toΝ tovΒ (,ίί ’ Γϊ ábra » » *» X .« Φ ί ί ΐ «« * *II * * «ΦΦ φ*ί Φ * ♦ « »Φ>» »«« « ίΦ * ί * ί <Φ »X * φφ fe A.aiiiij'Sterilhh’ás (5'<'4 ,*5 feÍlgjiíiiüs-Stériii'Jálás ‘ » f). « * * 4Ife 5ÖR * 4 < m 4»x x ' Ϊ * «♦4 í< 4 X i ; f '♦' * »4 €Μ » ' («ί* «« 4. » 4 < ΐ ί # »» ί « #
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4440337A DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1994-11-11 | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
PCT/EP1995/004401 WO1996014830A1 (de) | 1994-11-11 | 1995-11-09 | Pharmazeutische nanosuspensionen zur arzneistoffapplikation als systeme mit erhöhter sättigungslöslichkeit und lösungsgeschwindigkeit |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT77526A HUT77526A (hu) | 1998-05-28 |
HU228097B1 true HU228097B1 (en) | 2012-10-29 |
Family
ID=6533079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9702018A HU228097B1 (en) | 1994-11-11 | 1995-11-09 | Pharmaceutical nanosuspension for medicament administration as systems with increased saturation solubility and speed of dissolution |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5858410A (hu) |
EP (1) | EP0790821B1 (hu) |
JP (1) | JP3977418B2 (hu) |
KR (1) | KR100480447B1 (hu) |
CN (1) | CN1210018C (hu) |
AT (1) | ATE278387T1 (hu) |
AU (1) | AU714978B2 (hu) |
CA (1) | CA2205046C (hu) |
CZ (1) | CZ293253B6 (hu) |
DE (3) | DE4440337A1 (hu) |
EE (1) | EE9700217A (hu) |
ES (1) | ES2229242T3 (hu) |
FI (1) | FI119465B (hu) |
HU (1) | HU228097B1 (hu) |
MX (1) | MX9703399A (hu) |
NO (1) | NO323143B1 (hu) |
PL (1) | PL320085A1 (hu) |
SK (1) | SK284541B6 (hu) |
WO (1) | WO1996014830A1 (hu) |
Families Citing this family (210)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2213638C (en) * | 1995-02-24 | 2004-05-04 | Nanosystems L.L.C. | Aerosols containing nanoparticle dispersions |
US7255877B2 (en) * | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
GB9625589D0 (en) * | 1996-12-10 | 1997-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
JP3821407B2 (ja) * | 1997-06-26 | 2006-09-13 | 富士写真フイルム株式会社 | 感光性画像形成媒体塗布液の製造方法および熱現像感光材料 |
US6432986B2 (en) | 1997-07-21 | 2002-08-13 | Bruce H. Levin | Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches |
US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
US6045815A (en) * | 1997-08-15 | 2000-04-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral pimaricin as treatment of systemic infections |
US6844004B2 (en) * | 1997-08-15 | 2005-01-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Topical formulations of natamycin/pimaricin |
GB9718568D0 (en) | 1997-09-03 | 1997-11-05 | Chauvin Pharmaceuticals Limite | Compositions |
JP4272811B2 (ja) * | 1997-09-05 | 2009-06-03 | マルホ株式会社 | 関節内疾患治療用のナノカプセル製剤 |
CA2306883C (en) * | 1997-10-20 | 2007-11-27 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Fast-dissolving pharmaceutical composition comprising as-3201 |
JP2001526194A (ja) * | 1997-12-19 | 2001-12-18 | ターロ ファーマシューティカルズ ユーエスエイ インコーポレイテッド | 局所的カルバマゼピン製剤及び使用方法 |
US6287693B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
KR100628341B1 (ko) | 1998-03-30 | 2006-09-27 | 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 | 수-불용성 물질의 미소입자 조성물 및 이의 제조방법 |
US6337092B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-01-08 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
US7381423B2 (en) * | 1998-05-11 | 2008-06-03 | Ciba Specialty Chemicals Corp. | Use of nanodispersions in cosmetic end formulations |
AU764001B2 (en) * | 1998-05-29 | 2003-08-07 | Skyepharma Canada Inc. | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof |
CN1221249C (zh) * | 1998-08-19 | 2005-10-05 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 普鲁泊福的可注射水分散体 |
US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
AU6333499A (en) * | 1998-10-14 | 2000-05-01 | Cognis Deutschland Gmbh | Use of nanoscale sterols and sterol esters |
US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
AU767154B2 (en) | 1998-11-20 | 2003-10-30 | Skyepharma Canada Inc. | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
DE19856432A1 (de) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Basf Ag | Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen |
JP2002534370A (ja) | 1998-12-30 | 2002-10-15 | デクセル リミテッド | サイクロスポリンを送達するための分散可能な濃縮物 |
AU4563100A (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Pharmasol Gmbh | Medicament vehicle for the controlled administration of an active agent, produced from lipid matrix-medicament conjugates |
DE19932157A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln |
CN1174741C (zh) * | 1999-09-21 | 2004-11-10 | Rtp药品公司 | 生物活性物质的表面改性微粒组合物 |
US7732404B2 (en) * | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
US20040009229A1 (en) * | 2000-01-05 | 2004-01-15 | Unger Evan Charles | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
ATE432063T1 (de) * | 2000-03-23 | 2009-06-15 | Basf Catalysts Llc | Verfahren zur herstellung von physiologisch aktiven substanzen enthaltenden dispersionen unter anwendung von hochdruck und hochscherkraft |
US8404217B2 (en) * | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
USRE44145E1 (en) | 2000-07-07 | 2013-04-09 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties |
DE10036871A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
US6623765B1 (en) | 2000-08-01 | 2003-09-23 | University Of Florida, Research Foundation, Incorporated | Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs |
DE10043321B4 (de) * | 2000-08-24 | 2005-07-28 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung |
DE10053397A1 (de) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
CA2420597C (en) | 2000-08-31 | 2011-05-17 | Rtp Pharma Inc. | Milled particles |
DE10043509A1 (de) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Asta Medica Ag | Feste Peptidzubereitungen für die Inhalation und deren Herstellung |
US8586094B2 (en) * | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
US20040081627A1 (en) * | 2000-10-09 | 2004-04-29 | Jinks Phillip A | Medicinal aerosol formulations |
FR2817478A1 (fr) * | 2000-12-04 | 2002-06-07 | Oreal | Suspensions aqueuses de nanospheres de principes actifs lipophiles |
DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
US7193084B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
US7037528B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-05-02 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US9700866B2 (en) * | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
US20040022862A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-02-05 | Kipp James E. | Method for preparing small particles |
US6977085B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
US6951656B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
US20110301569A1 (en) | 2001-01-20 | 2011-12-08 | Gordon Wayne Dyer | Methods and apparatus for the CVCS |
FR2820320B1 (fr) * | 2001-02-02 | 2003-04-04 | Oreal | Suspension de nanospheres de principe actif lipophile stabilisee par des polymeres hydrodispersibles |
US8206738B2 (en) | 2001-05-01 | 2012-06-26 | Corium International, Inc. | Hydrogel compositions with an erodible backing member |
RU2286801C2 (ru) * | 2001-05-01 | 2006-11-10 | Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Российской Академии Наук | Двухфазные биоадгезионные композиции, абсорбирующие воду |
ATE438418T1 (de) * | 2001-05-01 | 2009-08-15 | Av Topchiev Inst Petrochemical | Hydrogel-zusammensetzungen |
US8840918B2 (en) | 2001-05-01 | 2014-09-23 | A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences | Hydrogel compositions for tooth whitening |
US20050215727A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-09-29 | Corium | Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use |
US20050113510A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-05-26 | Feldstein Mikhail M. | Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components |
US8541021B2 (en) | 2001-05-01 | 2013-09-24 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media |
WO2002089849A1 (en) * | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Corium International | Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent |
US6730319B2 (en) | 2001-06-06 | 2004-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions having depressed melting points |
GB0114532D0 (en) * | 2001-06-14 | 2001-08-08 | Jagotec Ag | Novel compositions |
EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
US7758890B2 (en) | 2001-06-23 | 2010-07-20 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
US7163700B2 (en) * | 2001-07-31 | 2007-01-16 | Capricorn Pharma, Inc. | Amorphous drug beads |
US20080305173A1 (en) * | 2001-07-31 | 2008-12-11 | Beuford Arlie Bogue | Amorphous drug beads |
MXPA04001071A (es) * | 2001-08-06 | 2004-05-20 | Astrazeneca Ab | Dispersion acuosa que comprende nanoparticulas estables de un activo insoluble en agua y un excipiente como trigliceridos de cadena media (mct). |
GB0119480D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Jagotec Ag | Novel compositions |
DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
BR0212833A (pt) * | 2001-09-26 | 2004-10-13 | Baxter Int | Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida |
US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
US7906102B2 (en) | 2001-10-03 | 2011-03-15 | Vanderbilt University | Ligands to radiation-induced molecules |
AU2002334939A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-22 | Eugene R. Cooper | Compositions having a combination of particles for immediate release and for controlled release |
IL160927A0 (en) * | 2001-10-15 | 2004-08-31 | Crititech Inc | Compositions and methods for delivery of poorly water soluble drugs and method of treatment |
US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
GB0127832D0 (en) * | 2001-11-20 | 2002-01-09 | Jagotec Ag | Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions |
US7763663B2 (en) * | 2001-12-19 | 2010-07-27 | University Of Massachusetts | Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof |
US20030129242A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-10 | Bosch H. William | Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer |
KR100422763B1 (ko) * | 2002-01-17 | 2004-03-12 | 주식회사 태평양 | 경피흡수 촉진 능력이 우수한 식물성 나노입자의 제조 및이를 함유하는 화장료 및 의약용 외용제 조성물 |
ES2309294T3 (es) | 2002-02-01 | 2008-12-16 | Pfizer Products Inc. | Formas de dosificacion farmaceutica de liberacion controlada de un inhibidor de la proteina de transferecncia de ester de colesterilo. |
US20030216315A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-11-20 | Duke University | Modulation of immune response by non-peptide binding stress response polypeptides |
US7501134B2 (en) * | 2002-02-20 | 2009-03-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules |
US20060280761A1 (en) * | 2002-03-11 | 2006-12-14 | Health Plus International, Inc. | Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia |
US6861066B2 (en) * | 2002-03-11 | 2005-03-01 | Health Plus International Inc. | Method for the delivery of a biologically active agent |
GB0216700D0 (en) * | 2002-07-18 | 2002-08-28 | Astrazeneca Ab | Process |
US7838034B2 (en) | 2002-07-30 | 2010-11-23 | Grunenthal Gmbh | Intravenous pharmaceutical form of administration |
DE10234784A1 (de) * | 2002-07-30 | 2004-02-19 | Günenthal GmbH | Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform |
CN101721697A (zh) | 2002-10-01 | 2010-06-09 | 诺华疫苗和诊断公司 | 抗癌及抗感染性疾病组合物及其使用方法 |
EP1556091A1 (en) * | 2002-10-04 | 2005-07-27 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
EP1569623B1 (en) * | 2002-12-13 | 2008-10-15 | Jagotec Ag | A topical nanoparticulate spironolactone formulation |
GB0230087D0 (en) * | 2002-12-24 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0230088D0 (en) * | 2002-12-24 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
KR20050095838A (ko) * | 2002-12-31 | 2005-10-04 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐 투여용 불용성 활성제를 갖는 약제학적 제형물 |
TW200503781A (en) * | 2002-12-31 | 2005-02-01 | Nektar Therapeutics | Aerosolizable pharmaceutical formulation for fungal infection therapy |
GB0302671D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
GB0302672D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
GB0302673D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
AU2004262507B2 (en) | 2003-03-04 | 2010-02-18 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
US7511079B2 (en) * | 2003-03-24 | 2009-03-31 | Baxter International Inc. | Methods and apparatuses for the comminution and stabilization of small particles |
JP2007501683A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-01 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 |
US20040247624A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Unger Evan Charles | Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility |
GB0314057D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
WO2004111033A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Astrazeneca Ab | 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator. |
GB0314261D0 (en) * | 2003-06-19 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
PE20050941A1 (es) * | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
WO2005070399A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Wyeth | Microemulsions for pharmaceutical compositions |
EP1713450B1 (en) | 2004-01-30 | 2021-10-06 | Corium, Inc. | Rapidly dissolving film for delivery of an active agent |
EP2468266A3 (en) * | 2004-04-22 | 2012-10-24 | AcuCort AB | Pharmaceutical compositions for acute glucocorticoid therapy |
US20080287456A1 (en) * | 2004-05-28 | 2008-11-20 | Imaginot Pty Ltd | Oral Therapeutic Compound Delivery System |
US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
US20060009469A1 (en) * | 2004-05-28 | 2006-01-12 | Leonore Witchey-Lakshmanan | Particulate-stabilized injectable pharmacutical compositions of posaconazole |
US20060160823A1 (en) * | 2004-05-28 | 2006-07-20 | Leonore Witchey-Lakshmanan | Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of Posaconazole |
MXPA06015220A (es) * | 2004-06-21 | 2007-12-13 | Nektar Therapeutics | Composiciones comprendiendo anfotericina b, metodos y sistemas. |
US8513204B2 (en) * | 2004-06-21 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems |
JP2008504097A (ja) * | 2004-07-01 | 2008-02-14 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | ナノ粒子を含有する医薬組成物の調製 |
KR20070048229A (ko) * | 2004-08-05 | 2007-05-08 | 코리움 인터네셔널, 인크. | 접착제 조성물 |
US20080171687A1 (en) * | 2004-09-16 | 2008-07-17 | Abraxis Bioscience, Inc. | Compositions And Methods For The Preparation And Administration Of Poorly Water Soluble Drugs |
WO2006073154A1 (ja) * | 2005-01-07 | 2006-07-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 医薬組成物及びその製造方法 |
ES2265262B1 (es) * | 2005-01-31 | 2008-03-01 | Activery Biotech, S.L.(Titular Al 50%) | Procedimiento para la obtencion de sistemas micro- y nanodispersos. |
CA2597716A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Elan Pharma International Limited | Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine |
DE102005011786A1 (de) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
EP1868574B1 (de) * | 2005-04-13 | 2010-01-06 | Abbott GmbH & Co. KG | Verfahren zur schonenden herstellung hochfeiner partikelsuspensionen und hochfeiner partikel sowie deren verwendung |
EP1874267A1 (en) * | 2005-04-13 | 2008-01-09 | Pfizer Products Inc. | Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of poorly soluble drugs comprising nanoparticles |
US20070042049A1 (en) * | 2005-06-03 | 2007-02-22 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate benidipine compositions |
MX2007015183A (es) * | 2005-06-14 | 2008-02-19 | Baxter Int | Formulaciones farmaceuticas para minimizar las interacciones farmaco-farmaco. |
US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
ATE520396T1 (de) * | 2005-06-29 | 2011-09-15 | Dsm Ip Assets Bv | Isoflavon-nanoteilchen und ihre verwendung |
KR20130079645A (ko) * | 2005-07-18 | 2013-07-10 | 유니버시티 오브 메사츄세츠 로웰 | 나노에멀젼 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 |
US20070031482A1 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Ceramoptec Industries, Ind. | PDT treatment method for cellulites and cosmetic use |
DE102005053862A1 (de) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Pharmasol Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel |
AU2006315177A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Baxter Healthcare S.A. | Compositions of lipoxygenase inhibitors |
AU2006317530B2 (en) * | 2005-11-28 | 2011-09-01 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
DK1959994T3 (en) | 2005-12-01 | 2017-12-04 | Univ Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
US20070190141A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Aaron Dely | Extended release opiate composition |
US20080166411A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-07-10 | Pfizer Inc | Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles |
WO2008054508A2 (en) * | 2006-04-13 | 2008-05-08 | Alza Corporation | Stable nanosized amorphous drug |
WO2008002485A2 (en) * | 2006-06-23 | 2008-01-03 | Alza Corporation | Increased amorphous stability of poorly water soluble drugs by nanosizing |
US20100068251A1 (en) * | 2006-10-10 | 2010-03-18 | Jina Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous Systems For The Preparation Of Lipid Based Pharmaceutical Compounds; Compositions, Methods, And Uses Thereof |
CA2669392C (en) | 2006-11-17 | 2016-05-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Nanocrystals for use in topical cosmetic formulations and method of production thereof |
SG177184A1 (en) | 2006-12-01 | 2012-01-30 | Anterios Inc | Amphiphilic entity nanoparticles |
BRPI0719732A2 (pt) * | 2006-12-01 | 2017-05-16 | Anterios Inc | nanopartículas de peptídeo e usos para as mesmas |
US20090152176A1 (en) * | 2006-12-23 | 2009-06-18 | Baxter International Inc. | Magnetic separation of fine particles from compositions |
DE102007001473A1 (de) | 2007-01-08 | 2008-07-10 | Andreas Lemke | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck |
KR100907877B1 (ko) * | 2007-03-15 | 2009-07-14 | 윤의식 | 금속 나노입자 콜로이드 용액 제조 방법 및 이를 이용한 금속 나노입자 분말 제조 방법 |
US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
CN103961315A (zh) | 2007-05-31 | 2014-08-06 | 安特里奥公司 | 核酸纳米粒子和其用途 |
US20110097410A1 (en) * | 2007-08-24 | 2011-04-28 | Berney Richard L | Formulations of px compounds |
CN101896165B (zh) | 2007-12-13 | 2013-07-17 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物 |
EP2095816A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-02 | Schlichthaar, Rainer, Dr. | Nanosuspension with antifungal medication to be administered via inhalation with improved impurity profile and safety |
HU230862B1 (hu) * | 2008-04-28 | 2018-10-29 | DARHOLDING Vagyonkezelő Kft | Berendezés és eljárás nanorészecskék folyamatos üzemű előállítására |
KR101621986B1 (ko) | 2008-05-15 | 2016-05-17 | 노파르티스 아게 | 플루오로퀴놀론의 폐 전달 |
US8609733B2 (en) * | 2008-05-19 | 2013-12-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Sensory-specific local anesthesia and prolonged duration local anesthesia |
WO2009142852A2 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Process for manufacturing flowable powder drug compositions |
US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
KR102080429B1 (ko) * | 2008-06-26 | 2020-02-21 | 안테리오스, 인코퍼레이티드 | 경피 운반 |
DE102008037025C5 (de) | 2008-08-08 | 2016-07-07 | Jesalis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform |
GB0818403D0 (en) * | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Univ Leuven Kath | Aqueous electrophoretic deposition |
EP2334845A2 (en) * | 2008-10-06 | 2011-06-22 | Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D | Functional layers of biomolecules and living cells, and a novel system to produce such |
US20110200525A1 (en) * | 2008-10-09 | 2011-08-18 | Patz Jr Edward F | Vhh antibody fragments for use in the detection and treatment of cancer |
US20110268775A1 (en) | 2009-01-06 | 2011-11-03 | Pharmanova, Inc. | Nanoparticle pharmaceutical formulations |
EP2387394B1 (en) | 2009-01-14 | 2018-05-02 | Corium International, Inc. | Transdermal administration of tamsulosin |
FR2945458B1 (fr) * | 2009-05-13 | 2011-06-17 | Sanofi Aventis | Homogeneisation haute pression avec une valve en nitrure de silicium |
US8299079B2 (en) | 2009-05-22 | 2012-10-30 | Kaufman Herbert E | Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia |
WO2010135731A1 (en) * | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Kaufman Herbert E | Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
ES2774391T3 (es) * | 2009-05-29 | 2020-07-20 | Pearl Therapeutics Inc | Composiciones, métodos y sistemas para la administración respiratoria de dos o más agentes activos |
AU2010260208B2 (en) | 2009-06-16 | 2014-11-13 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company | Dosage forms of apixaban |
US20110033545A1 (en) * | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Absize, Inc. | Topical pharmaceutical preparations having both a nanoparticle solution and a nanoparticle suspension and methods for the treatment of acute and chronic pain therewith |
US8518405B2 (en) | 2009-10-08 | 2013-08-27 | The University Of North Carolina At Charlotte | Tumor specific antibodies and uses therefor |
CN102770125B (zh) * | 2009-12-22 | 2015-02-11 | 利奥制药有限公司 | 钙泊三醇一水化合物纳米晶体 |
TWI438009B (zh) * | 2010-02-19 | 2014-05-21 | Teikoku Pharma Usa Inc | 紫杉烷前-乳劑調配物及其製造與使用之方法 |
CN102232932B (zh) * | 2010-04-27 | 2013-06-05 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 果胶-阿霉素轭合物的冻干制剂及制备方法 |
WO2011139899A2 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
WO2011151418A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Nanosusupension formulation comprising a polydimethylsiloxane hydrophobic phase |
SG10201510111PA (en) | 2010-12-14 | 2016-01-28 | Univ Singapore | Human monoclonal antibody with specificity for dengue virus serotype 1 e protein and uses thereof |
EP2583672A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-24 | PharmaSol GmbH | Nanocrystals and amorphous nanoparticles and method for production of the same by a low energy process |
GB201118181D0 (en) | 2011-10-21 | 2011-12-07 | Jagotec Ag | Pharmaceutical compositions |
US9452107B2 (en) | 2012-04-16 | 2016-09-27 | New Jersey Institute Of Technology | Systems and methods for superdisintegrant-based composite particles for dispersion and dissolution of agents |
PL223346B1 (pl) * | 2012-09-28 | 2016-10-31 | E K A D Innotech Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sposób i urządzenie do sterylizacji i homogenizacji produktów płynnych |
JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
RU2696582C2 (ru) | 2013-03-15 | 2019-08-05 | Перл Терапьютикс, Инк. | Способы и системы кондиционирования дисперсных кристаллических материалов |
MX2015016058A (es) | 2013-05-22 | 2016-12-20 | Pearl Therapeutics Inc | Composiciones, metodos y sistemas para el suministro por via respiratoria de tres o mas agentes activos. |
TWI691341B (zh) * | 2013-11-08 | 2020-04-21 | 日商活效製藥股份有限公司 | 含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子之水性懸濁液劑 |
WO2015183346A2 (en) | 2014-01-31 | 2015-12-03 | Washington University | Imaging and treatment of pathophysiologic conditions by cerenkov radiation |
US9974870B2 (en) | 2014-06-09 | 2018-05-22 | Washington University | Compositions and methods for treatment and imaging using nanoparticles |
CA2956161A1 (en) | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions related to antibody fragments that bind to tumor-associated glycoprotein 72 (tag-72) |
EP3172222A4 (en) | 2014-07-24 | 2018-03-21 | Washington University | Compositions targeting radiation-induced molecules and methods of use thereof |
JP2017531011A (ja) | 2014-10-16 | 2017-10-19 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | 麻酔のための新規の方法、化合物および組成物 |
US10092553B2 (en) * | 2016-04-13 | 2018-10-09 | Nortic Holdings Inc. | Stable nimodipine parenteral formulation |
JP2019511522A (ja) * | 2016-04-13 | 2019-04-25 | ノーティック ホールディングス インコーポレイテッド | 安定なニモジピン非経口製剤 |
AU2017360346B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-11-23 | Eirion Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery of large agents |
WO2018129555A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods and compositions for treatment of non-alcoholic steatohepatitis |
US11096949B2 (en) | 2017-05-30 | 2021-08-24 | Rhoshan Pharmaceuticals, Inc. | In-vial deposition of a stable, sterile and crystalline O-acetyl salicylic acid |
WO2020121006A2 (en) | 2018-10-19 | 2020-06-18 | Innostudio Inc. | Method and apparatus to produce nanoparticles in an ostwald ripening flow device with tubes of variable path length |
US10973798B2 (en) * | 2018-12-23 | 2021-04-13 | SRM Institute of Science and Technology | Dispersion of formononetin solid lipid nanoparticles and process for its preparation |
US11788091B2 (en) | 2019-08-21 | 2023-10-17 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for diagnosing and treating prostate cancer based on long noncoding RNA overlapping the LCK gene that regulates prostate cancer cell growth |
EP3884930A1 (en) | 2020-03-23 | 2021-09-29 | Bayer AG | Nano-dry-melting |
IL309888A (en) | 2021-07-09 | 2024-03-01 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Aerosol drug delivery compounds, methods and systems |
WO2023119093A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Astrazeneca Ab | Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery |
CN114099441A (zh) * | 2021-12-22 | 2022-03-01 | 金河牧星(重庆)生物科技有限公司 | 一种盐酸金霉素干混悬剂及其制备方法和应用 |
WO2023212191A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Combination of albuterol and budesonide for the treatment of asthma |
CN116270453B (zh) * | 2023-04-11 | 2024-03-12 | 江苏知原药业股份有限公司 | 一种联苯苄唑溶液剂及其制备工艺 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60150221A (ja) * | 1984-01-14 | 1985-08-07 | Sanee Denki Kk | 磁気ヘツド |
JPS60258110A (ja) * | 1984-06-05 | 1985-12-20 | Daigo Eiyou Kagaku Kk | 静脈注射可能なプロゲステロン乳化注射液 |
JPH0774145B2 (ja) * | 1986-12-15 | 1995-08-09 | 株式会社資生堂 | 結晶性薬物含有乳化組成物 |
HU205861B (en) * | 1986-12-19 | 1992-07-28 | Sandoz Ag | Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material |
US4879308A (en) * | 1987-08-11 | 1989-11-07 | Lyphomed, Inc. | Aqueous nitroglycerin injection and manufacturing process |
KR900004323A (ko) * | 1988-09-29 | 1990-04-12 | 후쿠하라 요시하루 | 유화 조성물 |
DE68909057T2 (de) * | 1988-12-20 | 1994-03-24 | Medicontrol Corp | Durch hitze dehydratisierte emulsionen. |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
DE4140195C2 (de) * | 1991-12-05 | 1994-10-27 | Alfatec Pharma Gmbh | Pharmazeutisch applizierbares Nanosol und Verfahren zu seiner Herstellung |
IL101387A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-30 | Pharmos Ltd | Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets |
DE4217842A1 (de) * | 1992-05-29 | 1993-12-02 | Dietl Hans | Calciumantagonisten enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen und intrakoronaren Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPH06126143A (ja) * | 1992-10-14 | 1994-05-10 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 凝集体含有液状混合物の分散方法 |
NZ248813A (en) * | 1992-11-25 | 1995-06-27 | Eastman Kodak Co | Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances |
GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
CA2091152C (en) * | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
-
1994
- 1994-11-11 DE DE4440337A patent/DE4440337A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-11-09 WO PCT/EP1995/004401 patent/WO1996014830A1/de active IP Right Grant
- 1995-11-09 AU AU39827/95A patent/AU714978B2/en not_active Expired
- 1995-11-09 ES ES95938439T patent/ES2229242T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 AT AT95938439T patent/ATE278387T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 EP EP95938439A patent/EP0790821B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 CN CNB951973010A patent/CN1210018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 US US08/836,305 patent/US5858410A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 CZ CZ19971426A patent/CZ293253B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 SK SK584-97A patent/SK284541B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 EE EE9700217A patent/EE9700217A/xx unknown
- 1995-11-09 KR KR1019970703160A patent/KR100480447B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 JP JP51571196A patent/JP3977418B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 PL PL95320085A patent/PL320085A1/xx unknown
- 1995-11-09 DE DE19581305T patent/DE19581305D2/de not_active Ceased
- 1995-11-09 HU HU9702018A patent/HU228097B1/hu unknown
- 1995-11-09 CA CA002205046A patent/CA2205046C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 DE DE59510954T patent/DE59510954D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-09 FI FI971986A patent/FI119465B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-05-09 NO NO19972142A patent/NO323143B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-09 MX MX9703399A patent/MX9703399A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ142697A3 (en) | 1997-10-15 |
MX9703399A (es) | 1998-07-31 |
KR970706795A (ko) | 1997-12-01 |
ES2229242T3 (es) | 2005-04-16 |
FI971986A (fi) | 1997-07-08 |
HUT77526A (hu) | 1998-05-28 |
EE9700217A (et) | 1998-02-16 |
FI971986A0 (fi) | 1997-05-09 |
DE59510954D1 (de) | 2004-11-11 |
CN1210018C (zh) | 2005-07-13 |
EP0790821A1 (de) | 1997-08-27 |
DE4440337A1 (de) | 1996-05-15 |
AU714978B2 (en) | 2000-01-13 |
WO1996014830A1 (de) | 1996-05-23 |
CA2205046C (en) | 2002-05-14 |
JPH10508614A (ja) | 1998-08-25 |
NO323143B1 (no) | 2007-01-08 |
DE19581305D2 (de) | 1998-11-05 |
SK284541B6 (sk) | 2005-06-02 |
US5858410A (en) | 1999-01-12 |
CA2205046A1 (en) | 1996-05-23 |
NO972142D0 (no) | 1997-05-09 |
JP3977418B2 (ja) | 2007-09-19 |
NO972142L (no) | 1997-06-26 |
PL320085A1 (en) | 1997-09-15 |
SK58497A3 (en) | 1997-11-05 |
CZ293253B6 (cs) | 2004-03-17 |
ATE278387T1 (de) | 2004-10-15 |
CN1172428A (zh) | 1998-02-04 |
KR100480447B1 (ko) | 2005-09-20 |
EP0790821B1 (de) | 2004-10-06 |
FI119465B (fi) | 2008-11-28 |
AU3982795A (en) | 1996-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU228097B1 (en) | Pharmaceutical nanosuspension for medicament administration as systems with increased saturation solubility and speed of dissolution | |
Yadav et al. | Nanosuspension: A promising drug delivery system | |
Geetha et al. | Various techniques for preparation of nanosuspension-a review | |
CA2604770C (en) | Method for carefully producing ultrafine particle suspensions and ultrafine particles and use thereof | |
Qushawy et al. | Solid lipid nanoparticles (SLNs) as nano drug delivery carriers: Preparation, characterization and application | |
Khandbahale | A review-Nanosuspension technology in drug delivery system | |
Paun et al. | Nanosuspension: An emerging trend for bioavailability enhancement of poorly soluble drugs | |
Azimullah et al. | Nanosuspensions as a promising approach to enhance bioavailability of poorly soluble drugs: An update | |
Pawar et al. | Nanosuspension technologies for delivery of drugs | |
Guan et al. | The technology for improving stability of nanosuspensions in drug delivery | |
Purohit et al. | Nanocrystals: a deep insight into formulation aspects, stabilization strategies, and biomedical applications | |
Kulkarni et al. | A novel approach towards nanosuspension | |
Verma et al. | Solid nanosuspensions: the emerging technology and pharmaceutical applications as nanomedicine | |
Abdulbaqi et al. | Nanosuspension as an innovative nanotechnology trend drug delivery system: A review | |
Nithya et al. | Development and characterization of reverse micelle based pluronic lecithin organogel containing imatinib mesylate | |
Khurana et al. | Nanostructured lipid carriers and their application in drug delivery | |
Bhattacharjee et al. | A technical review: solid-lipid nanoparticle (SLN), their characteristics and their preparation | |
Quadri et al. | Review on polyherbal nanosuspension and approaches to enhance solubility of drugs | |
Wanjare et al. | Nanosuspension: A Promising Approach to Improve Solubility, Dissolution Rate and Bioavailability of Poorly Soluble Drug. | |
Mittal et al. | Nanosuspension: Newer approach for drug delivery system | |
Tejas et al. | REVIEW ON NANOSUSPENSION IN DRUG DELIVERY | |
Kaushik et al. | Nanostructured Lipids as a Bioactive Compound Carrier | |
Tom et al. | Solid Lipid Nanoparticles-A Breakthrough In Novel Drug Delivery System | |
Ghadge et al. | Nanocrystals in Drug Delivery–A Review | |
Sharma et al. | A REVIEW ON NANOSUSPENSIONS: A NOVEL APPROACH TO ENHANCE SOLUBILITY OF DRUGS |