JP2007501683A - γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体を、γ線照射により滅菌する方法、および得られる薬学的組成物に関する。
Description
発明の技術分野
本発明は、γ線照射による1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体の滅菌法、およびそのような滅菌分散体を含有する組成物に関する。この1種または複数のナノ粒子活性物質は、有効平均粒径約2μm未満を有する。この滅菌分散体は、優れた化学的および物理的安定性、均質性ならびに均一性を示す。
本発明は、γ線照射による1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体の滅菌法、およびそのような滅菌分散体を含有する組成物に関する。この1種または複数のナノ粒子活性物質は、有効平均粒径約2μm未満を有する。この滅菌分散体は、優れた化学的および物理的安定性、均質性ならびに均一性を示す。
発明の背景
A.γ線照射に関する背景
γ線照射を製品に照射することは、医薬品を滅菌するひとつの方法である。γ線照射は、高い総線量で与えられる場合、ウイルスおよび細菌を破壊する点で有効である。放射線滅菌は、エチレンオキシド滅菌のような他の滅菌法とは異なり、温度、圧力、真空または湿度を制御する必要がなく、高い浸透能および瞬時の作用という利点がある。
A.γ線照射に関する背景
γ線照射を製品に照射することは、医薬品を滅菌するひとつの方法である。γ線照射は、高い総線量で与えられる場合、ウイルスおよび細菌を破壊する点で有効である。放射線滅菌は、エチレンオキシド滅菌のような他の滅菌法とは異なり、温度、圧力、真空または湿度を制御する必要がなく、高い浸透能および瞬時の作用という利点がある。
米国特許第4,330,626号は、タチナタマメからウレアーゼを調製するプロセスを説明している。この方法の一部として、これらのマメは、微生物の夾雑を低下するために照射される。タチナタマメ種子の任意のサイズ低下前に、マメの放射線照射が行われる。これは、粒径低下後のマメの照射によりウレアーゼ活性が喪失されるという理由で行われる。
米国特許第6,066,292号は、γ線照射以外の技術による懸濁剤を含む薬剤の滅菌を説明している。γ線照射は、おおむね本発明の背景で考察されている。
B.ナノ粒子活性物質組成物に関する背景
ナノ粒子の組成物は、最初に米国特許第5,145,684号(「'684特許」)において説明されており、これは、表面安定剤がそれらの表面に会合または吸着された難溶性活性物質からなる粒子である。'684特許は、そのようなナノ粒子の組成物を作成する方法も説明している。ナノ粒子の組成物は、粒径の減少、およびその結果としての表面積の増加により、組成物は投与後迅速に溶解されかつ吸収されるので、望ましい。'684特許は、ナノ粒子の組成物のγ線照射による滅菌は開示も示唆もしていない。
ナノ粒子の組成物は、最初に米国特許第5,145,684号(「'684特許」)において説明されており、これは、表面安定剤がそれらの表面に会合または吸着された難溶性活性物質からなる粒子である。'684特許は、そのようなナノ粒子の組成物を作成する方法も説明している。ナノ粒子の組成物は、粒径の減少、およびその結果としての表面積の増加により、組成物は投与後迅速に溶解されかつ吸収されるので、望ましい。'684特許は、ナノ粒子の組成物のγ線照射による滅菌は開示も示唆もしていない。
ナノ粒子の組成物の作成法は、例えば米国特許第5,518,187号および同第5,862,999号は共に「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,718,388号の「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；および、米国特許第5,510,118号の「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に説明されている。
ナノ粒子の組成物は、例えば、米国特許第5,298,262号の「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」；同第5,302,401号の「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」；同第5,318,767号の「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」；同第5,326,552号の「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」；同第5,328,404号の「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」；同第5,336,507号の「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」；同第5,340,564号の「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」；同第5,346,702号の「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」；同第5,349,957号の「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic- Dextran Particles」；同第5,352,459号の「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」；同第5,399,363号および同第5,494,683号のどちら共「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」；同第5,401,492号の「Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」；同第5,429,824号の「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」；同第5,447,710号の「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」；同第5,451,393号の「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」；同第5,466,440号の「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」；同第5,470,583号の「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」；同第5,472,683号の「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；同第5,500,204号の「Naonoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；同第5,518,738号の「Nanoparticulate NSAID Formulations」；同第5,521,218号の「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」；同第5,525,328号の「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；同第5,543,133号の「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」；同第5,552,160号の「Surface Modified NASAID Nanoparticles」；同第5,560,931号の「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」；同第5,565,188号の「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」；同第5,569,448号の「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」；同第5,571,536号の「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」；同第5,573,749号の「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；同第5,573,750号の「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」；同第5,573,783号の「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」；同第5,580,579号の「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」；同第5,585,108号の「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」；同第5,587,143号の「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」；同第5,591,456号の「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」；同第5,593,657号の「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」；同第5,622,938号の「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」；同第5,628,981号の「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」；同第5,643,552号の「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；同第5,718,388号の「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；同第5,718,919号の「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」；同第5,747,001号の「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」；同第5,834,025号の「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」；同第6,045,829号の「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」；同第6,068,858号の「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」；同第6,153,225号の「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」；同第6,165,506号の「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」；同第6,221,400号の「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」；同第6,264,922号の「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」；同第6,267,989号の「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」；同第6,270,806号の「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」；同第6,316,029号の「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」；同第6,375,986号の「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」；同第6,428,814号の「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」；同第6,431,478号の「Small Scale Mill」；および、同第6,432,381号の「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」にも説明されており、これらは全て具体的に本明細書に参照として組入れられている。加えて、2002年1月31日に公開された米国特許出願第20020012675 A1号の「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」は、ナノ粒子の組成物を説明し、これは具体的に本明細書に参照として組入れられている。
例えば、米国特許第4,783,484号の「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」；同第4,826,689号の「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds」；同第4,997,454号の「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」；同第5,741,522号の「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」；および、同第5,776,496号の「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」は、非晶質小型粒子組成物を説明している。これらの参考文献はいずれも、ナノ粒子活性物質組成物のγ線照射を開示していない。
C.ナノ粒子活性物質組成物の滅菌に関する背景
薬学的製品を滅菌する通常に使用される方法は、加熱滅菌、濾過滅菌、およびエチレンオキシド曝露の3種類がある。
薬学的製品を滅菌する通常に使用される方法は、加熱滅菌、濾過滅菌、およびエチレンオキシド曝露の3種類がある。
1.ナノ粒子活性物質組成物の加熱滅菌
ナノ粒子活性物質組成物の加熱滅菌時に遭遇することがある問題点のひとつは、成分の活性物質粒子の可溶化およびその後の再結晶である。このプロセスは、活性物質粒子のサイズ分布の増加を生じる。ナノ粒子活性物質製剤が滅菌温度(一般に約121℃)よりも低い曇点を有する表面改質剤を含有する場合、この表面改質剤は、ナノ粒子活性物質表面から脱着または解離され、かつ滅菌温度でまたはそれ以下で溶液から沈殿する。従って一部のナノ粒子活性物質製剤は、加熱滅菌プロセス時に高温に曝された後、粒子の凝集も示す。
ナノ粒子活性物質組成物の加熱滅菌時に遭遇することがある問題点のひとつは、成分の活性物質粒子の可溶化およびその後の再結晶である。このプロセスは、活性物質粒子のサイズ分布の増加を生じる。ナノ粒子活性物質製剤が滅菌温度(一般に約121℃)よりも低い曇点を有する表面改質剤を含有する場合、この表面改質剤は、ナノ粒子活性物質表面から脱着または解離され、かつ滅菌温度でまたはそれ以下で溶液から沈殿する。従って一部のナノ粒子活性物質製剤は、加熱滅菌プロセス時に高温に曝された後、粒子の凝集も示す。
ナノ粒子活性物質調製物の結晶成長および粒子凝集は、いくつかの理由で非常に望ましくない。特に注射用製剤が調製される場合に、ナノ粒子活性物質組成物中の大きい結晶の存在は望ましくない副作用を生じることがある。注射用製剤は250nmを超えない有効平均粒径を有することが好ましいので、これは粒子凝集についてもあてはまる。粒子凝集および再結晶により形成された大型粒子は、血流を妨害し、肺塞栓症および死亡を引き起こす。
加えて注射用および経口の両製剤についても、大型結晶が存在し、その結果の粒径が変動し、および／または粒子凝集することは、投与された活性物質の薬物動態プロファイルを変更し得る。経口製剤に関して、比較的小さい粒子は、比較的大きい凝集物または比較的大きい結晶粒子よりも、より迅速に溶解するので、大きい結晶または凝集物の存在は、可変性のバイオアベイラビリティをもたらす。より迅速な溶解速度は、より大きいバイオアベイラビリティに関連し、かつより遅い溶解は、より低いバイオアベイラビリティに関連している。これは、バイオアベイラビリティは、投与された薬物の表面積に比例し、その結果バイオアベイラビリティは分散された物質の粒径の低下と共に増大するためである(米国特許第5,662,833号参照)。
広範に変動する粒径を有する組成物により、バイオアベイラビリティは、高度に可変性でありかつ一貫性がなく、用量設定が困難になる。更にそのような結晶成長および粒子凝集は制御不可能でありかつ予測不可能であるので、ナノ粒子の組成物の品質は一貫しない。静脈内注射された粒子製剤に関して、大型の結晶および凝集物の存在は、先に説明された塞栓作用に加え、より大きい粒子の、マクロファージ細胞による肝臓または脾臓への輸送、ならびに代謝を引き起こす、免疫系の応答を誘導し得る。
加熱時のナノ粒子活性物質組成物の凝集は、表面安定剤の曇点を上回る温度での表面安定剤の沈殿に直接関連している。この点で、結合した表面安定剤分子は、ナノ粒子から解離し、沈殿し、保護されないナノ粒子を残存する可能性がある。保護されないナノ粒子は次に、粒子クラスターに凝集する。
先行技術において、曇点改質剤または結晶成長改質剤のナノ粒子活性物質組成物への添加および表面安定剤の精製を含むいくつかの方法が、加熱滅菌後の結晶成長および粒子凝集の防止のために示唆されている。例えば米国特許第5,298,262号は、ナノ粒子活性物質組成物におけるアニオン性またはカチオン性の曇点改質剤の使用を説明し、ならびに米国特許第5,346,702号は、非イオン性表面安定剤および非イオン性曇点改質剤を有するナノ粒子活性物質組成物を説明している。曇点改質剤は、生じる粒子凝集が少ない、ナノ粒子活性物質組成物の加熱滅菌を可能にする。米国特許第5,470,583号は、非イオン性表面安定剤および帯電したリン脂質を曇点改質剤として有するナノ粒子活性物質組成物を説明している。
先行技術は、結晶成長改質剤を添加することにより、ナノ粒子活性物質組成物中の結晶成長を制限する方法も説明している(米国特許第5,662,883号および同第5,665,331号参照)。加えて米国特許第5,302,401号は、ポリビニルピロリドン(PVP)を表面安定剤としておよびショ糖を凍結防止剤として有するナノ粒子活性物質組成物を説明している(このナノ粒子は凍結乾燥することができる)。これらの組成物は、凍結乾燥後、最小の粒子凝集を示す。
これらの様々な先行技術の方法の全てが、ナノ粒子活性物質組成物の結晶成長および粒子凝集を阻害または防止するために、これらはナノ粒子活性物質製剤に添加される追加物質が必要であるという、ひとつの共通の特徴を共有している。このような物質の添加は、特に注射用製剤に関して有害作用を誘導することがあるので、不利益であることがある。従ってこれは、薬学的組成物中のこのような物質の有用性を最小化する。加えて、安定した組成物を得るための追加物質の必要要件は、製造コストの増加である。
本発明以前に公知の滅菌時のナノ粒子活性物質組成物の粒子凝集または結晶成長を制限する別の方法は、精製された表面安定剤の使用であった。米国特許第5,352,459号は、精製された表面安定剤(不純物15％未満を有する)および曇点改質剤を有するナノ粒子活性物質組成物を説明している。表面安定剤の精製は、高価であり時間がかかるので、安定したナノ粒子活性物質組成物の製造のためにこのような安定剤が必要な組成物の製造コストは著しく上昇する。
2.濾過滅菌
濾過は、メンブレンフィルター孔径が約0.2μm(200nm)またはそれ以下の場合に、均質な溶液を滅菌する有効な方法であり、その理由は、0.2μmフィルターは、本質的に全ての細菌を除去するのに十分であるからである。濾過滅菌は、通常のμmサイズの薬物粒子の懸濁液を滅菌するためには使用されず、その理由は、この薬物物質粒子は、このメンブレン孔を通過するには余りにも大きいからである。原則として0.2μmの濾過は、ナノ粒子活性物質組成物の滅菌に使用することができる。しかしナノ粒子活性物質組成物はサイズ幅を有するので、平均粒径200nmを有する典型的ナノ粒子活性物質組成物の粒子の多くは、200nmよりも大きいサイズを有することがある。このような比較的大きい粒子は、滅菌フィルターを詰まらせる傾向がある。従って、非常に小さい平均粒径を有するナノ粒子活性物質組成物のみが、濾過滅菌することができる。
濾過は、メンブレンフィルター孔径が約0.2μm(200nm)またはそれ以下の場合に、均質な溶液を滅菌する有効な方法であり、その理由は、0.2μmフィルターは、本質的に全ての細菌を除去するのに十分であるからである。濾過滅菌は、通常のμmサイズの薬物粒子の懸濁液を滅菌するためには使用されず、その理由は、この薬物物質粒子は、このメンブレン孔を通過するには余りにも大きいからである。原則として0.2μmの濾過は、ナノ粒子活性物質組成物の滅菌に使用することができる。しかしナノ粒子活性物質組成物はサイズ幅を有するので、平均粒径200nmを有する典型的ナノ粒子活性物質組成物の粒子の多くは、200nmよりも大きいサイズを有することがある。このような比較的大きい粒子は、滅菌フィルターを詰まらせる傾向がある。従って、非常に小さい平均粒径を有するナノ粒子活性物質組成物のみが、濾過滅菌することができる。
3.エチレンオキシド法
エチレンオキシド法は、製品または成分が熱に不安定であるような懸濁液/分散体製品のために広範に使用される滅菌法である。現在市販されている製品のほとんどは、この技術を利用し、これにより個々の成分がこの方法を用いて滅菌され、その後一緒に無菌的に処理または集合される。しかしこの技術は、製品からの残存するエチレンオキシドを除去することを必要とし、これには時間がかかり、かつ困難なプロセスであり、残留エチレンオキシドの最終薬品への夾雑の可能性がある。
エチレンオキシド法は、製品または成分が熱に不安定であるような懸濁液/分散体製品のために広範に使用される滅菌法である。現在市販されている製品のほとんどは、この技術を利用し、これにより個々の成分がこの方法を用いて滅菌され、その後一緒に無菌的に処理または集合される。しかしこの技術は、製品からの残存するエチレンオキシドを除去することを必要とし、これには時間がかかり、かつ困難なプロセスであり、残留エチレンオキシドの最終薬品への夾雑の可能性がある。
当技術分野において、ナノ粒子活性物質組成物を滅菌する追加の方法の必要性が依然存在している。本発明はこの必要性を満足するものである。
発明の概要
本発明は、γ線照射による最終の滅菌を含むので、1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体をうまく滅菌することができるという驚くべき発見に関する。滅菌後、この分散体中に存在する活性物質のナノ粒子の粒径は、当初のナノ粒子活性物質粒径と実質的に類似している。
本発明は、γ線照射による最終の滅菌を含むので、1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体をうまく滅菌することができるという驚くべき発見に関する。滅菌後、この分散体中に存在する活性物質のナノ粒子の粒径は、当初のナノ粒子活性物質粒径と実質的に類似している。
本発明のひとつの局面は、γ線照射により1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体を滅菌する方法に関する。このような方法は、1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体を、適当な線量のγ線照射に曝露することを含む。照射時間の長さおよび送達される照射の総線量は、製品の生物汚染度、夾雑物の性質、および製品の性質によって決まる。この方法は、ナノ粒子活性物質を実質的に分解しないかもしくは実質的に化学的に改変しないか、またはナノ粒子活性物質粒径を実質的に変更しない。更にこの方法は、cGMP必要要件を順守する安全かつ無菌の製品を製造する。
本発明による方法は、周囲温度で実行することができ、かつ本プロセスが実行される前に、製品の加熱、凍結、濾過、または化学的処理を必要としない。このことは、先行技術のプロセスの余分な処理工程の一部を避けるという本プロセスの別の重要な利点を提供する。
別の本発明の局面は、γ線照射により滅菌された1種または複数のナノ粒子活性物質組成物の分散体、またはそのような分散体から調製された乾燥剤形に関する。このような組成物は、少なくとも1種の難溶性活性物質、および活性物質の表面に会合または吸着した1種または複数の表面安定剤を含む。活性物質は、有効平均粒径約2μm未満を有する。
本発明は更に、1種または複数のナノ粒子活性物質の滅菌分散体、またはそのような滅菌分散体の乾燥剤形を含有する薬学的組成物に関する。この薬学的組成物は、薬学的に許容できる担体に加え、いずれか望ましい賦形剤を含むことが好ましい。
更に別の本発明の局面は、1種または複数のナノ粒子活性物質の滅菌分散体、またはそのような分散体から調製された乾燥剤形を治療有効量投与することを含む、それを必要とする哺乳類を治療する方法を包含している。
前述の全般的説明および以下の詳細な説明の両方は、例示および説明するものであり、かつ主張された本発明の更なる説明を提供することが意図されている。他の目的、利点、および新規特徴は、下記の本発明の詳細な説明から当業者には容易に明らかであると思われる。
発明の詳細な説明
本発明は、1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体の最終の滅菌を含む、滅菌の新規方法の驚くべきかつ予想外の発見に関する。当技術分野において公知の方法に従い調製された、1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体は、活性物質ナノ粒子を滅菌するのに十分な期間、γ線照射により照射される。
本発明は、1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体の最終の滅菌を含む、滅菌の新規方法の驚くべきかつ予想外の発見に関する。当技術分野において公知の方法に従い調製された、1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体は、活性物質ナノ粒子を滅菌するのに十分な期間、γ線照射により照射される。
γ線照射された1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体は、その後、経口、経肺、点鼻、非経口、経直腸、局所的、口腔内、または外用投与のための剤形を含む、固形、半固形、または液体の剤形のような、いずれか適当な剤形に製剤することができる。本発明は、注射用、エアゾール、または眼内用の剤形のような、夾雑の一助となり得る水性剤形、または耳内投与のための液体剤形について特に有用である。この滅菌分散体は、ナノ粒子活性物質分散体の凍結乾燥された粉末、噴霧乾燥された粉末、または噴霧造粒された粉末などの乾燥散剤に製剤することができる。この剤形は、制御された放出製剤、固形投与式即時融解型製剤(solid dose fast melt formulation)、エアゾール製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、固形トローチ剤、カプセル剤、粉末、眼内用製剤、耳内投与用製剤、または注射用液剤であることもできる。
ナノ粒子活性物質粒子の分散体には、γ線照射を、好ましくは周囲温度で行うことができる。この温度は、照射期間中は比較的一定であり続ける。γ線照射は、分散体中の実質的に全ての微生物夾雑物を破壊するのに十分な量で適用される。加えて、照射チャンバーにおいて生じた照射速度は、全照射期間にわたり相対的に一定である。分散体が曝されるγ線照射の総量は、実験により以下のことが証明されている：(1)γ線照射への曝露後、貯蔵時の粒径のわずかな増加のみ示すこと、(2)ナノ粒子活性物質の完全性を維持すること、および(3)γ線照射後、一般に許容される不純物濃度を示すこと。γ線照射の適用は、活性物質を著しく分解しないか、または活性物質の効能を低下しない。本発明により、製品が活性物質を損なうことなく滅菌製品に関するcGMP必要要件に合致することが可能になる。
本発明の好ましい局面において、γ線照射は、累積量25kGrayで適用される。一般にγ線照射は、約5kGray〜約50kGray、約5kGray〜約25kGray、約5kGray〜約20kGray、約5〜約15kGray、または約5〜約10kGrayの範囲で、通常適用されると考えられる。所望の累積照射線量を実現するために、反復照射線量の照射を利用することができる。
破壊されるべき微生物夾雑物は一般に、細菌夾雑物およびマイコプラズマ夾雑物である。
驚くべきことに、1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体は、滅菌後、予想外の全般的安定性を示し、滅菌前の物理的および化学的特性を維持し、その一方で、滅菌に関するcGMP必要要件に合致している。γ線照射されたナノ粒子活性物質の分散体の全般的安定性は、活性物質粒径および分解産物の含量に関して測定された。結果は、先行技術において明らかにされた予想されたものとは対照的である。例えば、B. Reidの「Gamma Processing Technology: An Alternative Technology for Terminal Sterilization of Parenterals」、PDA J. of Pharm. Sci. & Tech., 49:83-89(1995)は、非経口物の滅菌に関するγ線照射の使用を説明している。87ページの第6段2列において、この参考文献は、「水はフリーラジカルの主な供給源であるので、水を含有する多くの最終製品は、許容できない損傷を製品に及ぼすことなく処理することは、不可能でないとしても、困難である。」ことを指摘している。
1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体のγ線照射は、1種または複数の活性物質の粒径を著しく変更しないことは、特に予想外であった。このことは、滅菌された製品が、凝集体または大型結晶を形成する場合には、この分散体は、ナノ粒子活性物質組成物への製剤によりもたらされる利点を失うので、重要である。
本発明は、以下および本願全体に説明したいくつかの定義を用い、本明細書において説明される。
本明細書において使用される「約」は、当業者により理解され、かつそれが使用される状況に応じてある程度変動すると思われる。それが使用される状況を前提として当業者に対し明確でなくこの用語が使用される場合、「約」は、その特定の用語の上下10％までを意味する。
「通常の活性物質または薬物」は、活性物質または可溶化された活性物質または薬物の非ナノ粒子の組成物を意味する。非ナノ粒子活性物質は、約2μmよりも大きい有効平均粒径を有する。
本明細書において使用される「微生物」という用語は、夾雑に関して、細菌、酵母、およびカビを含む、全ての生物学的夾雑物を含むと判断される。
安定した薬物粒子に関して本明細書において使用される「安定した」とは、薬物粒子が、崩壊産物濃度(degradent concentration)で測定した場合、実質的に化学的に安定しており、かつ粒子間引力またはそうでなければ粒径の増加のために、認知できる程に凝集または粒塊化（agglomerate）しないことを意味する。
本願において使用される「滅菌」という用語は、一般に製品中に存在する実質的に全ての生物学的夾雑物が不活性であることを意味する。通常の薬学的適用において、「滅菌」という用語は、生物汚染度の6log(100万倍)の低下と定義される。
本明細書において使用される活性物質用量に関する「治療的有効量」は、そのような治療が必要である有意数の対象において、活性物質が投与される具体的薬学的反応を提供するような活性物質用量を意味するものとする。特定の場合に、特定の対象へ投与される「治療的有効量」は、例えそのような用量が当業者により「治療的有効量」とみなされたとしても、本明細書に説明された疾患の治療において常に有効ではないことが強調されている。活性物質用量は、特定の場合において、経口用量として、または血中で測定された薬物レベルに関して測定されることが更に理解されるはずである。
A.組合せ組成物
滅菌されるべき分散体は、複数の活性物質、複数の粒径を有する1種または複数の活性物質の組成物、またはそれらの組合せを含むことができる。例えば、分散体は、(1)ナノ粒子活性物質Aおよびナノ粒子活性物質B；(2)ナノ粒子活性物質Aおよびマイクロ粒子の活性物質A；(3)ナノ粒子活性物質Aおよびマイクロ粒子の活性物質B；(3)有効平均粒径250nmを有するナノ粒子活性物質Aおよび有効平均粒径800nmを有するナノ粒子活性物質、またはそれらの組合せを含むことができる。
滅菌されるべき分散体は、複数の活性物質、複数の粒径を有する1種または複数の活性物質の組成物、またはそれらの組合せを含むことができる。例えば、分散体は、(1)ナノ粒子活性物質Aおよびナノ粒子活性物質B；(2)ナノ粒子活性物質Aおよびマイクロ粒子の活性物質A；(3)ナノ粒子活性物質Aおよびマイクロ粒子の活性物質B；(3)有効平均粒径250nmを有するナノ粒子活性物質Aおよび有効平均粒径800nmを有するナノ粒子活性物質、またはそれらの組合せを含むことができる。
1.マイクロ粒子の活性物質を含有する組成物
滅菌したマイクロ粒子の活性物質粒子は、1種または複数のナノ粒子活性物質粒子の分散体と、γ線照射の前または後のいずれかで一緒にし、徐放性または制御された放出の組成物を提供することができる。このような滅菌されたマイクロ粒子の活性物質粒子は、粉末または他の乾燥剤形に処理される滅菌分散体と一緒にすることもできる。
滅菌したマイクロ粒子の活性物質粒子は、1種または複数のナノ粒子活性物質粒子の分散体と、γ線照射の前または後のいずれかで一緒にし、徐放性または制御された放出の組成物を提供することができる。このような滅菌されたマイクロ粒子の活性物質粒子は、粉末または他の乾燥剤形に処理される滅菌分散体と一緒にすることもできる。
比較的大きい活性物質粒子、すなわちマイクロ単位の活性物質粒子と組合せた、非常に小さい活性物質粒子、すなわちナノ粒子活性物質粒子の組合せは、即時放出(IR)活性物質成分および制御された放出(CR)活性物質成分の同時提供を得ることが可能である。マイクロ単位の活性物質粒子およびナノ粒子活性物質粒子は、同じ活性物質または異なる活性物質であることができる。
本発明の目的のために、「ナノ粒子の」活性物質は約2μm未満の有効平均粒径を有し、およびマイクロ単位の活性物質は約2μmよりも大きい有効平均粒径を有する。マイクロ単位の活性物質粒子は、γ線照射により、ナノ粒子活性物質粒子と同時に、またはγ線照射を使用する個別のプロセスもしくは別の適当な滅菌法において、滅菌され得る。
IR成分を表すナノ粒子活性物質粒子は、それらの小さいサイズおよびそれに付随する大きい比表面積のために、迅速なインビボ溶解が可能である。CR成分を表すマイクロ単位の活性物質粒子は、比較的大きい粒径およびそれに付随する小さい比表面積のために、より遅いインビボ溶解が可能である。
多種多様なインビボ溶解速度(ここでは、吸収に関するインビボ投入速度)を示すIR成分およびCR成分は、活性物質粒径の正確な制御を介して、操作することができる。従ってこれらの組成物は、各粒子集団は正確な放出速度に相関している規定されたサイズを有するナノ粒子活性物質粒子の混合物を含むことができ、かつこれらの組成物は、各粒子集団は正確な放出速度に相関している規定されたサイズを有するマイクロ粒子の活性物質粒子の混合物を含むことができる。
2.複数のナノ粒子粒径を含む組成物
更に別の本発明の態様において、望ましい薬物動態プロファイルを提供する第一のナノ粒子活性物質の分散体は、望ましい様々な薬物動態プロファイルを生じるナノ粒子活性物質の少なくとも1種の他の分散体と一緒にされた。2種よりも多い種類のナノ粒子活性物質の分散体を組合せることができる。第一の活性物質分散体がナノ粒子の粒径を有する一方で、追加の1種または複数の活性物質は、可溶化されたナノ粒子であるか、または通常のマイクロ粒子の粒径を有する。
更に別の本発明の態様において、望ましい薬物動態プロファイルを提供する第一のナノ粒子活性物質の分散体は、望ましい様々な薬物動態プロファイルを生じるナノ粒子活性物質の少なくとも1種の他の分散体と一緒にされた。2種よりも多い種類のナノ粒子活性物質の分散体を組合せることができる。第一の活性物質分散体がナノ粒子の粒径を有する一方で、追加の1種または複数の活性物質は、可溶化されたナノ粒子であるか、または通常のマイクロ粒子の粒径を有する。
第二、第三、第四などの活性物質分散体は、例えば(1)活性物質の有効平均粒径；または、(2)活性物質の用量が、第一のものとは異なり、および互いに異なる。
「即時作用」製剤と「長期持続」製剤の同時投与が望ましい場合、これらふたつの製剤は、例えば二重放出組成物のように、単独の組成物内で一緒にされることが好ましい。
B.活性物質
活性物質は、実質的にひとつの光学的に純粋なエナンチオマーの形、またはエナンチオマーのラセミ混合物もしくはその他の混合物として存在することができる。加えて活性物質は、個別の結晶質相として、非晶質相、半結晶質相、半非晶質相、またはそれらの混合物として存在する。
活性物質は、実質的にひとつの光学的に純粋なエナンチオマーの形、またはエナンチオマーのラセミ混合物もしくはその他の混合物として存在することができる。加えて活性物質は、個別の結晶質相として、非晶質相、半結晶質相、半非晶質相、またはそれらの混合物として存在する。
例示的活性物質は、集合的に「薬物」と称される、治療用物質または診断用物質である。治療用物質は、タンパク質、ペプチドおよびヌクレオチドなどの生物製剤を含む、薬学的物質、またはx線造影剤を含む、造影剤などの診断的物質であることができる。
この活性物質は、少なくとも1種の液体分散媒に難溶性であることが好ましい。「難溶性」とは、活性物質が、液体分散媒中の溶解度約30mg/mL未満、好ましくは約10mg/mL未満、およびより好ましくは約1mg/mL未満を有することを意味する。このような液体分散媒は、例えば、水、塩水溶液、ヒマワリ油などの油分、およびエタノール、t-ブタノール、ヘキサン、およびグリコールなどの溶媒であることができる。
この活性物質は、例えば、COX-2インヒビター、レチノイド、抗癌剤、NSAID、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、鎮痛薬、抗真菌剤、癌療法、制吐薬、鎮痛薬、心血管作用薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質(ペニシリンを含む)、抗凝固薬、抗欝薬、糖尿病治療薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、高血圧治療薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬(例えば、睡眠薬および神経安定薬など)、収斂薬、β-アドレナリン受容体阻害薬、血液製剤および代替血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳薬(去痰薬および粘液溶解薬)、診断薬、診断用造影剤、利尿薬、ドパミン作用薬(パーキンソン病治療薬)、止血薬、免疫学的薬品、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン(ステロイドを含む)、抗アレルギー薬、刺激薬および食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺製剤、血管拡張薬、キサンチン、α-ヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療薬、喘息治療薬、気腫治療薬、呼吸窮迫症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、臓器移植拒絶反応治療薬、結核および他の肺感染症の治療薬、および後天性免疫不全症に関連した呼吸器疾患治療薬を含む、様々な公知の薬物のクラスから選択することができる。
栄養補助食品および健康補助食品の例は、例えばRobertsらの著書「Nutraceuticals : The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (American Nutraceutical Association, 2001)」に説明されており、これは具体的に本明細書に参照として組入れられている。栄養補助食品または健康補助食品は、植物化学物質または機能性食品としても知られており、一般に体に医学的または薬学的作用を有する健康補助食品、ビタミン、ミネラル、薬草、または治癒食品(healing food)の種類のいずれかひとつである。栄養補助食品または健康補助食品の例は、葉酸、脂肪酸(例えば、DHAおよびARA)、果実および野菜の抽出物、ビタミンおよびミネラル補充物、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエ、グッグル、グルタミン、アミノ酸(例えば、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、およびバリン)、緑茶、リコピン、自然食品、食品添加物、薬草、植物栄養素、抗酸化物質、果実のフラボノイド成分、月見草油、亜麻仁、魚類および海洋動物の油、ならびに善玉菌を含むが、これらに限定されるものではない。栄養補助食品および健康補助食品は、「ファルマフード」としても公知である、望ましい特性を有するように遺伝子操作されたバイオエンジニアリング食品も含む。
活性物質は、市販されているかおよび／または当技術分野において公知の技術により調製することができる。
C.ナノ粒子活性物質のための表面安定剤
活性物質がナノ粒子の粒径を有する場合、「ナノ粒子」は、有効平均粒径約2μm未満を有すると定義され、その結果活性物質は一般に、活性物質の表面に会合または吸着した少なくとも1種の表面安定剤を有すると考えられる。
活性物質がナノ粒子の粒径を有する場合、「ナノ粒子」は、有効平均粒径約2μm未満を有すると定義され、その結果活性物質は一般に、活性物質の表面に会合または吸着した少なくとも1種の表面安定剤を有すると考えられる。
本明細書において有用な表面安定剤は、ナノ粒子活性物質の表面に物理的に接着するが、化学的には活性物質粒子またはそれ自身とは反応しない。表面安定剤の個々の分子は、本質的に分子間架橋しないことが好ましい。
有用な表面安定剤の例は、公知の有機および無機の薬学的賦形剤を含むが、これらに限定されるものではない。このような賦形剤は、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、および界面活性剤を含む。表面安定剤は、非イオン性、イオン性、アニオン性、カチオン性、および両性イオン性の界面活性剤または化合物を含む。複数種の表面安定剤の組合せを、本発明において使用することができる。
表面安定剤の代表例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン(ホスファチド)、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントガム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリールアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル)、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、市販されているTween(登録商標)類、例えばTween 20(登録商標)およびTween 80(登録商標)など(ICI Speciality Chemicals))；ポリエチレングリコール(例えば、Carbowaxs 3550(登録商標)および934(登録商標)(Union Carbide))、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしても公知)、ポロキサマー(例えば、Pluronics F68(登録商標)およびF108(登録商標)、これらはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである)；ポロキサミン(例えば、Tetronic 908(登録商標)、これはPoloxamine 908(登録商標)としても知られ、これはプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加に由来した4官能性ブロックコポリマーである(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ))；Tetronic 1508(登録商標)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、Tritons X-200(登録商標)、これはアルキルアリールスルホン酸ポリエーテルである(Dow)；Crodestas F-110(登録商標)、これはステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物である(Croda Inc.)；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin-lOG(登録商標)またはSurfactant 1O-G(登録商標)としても公知(Olin Chemicals, Stamford, CT)；Crodestas SL-40(登録商標)(Croda, Inc.)；および、SA9OHCO、これはC18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2としても公知(Eastman Kodak Co.)；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチームなどを含む。
有用なカチオン性表面安定剤の例は、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース系誘導体、アルギナート、リン脂質、および非ポリマー系化合物、例えば両性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アンスリウム(anthryul)ピリジニウムクロライド、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド・ブロミド(PMMTMABr)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HDMAB)、およびポリビニルピロリドン-2-メタクリル酸ジメチルアミノエチルジメチル硫酸などを含むが、これらに限定されるものではない。
他の有用なカチオン系安定剤は、カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウムおよび第4級アンモニウム化合物、例えば、ステアリールトリメチルアンモニウムクロライド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロライドまたはブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロライド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロライド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロライド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロライド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、および／またはエトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロライド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロライド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロライド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロライドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロライド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12,C15,C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロライド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロライド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロライド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド(ALIQUAT 336(商標))、POLYQUAT10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル(例えば脂肪酸のコリンエステル)、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物(ステアリールトリモニウムクロライドおよびジ-ステアリールジモニウムクロライドなど)、臭化または塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)およびALKAQUAT(商標)(Alkaril Chemical Company)、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩類、例えばラウリル酢酸アミン、ステアリール酢酸アミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、およびアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化された第4級アクリルアミン；メチル化された第4級ポリマー、例えばポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロライド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロライド]；ならびに、カチオン性グアーを含むが、これらに限定されるものではない。
このような例示的カチオン性表面安定剤および他の有用なカチオン性表面安定剤は、J. CrossおよびE. Singerの「Cationic Surfactants : Analytical and Biological Evaluation」(Marcel Dekker, 1994)；P.およびD. Rubingh(編集)、「Cationic Surfactants : Physical Chemistry」(Marcel Dekker, 1991)；および、J. Richmond、「Cationic Surfactants : Organic Chemistry」(Marcel Dekker, 1990)に説明されている。
特に好ましい非ポリマー系一次安定剤は、いずれかの非ポリマー系化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、第4級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、第1級アンモニウム化合物、第2級アンモニウム化合物、第3級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4 (+)の第4級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4 (+)の化合物について：
(i)R1-R4がいずれもCH3ではない；
(ii)R1-R4のひとつがCH3である；
(iii)R1-R4の3つがCH3である；
(iv)R1-R4の全てがCH3である；
(v)R1-R4のふたつがCH3であり、R1-R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつが7個またはそれ以下の炭素原子のアルキル鎖である；
(vi)R1-R4のふたつがCH3であり、R1-R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつが19個またはそれ以上の炭素原子のアルキル鎖である；
(vii)R1-R4のふたつがCH3であり、およびR1-R4のひとつがC6H5(CH2)nであり、ここでn＞1である；
(viii)R1-R4のふたつがCH3であり、R1-R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつが少なくとも1個のヘテロ原子を含む；
(ix)R1-R4のふたつがCH3であり、R1-R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつが少なくとも1個のハロゲンを含む；
(x)R1-R4のふたつがCH3であり、R1-R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつが少なくとも1個の環状断片を含む；
(xi)R1-R4のふたつがCH3であり、およびR1-R4のひとつがフェニル環である；または
(xii)R1-R4のふたつがCH3であり、およびR1-R4のふたつが純粋な脂肪族断片である。
(i)R1-R4がいずれもCH3ではない；
(ii)R1-R4のひとつがCH3である；
(iii)R1-R4の3つがCH3である；
(iv)R1-R4の全てがCH3である；
(v)R1-R4のふたつがCH3であり、R1-R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつが7個またはそれ以下の炭素原子のアルキル鎖である；
(vi)R1-R4のふたつがCH3であり、R1-R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつが19個またはそれ以上の炭素原子のアルキル鎖である；
(vii)R1-R4のふたつがCH3であり、およびR1-R4のひとつがC6H5(CH2)nであり、ここでn＞1である；
(viii)R1-R4のふたつがCH3であり、R1-R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつが少なくとも1個のヘテロ原子を含む；
(ix)R1-R4のふたつがCH3であり、R1-R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつが少なくとも1個のハロゲンを含む；
(x)R1-R4のふたつがCH3であり、R1-R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつが少なくとも1個の環状断片を含む；
(xi)R1-R4のふたつがCH3であり、およびR1-R4のひとつがフェニル環である；または
(xii)R1-R4のふたつがCH3であり、およびR1-R4のふたつが純粋な脂肪族断片である。
このような化合物は、ベヘンアルコニウムクロライド、ベンズエトニウムクロライド、塩化セチルピリジニウム、ベヘントリモニウムクロライド、ラウルアルコニウムクロライド、セタルコニウムクロライド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロライド、セチルアミンフッ化水素酸塩、クロルアリルメテナミンクロライド(クオタニウム-15)、ジステアリールジモニウムクロライド(クオタニウム-5)、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロライド(クオタニウム-14)、クオタニウム-22、クオタニウム-26、クオタニウム-18ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレイルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルホスフェート、獣脂アルコニウムクロライド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロライド、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、ミリストアルコニウムクロライド、ラウトリモニウムクロライド、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、塩酸ピリドキシン、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、メチルベンズエトニウムクロライド、ミトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロライド、ポリクオタニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリールトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、獣脂トリモニウムクロライド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドを含むが、これらに限定されるものではない。
これらの表面安定剤のほとんどは、公知の薬学的賦形剤であり、および米国薬剤師会(American Pharmaceutical Association)および英国薬剤師会(The Pharmaceutical Sociey of Great Britain)(The Pharmaceutical Press, 2000)により共同出版された「Handbook of Pharmaceutical Excipients」に詳細に説明されており、これは特に参照として組入れられている。表面安定剤は、市販されているかおよび／または当技術分野において公知の技術により調製することができる。
D.活性物質の粒径
本願明細書に使用される粒径は、当業者に周知の通常の粒径測定技術により測定された質量平均粒径を基に決定される。このような技術は、例えば、沈降場流動分画法、光子相関顕微鏡、光散乱法、および分離板型遠心沈降法などである。
本願明細書に使用される粒径は、当業者に周知の通常の粒径測定技術により測定された質量平均粒径を基に決定される。このような技術は、例えば、沈降場流動分画法、光子相関顕微鏡、光散乱法、および分離板型遠心沈降法などである。
「ナノ粒子活性物質」について、「有効平均粒径が約2μm未満である」とは、前述の技術により測定した場合に、活性物質粒子の50重量％が、有効平均未満の粒径、例えば、約2μm未満を有することを意味する。別の本発明の態様において、活性物質粒子の少なくとも約70％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、または少なくとも約99％が、有効平均未満の粒径、すなわち約2μm未満を有する。
加えて別の本発明の態様において、ナノ粒子活性物質粒子の有効平均粒径は、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満であることができる。
好ましくは、滅菌後の1種または複数のナノ粒子活性物質の有効平均粒径は、滅菌前のものと実質的に同じである。別の本発明の態様において、滅菌後に、1種または複数のナノ粒子活性物質の有効平均粒径は、好ましくは約2μm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1μm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満または約50nm未満である。
同様に、「マイクロ単位の活性物質」について、「約2μmよりも大きい有効平均粒径」は、前述の技術により測定した場合に、約2μmよりも大きい粒径を有する活性物質粒子の少なくとも約50重量％と定義される。別の本発明の態様において、少なくとも約70％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、または少なくとも約99％のマイクロ単位の活性物質粒子は、約2μmよりも大きい粒径を有する。
E.ナノ粒子活性物質および表面安定剤の濃度
活性物質がナノ粒子の粒径である場合、その結果活性物質は一般に、活性物質の表面に会合したまたは吸着された1種または複数の表面安定剤を有する。活性物質および1種または複数の表面安定剤の相対量は、広範に変動することができる。表面安定剤の最適量は、例えば、選択された具体的な活性物質、活性物質の同等の親水親油バランス(HLB)、融点、曇点、および表面安定剤の水溶解度、ならびに安定剤の水溶液の表面張力などに応じて決まり得る。
活性物質がナノ粒子の粒径である場合、その結果活性物質は一般に、活性物質の表面に会合したまたは吸着された1種または複数の表面安定剤を有する。活性物質および1種または複数の表面安定剤の相対量は、広範に変動することができる。表面安定剤の最適量は、例えば、選択された具体的な活性物質、活性物質の同等の親水親油バランス(HLB)、融点、曇点、および表面安定剤の水溶解度、ならびに安定剤の水溶液の表面張力などに応じて決まり得る。
少なくとも1種の活性物質の濃度は、他の賦形剤を含まない、少なくとも1種の活性物質および少なくとも1種の表面安定剤の全合計の質量を基に、約99.5重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.1重量％、または約90重量％〜約0.5重量％で変動することができる。
少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まない、少なくとも1種の活性物質および少なくとも1種の表面安定剤の全合計の乾量を基に、約0.5重量％〜約99.999重量％、約5重量％〜約99.9重量％、および約10重量％〜約99.5重量％で変動することができる。
F.他の薬学的賦形剤
本発明による薬学的組成物は、1種または複数の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤も含有してよい。このような賦形剤は当技術分野において公知である。
本発明による薬学的組成物は、1種または複数の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤も含有してよい。このような賦形剤は当技術分野において公知である。
充填剤の例は、乳糖一水和物、乳糖無水物、および様々なデンプンであり；結合剤の例は、様々なセルロースおよび架橋したポリビニルピロリドン、微晶性セルロース、例えばAvicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102微晶性セルロース、ならびにケイ化微晶性セルロース(SMCC)である。
圧縮されるべき粉末の流動性に作用する物質を含む適当な滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素、例えばAerosil(登録商標)200であり；タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
甘味剤の例は、天然のまたは人工の甘味剤、例えばショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルターム、およびアクスルファムである。矯味矯臭剤の例は、Magnasweet(登録商標)(商標MAFCO)、バブルガム香料、および果実香料などである。
保存剤の例は、ソルビタン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの第4級化合物である。
適当な希釈剤は、薬学的に許容できる不活性充填剤、例えば微晶性セルロース、乳糖、二塩基性リン酸カルシウム、サッカライド、および／または前述のいずれかの混合物である。希釈剤の例は、微晶性セルロース、例えばAvicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102など；乳糖、例えば乳糖一水和物、乳糖無水物およびPharmatose(登録商標)DCL21；二塩基系リン酸カルシウム、例えばEmcompress(登録商標)；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；および、ブドウ糖を含む。
適当な崩壊剤は、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および修飾されたデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロス-ポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびそれらの混合物を含む。
発泡剤の例は、有機酸と炭酸塩または炭酸水素塩のような、発泡剤組合せである。適当な有機酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸、ならびに酸無水物および酸性塩である。適当な炭酸塩および炭酸水素塩は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、L-リシン炭酸塩、およびアルギニン炭酸塩を含む。あるいは、単に発泡剤組合せの酸性成分が存在してもよい。
非経口注射に適当な組成物は、生理的に許容できる滅菌した水性または非水性の溶液、分散体、懸濁液または乳濁液、ならびに滅菌した注射用液剤または分散体へ再構成するための滅菌した粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクル(vehicle)の例は、水、エタノール、塩化ナトリウム、リンゲル液、乳酸加リンゲル液、安定剤溶液、等張化増強剤(ショ糖、デキストロース、マンニトールなど)、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレン-グリコール、グリセロールなど)、それらの適当な混合物、植物油(例えばオリーブ油)、および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどがある。適当な液体は、Mack Publishing Co.から出版された、Remington's Pharmaceutical Sciences 第17版の1543ページを参照のこと。
G.ナノ粒子活性物質組成物の製造法
ナノ粒子活性物質の分散体は、例えば、摩砕、均質化および沈降技術などの、当技術分野において公知の方法を用い製造することができる。
ナノ粒子活性物質の分散体は、例えば、摩砕、均質化および沈降技術などの、当技術分野において公知の方法を用い製造することができる。
ナノ粒子組成物の製造法の例は、'684号特許に開示されている。加えてナノ粒子組成物の製造法は、米国特許第5,518,187号および同第5,862,999号の両方とも「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,718,388号の「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,665,331号の「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」；米国特許第5,662,883号の「Co- Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」；米国特許第5,560,932号の「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」；米国特許第5,543,133号の「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticulates」；米国特許第5,534,270号の「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」；米国特許第5,510,118号の「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」；および、米国特許第5,470,583号の「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」にも説明されており、これらは全て本明細書に参照として組入れられている。
1.ナノ粒子活性物質の分散体を得るための摩砕
ナノ粒子の分散体を得るための水性活性物質分散体の摩砕は、その中には活性物質が難溶性である液体分散媒中に少なくとも1種の活性物質を分散することを含む。「難溶性」とは、活性物質が、液体分散媒中に、約30mg/ml未満、好ましくは約10mg/ml未満、より好ましくは約1mg/ml未満の溶解度を有することを意味する。このような液体分散媒は、例えば、水、塩水溶液、ヒマワリ油などの油分、およびエタノール、t-ブタノール、ヘキサンおよびグリコールなどの溶媒であることができる。
ナノ粒子の分散体を得るための水性活性物質分散体の摩砕は、その中には活性物質が難溶性である液体分散媒中に少なくとも1種の活性物質を分散することを含む。「難溶性」とは、活性物質が、液体分散媒中に、約30mg/ml未満、好ましくは約10mg/ml未満、より好ましくは約1mg/ml未満の溶解度を有することを意味する。このような液体分散媒は、例えば、水、塩水溶液、ヒマワリ油などの油分、およびエタノール、t-ブタノール、ヘキサンおよびグリコールなどの溶媒であることができる。
これに続けて、活性物質の粒径を所望の有効平均粒径に低下するために、細粉媒体の存在下で、機械的手段を適用する。活性物質粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下でサイズを低下することができる。あるいはこの活性物質粒子は、摩滅後、1種または複数の表面安定剤と接触してもよい。希釈剤のような他の化合物は、このサイズ低下プロセス時に、活性物質/表面安定剤組成物に添加することができる。分散体は、連続してまたはバッチ様式で製造することができる。
2.ナノ粒子活性物質の分散体を得るための沈降
所望のナノ粒子の組成物を形成する別の方法は、微量沈降である。これは、微量の毒性溶媒または可溶化した重金属不純物を含まない、1種または複数の表面安定剤および1種または複数のコロイド安定性を増強する表面活性物質の存在下で、難溶性活性物質の安定した分散体を調製する方法である。このような方法は、例えば：(1)水に難溶性である活性物質を適当な溶媒中に溶解する工程；(2)工程(1)の製剤を、少なくとも1種の表面安定剤を含有する溶液に添加し、溶液を形成する工程；ならびに、(3)工程(2)の製剤を、適当な非溶媒を用い沈降する工程を含む。この方法の後に、通常の手段による沈殿物の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮により形成された任意の塩が存在する場合には、これの除去が続くことができる。この沈殿物はその後、適当な分散媒中に分散することができる。
所望のナノ粒子の組成物を形成する別の方法は、微量沈降である。これは、微量の毒性溶媒または可溶化した重金属不純物を含まない、1種または複数の表面安定剤および1種または複数のコロイド安定性を増強する表面活性物質の存在下で、難溶性活性物質の安定した分散体を調製する方法である。このような方法は、例えば：(1)水に難溶性である活性物質を適当な溶媒中に溶解する工程；(2)工程(1)の製剤を、少なくとも1種の表面安定剤を含有する溶液に添加し、溶液を形成する工程；ならびに、(3)工程(2)の製剤を、適当な非溶媒を用い沈降する工程を含む。この方法の後に、通常の手段による沈殿物の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮により形成された任意の塩が存在する場合には、これの除去が続くことができる。この沈殿物はその後、適当な分散媒中に分散することができる。
3.ナノ粒子活性物質の分散体を得るための均質化
活性物質ナノ粒子組成物を調製するための均質化法の例は、米国特許第5,510,118号の「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に説明されている。
活性物質ナノ粒子組成物を調製するための均質化法の例は、米国特許第5,510,118号の「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に説明されている。
このような方法は、活性物質粒子を液体分散媒中に分散し、引き続き分散体に均質化を施し、活性物質粒子の粒径を所望の有効平均粒径に低下することを含む。この活性物質粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下でサイズを低下することができる。あるいは活性物質粒子は、粒径低下の前または後のいずれかに1種または複数の表面安定剤と接触することができる。しかし、活性物質粒子の湿潤を助けるために、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で、この活性物質粒子を液体分散媒中に分散することが好ましい。希釈剤のような他の化合物を、活性物質/表面安定剤組成物へ、サイズ低下プロセスの前、途中または後に添加することができる。分散体は、連続してまたはバッチ様式で製造することができる。
H.ナノ粒子活性物質の分散体の粉末の製造法
滅菌されたナノ粒子活性物質分散体の粉末型は、粒径低下および滅菌後のナノ粒子活性物質分散体の乾燥により調製することができる。この粉末は、例えば錠剤、坐剤、または他の固形剤形に製剤することができるか、この粉末は点鼻または経肺投与のためにエアゾールに製剤することができるか、またはこの粉末は、点眼液、液体点鼻および経肺用エアゾール、点耳液、注射用組成物などの液体剤形に再構成することができる。
滅菌されたナノ粒子活性物質分散体の粉末型は、粒径低下および滅菌後のナノ粒子活性物質分散体の乾燥により調製することができる。この粉末は、例えば錠剤、坐剤、または他の固形剤形に製剤することができるか、この粉末は点鼻または経肺投与のためにエアゾールに製剤することができるか、またはこの粉末は、点眼液、液体点鼻および経肺用エアゾール、点耳液、注射用組成物などの液体剤形に再構成することができる。
本発明によるナノ粒子活性物質の滅菌分散体の粉末のひとつの利点は、液体中の再構成時に、粉末を再分散し、その結果再分散された活性物質粒子の有効平均粒径は、約2μm未満であることである。再分散性は、ナノ粒子活性物質の固形剤形および液体剤形の両方で認められる。これは重要であり、その理由は、投与時に、本発明の組成物中に存在するナノ粒子活性物質粒子は、実質的にナノ粒子の粒径に再分散されず、従ってその剤形は、活性物質のナノ粒子の粒径への製剤によりもたらされた利点を喪失することがあるからである。
これは、活性物質の小さい粒径からのナノ粒子活性物質組成物の利点のためであり；ナノ粒子活性物質粒子が投与時に小さい粒径に再分散されない場合、結果的に「凝塊」または凝集した活性物質粒子が形成される。そのような凝集した粒子の形成により、この剤形のバイオアベイラビリティは低下することがある。
好ましくは本発明の再分散された活性物質粒子は、実質的に滅菌前のものに類似している有効質量平均粒径を有する。別の本発明の態様において、本発明の再分散された活性物質粒子は、光散乱法、顕微鏡、または他の適当な方法により測定した有効質量平均粒径、約2μm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満または約50nm未満を有する。
更に本発明のナノ粒子活性物質組成物−このような分散体から調製された液体分散体および固形剤形を含む−は、生体関連水性媒体中での再構成により明らかにされるように、ヒトまたは動物などの哺乳類への投与時に、ナノ粒子活性物質粒子の劇的な再分散を示す。このような生体関連水性媒体は、媒体の生体関連の基礎を形成する望ましいイオン強度およびpHを示す水性媒体のいずれかであることができる。望ましいpHおよびイオン強度は、人体において認められる生理的条件の代表的なものである。このような生体関連水性媒体は、例えば、所望のpHおよびイオン強度を示す、水性電解液または塩、酸もしくは塩基の水溶液、またはそれらの組合せであることができる。
生体関連pHは、当技術分野において周知である。例えば胃において、pHは、わずかに2未満(しかし典型的には1より大きい)から最大4または5までの範囲である。小腸において、pHは、4〜6の範囲であり、および結腸においてこれは6〜8であることができる。生体関連イオン強度も、当技術分野において周知である。絶食状態の胃液は、約0.1Mのイオン強度を有するが、絶食状態の腸液は、イオン強度約0.14を有する。例えばLindahlらの「Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women」Pharm. Res., 14(4):497-502(1997)を参照のこと。
試験溶液のpHおよびイオン強度は、特定の化学物質含量よりもより重要であると考えられる。従って適当なpH値およびイオン強度値は、強酸、強塩基、塩、単独のまたは複数の共役した酸-塩基対(すなわち弱酸とその酸の対応する塩)、塩基酸電解液および多塩基酸電解液などの多くの組合せを通じて得ることができる。
代表的電解液は、濃度が約0.001〜約0.1Mの範囲のHCl溶液、および濃度が約0.001〜約0.1Mの範囲のNaCl溶液、ならびにそれらの混合物であるが、これらに限定されるものではない。例えば電解液は、約0.1Mまたはそれ以下のHCl、または約0.01Mまたはそれ以下のHCl、約0.001Mまたはそれ以下のHCl、約0.1Mまたはそれ以下のNaCl、約0.01Mまたはそれ以下のNaCl、約0.001Mまたはそれ以下のNaCl、およびそれらの混合物であることができるが、これらに限定されるものではない。これらの電解液の、0.01M HClおよび／または0.1M NaClは、近位胃腸管のpHおよびイオン強度の条件に起因する、絶食したヒトの生理的条件の最も代表的なものである。
電解質濃度0.001M HCl、0.01M HCl、および0.1M HClは、各々、pH3、pH2、およびpH1に対応している。従って0.01M HCl溶液は、胃内で認められる典型的酸性条件を模倣している。0.1M NaCl溶液は、胃腸液を含む、体全体で認められるイオン強度の条件の妥当な近似値を提供するが、0.1Mより高い濃度を、ヒト胃腸管内の摂食時の条件を模倣するために使用してもよい。
所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基またはそれらの組合せの溶液の例は、リン酸/リン酸塩＋ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩酸塩、酢酸/酢酸塩＋ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩酸塩、炭酸/炭酸水素塩＋ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩酸塩、ならびにクエン酸/クエン酸塩＋ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩酸塩を含むが、これらに限定されるものではない。
1.ナノ粒子活性物質分散体の噴霧乾燥
好ましい乾燥法は噴霧乾燥である。噴霧乾燥プロセスの例は、ナノ粒子活性物質分散体が、蠕動ポンプを使用し、アトマイザーに供給され、かつ液滴の細かい霧が噴霧されることである。この霧は、乾燥チャンバー内で、暖かい空気と接触され、液滴からの水分の蒸発を生じる。得られた霧は、粉末が分離されかつ収集されるサイクロンを通過する。ナノ粒子の分散体は、賦形剤の存在または非存在下で噴霧乾燥され、噴霧乾燥された中間体粉末を生じる。
好ましい乾燥法は噴霧乾燥である。噴霧乾燥プロセスの例は、ナノ粒子活性物質分散体が、蠕動ポンプを使用し、アトマイザーに供給され、かつ液滴の細かい霧が噴霧されることである。この霧は、乾燥チャンバー内で、暖かい空気と接触され、液滴からの水分の蒸発を生じる。得られた霧は、粉末が分離されかつ収集されるサイクロンを通過する。ナノ粒子の分散体は、賦形剤の存在または非存在下で噴霧乾燥され、噴霧乾燥された中間体粉末を生じる。
2.凍結乾燥
ナノ粒子活性物質の滅菌分散体の固形剤形または粉末剤形も、サイズ低下および滅菌後の、ナノ粒子活性物質製剤の凍結乾燥により調製することができる。
ナノ粒子活性物質の滅菌分散体の固形剤形または粉末剤形も、サイズ低下および滅菌後の、ナノ粒子活性物質製剤の凍結乾燥により調製することができる。
凍結乾燥工程において、分散体が凍結されかつ真空下に配置された後に、水が活性物質ナノ粒子製剤から除去され、氷が固形物から気体へ液相を介することなく直接変換することが可能になる。凍結乾燥プロセスは、凍結、昇華、一次乾燥工程、および二次的乾燥工程である脱着(desorption)の4種の独立したプロセスからなる。多くの凍結乾燥装置を使用し、活性物質ナノ粒子分散体の凍結乾燥工程を実現することができる。有用な凍結乾燥装置は、商標DuraStopとしてFTSにより製造されたものを含む。
適当な凍結乾燥条件は、例えば、欧州特許第0,363,365号(McNeil-PPC Inc.)、米国特許第4,178,695号(A. Erbeia)、および米国特許第5,384,124号(Farmalyoc)に説明されたものを含み、これらは全て本明細書に参照として組入れられている。典型的には、ナノ粒子活性物質分散体は、適当な容器内に配置され、約-5℃から約-100℃の温度で凍結される。その後凍結された分散体には、最大約48時間減圧が施される。温度、圧力、分散媒、およびバッチサイズなどのパラメータの組合せは、凍結乾燥プロセスに必要な時間に影響を及ぼすと考えられる。低温低圧の条件下で、凍結溶媒が昇華により除去され、これはその全体に活性成分が分散された固形の多孔質の即時放出型固形剤形を生じる。
3.造粒
あるいは、本発明の固形の経口用剤形は、活性物質の滅菌されたナノ粒子の分散体および少なくとも1種の表面安定剤を、少なくとも1種の薬学的に許容できる水溶性または水分散性の賦形剤の溶液と伴に含有する混合物の、流動床中での造粒により調製し、顆粒剤を形成することができる。この後に、固形剤形を形成するための、顆粒の錠剤化が続くことができる。
あるいは、本発明の固形の経口用剤形は、活性物質の滅菌されたナノ粒子の分散体および少なくとも1種の表面安定剤を、少なくとも1種の薬学的に許容できる水溶性または水分散性の賦形剤の溶液と伴に含有する混合物の、流動床中での造粒により調製し、顆粒剤を形成することができる。この後に、固形剤形を形成するための、顆粒の錠剤化が続くことができる。
4.錠剤化
本発明の投与製剤は、錠剤の形であることができる。このような錠剤の調製は、当技術分野において公知の製薬の圧縮または成形技術によることができる。本発明の錠剤は、適当な形状、例えば円板状、円形、楕円形、長方形、円柱状、三角形、六角形などであってよい。
本発明の投与製剤は、錠剤の形であることができる。このような錠剤の調製は、当技術分野において公知の製薬の圧縮または成形技術によることができる。本発明の錠剤は、適当な形状、例えば円板状、円形、楕円形、長方形、円柱状、三角形、六角形などであってよい。
錠剤化のための粉末は、当技術分野において公知の方法により錠剤へ製剤することができる。適当な方法は、摩砕、流動床造粒、乾式造粒、直接打錠、球状化、噴霧凝結、および噴霧乾燥を含むが、これらに限定されるものではない。錠剤化法の詳細な説明は、Remington : The Science and Practice of Pharmacy 19版、11巻(1995)(Mack Publishing Co., ペンシルバニア)；および、Remington's Pharmaceutical Sciences 89章1633-1658ページ(Mach Publishing Company, 1990)に示されており、これらは両方とも具体的に参照として組入れられている。
錠剤は、コートされてもされなくともよい。コートされる場合、これらは糖衣コート(不快な味もしくは臭気を覆うか、または酸化に対し保護するため)またはフィルムコート(同様の目的の水溶性物質の薄膜)することができる。
I.本発明の組成物の投与
本発明は、滅菌剤形の投与を必要とする、ヒトを含む哺乳類の治療法を提供する。この方法は、対象へ、有効量の本発明による滅菌組成物を投与することを含む。
本発明は、滅菌剤形の投与を必要とする、ヒトを含む哺乳類の治療法を提供する。この方法は、対象へ、有効量の本発明による滅菌組成物を投与することを含む。
本発明の滅菌組成物は、経口、経直腸、眼内、非経口(例えば静脈内、筋肉内または皮下)、槽内、経肺、膣内、腹腔内、局所的(例えば散剤、軟膏剤または液滴)、または口腔内もしくは点鼻スプレーを含むが、これらに限定されるものではないいずれか通常の手段により、対象へ投与することができる。本願明細書において使用される「対象」という用語は、動物、好ましくはヒトまたは非ヒトを含む哺乳類を意味する。患者および対象という用語は、互換的に使用される。
非経口注射に適した組成物は、生理的に許容できる滅菌した水性または非水性の溶液、分散体、懸濁液または乳濁液、ならびに無菌の注射用溶液または分散体の再構成のための滅菌粉末を含むことができる。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、水、エタノール、塩化ナトリウム、リンゲル液、乳酸加リンゲル液、安定化液、等張化増強剤(ショ糖、デキストロース、マンニトールなど)、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレン-グリコール、グリセロールなど)、それらの適当な混合物、植物油(例えばオリーブ油)および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどを含む。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用により、分散体の場合に必要とされる粒径を維持することにより、ならびに界面活性剤の使用により、維持することができる。
ナノ粒子活性物質組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの佐剤も含むことができる。微生物増殖の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの、様々な抗菌剤および抗真菌剤により確実にすることができる。糖分、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注射用医薬剤形の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収遅延剤の使用によりもたらすことができる。
経口投与のための固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含むが、これらに限定されるものではない。このような固形剤形において、活性物質は、下記の少なくとも1種と混合される：(a)1種または複数の不活性賦形剤(または担体)、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；(b)充填剤または増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸；(c)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシアゴムなど；(d)保湿剤、例えばグリセロール；(e)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリカ、および炭酸ナトリウム；(f)溶液遅延剤(solution retarder)、例えばパラフィン；(g)吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物；(h)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；(i)吸着材、例えばカオリンおよびベントナイト；ならびに、(j)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物。カプセル剤、錠剤および丸剤について、これらの剤形は緩衝剤を含有してもよい。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。液体剤形は、活性物質に加え、当技術分野において常用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤を含有してもよい。乳化剤の例は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油などの油分、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
この組成物は、このような不活性希釈剤に加え、佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および香料などを含むことができる。
当業者は、有効量の活性物質は、経験的に決定することができ、かつ純粋な形、または薬学的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグの形が存在する場合には、そのような形を使用することができることを理解すると思われる。本発明のナノ粒子組成物中の活性物質の正確な用量レベルは、特定の組成物および投与法に関して望ましい治療反応を得るのに有効である活性物質の量を得るために変動しても良い。従って選択された用量レベルは、望ましい治療作用、投与経路、投与される活性物質の効能、望ましい治療期間、および他の要因によって決まる。
単位剤形の組成物は、一日量を生じるために使用することができるような、それらの分量を含むことができる。しかし、特定の患者に関する特定の投与量レベルは、以下のような様々な要因によって決まることが理解されると思われる：達成されるべき細胞反応または生理的反応の種類および程度；使用される具体的物質または組成物の活性；使用される具体的物質または組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路、および物質の排泄率；治療期間；具体的薬物と組合せてまたは同時に使用される薬物；ならびに、医学の技術分野において周知の要因など。
下記実施例は、本発明を例証するために示されている。しかし本発明は、これらの実施例において説明された特定の条件または詳細に限定されないことは理解されなければならない。本明細書を通じ、米国特許を含む公に入手可能な文書のいずれかおよび全ての参考文献は、具体的に参照として組入れられている。
実施例は、例証の目的で示され、現時点での本発明の最良の態様を説明している。本発明の範囲は、いかなる意味においても、本明細書に記した実施例により限定されない。
実施例1
本実施例の目的は、ナノ粒子活性物質のγ線照射した水性分散体を調製することである(NanoCrystal(登録商標)コロイド状分散体)。
本実施例の目的は、ナノ粒子活性物質のγ線照射した水性分散体を調製することである(NanoCrystal(登録商標)コロイド状分散体)。
ナプロキセン20％(w/w)および表面安定剤としてポビドンK17(BASF)2％(w/w)を含有するナノ粒子のナプロキセン分散体は、300cc再循環チャンバーを装着したDYNO(登録商標)-Mill KDL(Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, バーゼル、スイス)中で、500μmポリマー摩滅媒体を利用し、高エネルギーの摩砕条件下で4.5時間摩砕した。
得られるナプロキセン分散体の平均粒径(質量分布)は、117nmであり、ナプロキセン粒子の50％は＜93nmであり、ナプロキセン粒子の90％は＜137nmであり、およびナプロキセン粒子の95％は＜152nmであった。粒径分析は、Horiba LA-910静的光散乱式粒径分析装置(Irvine, CA)により行った。
この分散体の一部を、ガラスバイアルに充填し、その後蓋をした。これらのバイアルに、変動する線量のγ線照射(0kGy、15kGy、25kGy、および40kGy)を施した。室温で約20ヶ月貯蔵した後、対照試料(照射曝露せず)は、平均粒径298nmを有したのに対し、25kGy照射曝露を受けた試料は、平均粒径262nmを有し、ナプロキセン粒子の50％は＜249nmであり、ナプロキセン粒子の90％は＜380nmであり、およびナプロキセン粒子の95％は＜430nmであった。
これらの結果は、室温での貯蔵時に、粒径の単にわずかな増加のみを示し、かつγ線照射への曝露は、試料の粒径分布に有害に作用しなかったことを示している。
実施例2
本実施例の目的は、室温で20ヶ月の貯蔵後、実施例1において調製したナノ粒子ナプロキセンのγ線照射した分散体の化学分析を説明することであった。
本実施例の目的は、室温で20ヶ月の貯蔵後、実施例1において調製したナノ粒子ナプロキセンのγ線照射した分散体の化学分析を説明することであった。
照射した試料は、下記の大まかな条件に従い、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析した。
・希釈液：70:30(アセトニトリル:水)
・緩衝液：水2L中にリン酸一カリウム13.6g、リン酸でpH3.0に調節。氷酢酸20mLを添加。
・移動相：65:35(緩衝液:アセトニトリル)
・流量：1.3mL/分
・試行時間：25分間
・カラム温度：25℃
・自動試料採取装置温度：周囲温度
・注入量：10μL
・検出波長：270nm
・カラム：Perkin-Elmer Brownlee(商標)Spheri-5, RP-8、4.6IDx250mm、5μm粒径
・希釈液：70:30(アセトニトリル:水)
・緩衝液：水2L中にリン酸一カリウム13.6g、リン酸でpH3.0に調節。氷酢酸20mLを添加。
・移動相：65:35(緩衝液:アセトニトリル)
・流量：1.3mL/分
・試行時間：25分間
・カラム温度：25℃
・自動試料採取装置温度：周囲温度
・注入量：10μL
・検出波長：270nm
・カラム：Perkin-Elmer Brownlee(商標)Spheri-5, RP-8、4.6IDx250mm、5μm粒径
このHPLCシステムは、自動試料採取装置を備えた4つ組のポンプ、カラムオーブン、および可変紫外線分光光度検出器からなる。
標準濃度は、希釈液で1mg/mLに希釈した。試料濃度も1mg/mLであり、これはナノ粒子ナプロキセン分散体250mgの希釈液100mLへの希釈(または同等の希釈)により調製した。この分析において、標準間に最大5個の試料となるように、ブラケット標準(Bracketing standard)を使用した。これらの条件下で、ナプロキセンに起因する親ピークは、約18.7分間の保持時間を有した。
γ線照射に起因した化学不純物のみが、約25.8分の保持時間で出現した(相対保持時間＝1.38)。この不純物は、同一物質の真の試料(Sigma-Aldrich)の保持時間を基に、6-メトキシアセトナフトンと同定した。崩壊産物濃度は、ナプロキセン濃度に対する％w/wで表した(例えば、崩壊産物濃度1％は、存在する崩壊産物の質量が、試料中に存在するナプロキセン質量の1/100であることを意味する。)。下記表1にまとめた結果は、γ線線量に応じた不純物濃度を示し、かつ最高の照射線量であっても非常にわずかな化学不純物しか生成しなかっったことを示している。
（表１）γ線照射曝露および室温で20ヶ月貯蔵後の不純物含量
実施例3
本実施例の目的は、ナノ粒子活性物質の分散体の製造およびγ線照射を説明することがあった。
本実施例の目的は、ナノ粒子活性物質の分散体の製造およびγ線照射を説明することがあった。
ナプロキセン36.4％(w/w)および表面安定剤としてポビドンK17 PF, USP(BASF)3.64％(w/w)を有するナノ粒子ナプロキセンの水性分散体は、50％水酸化ナトリウム2.7gによりpH=7に調節し、300cc再循環チャンバーを装着したDYNO(登録商標)-Mill KDL(Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, バーゼル、スイス)において、200μmポリマー摩滅媒体を利用し、4.5時間摩砕した。その後この分散体を、10μm Whatman PolyCap(登録商標)フィルターを通して濾過した。
摩砕されたナプロキセン分散体の平均粒径(質量分布)は85nmであり、ナプロキセン粒子の50％は＜82nmであり、ナプロキセン粒子の90％は＜120nmであり、およびナプロキセン粒子の95％は＜133nmであった。粒径分析は、Horiba LA-910粒径分析装置(Irvine, CA)により行った。
この分散体は、ガラスバイアル(約2.5g/バイアル)に充填し、その後蓋をした。これらのバイアルの一部に、25kGyのγ線照射を施し；他のものは対照として維持した。
粒径分析は、Horiba LA-910粒径分析装置(Irvine, CA)により行った。5℃、25℃および40℃で6ヶ月間行った安定性試験の結果を、下記表2に列記した。25℃および40℃で貯蔵された対照試料の粒径は、γ線照射した試料よりも本試験の時間経過にわたりわずかに大きいことが示された。このデータは、γ線照射は、ここで調べられた分散体に対する保護作用を生じることにより、物理的安定性に有益であることを示唆している。
（表２）γ線照射曝露後の粒径
実施例4
本実施例の目的は、実施例3において調製したγ線照射したナノ粒子のナプロキセン試料の化学分析を説明することであった。
本実施例の目的は、実施例3において調製したγ線照射したナノ粒子のナプロキセン試料の化学分析を説明することであった。
実施例3の照射した試料は、実施例2に記した大まかな条件に従い、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析した。これらの条件下でナプロキセンピークの保持時間は15.2分であった。
γ線照射に起因した化学不純物のみが、約20.9分の保持時間で出現した(相対保持時間＝1.38)。この不純物は、同一物質の真の試料(Sigma-Aldrich)の保持時間を基に、6-メトキシアセトナフトンとして同定した。下記表3にまとめた結果は、時間および貯蔵温度の関数としての不純物の濃度を示している。全ての場合において、非常にわずかな化学不純物が生成した。
（表３）γ線照射曝露後の不純物含量
実施例5
本実施例の目的は、ナノ粒子ナプロキセンの水性分散体の製造およびγ線照射を説明することであった。
本実施例の目的は、ナノ粒子ナプロキセンの水性分散体の製造およびγ線照射を説明することであった。
ナプロキセン40％(w/w)および表面安定剤としてPVP K17 PF 4％(w/w)を有するナノ粒子ナプロキセンの分散体は、NaOHによりpH6〜7に調節し、300ccバッチチャンバーを装着したDYNO(登録商標)-Mill KDL(Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, バーゼル、スイス)において、200μmポリマー摩滅媒体を利用し、2.5時間摩砕した。
摩砕されたナノ粒子ナプロキセン分散体の平均粒径(質量分布)は103nmであり、ナプロキセン粒子の50％は＜101nmであり、ナプロキセン粒子の90％は＜131nmであり、およびナプロキセン粒子の95％は＜143nmであった。粒径分析は、Horiba LA-910粒径分析装置(Irvine, CA)により行った。
摩砕後、このバルク材料に5％ショ糖を、穏やかに攪拌しながら添加した。このバルクを5μmフィルターを通し濾過した。このバルクを、1型ガラスバイアル(およそ2.5g/バイアル)に満たし、ストッパーを付け、圧着加工した(crimped)。バイアルを、契約したγ線照射施設に送付し、そこで半分には線量25kGrayを照射し、半分は対照として使用するために照射しなかった。
粒径分析は、Horiba LA-910粒径分析装置(Irvine, CA)により行った。照射したおよび対照の分散体の粒径に対する貯蔵温度および時間の作用を、下記表4に列記した。対照試料は、実施例3のように、γ線照射した試料よりもわずかに増大した粒径を有したので、γ線照射は、本試験の製剤の粒径に対する保護作用を有し得るように見える。
（表４）γ線照射曝露後の粒径
実施例6
本実施例の目的は、実施例5において調製したナノ粒子ナプロキセンのγ線照射した分散体の化学分析を説明することであった。
本実施例の目的は、実施例5において調製したナノ粒子ナプロキセンのγ線照射した分散体の化学分析を説明することであった。
実施例5の照射した試料は、実施例2に記した大まかな条件に従い、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析した。ナプロキセンピークの保持時間は15.2分であった。
γ線照射に起因した化学不純物のみが、約20.9分の保持時間で出現した(相対保持時間＝1.38)。この不純物は、同一物質の真の試料(Sigma-Aldrich)の保持時間を基に、6-メトキシアセトナフトンとして同定した。下記表5にまとめた結果は、時間および貯蔵温度の関数としての不純物の濃度を示している。全ての場合において、非常にわずかな化学不純物が生成した。
（表５）γ線照射曝露後の不純物含量
実施例7
本実施例の目的は、ナノ粒子ブデソニドの水性分散体の製造およびγ線照射を説明することであった。
本実施例の目的は、ナノ粒子ブデソニドの水性分散体の製造およびγ線照射を説明することであった。
ブデソニド20％(w/w)および表面安定剤としてチロキサポール2.2％(w/w)を有するナノ粒子ブデソニド水性分散体は、500mL Gardner容器を通し再循環するElan磁気ドライブミル(Nano Mill-1システム)において、200μmポリマー摩滅媒体を利用し、6時間摩砕した。その後この分散体は、5％に希釈し、0.8/0.2μm Pall Suporカプセルフィルターを通し濾過した。
摩砕されたブデソニド分散体の平均粒径(質量分布)は84nmであり、ブデソニド粒子の50％は＜83nmであり、ブデソニド粒子の90％は＜113nmであり、およびブデソニド粒子の95％は＜125nmであった。粒径分析は、Horiba LA-910粒径分析装置(Irvine, CA)により行った。
この分散体は、クエン酸/生理食塩水緩衝液(pH4.7)中に0.025％(w/w)ブデソニドを希釈し、ガラスバイアル(約4.0g/バイアル)に分注し、その後蓋をした。これらのバイアルの一部には、25kGyのγ線照射を施し；他のものは対照として維持した。
実施例8
本実施例の目的は、実施例7で調製したナノ粒子ブデソニドの微生物試験の結果を報告することであった。
本実施例の目的は、実施例7で調製したナノ粒子ブデソニドの微生物試験の結果を報告することであった。
細菌エンドトキシン試験(BET)および無菌試験を含む微生物試験を、γ線照射したブデソニド試料について行った。これらの結果は、下記表6に示した。
（表６）γ線照射曝露後のLALゲルクロット法による細菌エンドトキシン試験1結果
1 細菌エンドトキシン試験−米国薬局方(USP)27 ＜85＞；ST3002SAM.7
この分析結果において、BET結果＜0.06EU/mLも、「検出されず」として記し、これはこの試料が許容できるレベルの低エンドトキシンを含むことを示している。
無菌分析は、γ線照射後試料について行った。結果を下記表7に示す。
（表７）γ線照射曝露後の無菌試験1結果
1 無菌試験−米国薬局方27, ＜71＞、2157-2162ページ、Steritest使用
2 TSB−トリプシン処理したダイズブロス
3 FTM−液体チオグリコール酸培地
2 TSB−トリプシン処理したダイズブロス
3 FTM−液体チオグリコール酸培地
このデータは、本発明において言及されたγ線照射による滅菌は、無菌製品を製造したことを明らかにしている。この製剤は、USP 27 ＜71＞に記されている無菌の必要要件に合致している。
実施例において得られた結果は、本発明の方法の適用により、無菌の注射用ナノ粒子製剤が得られることを例示している。粒径およびアッセイについて得られた結果に加え、微生物および無菌試験の結果は、本発明の方法を使用することにより、非経口投与に適している最終的に滅菌されたナノ粒子製剤が得られることを示している。
当業者には、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の方法および組成物に様々な改変および変更を行うことができることは明らかであると思われる。従って本発明は、添付された「特許請求の範囲」内に収まる本発明の改変および変形物ならびにそれらの同等物を対象とすることが意図されている。
Claims (24)
1種または複数のナノ粒子活性物質の液体分散体（dispersion）を滅菌する方法であって、
(a)(i)液体分散媒；
(ii)この液体分散媒に難溶性でありかつ約2μm未満の有効粒径を有する少なくとも1種の活性物質、および
(iii)少なくとも1種の表面安定剤；
を含有する、少なくとも1種のナノ粒子活性物質の液体分散体を提供すること；ならびに
(b)分散体にγ線照射を施すこと；
による、1種または複数のナノ粒子活性物質の滅菌分散体を作成する方法。
(a)(i)液体分散媒；
(ii)この液体分散媒に難溶性でありかつ約2μm未満の有効粒径を有する少なくとも1種の活性物質、および
(iii)少なくとも1種の表面安定剤；
を含有する、少なくとも1種のナノ粒子活性物質の液体分散体を提供すること；ならびに
(b)分散体にγ線照射を施すこと；
による、1種または複数のナノ粒子活性物質の滅菌分散体を作成する方法。
γ線照射が、約25kGrayの蓄積線量を適用することにより提供される、請求項1記載の方法。
γ線照射が、約5〜約50kGray、約5kGray〜約25kGray、約5〜約20kGray、約5〜約15kGray、および約5〜約10kGrayからなる群より選択される線量を適用することにより提供される、請求項1または2記載の方法。
分散体が、最終的に滅菌される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
1種または複数のナノ粒子活性物質の滅菌分散体が、経口、経肺、点鼻、非経口、経直腸、局所的、口腔内、および外用投与からなる群より選択される投与のために製剤される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
滅菌前のナノ粒子活性物質の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1μm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
滅菌後の1種または複数の活性物質の有効平均粒径が、約2μm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1μm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
滅菌法により、γ線照射により滅菌されていない対照ナノ粒子活性物質組成物と比べ、増大した粒径安定性を示す組成物を生じる、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
活性物質は、約30mg/ml未満、約10mg/ml未満、および約1mg/ml未満からなる群より選択される液体分散媒中の溶解度を有する、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
液体分散媒が、水、塩水溶液、油、および溶媒からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
少なくとも1種のナノ粒子活性物質の濃度が、他の賦形剤を含まない、活性物質および少なくとも1種の表面安定剤の全合計の乾量を基に、約99.5％〜約0.001重量％、約95％〜約0.1重量％、および約90％〜約0.5重量％からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
少なくとも1種の表面安定剤の濃度が、他の賦形剤を含まない、活性物質および少なくとも1種の表面安定剤の全合計の乾量を基に、約0.001〜約99.5重量％、約0.1〜約95重量％、および約0.5〜約90重量％からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
少なくとも1種の活性物質が、結晶質粒子、半結晶質粒子、半非晶質粒子、非晶質粒子、およびそれらの混合物からなる群より選択される形である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
活性物質が、COX-2インヒビター、レチノイド、抗癌剤、NSAID、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、鎮痛薬、抗真菌剤、癌療法、制吐薬、心血管作用薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗欝薬、糖尿病治療薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、高血圧治療薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、β-アドレナリン受容体阻害薬、血液製剤、代替血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳薬、診断薬、診断用造影剤、利尿薬、ドパミン作用薬、止血薬、免疫学的薬品、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、副甲状腺カルシトニン、副甲状腺ビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬、食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺製剤、血管拡張薬、キサンチン、α-ヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療薬、喘息治療薬、気腫治療薬、呼吸窮迫症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、臓器移植拒絶反応治療薬、結核治療薬、および後天性免疫不全症に関連した呼吸器疾患治療薬からなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体が、少なくとも2種の表面安定剤を含有する、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
少なくとも1種の表面安定剤が、非イオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、および両性イオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
少なくとも1種の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントガム、ステアリン酸、ステアリン酸エステルおよびステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリールアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(PVP)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、帯電したリン脂質、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールスルホン酸ポリエーテル、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物、-(-PEO)--(-PBO-)--(-PEO-)-構造のトリブロックコポリマー、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド、n-デシルβ-D-マルトピラノシド、n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド、n-ドデシルβ-D-マルトシド、ヘプタノイル-N-メチルグルカミド、n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド、n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド、n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド、ノナノイル-N-メチルグルカミド、n-ノイルβ-D-グルコピラノシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、n-オクチル-β-D-グルコピラノシド、オクチルβ-D-チオグルコピラノシド、リゾチーム、PEG誘導体化されたリン脂質、PEG誘導体化されたコレステロール、PEG誘導体化されたコレステロール誘導体、PEG誘導体化されたビタミンA、PEG誘導体化されたビタミンE、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、カチオン性ポリマー、カチオン性バイオポリマー、カチオン性多糖、カチオン性セルロース系誘導体、カチオン性アルギナート、カチオン性非ポリマー系化合物、カチオン性リン脂質、カチオン性脂質、塩化ベンザルコニウム、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロライド、ココナッツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロライド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロライド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロライド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロライド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロライド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロライド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロライド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロライド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロライド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロライド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロライド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロライド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロライド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド、POLYQUAT10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第4級アクリルアミド、メチル化された第4級ポリマー、カチオン性グアー、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン-2-メタクリル酸ジメチルアミノエチルジメチル硫酸、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリ(2-メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムブロミド)(S1001)、ポリ(N-ビニルピロリドン/2-メタクリル酸ジメチルアミノエチル)第4級ジメチル硫酸(S1002)、ならびにポリ(2-メチルアクリルオキシアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド)(S1004)からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
活性物質が、ナプロキセンまたはブデソニドである、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
粉末を形成するために、滅菌されたナノ粒子活性物質分散体の凍結乾燥、噴霧乾燥、または噴霧造粒を更に含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
1種または複数のナノ粒子活性物質を含有する粉末の再分散時に、1種または複数のナノ粒子活性物質が、滅菌前に存在するものとほぼ同じ粒径を有する、請求項19記載の方法。
再分散体が、生体関連の媒体中である、請求項20記載の方法。
請求項1〜18のいずれか一項により調製された分散体、または請求項19〜21のいずれか一項記載のナノ粒子活性物質分散体の粉末を含有する、薬学的組成物。
固形、半固形、または液体の投与製剤である、請求項22記載の薬学的組成物。
制御された放出製剤、固形投与式即時融解型製剤(solid dose fast melt formulation)、エアゾール製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、固形トローチ剤、カプセル剤、散剤、眼内用製剤、耳内投与用製剤、および注射用液剤からなる群より選択される剤形に製剤された、請求項22記載の薬学的組成物。
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