BRPI0712130A2

BRPI0712130A2 - formulações de posaconazol em nanopartìculas

Info

Publication number: BRPI0712130A2
Application number: BRPI0712130-0A
Authority: BR
Inventors: Scott Jenkins; Gary Liversidge
Original assignee: Elan Pharma Int Ltd
Priority date: 2006-05-30
Filing date: 2007-05-22
Publication date: 2012-01-17
Also published as: MX2008015275A; US20070281011A1; IL195524A0; NZ573555A; WO2007143390A1; SG170047A1; AR063940A1; EP2040675A1; TW200811145A; AU2007256983A1; KR20090015994A; ZA200809971B; CA2653504A1; JP2009538927A; EP2343053A1; CN101495096A

Abstract

FORMULAçõES DE POSACONAZOL EM NANO-PARTìCULAS.A invenção refere-se a composição compreendendo um posaconazol em nanopartículas, ou um seu sal ou derivado, tendo biodisponibilidade aperfeiçoada. As partículas de posaconazol em nanopartículas da composição tém um tamanho de partícula média eficaz de menos do que cerca de 2000 nm e são úteis na prevenção e no tratamento de infecção fúngica e doenças relacionadas. As partículas de posaconazol podem ser formuladas como uma forma de dosagem parenteral.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES DE POSACONAZOL EM NANOPARTÍCULAS".

Referência Cruzada a Pedido Relacionado

Esse pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. [seção] 119(e) para o Pedido Provisório U.S. No. 60/808,961, depositado em 30 de maio de 2006, que é incorporado por referência em sua totalidade. Campo da Inven- ção

A presente invenção refere-se em geral a compostos e composi- ções úteis na prevenção e no tratamento de infecções fúngicas e doenças relacionadas. Mais especificamente, a invenção refere-se às composições compreendendo posaconazol em nanopartículas, ou um seu sal ou derivado. As composições de posaconazol em nanopartículas compreendem partícu- las de posaconazol tendo um tamanho médio de partícula eficaz de menos do que cerca de 2000 nm. As composições da invenção podem também compreender qualquer número de materiais poliméricos para uma formula- ção de liberação contrada e/ou retardada.

Fundamentos da Invenção

Fundamentos em relação a Posaconazol

Posaconazol, CAS No. 171228-49-2, é um triazol que é estrutu- ralmente relacionado com itraconazol. Está sendo desenvolvido por Sche- ring-Plough Pharmaceuticals, antigamente conhecido como SCH 56592, e está atualmente nas experiências de Fase Phase III.

Posaconazol tem a seguinte estrutura química:

<formula>formula see original document page 2</formula>

Posaconazol

Posaconazol é um potente agente antifúgnico de azol de amplo espectro útil no tratamento de infecções fúngicas invasivas. Do mesmo mo- do outros agentes antifúgnicos de azol, Posaconazol trabalha principalmente por inibição de citocroma P450 14a-demetilase (P45014DM). Essa enzima é uma trajetória de biossíntese de esterol que leva de Ianosterol a ergosterol. Em comparação com itraconazol, Posaconazol é um inibidor significativa- mente mais pontente de desmetilação de esterol C 14, particularmente em Aspergillus. Posaconazol tem um amplo espectro de atividade contra infec- ções fúngicas oportunísticas. Agentes fúngicos representativos que Posaco- nazol é em geral potente contra incluem Candida spp., Cryptococcus neo- formans, Aspergillus spp., Rhizopus spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidi- oides immitis, Histoplasma capsulatum, dermatófitos e fungos dematiáceos.

Posaconazol foi formulado nas preparações de suspensão e comprimido oral. Posaconazol está sofrendo experiências clínicas de Fase III, e se com sucesso, seria comercializado pela Schering-Plough de Kenil- worth, New Jersey sob a marca registrada Noxafil(R). Administração dosada representativa de Posaconazol inclui 440 mg duas vezes diariamente por 3 dias, seguido por 400 mg diariamente ou duas vezes diariamente por 25 di- as. Posaconazol é um fármaco Iipofílico com alta permeabilidade (> 10-5 cm/s), baixa solubilidade aquosa (<1 μg/ml), e um pKa de 3,6 para o nitrogê- nio de piperazina e 4,6 para o nitrogênio de triazol. Consumo de um alimento contendo calorias gordurosas aumenta a biodisponibilidade oral relativa de Posaconazol por cerca de 400% cuja formulação independentemente é ad- ministrada (comprimido versus suspensão).

Compostos de posaconazol foram descritos no pedido de paten- te U.S. No. 2003/0055067 para "Antifungal Composition with Enhanced Bio- availability," no Pedido de patente U.S. No. 2004/0058974 para "Treating Fungai Infections," e Publicação da patente européia 1372394 (Al) para "Li- quid Suspensions of Posaconazol (SCH 56592) with Enhanced Bioavailabi- lity for Treating Fungai Infections." Essas publicações de patente são aqui incorporados por referência.

Fundamentos com relação a Composições de Agente Ativo em Nanopartículas

Composições de agente ativo em nanopartículas, primeiramente descritas na patente U.S. No. 5.145.684 ("a patente '684 "), são partículas que consiste de um agente de diagnóstico ou terapêutico pobremente solú- vel tendo adsorvidas sobre ou associadas à sua superfície de um estabiliza- dor não reticulado. A patente '684 não descreve composições em nanopartí- culas de Posaconazol.

Métodos de produção de composições de agente ativo em na- nopartículas são descritos, por exemplo, nas patentes U.S. nos. 5.518.187 e 5.862.999, tanto para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances;" Pa- tente U.S. No. 5,718,388, para "Continuous Method of Grinding Pharmaceu- tical Substances;" quanto na Patente U.S. No. 5.510.118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles." Composi- ções de agente ativo em nanopartículas são também descritas, por exemplo, na patente U.S. Nos. 5.,298.262 para "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization;" 5.302.401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization;" 5.318.767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medicai Imaging;" 5.326.552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants;" 5.328.404 para "Method of X- Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates;" 5.336.507 para "U- se of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation;" 5.340.564 para "Formulations Compreendendo Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability;" 5.346.702 para "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization;" 5.349.957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magne- tic-Dextran Particles;" 5.352.459 para "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization;" 5.399.363 e 5.494.683, tanto para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles;" 5.401.492 para "Wa- ter Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents;" 5.429.824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticula- te Stabilizer;" 5.447.710 para "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfac- tants;" 5.451.393 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medicai Ima- ging;" 5.466.440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X- Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Aceeptable Clays;" 5.470.583 para "Method of Preparing Nanopartiele Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduee Aggregation;" 5.472.683 para "Nanoparticulate Diagnostie Mixed Carbamie Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatie System Imaging;" 5.500.204 para "Na- noparticulate Diagnostie Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatie System Imaging;" 5.518.738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations;" 5.521.218 para "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents;" 5.525.328 para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic Sys- tem Imaging;" 5.543.133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compo- sitions Containing Nanop articles;" 5.552.160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles;" 5.560.931 para "Formulations of Compounds as Nanoparti- culate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids;" 5.565.188 para "Pol- yalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanopartieles;" 5.569.448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions;" 5.571.536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty A- cids;" 5.573.749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydri- des as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatie System Ima- ging;" 5.573.750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents;" 5.573.783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats;" 5,580,579 for "Site-specific Adhesion Within the Gl Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Polyetilene Oxide) Polymers;" 5.585.108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeu- tic Agents in Combination with Pharmaceutically Aeceptable Clays;" 5.587.143 para "Butylene Oxide-Etilene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Composições em nanopartículas;" 5.591.456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer;" 5.593.657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers;" 5.622.938 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrys- tals;" 5.628.981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diag- nostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents;" 5.643.552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatie System Imaging;" 5.718.388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutieal Substan- ces;" 5.718.919 para "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibu- profen;" 5.747.001 para "Aerosols Containing Beelomethasone Nanopartiele Dispersions;" 5.834.025 para "Reduction of Intravenously Administered Na- noparticulate Formulation Indueed Adverse Physiological Reaetions;" 6.045.829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodefieieney Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surfaee Stabilizers;" 6.068.858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunode- ficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers;" 6.153.225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen;" 6.165.506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen;" 6.221.400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline For- mulations of Human Immunodefieiency Virus (HIV) Protease Inhibitors;" 6.264.922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions;" 6.267.989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggre- gation in Nanoparticle Compositions;" 6.270.806 para "Use of PEG- Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Composições em nanopartícu- Ias;" 6.316.029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form," 6.375.986 para "Solid Dose Composições em nanopartículas Compreenden- do a Synergistic Combination of a Polymeric Surfaee Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate;" 6.428.814 para "Bioadhesive Composições em na- nopartículas Tendo Cationic Surface Stabilizers;" 6,431,478 for "Small Scale Mill;" 6,432,381 for "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract," 6.592.903 para "Nanoparticulate Dispersions Compreendendo a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate," 6.582.285 para "Apparatus for sanitary wet milling;" 6.656.504 para "Composições em nanopartículas Compreen- dendo Amorphous Cyclosporine;" 6.742.734 para "System and Method for Milling Materials;" 6,745,962 para "Small Scale Mill and Method Thereof;" 6.811.767 para "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs;" 6.908.626 para "Compositions tendo a combination of immediate release and controlled release characteristics;" 6.969.529 para "Nanoparticulate Compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabi- Iizers;" 6.976.647 para "System and Method for Milling Materials," 6.991.191 para "Method of using a small scale mill;" 7.101.576 para "Nanoparticulate megestrol formulations;" quanto 7.198.795 para "In vitro methods for evalua- ting the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of composi- ções de agente ativo em nanopartículas," todas as quais são especialmente incorporadas por referência.

Além disso, Publicação de Patente U.S. No. 20070104792 Al para "Nanoparticulate tadalafil formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20070098805 Al para "Methods of making and using novel griseofulvin com- positions;" Publicação de Patente U.S. No. 20070065374 Al para "Nanoparti- culate Ieukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations:" Publica- ção de Patente U.S. No. 20070059371 Al para "Nanoparticulate ebastine formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20070048378 Al para "Nano- particulate anticonvulsant and immunosuppressive compositions;" Publica- ção de Patente U.S. No. 20070042049 Al para "Nanoparticulate benidipine compositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20070015719 Al para "Nano- particulate clarithromycin formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20070003628 para "Nanoparticulate clopidogrel formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20070003615 para "Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20060292214 Al para "Nanoparticulate acetaminophen formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20060275372 Al para "Nanoparticulate imatinib mesylate formulati- ons;" Publicação de Patente U.S. No. 20060270657 Al para "N-substituted heterocyclic sulfonamides;" Publicação de Patente U.S. No. 20060246142 Al para "Nanoparticulate quinazoline derivative formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20060246141 Al para "Nanoparticulate Iipase inhibitor for- mulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20060216353 Al para "Nanopar- ticulate corticosteroid and antihistamine formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20060210639 Al para "Nanoparticulate bisphosphonate compositi- ons;" Publicação de Patente U.S. No. 20060210638 Al para "Injectable com- positions of nanoparticulate immunosuppressive compounds;" Publicação de Patente U.S. No. 20060204588 Al para "Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof;" Publicação de Patente U.S. No. 20060198896 Al para "Aerosol and injecta- ble formulations of nanoparticulate benzodiazepine;" Publicação de Patente U.S. No. 20060193920 Al para "Nanoparticulate compositions of Mitogen- Activated Protein (MAP) Kinase Inhibitors;" Publicação de Patente U.S. No. 20060188566 para "Nanoparticulate formulations of docetaxel and analo- gues thereof;" Publicação de Patente U.S. No. 20060165806 Al para "Nano- particulate candesartan formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20060159767 Al para "Nanoparticulate bicalutamide formulations;" Publica- ção de Patente U.S. No. 20060159766 Al para "Nanoparticulate tacrolimus formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20060159628 Al para "Nano- particulate benzothiophene formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20060154918 Al para "Injectable nanoparticulate olanzapine formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20060121112 Al para "Topiramate pharma- ceutical composition;" Publicação de Patente U.S. No. 20020012675 Al, para "Controlled Release Nanoparticulate compositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20050276974 para "Nanoparticulate Fibrate Formulations;" Publica- ção de Patente U.S. No. 20050238725 para "Nanoparticulate compositions tendo a peptide as a surface stabilizer;" Publicação de Patente U.S. No. 20050233001 for "Nanoparticulate megestrol formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20050147664 para "Compositions compreendendo antibo- dies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active a- gent delivery;" Publicação de Patente U.S. No. 20050063913 para "Novel metaxalone compositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20050042177 para "Novel compositions of sildenafil free base;" Publicação de Patente U.S. No. 20050031691 para "Gel stabilized nanoparticulate active agent composi- tions;" Publicação de Patente U.S. No. 20050019412 para " Novel glipizide compositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20050004049 for "Novel gri- seofulvin compositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20040258758 para "Nanoparticulate topiramate formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20040258757 para " Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents;" Publicação de Patente U.S. No. 20040229038 para "Nano- particulate meloxicam formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20040208833 para "Novel fluticasone formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20040195413 para "Compositions and method for milling materiais;" Publicação de Patente U.S. No. 20040156895 para "Solid dosage forms comprising pullulan;" Publicação de Patente U.S. No. Publicação de Patente U.S. No. Publicação de Patente U.S. No. 20040156872 para "Novel nimesu- lide compositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20040141925 for "Novel triamcinolone compositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20040115134 para "Novel nifedipine compositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20040105889 para "Low viscosity liquid dosage forms;" Publicação de Pa- tente U.S. No. 20040105778 para "Gamma irradiation of solid nanoparticula- te active agents;" Publicação de Patente U.S. No. 20040101566 para "Novel benzoyl peroxide compositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20040057905 para "Nanoparticulate beclomethasone dipropionate composi- tions;" Publicação de Patente U.S. No. 20040033267 para "Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors;" Publicação de Patente U.S. No. 20040033202 para "Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations;" Publicação de Patente U.S. No. 20040018242 para "Nano- particulate nystatin formulations;" Publicação de Patente U.S. No. 20040015134 para "Drug delivery systems and methods;" Publicação de Pa- tente U.S. No. 20030232796 for "Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations;" Publicação de Patente U.S. No. 20030215502 para "Fast dissolving dosage forms having reduced friability;" Publicação de Patente U.S. No. 20030185869 para "Nanoparticulate compo- sitions tendo Iysozyme as a surface stabilizer;" Publicação de Patente U.S. No. 20030181411 for "Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors;" Publicação de Patente U.S. No. 20030137067 para "Compositions having a combination of immediate relea- se and controlled release characteristics;" Publicação de Patente U.S. No. 20030108616 para "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers;" Publicação de Pa- tente U.S. No. 20030095928 para "Nanoparticulate insulin;" Publicação de Patente U.S. No. 20030087308 for "Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics;" Publicação de Patente U.S. No. 20030023203 para "Drug delivery systems & methods;" Publicação de Pa- tente U.S. No. 20020179758 para "System and method for milling materiais; e a Publicação de Patente U.S. No. 20010053664 para "Apparatus for sani- tary wet milling," descrevem composições de agente ativo em nanopartículas e são especificamente incorporadas por referência.

Composições de partículas pequenas amorfas são descritas, por exemplo, na patente U.S. No. 4.783.484 para "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent;" 4.826.689 para "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water- Insoluble Organic Compounds;" 4.997.454 para "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds;" 5.741.522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods;" e 5.776.496, para "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter." Essas são também incorproadas aqui por referência.

Posaconazol tem alto valor terapêutico na prevenção e no trata- mento de infecções fúngicas e doenças relacionadas. No entanto, uma vez que administração dosada de Posaconazol é altamente suscetível a ingestão com alimento, biodisponibilidade significativa pode ser problemática. Há uma necessidade na técnica para as formulações de Posaconazol que superam esse e outros problemas associados ao uso de Posaconazol na prevenção e tratamento de infecções fúngicas e doenças relacionadas. A presente inven- ção satisfaz essa necessidade por provisão de uma taxa de dissolução aper- feiçoada de Posaconazol. A taxa de dissolução aperfeiçoada resulta na bio- disponibilidade aumentada no estado em jejum que satisfaria aquela vista no estado alimentado e eliminariam a exigência de tomar o Posaconazol com alimento. Descrição da Invenção

A presente invenção refere-se às composições compreendendo Posaconazol em nanopartículas, ou um seu sal ou derivado, para o trata- mento de infecção fúngica e doenças relacionadas. Adicionalmente, a inven- ção provê uma formulação de Posaconazol adequada para a administração parenteral. Formulação parenteral convencional se aproxima para fármacos insolúveis tipicamente envolvem o uso de excipientes potencialmente tóxicos tal como Cremophor ou exibem um veículo portador com um pH altamente ácido ou básico. As formulações de Posaconazol parenteral da invenção eliminam esses problemas e permitem a fabricação de uma forma de dosa- gem comercialmente aceitável.

Além do mais, a presente invenção ulteriormente provê compo- sições compreendendo partículas de posaconazol em nanopartículas em combinação com uma ou mais revestimentos poliméricos para uma liberação de fármaco de controle sustentada e/ou retardada.

A presente invenção refere-se às composições compreendendo posaconazol em nanopartículas ou um seu sal ou derivado. As composições podem também compreender pelo menos um estabilizador de superfície ad- sorvido na ou associado à superfície das partículas de posaconazol. As par- tículas de posaconazol em nanopartículas têm um tamanho médio de partí- cula eficaz de menos do que cerca de 2.000 nm.

A presente invenção também refere-se a uma formulação de liberação controlada em que as partículas de posaconazol em nanopartícu- las são revesticas com um ou mais revestimentos poliméricos ou incorpora- das em uma matriz de material polimérico de modo que o ingrediente ativo seja liberado a uma taxa sustentada e/ou retardada para uma taxa de disso- lução mais consistente, aperfeiçoada dentro do estômago e intestinos delga- dos desse modo evitando a ocorrência de "manchas quentes" localizadas de altas concentrações de fármaco.

As composições de posaconazol em nanopartículas podem tam- bém ser formuladas como uma formulação parenteral para a administração não oral imediatamente antes da ou durante uma infecção fúngica invasiva para o início imediato da ação terapêutica do fármaco bem como facilidade aperfeiçoada de administração. Composições parenterais podem ser formu- ladas para a injeção ou infusão tais como rotas de administração intraarteri-

Uma forma de dosagem preferida da invenção é uma forma de dosagem sólida, embora qualquer forma de dosagem farmaceuticamente aceitável possa ser utilizada.

Em ainda uma outra concretização, a invenção inclui uma com- posição de posaconazol em nanopartículas, em que administração da com- posição a um indivíduo em um estado de jejum é bioequivalente para a ad- ministração da composição a um indivíduo em um estado alimentado.

Um outro aspecto da invenção refere-se a composições farma- cêuticas compreendendo a posaconazol em nanopartículas, ou um seu sal ou derivado, pelo menos um estabilizador de superfície, e um veículo farma- ceuticamente aceitável, bem como quaisquer excipientes desejados.

Uma outra concretização da invenção refere-se a composições de Posaconazol em nanopartículas compreendendo um ou mais compostos adicionais úteis na prevenção e no tratamento de um estado patológico in- duzido por infecção fúngica e doenças relacionadas.

Essa invenção ulteriormente revela um método de produção das composições de posaconazol em nanopartículas inventivas. Tal método compreende o contato das partículas de Posaconazol, ou um seu sal ou de- rivado, com pelo menos um estabilizador de superfície por um tempo e sob condições suficientes para prover uma composição de posaconazol em na- nopartículas estabilizada, em que as partículas de posaconazol têm um ta- manho médio de partícula eficaz de menos do que cerca de 2000 nm.

A presente invenção também refere-se a métodos de tratamento incluindo mas não limitados à prevenção e tratamento de estados patológi- cos induced por infecção fúngica e doenças relacionadas, usando-se a no- vas composições de posaconazol em nanopartículas reveladas aqui. Tais métodos compreendem a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de posaconazol em nanopartí- cuias. Outros métodos de tratamento usando-se as composições em nano- partículas da invenção são conhecidos por aqueles de habilidade na técnica.

Descrição Detalhada da Invenção

I. Composições de Posaconazol em nanopartículas

A presente invenção refere-se a composições em nanopartículas compreendendo um Posaconazol, ou um seu sal ou derivado. As composi- ções compreendem partículas de Posaconazol, ou um seu sal ou derivado, e de preferência pelo menos um estabilizador de superfície adsorvido na ou associado à superfície do fármaco. As partículas de Posaconazol ou um seu sal ou derivado têm um tamanho médio de partícula eficaz de menos do que cerca de 2000 nm.

Vantagens das composições de posaconazol em nanopartículas da invenção como em comparação com nanopartículas (por exemplo, micro- cristalina ou solubilizada) Composições de Posaconazol incluem, mas não são limitadas a: (1) comprimido menor ou outro tamanho de forma de dosa- gem sólida; (2) doses menores de Posaconazol exigidos para se obter o mesmo efeito farmacológico; (3) biodisponibilidade aumentada no estado em jejum que satisfaria aquela vita no estado alimentado e eliminaria a exigên- cia de tomar Posaconazol com alimento; (4) perfis farmacocinéticos aperfei- çoados; (5) uma taxa aumentada de dissolução;

(6) as Composições de Posaconazol podem ser usadas em combinação com outros agentes ativos úteis na prevenção e no tratamento de infecções fúngicas e doenças relacionadas; e

(7) as composições de Posaconazol em nanopartículas podem ser utilizadas em uma formulação parenteral que elimina a necessidade de excipientes tóxicos ou pH extremos de pH para a solubilidade de fármaco.

A presente invenção também inclui posaconazol em nanopartí- culas, ou um seu sal ou derivado, composições juntamente com um ou mais portadores, auxiliares ou veículos fisiologicamente não tóxicos, coletivamen- te chamados de veículos. As composições podem ser formuladas para inje- ção parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), administração oral em forma sólida, líquida ou aerosol, vaginal, nasal, retal, ocular, local (pós, pomadas, ou colírios), administrações bucais, intracister- nal, intraperitoneal ou tópica, e semelhantes.

Uma forma de dosagem preferida da invenção é uma forma de dosagem sólida ou formulação parenteral, embora qualquer forma de dosa- gem farmaceuticamente aceitável possa ser utilizada. Formas de dosagem sólidas exemplares incluem, mas não são limitadas a, comprimidos, cápsu- las, sachês, pastilhas, pós, pílulas, ou grânulos, e a forma de dosagem sóli- da pode ser, por exemplo, uma forma de dosagem fundida rápida, forma de dosagem de liberação controlada, forma de dosagem liofilizada, forma de dosagem de liberação retardada, forma de dosagem de liberação prolonga- da, forma de dosagem de liberação pulsátil, foram de dosagem de liberação imediata mista e forma de dosagem de liberação controlada, ou uma sua combinação. Uma formulação de comprimido de dose sólida é preferida.

A presente invenção é descrita aqui usando-se várias definições, como indicadas abaixo e através de todo o pedido.

O termo "tamanho médio de partícula eficaz," como usado aqui, significa que pelo menos cerca de 50% das partículas de posaconazol em nanopartículas têm um tamanho de menos do que cerca de 2000 nm, em peso ou por outra técnica de medição adequada (por exemplo, tais como por volume, número, etc.), quando medido por, por exemplo, fracionação de flu- xo de sedimentação, espectroscopia de correlação de fóton, varredura de luz, centrifugação de disco e outras técnicas conhecidas por aqueles de ha- bilidade na técnica.

Como usado aqui, "cerca de" será entendido por pessoas de habilidade normal na técnica e variará em alguma extensão dependendo do contexto em que é usado. Se há usos do termo que não estão claros por pessoas de habilidade normal na técnica dado o contexto em que é usado, "cerca de" significará mais ou menos 10% do termo particular.

Como usado aqui com referência a partículas de posaconazol estáveis, "estável" significa que as partículas não apreciadamente floculam ou se aglomeram devido a forças atraentes interpartículas ou de outra ma- neira aumentam um tamanho em partículas. "Estável" significa, mas não é limitado a um ou mais dos seguintes parâmetros: (1) as partículas não apre- ciadamente floculam ou se aglomeram devido a forças atraentes intermpartí- culas ou de outra modo significativamente aumentam no tamanho de partí- culas durante um tempo; (2) a estrutura física das partículas de posaconazol não é alterada durante um tempo, tal como por conversão de uma fase a- morfa para uma fase cristalina; (3) as partículas de posaconazol são quimi- camente estáveis; e/ou (4) onde o Posaconazol ou um seu sal ou derivado não foi submetido a uma etapa de aquecima ou acima do ponto de fusão das partículas de posaconazol na preparação das nanopartículas da invenção.

O termo "convencional" ou "agente ativo em nanopartículas" sig- nificará um agente ativo que é solubilizado ou que tem um tamanho médio de partícula eficaz of maior do que cerca de 2000 nm. Agentes ativos em nanopartículas como definidos aqui têm um tamanho médio de partícula efi- caz de menos do que cerca de 2000 nm.

A frase "fármacos pobremente solúveis em água" como usado aqui refere-se a fármacos tendo uma solubilidade em água de menos do que cerca de 30 mg/ml, menos do que cerca de 20 mg/ml, menos do que cerca de 10 mg/ml, ou menos do que cerca de 1 mg/ml.

Como usado aqui, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significará que dosagem de fármaco que provê a resposta farmacológica específica para a qual o fármaco é administrado em um número significati- vos de indivíduos que necessitam de tal tratamento. É enfatizado que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco que é administrado a um indivíduo particular em um caso particular não será sempre eficaz no trata- mento de condições/doenças descritas aqui, embora tal dosagem seja con- sidera ser uma quantidade terapeuticamente eficaz por aqueles de habilida- de na técnica.

A. Características preferidas das Composições de posaconazol em nanopartículas da invenção

1. Biodisponibilidade aumentada

O posaconazol em nanopartículas, ou um seu sal ou derivado, formulações da invenção são propostas a exibir biodisponibilidade aumenta- da, e exigem doses menores quando em comparação com formulações de Posaconazol da técnica convencional.

2. Perfis farmacocinéticos aperfeiçoados

O posaconazol em nanopartículas, ou um seu sal ou derivado, formulações da invenção são propostos a exibir perfis farmacocinéticos a- perfeiçoados em que a concentração máxima de plasma de Posaconazol são mais altas para uma dada dose do que aquelas de ocorrência após a administração de uma forma de dosagem convencional. Além disso, o tempo para alcançar concentração máxima de plasma será mais curto com posa- conazol em nanopartículas. Essas mudanças aperfeiçoará a eficácia tera- pêutica de Posaconazol.

A invenção também provê posaconazol em nanopartículas, ou um seu sal ou derivado, composições tendo um perfil farmacocinético dese- jável quando administrado a indivíduos mamíferos. O perfil farmacocinético desejável das composições compreendendo Posaconazol inclui mas não é limitado a: (1) uma Cmax para um Posaconazol, quand analisada no plasma de um indivíduo mamífero após a administração, isto é, de preferência maior do que a Cmax para uma formulação em nanopartículas do mesmo Posaco- nazol, administrada na mesma dosagem; e/ou (2) uma AUC para Posacona- zol, quando analisada no plasma de um indivíduo mamífero após a adminis- tração, isto é, de preferência maior do que a AUC para uma formulação em não nanopartículas do mesmo Posaconazol, administrada na mesma dosa- gem; e/ou (3) uma Tmax para Posaconazol, quando analisada no plasma de um indivíduo mamífero após a administração, isto é, de preferência menos do que a Tmax para uma formulação em nanopartículas do mesmo Posaco- nazol, administrada na mesma dosagem. O perfil farmacocinético desejável, como usado aqui, é o perfil farmacocinético medido depois da dose inicial de Posaconazol ou um seu sal ou derivado.

Em uma concretização, a composição compreendendo um Po- saconazol em nanopartículas exibe em testagem farmacocinética comparati- va com uma formulação em não nanopartículas do mesmo Posaconazol, administrada na mesma dosagem, uma Tmax não mais do que cerca de 90%, não mais do que cerca de 80%, não mais do que cerca de 70%, não mais do que cerca de 60%, não mais do que cerca de 50%, não mais do que cerca de 30%, não mais do que cerca de 25%, não mais do que cerca de 20%, não mais do que cerca de 15%, não mais do que cerca de 10%, ou não mais do que cerca de 5% do Tmax exibia pela formulações de posaco- nazol em não nanopartículas.

Em uma outra concretização, a composição compreendendo um posaconazol em nanopartículas exibe em testagem farmacocinética compa- rativa com uma formulação em não nanopartículas do mesmo Posaconazol, administrada na mesma dosagem, uma Cmax que é pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cerca de 300%, pelo menos cerca de 400%, pelo menos cerca de 500%, pelo menos cerca de 600%, pelo menos cerca de 700%, pelo menos cerca de 800%, pelo menos cerca de 900%, pelo menos cerca de 1000%, pelo menos cerca de 1100%, pelo menos cerca de 1200%, pelo menos cerca de 1300%, pelo menos cerca de 1400%, pelo menos cerca de 1500%, pelo me- nos cerca de 1600%, pelo menos cerca de 1700%, pelo menos cerca de 1800%, ou pelo menos cerca de 1900% maior do que uma Cmax exibida pela formulação de posaconazol em não nanopartículas.

Em ainda uma outra concretização, a composição compreen- dendo um posaconazol em nanopartículas exibe em testagem farmacociné- tica comparativa com uma formulação em não nanopartículasdo mesmo Po- saconazol, administrada na mesma dosagem, uma AUC que é pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 125%, pelo menos cerca de 150%, pelo menos cerca de 175%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cerca de 225%, pelo menos cerca de 250%, pelo menos cerca de 275%, pelo menos cerca de 300%, pelo menos cerca de 350%, pelo menos cerca de 400%, pelo menos cerca de 450%, pelo menos cerca de 500%, pelo me- nos cerca de 550%, pelo menos cerca de 600%, pelo menos cerca de 750%, pelo menos cerca de 700%, pelo menos cerca de 750%, pelo menos cerca de 800%, pelo menos cerca de 850%, pelo menos cerca de 900%, pelo me- nos cerca de 950%, pelo menos cerca de 1000%, pelo menos cerca de 1050%, pelo menos cerca de 1100%, pelo menos cerca de 1150%, ou pelo menos cerca de 1200% maior do que a AUC exibia pela formulação de po- saconazol em não nanopartículas.

Em uma concretização da invenção, a Tmax de Posaconazol, quando analisada no plasma do mamífero objeto, é menos do que cerca de 6 a cerca de 8 horas. Em outras concretizações da invenção, a Tmax de Po- saconazol é menos do que cerca de 6 horas, menos do que cerca de 5 ho- ras, menos do que cerca de 4 horas, menos do que cerca de 3 horas, menos do que cerca de 2 horas, menos do que cerca de 1 hora, ou menos do que cerca de 30 minutos depois da administração.

O perfil farmacocinético desejável, como usado aqui, é o perfil farmacocinético measured depois da dose inicial de Posaconazol ou um seu sal ou derivado. As composições podem ser formuladas de qualquer modo como descrito aqui e como conhecidas por aqueles de habilidade na técnica.

3. Os perfis farmacocinéticos do Posaconazol

Composições da invenção não são afetadas pelo estado alimen- tado ou em jejum do indivíduo que ingere as composições

A invenção inclui Composições de Posaconazol em que o perfil farmacocinético do Posaconazol não é substancialmente afetado pelo esta- do alimentado ou em jejum de um indivíduo que ingere a composição. Isso significa que não há nenhuma diferença substancial na quantidade de fár- maco absorvido ou a taxa da absorção de fármaco quando as composições de Posaconazol em nanopartículas são administradas no estado alimentado versus no estado em jejum.

Benefícios de uma forma de dosagem que substancialmente elimi- na o efeito de alimento incluem um aumento em coveniência do indivíduo, desse modo aumentando concordância do indivíduo, quando o indivíduo não necessita de assegurar que eles estão tomando uma dose ou com ou sem alimento. Isso é significativo, como com concordância do indivíduo pobre de um aumento na condição médica para a qual o fármaco está sendo precrito pode ser observado. 4. Bioequivalência de Composições de Posaconazol da invenção quando administrados no estado alimentado versus estado em jejum

A invenção também inclui provê um posaconazol em nanopartí- culas composição em que administração da composição a um indivíduo em um estado de jejum é bioequivalente para a administração da composição a um indivíduo em um estado alimentado.

A diferença na absorção (AUC) ou Cmax das composições de posaconazol em nanopartículas da invenção, quando administradas no es- tado alimentado versus no estado em jejum, de preferência é menos do que cerca de 60%, menos do que cerca de 55%, menos do que cerca de 50%, menos do que cerca de 45%, menos do que cerca de 40%, menos do que cerca de 35%, menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, ou menos do que cerca de 3%.

Em uma concretização da invenção, a invenção inclui composi- ções compreendendo a posaconazol em nanopartículas, em que a adminis- tração da composição a um indivíduo em um estado de jejum é bioequiva- lente para administração da composição a um indivíduo em um estado ali- mentado, em particular como definido pelas diretrizes de Cmax e AUC dadas pela U.S. Food and Drug Administration e a European regulatory agency cor- respondente (EMEA). Sob diretrizes da U.S. FDA, dois produtos ou métodos são bioequivalente se os intervalos de confidência (Cl) de 90% para AUC e Cmax estão entre 0,80 a 1,25 (medições de Tmax não são relevantes a bio- equivalência para as finalidades reguladoras). Para mostrar bioequivalência entre dois compostos ou condições de administração de acordo com as dire- trizes de Europe's EMEA, a Cl de 90% para AUC deve estar entre 0,80 a 1,25 e a Cl de 90% para Cmax deve estar entre 0,70 a 1,43.

5. Perfis de dissolução das Composições de Posaconazol da invenção

O posaconazol em nanopartículas, ou um seu sal ou derivado, composições da invenção são propostas terem perfis inesperadamente dra- máticos. Dissolução rápida de um agente ativo é preferível, como dissolução mais rápida em geral leva ao início mais rápido de ação e maior biodisponibi- lidade. Para aperfeiçoar o perfil de dissolução e biodisponibilidade do Posa- conazol seria útil para aumentar a dissolução do íármaco de modo que al- cançaria um nível próximo a 100%.

As Composições de Posaconazol da invenção de preferência têm um perfil de dissolução em que no período de cerca de 5 minutos pelo menos cerca de 20% da composição é dissolvida. Em outras concretizações da invenção, pelo menos cerca de 30% ou pelo menos cerca de 40% da composição de Posaconazol é dissolvido no período de cerca de 5 minutos. Em ainda outras concretizações da invenção, de preferência pelo menos 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cer- ca de 70%, ou pelo menos cerca de 80% da composição de Posaconazol é dissolvida no período de cerca de 10 minutos. Finalmente, em uma outra concretização da invenção, de preferência pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 100% da composição de Posaconazol é dissolvido no período de 20 minutos.

Dissolução é de preferência medida em um meio que é a discri- minação. Tal meio de dissolução produzirá duas curvas de dissolução muito diferentes para dois produtos tendo perfis muito diferentes de dissolução nos sucos gástricos; isto é, o meio de dissolução é previsto de dissolução in vivo da composição. Um meio de dissolução exemplar é um meio aquoso con- tendo o tensoativo sufalto de Iaurila de sódio a 0,025 M. Determinação da quantidade dissolvida pode ser realizada por espectrometria. O método de lâmina de rotação (European Pharmacopoeia) pode ser usado para medir a dissolução.

6. Redispersabilidade das Composições de Posaconazol da invenção

Uma característica adicional do Posaconazol, ou um seu sal ou derivado, composições da invenção é que as composições redispersam de modo que o tamanho médio de partícula eficaz das partículas de posacona- zol redispersas é menos do que cerca de 2 micra. Isso é significativo, uma vez que se na administração das Composições de Posaconazol da invenção não redispersassem para um tamanho substancialmente em não nanopartí- culas, então a forma de dosagem pode perder os benefícios fornecidos pela formulação do Posaconazol para dar um tamanho em nanopartículas.

Isso é porque as composições de agente ativo em nanopartícu- las beneficiam a partir do tamanho de partícula pequeno do agente ativo; se o agente ativo não dispersar para dar os tamanhos de partícula pequenos na administração, então partículas de agente ativo "clumps" ou aglomerados formadas, devido a energia livre de superfície extremamente alta do sistema em nanopartículas e a força de acionamento termodinâmico para alcançar uma redução total na energia livre. Com a formulação de tais partículas a- glomeradas, a biodisponibilidade da forma de dosagem pode cair.

Em outras concretizações da invenção, o Posaconazol redisper- so, ou um seu sal ou derivado, partículas da invenção têm um tamanho mé- dio de partícula eficaz de menos do que cerca de menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, me- nos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cer- ca de 1000 nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de 150 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm, ou menos do que cerca de 50 nm, como me- dido por métodos de dispersão de luz, microscopia ou outros métodos apro- priados.

Além do mais, o posaconazol em nanopartículas ou um seu sal ou derivado composições da invenção exibem redispersão dramática das partículas de posaconazol em nanopartículas na administração a um mamí- fero, tal como um ser humano ou um animal, como demonstrado por recons- tituição/redispersão em um meio aquoso biorrelevante tal que o tamanho médio de partícula eficaz das partículas redispersas partículas de posacona- zol é menor do que cerca de 2 micra. Tais meios aquosos biorrelevantes podem ser quaisquer meios aquosos que exibem a concentração iônica de- sejada e pH, que formam a base para a biorrelevância dos meios. O pH e concentração iônica desejados são aqueles que são representativos de con- di, fisiológicas encontradas no corpo de ser humano. Tais meios aquosos biorrelevantes podem ser, por exemplo, soluções de eletrólito aquosas ou soluções aquosas de qualquer sal, ácido ou base, ou uma sua combinação, que exibem o pH e a concentração iônica desejados.

pH biorrelevante é bem conhecido na técnica. Por exemplo, no estômago, o pH varia de levemente menos do que 2 (mas tipicamente maior do que 1) até 4 ou 5. No intestino delgado o pH pode variar de 4 a 6, e no cólon ele pode variar de 6 a 8. Concentração iônica biorrelevante é também bem conhecida na técnica. Fluido gástico de estado em jejum tem uma con- centração iônica de cerca de 0,1 M enquanto fluido intestinal de estado em jejum has an concentração iônica de cerca de 0,14. Vide, por exemplo, Lin- dahl e outros, "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997).

Acredita-se que o pH e a concentração iônica são solução de teste é mais crítica do que o teor químico específico. Correspondentemente, valores de pH e de concentração iônica apropriados podem ser obtidos atra- vés de numerosas combinações de ácidos fortes, bases fortes, sais, pares de ácido-base de múltiplos conjugados (isto é, ácidos fracos e sais corres- pondentes daquele ácido), eletrólito monopróticos e polipróticos, etc.

Soluções de eletrólitos representativos podem ser, mas não são limitadas a, soluções de HCI, que variam na concentração de cerca de 0,001 a cerca de 0,1 M, e soluções de NaCI, que variam na concentração de cerca de 0,001 a cerca de 0,1 M, e suas misturas. Por exemplo, soluções de ele- trólitos podem ser, mas não são limitadas a, cerca de HCI a 0,1 M ou menos, cerca de HCI a 0,01 M ou menos, cerca de HCI a 0,001 M ou menos, cerca de HCI a 0,1 M ou menos, cerca de NaCI a 0,01 M ou menos, cerca de NaCI a 0,001 M ou menos, e suas misturas. Of these soluções de eletrólitos, HCI a 0,01 M e/ou NaCI a 0,1 M, são mais representativos de condições fisiológi- cos de ser humano em jejum, devido às condições de pH e concentração iônica do trato gastrointestinal proximal. Concentrações de eletrólito de HCI a 0,001 M, HCI a 0,01 M, e HCI a 0,1 M correspondem a pH 3, pH 2, e pH 1, respectivamente. Assim, uma solução de HCI a 0,01 M simula condições ácidas típicas encontradas no estômago. Uma solução de NaCI a 0,1 M provê uma aproximação razoá- vel das condições de concentração iônica encontradas através de todo o corpo, incluindo os fluidos gastrointestinais, embora concentrações mais al- tas do que 0,1 M possam ser empregadas para estimilar condições alimen- tadas dentro do trato Gl de ser humano.

Soluções exemplares de sais, ácidos, bases ou suas combina- ções, que exibem o pH e a concentração iônica desejados, incluem mas não são limitadas a ácido fosfórico/sais de fosfato + sais de sódio, potássio e de cálcio de cloreto, ácido acético/sais de acetato + sais de sódio, de potássio e de cálcio de cloreto, ácido carbônico/sais de bicarbonato + sais de sódio, de potássio e de cálcio de cloreto, e ácido cítrico/sais de citrato + sais de sódio, de potássio e de cálcio de cloreto.

Em outras concretizações da invenção, o Posaconazol redisper- so ou um seu sal ou derivado partículas da invenção (redispersas em um meio aquoso, biorrelevante, ou qualquer outro meio adequado) têm um ta- manho médio de partícula eficaz de menos do que cerca de menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, me- nos do que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000 nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 650 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 550 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 450 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 350 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de 150 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm, ou menos do que cerca de 50 nm, como medido por métodos de dispersão de luz, microscopia, ou outros métodos apropriados. Tais métodos adequados para a medição de tamanho médio de partícula eficaz são co- nhecidos por uma pessoa de habilidade normal na técnica.

Redispersabilidade pode ser testada usando-se qualquer meio adequado conhecido na técnica. Vide por exemplo, as seções do exemplo da patente U.S. no. 6.375.986 para "Solid Dose Nanoparticulato Compositi- ons a Synergistic Combination of a Polimeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfossuccinato."

7. Composições de Posaconazol usadas em combinação com outros agen- tes ativos

O Posaconazol, ou um seu sal ou derivado, composições da in- venção can adicionalmente compreendem um ou mais compostos úteis na prevenção e no tratamento de infecção fúngica e doenças relacionadas, ou as Composições de Posaconazol podem ser administradas em combinação com tal composto. Agentes ativos exemplares que podem ser co-formulados ou co-administrados com as formulações de Posaconazol da invenção inclu- em, mas não são limitadas a, esteróides, antibióticos e antiagentes fúngicos. Antiagentes fúngicos exemplares incluem, mas não são limitadas a, clotrimazol (Gyne-Lotrimin(R), Mycelex-7(R), Lotrisone(R) (clotrimazole/betamethasone di- proprionate)), fluconazol, ketoconazol (Nizoral(R)), nistatin, flucanozol (Diful- can(R)), itraconazol (Sporanox(R)), anfotericina B, butoconazol nitrato (Fems- tat(R)), griseofulvin (Gris-PEG(R), Grisactin(R), Fulvicin P/G(R)), ciclopiroz ola- mina (Loprox(R)), miconazol nitrato (Monistat<R), Mycolog-ll(R)), oxiconazol nitrato (Oxistat(R)), e econazol nitrato (Spectazol(R)).

8. Composições de posaconazol em nanopartículas parenterais Eliminam a necessidade de Excipientes tóxicos ou Veículos por- tadores com extremos de pH alto ou baixo para a solubilidade de fármaco Composições parenterais podem ser formuladas para a injeção ou infusão tais como rotas intramuscular, subcutânea, ou intradérmica de administração. Formulados desse modo, as composições de posaconazol em nanopartículas da invenção eliminam a necessidade de excipientes tóxi- cos ou veículos portadores com extremos de pH alto ou baixo para solubili- zação do fármaco ativo. Formulações líquidas parenterais adequadas para o uso desse modo são soluções farmaceuticamente aceitáveis bem conheci- das por aqueles versados na técnica e veículos de base aquosa são particu- larmente preferidos.

B. Composições de posaconazol em nanopartículas

A invenção provê composições compreendendo Posaconazol, ou um seu sal ou derivado, partículas e pelo menos um estabilizador de su- perfície. Os estabilizadores de superfície de preferência são adsorvidos na, ou associados à superfície das partículas de posaconazol. Estabilizadores de superfície especialmente útil aqui de preferência fisicamente aderem na, ou se associam à superfície das partículas de posaconazol em nanopartícu- las, mas não quimicamente reagem com as partículas de posaconazol ou elas próprias. Moléculas individualmente adsorvidas do estabilizador de su- perfície estão essecialmente livres de reticulações intermoleculares.

A presente invenção também inclui Posaconazol, ou um seu sal ou derivado, composições juntamente com um ou mais fisiologicamente por- tadores, auxiliares, ou veículos não tóxicos aceitáveis, coletivamente cha- mados de veículos. As composições podem ser formuladas para injeção pa- renteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), adminis- tração oral em forma sólida, líquida ou aerosol, administração vaginal, nasal, retal, ocular, local (pós, pomadas ou colírios), bucal, intracisternal, intraperi- toneal, ou tópica, e semelhantes.

1. Partículas de posaconazol

As composições da invenção compreendem partículas de Posa- conazol ou um seu sal ou derivado. As partículas podem estar em uma fase cristalina, fase semi-cristalina, fase amorfa, fase semi-amorfa, ou uma sua combinação.

2. Estabilizadores de superfície

Combinações de mais do que um estabilizadores de superfície podem ser usadas na invenção. Estabilizadores de superfície úteis que po- dem ser empregados na invenção incluem, mas não são limitadas a, excipi- entes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos na- turais e tensoativos. Estabilizadores de superfície incluem compostos ou tensoativos não iônicos, tônicos, aniônicos, catiônicos e zwiteriônicos.

Exemplos representativos de estabilizadores de superfície inclu- em albumina (incluindo, por exemplo, albumina de soro bovino e albumina de soro humano), hidroxipropil metilcelulose (agora conhecido ocmo hiper- melose), hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, sufalto de Iaurila de sódio, dioctilsulfossuccinato, gelatina, caseína, Iecitina (fosfatídeos), dextrano, go- ma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, glicerol monoestearato, álcool cetoestearílico, cetoma- crogol cera de emulsificação, ésteres de sorbitano, éteres de alquila de poli- óxi etileno (por exemplo, éteres de macrogol tal como cetomacrogol 1000), derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de poli- oxietileno sorbitano (por exemplo, os Tweens(R) disponíveis comercialmente tal como, por exemplo, Tween 20(R) e Tween 80(R) (ICI Speciality Chemicals)); po- lietileno glicóis (por exemplo, Carbowaxs 3550(R) e 934(R) (Union Carbide)), es- tearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, carboxime- tilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxietilcelu- lose, ftalato de hipromelose, celulose não cristalina, silicato de magnésio alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), polímero de 4-(l, 1,3,3- tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol, superione, e triton), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68(R) e F 108(R), que são copolímeros por blocos de óxido de etileno e óxido de propileno); poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908(R), também conhecido como Poloxamina 908(R), que é um copolímero por blocos tetrafuncionais derivado de adição seqüencial de óxido de propileno e óxido de etileno a etil enediamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.)); Tetronic 1508(R) (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200(R), que é um sul- fonato de poliéter de alquil arila (Rohm and Haas); Crodestas F-110(R), que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), também conhecido como Olin-IOG(R) ou Sur- factant 10-G(R) (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40(R) (Croda, Inc.); e SA90HC0, que é Ci8H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil beta-D-glicopira- nosídeo; n-decil beta-D-maltopiranosídeo; n-dodecil beta-D-glicopiranosí- deo; n-dodecil beta-D-maltosídeo; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil- beta- D-glicopiranosídeo; n-heptil beta-D-tioglicosídeo; n-hexil beta-D-glicopira- nosídeo; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil beta-D-glicopiranosídeo; octanoil- N-metilglucamida; n-octil-beta-D-glicopiranosídeo; octil beta-D-tioglicopiranosí- deo; PEG-fosfolipídio, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vita- mina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinila, e semelhantes.

Exemplos de estabilizadores de superfície catiônicos úteis inclu- em, mas não são limitados a, polímeros, biopolímeros, polissacarídeos, celu- lósicos, alginates, fosfolipídios, e compostos não poliméricos, tais como es- tabilizadores zwiteriônicos, poli-n-metilpiridínio, cloreto de antriul piridínio, fosfolipídios catiônicos, quitosano, poleilisina, polivinilimidazol, polibreno, brometo de polimetilmetacrilato trimetilamônio (PMMTMABr), brometo de hexildessiltrimetilamônio (HDMAB), e sulfato de dimetila de polivinilpirrolido- na-2-dimetilaminoetil metacrilato.

Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, mas não são limitados a, lipídios catiônicos, sulfônio, fosfônio, e compostos amônio qua- ternário, tal como cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo de benzil-di(2- cloroetil)etilamônio, brometo ou cloreto de trimetil amônio de coco, brometo ou cloreto de de metil diidroxietil amônio de coco, cloreto de decil trietil amô- nio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidróxi etil amônio, cloreto ou brome- to de C12-15 dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de dimetil hidroxietil amônio de coco, sulfato de metila de miristil trimetil amônio, cloreto ou bro- meto de lauril dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil (ete- nóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil (C12-18)dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil (C14-18)dimetil-benzil amônio, monoidrato de cloreto de N-tetradecili- metilbenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, cloreto de N-alquil e (C12-14) dimetil 1-naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais de alquil- trimetilamônio e sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, sal alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um sal de trialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N-didecildi- metil amônio, N-tetradecildimetilbenzil amônio, monoidrato de cloreto, cloreto de N-alquil(C12-14) dimetil 1-naftilmetil amônio e cloreto de dodecildimetilben- zil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto de Iauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo de alquil benzil dimetil amônio, brometos de C12, C15, C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, cloreto de polí-dialildimetilamônio (DADMAC), cloretos de di- metil amônio, halogenetos de alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de tetradeciltrimetilamônio, cloreto de metil trioctilamônio (ALIQUAT 336(R)), POLIQUAT 10(R), brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina (tais como ésteres de colina de ácidos gra- xos), cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de esteralcônio (tais co- mo cloreto de esteariltrimônio e cloreto de Di-estearildimônio), brometo ou cloreto de cetil piridínio, sais de haleto de polioxietilalquilaminas quaterniza- das, MIRAPOL(R) e ALKAQU AT(R) (Alkaril Chemical Company), sais de al- quil piridínio; aminas, tais como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliaminas, Ν,Ν-dialquilaminoalquil acrilatos, e vinil piridina, sais de amina, tais como acetato de Iauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridínio, e sal de alquilimidazólio, e óxidos de amina; sais de imida azo- línio; acrilamidas quaternárias protonadas; polímeros quaternários metilados, tais como poli[cloreto de dialil dimetilamônio] e poli-[cloreto de N-metil vinil piridínio]; e guar catiônico.

Tais cationic estabilizadores de superfície catiônicos exemplares e outros estabilizadores de superfície catiônicos úteis são descritos em J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluati- on (Mareei Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Mareei Dekker, 1991); and J. Richmond, Cationic Sur- factants: Organic Chemistry, (Mareei Dekker, 1990).

Estabilizadores de superfície não poliméricos são qualquer com- posto não polimérico, tais como cloreto de benzalcônio, um composto de carbônio, um composto de fosfônio, um composto de oxônio, um composto de halônio, um composto organometálico catiônico, um composto fosforoso quaternário, um composto de piridínio, um composto de anilínio, um compos- to de amônio, um composto de hidroxilamônio, um composto de amônio pri- mário, um composto amônio secundário, um composto de amônio terciário, e compostos de amônio quaternários da fórmula NRiR2RaFUZw. Para os com- postos da fórmula NR-|R2R3R4(+):

(i) nenhum de R1-R4 são CH3;

(ii) um de RrR4 é CH3;

(iii) três de Ri -R4 são CH3;

(iv) todos de RrR4 são CH3;

(v) dois de RrR4 são CH3, um de RrR4 é C6H5CH2, e um de Rr R4 é uma cadeia de alquila de sete átomos de carbono ou menos;

(vi) dois de RrR4 são CH3, um de RrR4 é C6H5CH2, e um de Rr R4 é uma cadeia de alquila de dezenove átomos de carbono ou mais;

(vii) dois de R1-R4 são CH3 e um de R1-R4 é o grupo C6H5(CH2)n, onde n>l;

(viii) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6HsCH2, e um de R1-R4 compreende pelo menos um heteroátomo;

(ix) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um de R1- R4 compreende pelo menos um halogênio;

(x) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um de Rr R4 compreende pelo menos um fragmento cíclico;

(xi) dois de R1-R4 são CH3 e um de R1-R4 é um anel de fenila; ou

(xii) dois de R1-R4 são CH3 e dois de R1-R4 são fragmentos pu- ramente alifáticos.

Tais compostos incluem, mas não são limitados a, cloreto de beenalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de been- trimônio, cloreto de lauralcônio, cloreto de cetalcônio, brometo de cetrimônio, cloreto de cetrimônio, fluoridrato de cetilamina, cloreto de cloralilmetenamina (Quaternium-15), cloreto de diestearildimônio (Quaternium-5), cloreto de do- decil dimetil etilbenzil amônio (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium- 26, Quaternium-18 hectorita, cloridrato de cloreto de dimetilaminoetila, clori- drato de cisteína, fosfato de éter de oletila de dietanolamônio POE (10), fos- fato de éter de oleíla de dietanolamônio POE (3), cloreto de sebo alcônio, dimetil dioctadecilamôniobentonita, cloreto de estearalcônio, brometo de domifeno, benzoato de denatônio, cloreto de miristalcônio, cloreto de Iaurtri- mônio, dicloretidato de etilenodiamina, cloridrato de guanidina, HCI de piri- doxina, cloreto de iofetamina, cloridrato de meglumina, cloreto de metilben- zetônio, brometo de mirtrimônio, cloreto de oleiltrimônio, poliquaternium-1, cloridrato de procaína, cocobetaína, bentonita de estearalcônio, estearalcô- nioectonita, difluoridrato de estearil trihidroxietil propilenodiamina, cloreto de sebo trimônio, e brometo de hexadeciltrimetil amônio.

Os estabilizadores de superfície estão comercialmente disponí- veis e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na técnica. A maio- ria desses estabilizadores de superfície são excipientes farmacêuticos co- nhecidos e são descritos em detalhes no livro técnica de Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), especificamente incorporado por referência. 3. Outros Excipientes Farmacêuticos

Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem também compreender um ou mais agentes de ligação, agentes de enchi- mento, agentes de lubrificação, agentes de suspensão, adoçantes, agentes aromatizantes, preservativos, tampões, agentes de umectação, desintegran- tes, agentes efervescentes, e outros excipientes. Tais excipientes são co- nhecidos na técnica.

Exemplos de agentes de enchimento são monoidrato de lactose, lactose anidra, e vários amidos; exemplos de agentes de ligação são várias celuloses é polivinilpirrolidona reticulada, celulose microcristalina, tais como Avicel(R) PHIOI e Avicel(R) PH 102, celulose microcristalina, e celulose micro- cristalina silicificada (ProSoIv SMCC(R)).

Lubrificantes adequados incluindo agentes que agem na escoa- biliade do pó a ser comprimido, são dióxido de silício coloidal, tais como Ae- rosil(R) 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cál- cio, e sílica gel.

Exemplos de adoçantes são qualquer adoçante natural ou artifi- cial, tais como sacarose, xilitol, sacarina de sódio, ciclamato, aspartame, e acsulfame. Exemplos de agentes aromatizantes são Magnasweet(R) (marca registrada de MAFCO), sabor de chiclete de bola, e sabores de frutas, e se- melhantes.

Exemplos de preservativos são sorbato de potássio, metilpara- beno, propilparabeno, ácido benzóico e seu sais, outros ésteres de ácido para-hidroxibenzóico tal como butilparabeno, álcoois tal como álcool etílico ou benzílico, compostos fenólicos tal como fenol, ou compostos quaternários tal como cloreto de benzalcônio.

Diluentes adequados incluem materiais de enchimento inertes farmaceuticamente aceitáveis, tais como celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibásico, sacarídeos, e/ou misturas de qualquer um dos expostos acima. Exemplos de diluentes incluem celulose microcristalina, tais como Avicel(R> PHIOI e Avicel(R) PH 102; lactose tais como monoidrato de lactose, lactose anidra, e Pharmatose(R) DCL21; fosfato de cálcio dibásico tal como Emcompress(R); manitol; amido; sorbitol; sacarose; e glicose.

Desintegrantes adequados incluem polivinil pirrolidona Ievemen- te reticulada, amido de milho, amido de batata, amido milho, e amidos modi- ficados, croscarmelose sódica, povidona cruzada, amido glicolato de sódio, e suas misturas.

Exemplos de agentes efervescentes são pares efervescentes tais como um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato. Ácidos orgâni- cos adequados incluem, por exemplo, anidridos e ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico e algínico malic, fumaric, adipic, succi- nic, and alginic e sais de ácido. Carbonatos e bicarbonatos adequados inclu- em, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de magnésio, carbonato de glicina de sódio, carbonato de L-lisina, e carbonato de arginina. Alternativa- mente, apenas o componente de bicarbonato de sódio do par efervescente pode estar presente. 4. Tamanho de Partícula de Posaconazol em nanopartículas

As composições da invenção compreendem posaconazol em nanopartículas, ou um seu sal ou derivado, partículas que têm um tamanho médio de partícula eficaz de menos do que cerca de 2000 nm (isto é, 2 mi- era), menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000 nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de 150 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm, ou menos do que cer- ca de 50 nm, como medido por métodos de dispersão de luz, microscopia, ou outros métodos apropriados.

Por "um tamanho médio de partícula eficaz de menos do que cerca de 2000 nm" quer se dizer que pelo menos 50% das partículas de po- saconazol têm um tamanho de partícula de menos do que a média eficaz, em peso (ou por outra técnica de medição adequada, such as by number, volume, etc.), isto é, menos do que cerca de 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc., quando medido pelas técnicas observadas acima. Em outras concreti- zações da invenção, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 99% das partículas de posaconazol têm um tamanho de partícula de menos do que a média eficaz, isto é, menos do que cerca de 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc.

Na presente invenção, o valor para D50 de uma composição de posaconazol em nanopartículas é o tamanho de partícula abaixo do qual 50% das partículas de posaconazol caem, em peso (ou por outra técnica de medição adequada). Similarmente, D90 é o tamanho de partícula abaixo do qual 90% das partículas de posaconazol caem, em peso (ou por outra técni- ca de medição adequada).

5. Concentração de Posaconazol e Estabilizadores de superfície

As quantidades relativas de Posaconazol, ou um seu sal ou deri- vado, e um ou mais estabilizadores de superfície podem variar amplamente.

A ótima quantidade de componentes individuais pode depender, por exem- plo, do Posaconazol particular selecionado, do equilíbrio hidrofílico lipofílico (HLB), do ponto de fusão e da tensão superficial de soluções de água do estabilizador, etc.

A concentração do Posaconazol pode variar decerca de 99,5% a cerca de 0,001%, from cerca de 95% a cerca de 0,1%, ou de cerca de 90% a cerca de 0,5%, em peso, com base no peso combinado total do Posaconazol e de pelo menos um estabilizador de superfície, não incluindo outros excipi- entes.

A concentração do pelo menos um estabilizador de superfície pode variar de cerca de 0,5% a cerca de 99,999%, de cerca de 5,0% a cerca de 99,9%, ou de cerca de 10% a cerca de 99,5%, em peso, com base no peso seco combinado total do Posaconazol e de pelo menos um estabiliza- dor de superfície, não incluindo outros excipientes.

6. Formulações de Comprimido de Posaconazol em nanopartículas Exem- plares

Várias formulações de comprimido de Posaconazol exemplares são dadas abaixo. Pretende-se que esses exemplo não limitem as reivindi- cações em qualquer aspecto, mais sim, provejam formulações de comprimi- do exemplares de Posaconazol que possam ser utilizadas nos métodos da invenção. Tais comprimidos exemplares podem também compreender um agente de revestimento. Tabela 1:

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Tabela 2:

<table>table see original document page 34</column></row><table> Tabela 3:

<table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table>

C. Métodos de Produção de Composições de posaconazol em nanopartículas

O posaconazol em nanopartículas, ou um seu sal ou derivado, composições podem ser produzidas usando-se, por exemplo, técnicas de moagem, homogeneização, precipitação, congelamento, ou emulsão de mo- delo. Métodos exemplares de produção de composições de agente ativo em nanopartículas são descritos na patente '684. Métodos de produção de com- posições de agente ativo em nanopartículas são também descritos na paten- te U.S. No. 5.518.187 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substan- ces;" na Patente U.S. No. 5.718.388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances;" na Patente U.S. No. 5.862.999 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances;" Patente U.S. No. 5.665.331 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers;" na Patente U.S. No. 5.662.883 para "Co- Microprecipita- ção of Nanopartieulate Pharmaeeutieal Agents with Crystal Growth Modifi- ers;" Patente U.S. No. 5.560.932 para "Microprecipitation of Nanopartieulate Pharmaceutical Agents;" na Patente U.S. No. 5.543.133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Composições Containing Nanopartículas;" Patente U.S. No. 5.534.270 para "Method of preparing Stable Drug Nanopartieulate;" na Patente U.S. No. 5.510.118 para "Process of Preparing Therapeutie Compositions Containing Nanopartieulate;" e na Patente U.S. No. 5.470.583 para "Method of Preparing Nanopartieulate Compositions Containing Char- ged Phospholipids para reduzir Aggregation," todas as quais são especifi- camente incorporadas por referência.

As composições ou dispersões de posaconazol em nanopartícu- las resultantes podem ser utilizadas em formulações de dosagem sólidas ou líquidas, tais como dispersões líquidas, géis, aerosóis, pomadas, cremes, formulações de liberação controlada, fast melt formulações, formulações Iio- filizadas, comprimidos, cápsulas, formulações de liberação retardada, formu- lações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsátil, formula- ções de liberação controlada e liberação imediata mista, etc. 1. Moaqem para se obter Dispersões de Posaconazol em nanopartículas

Moagem de um Posaconazol, ou um seu sal ou derivado, para se obter uma dispersão em nanopartículas compreende dispersão das partí- culas de posaconazol em um meio de dispersão de líquido em que o Posa- conazol é pobremente solúvel, seguido por aplicação de meio mecânico na presença de meio de moagem para reduzir o tamanho de partícula do Posa- conazol ao tamanho médio de partícula eficaz desejado. O meio de disper- são pode ser, por exemplo, água, óleo de açafrão, etanol, t-butanol, gliceri- na, polietileno glicol (PEG), hexano, ou glicol. Um meio de dispersão preferi- do é água.

As partículas de posaconazol podem ser reduzidas de tamanho na presença de pelo menos one estabilizador de superfície. Alternativamen- te, partículas de posaconazol podem ser postas em contato com um ou mais estabilizadores de superfície depois do atrito. Outros compostos, tal como um diluente, podem ser adicionados à composição de estabilizador de su- perfície/Posaconazol durante o processo de redução de tamanho. Disper- sões podem ser fabricadas continuamente ou em um modo por batelada.

O meio mecânico aplicado para reduzir o tamanho de partícula de Posaconazol convenientemente pode tomar a forma de um moinho de dispersão. Moinhos de dispersão adequados incluem um moinho de bolas, um moinho attritor mill, um moinho vibratório, e moinhos médios tais como moinho de areia e um moinho de contas. Um moinho médio é preferido devi- do ao tempo de moagem relativamente curto exigido para prover a redução desejada do tamanho de partícula. Para uma moagem média, a viscosidade aparente da pré-mistura é de preferência de cerca de 100 a cerca de 1000 centipoise, e para a moagem de bolas a viscosidade aparente da pré-mistura é de preferência de cerca de 1 até cerca de 100 centipoise. Tais faixas ten- dem a fornecer um ótimo equilíbrio entre redução de tamanho de partícula eficiente e erosão média mas não são de modo algum limitante.

Moagem média é um processo de moagem de alta energia. Po- saconazol, estabilizador de superfície, e líquido são colocados em um reser- vatório e são recirculados em uma câmara contendo meio e um eixo de rota- ção/impulsionador. O eixo de rotação agita o meio que submete Posacona- zol à impactação e forças de cisalhamento, desse modo reduzido o tamanho de partícula de carvedilol.

Moagem de bolas é um processo de moagem de baixa energia que usa meio, fármaco, estabilizador de superfície, e líquido. Os materiais são colocados em um recipiente de moagem que é girado a ótima velocida- de de modo que cascatas de meio reduz o tamanho de partícula do fármaco por impactação. O meio usado pode ser uma alta densidade como a energia para a redução de partícula é provido por gravidade e a massa do meio de atrito.

Meio de moagem

O meio de moagem para etapa de redução de tamanho de partí- cula de Posaconazol pode ser selecionado de meio rígido de preferência na forma esférica ou em partículas tendo um tamanho médio menos do que cerca de 3 mm e, mais de preferência, menos do que cerca de 1 mm. Tal meio desejavelmente pode prover as partículas da invenção com tempos de processamento mais curtos e conferem menos uso para o equipamento de moagem. Acredita-se que a seleção de material para o meio de moagem seja crítica. Óxido de zircônio, tais como 95% de ZrO estabilizado com mag- nésia, silicato de zircônio, cerâmica, aço inoxidável, titânia, alumina, 95% de ZrO estabilizado com ítrio e meio de moagem de vidro são materiais de mo- agem exemplares.

O meio de moagem can compreendem partículas que são de preferência em forma substancialmente esférica, por exemplo, contas, que consiste de vidro ou resina polimérico ou silicato de zircônio ou outras com- posições adequadas. Alternativamente, o meio de moagem pode compreen- der um núcleo tendo um revestimento de uma resina polimérica aderida no mesmo.

Em geral, resinas poliméricas adequadas são quimicamente e fisicamente inertes, substancialmente livres de metais, solvente e monôme- ros, e de dureza e friabilidade suficiente para permiti-las evitar ser picadas ou trituradas durante a moagem. Resinas poliméricas adequadas incluem poliestirenos reticulados, such as poliestireno reticulado com divinilbenzeno; copolímeros de estireno; policarbonatos; poliacetais, tal como Delrin(R) (E.l. du Pont de Nemours and Co.); copolímeros e polímeros de cloreto de vinila; poliuretanos; poliamidas; poli(tetrafluoroetilenos), por exemplo, Teflon(R) (Ε. I. du Pont de Nemours and Co.), e outros fluoropolímeros; polietilenos de alta densidade; polipropilenos; ésteres e éteres de celulose tal como acetato de celulose; poliidroximetacrilato; poliidroxietil acrilato; e polímeros contendo silicone tais como polissiloxanos e semelhantes. O polímero pode ser biode- gradável. Polímeros biodegradáveis exemplares incluem poli(lactídeos), poli (glicolídeo) copolímeros de lactídeos e de glicolídeo, polianidridos, poli (hi- droxietil metacilato), poli(imino carbonatos), ésteres de poli(N-acilhidroxipro- lina), ésteres de poli(N- palmitoil hidroxiprolina), copolímeros de etileno- acetato de vinila, poli(ortoésteres), poli(caprolactonas), e poli(fosfazenos). Para polímeros biodegradáveis, contaminação do próprio meio vantajosa- mente pode metabilizar in vivo em produtos biologicamente aceitáveis que podem ser eliminados do corpo. A resina polimérica pode ter uma densidade de cerca de 0,8 a cerca de 3,0 g/cm3.

O meio de moagem de preferência varia de tamanho de cerca de 0,01 a cerca de 3 mm. Para a moagem fina, o meio de moagem é de pre- ferência de cerca de 0,02 a cerca de 2 mm, e mais de preferência de cerca de 0,03 a cerca de 1 mm de tamanho.

Em uma concretização da invenção, as partículas de posacona- zol são produzidos continuamente. Tal método compreende introdução con- tínua de Posaconazol para dentro de uma câmara de moagem, contato do Posaconazol com meio de moagem enquanto na câmara para reduzir o ta- manho de partícula de Posaconazol, e remoção contínua do posaconazol em nanopartículas a partir da câmara de moagem.

O meio de moagem pode ser separado do posaconazol em na- nopartículas moído usando-se técnicas de separação convencionais, em um processo secundário tal como por filtração simples, peneiramente através de uma peneira ou filtro de malha, e semelhantes. Outras técnicas de separa- ção tal como centrifugação podem também ser empregadas. Alternativamen- te, uma peneira pode ser utilizada durante o processo de moagem para re- mover o meio de moagem após a conclusão de redução de tamanho de par- tícula.

2. Precipitação para se obter Composições de posaconazol em nanopartículas Um outro método de formação do posaconazol em nanopartícu- las desejado, ou um seu sal ou derivado, composição is by microprecipita- ção. Isso é um método de preparação de dispersões estáveis de agentes ativos pobremente solúveis na presença de um ou mais estabilizadores de superfície e um ou mais agentes ativos de superfície de aumento de estabili- dade coloidal livres de quaisquer solventes tóxicos em traços ou impurezas de metal pesado solubilizadas. Tal método compreende, por exemplo: (1) dissolução do Posaconazol em um solvente adequado; (2) adição da formu- lação da etapa (1) a uma solução compreendendo pelo menos um estabili- zador de superfície; e (3) precipitação da formulação da etapa (2) usando-se um não solvente apropriado. O método pode ser seguido por remoção de qualquer sal formado, se presente, por dialise ou diafiltração e concentração da dispersão por meio convencional.

3. Homogeneização para se Obter Composições de posaconazol em nano- partículas

Métodos de homogeneização exemplares de preparação de composições em nanopartículas de agente ativo são descritos na patente U.S. No. 5.510.118, para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanopartículas." Tal método compreende dispersão partículas de um Posaconazol, ou um seu sal ou derivado, em um meio de dispersão de líquido, seguido por submissão da dispersão a homogeneização para reduzir o tamanho de partícula de um Posaconazol ao tamanho médio de partícula eficaz desejado. As partículas de posaconazol podem se reduzidas de ta- manho na presença de pelo menos um estabilizador de superfície. Alternati- vamente, as partículas de posaconazol podem ser postas em contato com um ou mais estabilizadores de superfície ou antes ou depois de atrito. Ou- tros compostos, tal como um diluente, podem ser adicionados à composição de estabilizador de superfície/Posaconazol ou antes, durante, ou depois do processo de redução de tamanho. Dispersões podem ser fabricadas conti- nuamente ou de um modo por batelada.

4. Metodologias Crioqênicas para se Obter Composições de Posaconazol em Nanopartículas

Um outro método de formação do posaconazol em nanopartícu- las desejado, ou um seu sal ou derivado, composição é por congelamento por spray em líquido (SFL). Essa tecnologia compreende uma solução orgâ- nica ou organoaquosa de Posaconazol com estabilizadores, qúe é injetada para dentro de líquido criogênico, tal como nitrogênio líquido. As gotículas da solução de Posaconazol congelam a uma razão suficiente para minimizar cristalização e crescimento de partícula, assim formulando partículas de po- saconazol não estruturadas. Dependendo da escolha de sistema de solvente e condições de processamento, as partículas de posaconazol em nanopartí- cuias podem ter variação de morfologia de partícula. Na etapa de isolamen- to, o nitrogênio e solvente são removidos sob condições que evitam algome- ração ou amadurecimento das partículas de posaconazol.

Uma vez que uma tecnologia complementar a SFL1 congelamen- to ultra-rápido (URF) pode também ser usado para criar partículas de posa- conazol não estruturadas equivalentes com área de superfície grandemente aumentada.

URF compreende uma solução orgânico ou organoaquosa de Posaconazol com estabilizadores sobre um substrato criogênico. 5. Metodologias de Emulsão para se Obter Composições de Posaconazol em Nanopartículas

Um outro método de formação do posaconazol em nanopartícu- las desejado, ou um seu sal ou derivado, composição é por emulsão de mo- delo. Emulsão de modelo cria partículas de posaconazol não estruturadas com distribuição de tamanho de partícula controlada e rápido desempenho de dissolução. O método compreende uma emulsão de óleo em água que é preparada, então é intumescida com uma solução não aquosa compreen- dendo o Posaconazol e os estabilizadores. A distribuição de tamanho de partícula das partículas de posaconazol é um resultado direto do tamanho das gotículas de emulsão antes do carregamento com o Posaconazol um propriedade que pode ser controlada e otimizada nesse processo. Além do mais, através do uso selecionado de solventes e de estabilizadores, estabili- dade de emulsão é alcançada com nenhum amadurecimento ou amadure- cimento de Ostwald suprimido. Subseqüentemente, o solvente e água são removidos, e as partículas de posaconazol não estruturadas estabilizadas são recuperadas. Várias morfologias de partículas de posaconazol podem ser alcançadas por controle apropriado das condições de processamento. 6. Técnicas de Fluido Supercríticas Usadas para se Obter Composições de Posaconazol em Nanopartículas

Pedido de patente internacional publicado No. WO 97/14407 por Pace e outros, publicado em 24 de abril de 1997, revela partículas de com- postos biologicamente ativos insolúveis em água com um tamanho médio de 100 nm a 300 nm que são preparadas por dissolução do composto em uma solução e então borrifamento da solução no gás comprimido, fluido líquido ou super-crítico na presença de modificadores de superfície apropriadas. Um "fluido super-crítico" é qualquer substância a uma temperatura e pressão acima de seu ponto crítico termodinâmico. Exemplos comuns de fluidos su- per-críticos incluem, mas não são limitados a, dióxido de carbono, etano, etileno, propano, propileno, trifluorometano (fluoroforma), clorotrifluorometa- no, triclorofluorometano, amônia, água, cicloexano, n-pentano e tolueno. 7. Técnicas de Nano-Eletrosprav Usadas para se Obter Composições de Posaconazol em Nanopartículas

Em ionização por electrospray de um líquido é empurrado atra- vés de um capilar carregado muito pequeno, usualmente metal. Esse líquido contém a substância desejada, por exemplo, Posaconazol (ou "análito"), dis- solvido em uma grande quantidade de solvente, que é usualmente muito mais volátil do que o análito. Ácidos voláteis, bases ou tampões são freqüen- temente também adicionados à essa solução. O análito existe como um íon em solução ou em uma forma protonada ou como um ânion. Como cargas semelhantes repelem, o líquido por si mesmo força a sair do capilar e forma uma nêvoa ou um aerosol de gotículas pequenas cerca de 10 μιη transver- salmente. Esse jato de gotículas em aerosol é pelo menos parcialmente pro- duzido por um processo que envolve a formação de um cone de Tailor e um jato oriundo da extremidade desse cone. Um gás de veículo neutro, tal como gás de nitrogênio, é algumas vezes usado para auxiliar a nebulizar o líquido e para auxiliar a evaporar o solvente neutro nas pequenas gotículas. Uma vez que as pequenas gotículas evaporam, é suspenso no ar, as molécula de análito carregadas são forçadas mais próximas entre si. As gotas se tornam instáveis quando as moléculas similarmente carregadas vêm mais próximas entre si e as gotículas uma vez mais se fragmentam. Isso é chamado de fis- são Coulombic uma vez que é as forças Coulombic repulsivas entre molécu- las de análito carregadas que a acionam. Esse processo se repete até que o análito esteja livre de solvente e é um íon solitário.

Em nanotecnologia o método de eletrospray pode ser empregado para de- positar partículas simples nas superfícies, por exemplo, partículas de Posa- conazol. Isso é realizado por borrifamento de coloides e garantindo que na média não há mais do que uma partícula por gotícula. Secagem conseqüen- te do solvente envolvente resulta em uma corrente de aerosol de partículas simples do tipo desejado. Aqui a propriedade de ionização do processo não é crucial para a aplicação mas pode ser posta para usar na precipitação ele- troestática das partículas.

D. Formulações de liberação controlada de posaconazol em nano-partículas Um outro aspecto da presente invenção compreende a cobertura das partículas de posaconazol em nanopartículas descrita acima em uma matriz ou revestimetno polimérico. Uma vez que a solubilidade de Posaco- nazol é dependente de pH, a taxa de dissolução e biodisponibilidade conse- qüente do fármaco pode mudar uma vez que ele passa através de áreas diferentes do sistema gastroenterológico. Revestimento das partículas para uma liberação sustentada e/ou controlada resulta em uma taxa de dissolu- ção consistente, aperfeiçoada do fármaco o qual evitará a ocorrência de al- tas concentrações de fármaco localizadas.

Qualquer material de revestimento que modifica a liberação das partículas de posaconazol em nanopartículas do modo desejado pode ser usada. Em particular, materiais de revestimentos adequados para o uso na prática da invenção incluem mas não são limitados a materiais de revesti- mento de polímero, tais como ftalato de acetato de celulose, trimaletato de acetato de celulose, ftalato de hidróxi propil metilcelulose, ftalato de cetato de polivinila, copolímeros metacrilato de amônio tais como aqueles vendidos sob a marca registrada Eudragit(R) RS e RL, ácido poli acrílico e copolímeros de poli acrilato e de metacrilato tais como aqueles vendidos sob a marca registrada Eudragite S e L1 acetato de polivinil acetaldietilamino, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, goma-laca; hidrogéis e materiais de formação de gel, tais como polímeros de carboxivinila, alginato de sódio, carmellose de sódio, carmellose de sódio, carboximetil amido de sódio, álco- ol poli vinílico, hidroxietil celulose, metil celulose, gelatina, amido, e políme- ros reticulados à base de celulose em que o grau de reticulação é baixo de modo a facilitar adsorção de água e expansão da matriz de polímero, hidro- xipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, polivinilpirrolidona, amido reticu- lado, celulose microcristalina, quitina, copolímero de aminoacril-metacrilato (Eudragit(R) RS-PM1 Rohm & Haas), pululano, colágeno, caseína, agar, goma arábica, carboximetil celulose de sódio, (polímeros hidrofílicos incháveis) poli(hidroxialquil metacrilato) (m. em peso de cerca de 5 k-5,000 k), polivinil- pirrolidona (m. em peso de cerca de 10 k- 360 k), hidrogéis aniônicos e cati- ônicos, álcool polivinílico tendo um resíduo de baixo teor de acetato, uma mistura inchável de agar e carboximetil celulose, copolímeros de anidrido e estireno maléico, etileno, propileno ou isobutileno, pectina (m. em peso de cerca de 30 k-300 k), polissacarídeos tais como agar, acácia, "karaya", tra- gacanto, alginas e guar, poliacrilamidas, Poliox(R) polióxidos de etileno (m. em peso cde erca de 100 k-5,000 k), polímero de acrilato AquaKeep(R), diés- teres de poliglicano, álcool polivinílico reticulado e poli N-vinil-2-pirrolidona, amido glicolato de sódio (por exemplo Explotab(R); Edward Mandell C. Ltd.); polímeros hidrofílicos tais como polissacarídeos, metil celulose, carboximetil celulose de sódio ou de cálcio, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celu- lose, hidroxietil celulose, nitro celulose, carboximetil celulose, éteres de celu- lose, polióxidos de etileno (por exemplo Poliox(R), Union Carbide), metil etil celulose, etilidróxi etilcelulose, acetato de celulose, butirato de celulose, pro- pionato de celulose, gelatina, colágeno, amido, maltodextrina, pululano, poli- vinil pirrolidona, álcool polivinílico, poliacetato de vinila, ésteres de ácido gra- xo de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido meta- crílico ou ácido metacrílico (por exemplo Eudragit(R), Rohm and Haas), ou- tros derivados de ácido acrílico, ésteres de sorbitano, gomas naturais, Ieciti- nas, pectina, alginatos, alginato de amônia, alginatos de sódio, de cálcio, de potássio, alginato de propileno glicol, agar, e gomas tais como arábica, "ka- raya", alfarroba, tragacanto, carrageninas, guar, xantano, escleroglicano e suas misturas e combinações. Como será apreciado pela pessoa verdada na técnica, excipientes tais como plastificantes, lubrificantes, solventes e seme- lhantes podem ser adicionados ao revestimento. Plastificantes adequados incluem, por exemplo monoglicerídeos acetilados; butil ftalil butil glicolato; dibutil tartrato; dietil ftalatoacetato trimaletato, ftalato de hidróxi propil metil- celulose, ftalato de acetato de polivinila ftalato, ftalato de dimetila; glicolato de etil ftalil etila; glicerina; propileno glicol; triacetina; citrato; tripropioína; dia- cetina; ftalato de dibutila; acetil monoglicerídeo; polietileno glicóis; óleo de rícino; trietil citrato; álcoois poliídricos, glicerol, ésteres de acetato, gilcerol triacetato, acetil trietil citrato, dibenzil ftalato, diexil ftalato, butil octil ftalato, diisononil ftalato, butil octil ftalato, dioctil azelato, epoxidised talato epoxida- do, triisoctil trimelitato, dietilexil ftalato, di-n-octil ftalato, di-i-octil ftalato, di-i- decil ftalato, di-n-undecil ftalato, di-n-tridecil ftalato, tri-2-etilexil trimelitato, di- 2-etilexil adipato, di-2-etilhexil sebacato, di-2-etilexil azelato, dibutil sebacato e suas misturas.

Quando o componente de liberação modificado compreende um material de matriz de liberação modificada, qualquer material de matriz de liberação modificada ou combinação adequada de materiais de matriz de liberação modificada podem ser usados. Tais amteriais são conhecidos por aqueles versados na técnica. O termo "material de matriz de liberação modi- ficada" como usado aqui inclui polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos e suas misturas que são capazes de modificar a liberação de um Posacona- zol disperso ali in vitro ou in vivo. Materiais de matriz de liberação modificada adequados para a prática da presente invenção incluem mas não são limita- das a celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, hidroxialquilce- Iuloses tais como hidroxipropilmetilcelulose r hidroxipropilcelulose, polióxido de etileno, alquilceluloses tais como metilcelulose e etilcelulose, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, acetato de celulose, butirato de acetato de celulo- se, ftalato de acetato de celulose, trimetiltato de acetato celulose, ftalato de polivinilacetato, polialquilmetacrilatos, poliacetato de vinila e suas misturas. E. Métodos de Usando-se as Composições de posaconazol em Nanopartícu- las da Invenção

A invenção provê um método de aumento de biodisponibilidade de um Posaconazol, ou um seu sal ou derivado, em um indivíduo. Tal méto- do compreende adminitração oral a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um Posaconazol. Em uma concretiza- ção da invenção, a composição de Posaconazol, de acordo com prática fár- macocinética padrão, tem uma biodisponibilidade que é cerca de 50% maior do que uma forma de dosagem convencional, cerca de 40% maior, cerca de 30% maior, cerca de 20% ou cerca de 10% maior.

As composições da invenção são úteis na prevenção e no trata- mento de infecção fúngica e nas doenças relacionadas. Tais estados patoló- gicos incluem, mas não são limitados a, incluem Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Rhizopus spp., Blastomyces dermatitidis, Coc- cidioides immitis, Histoplasma capsulatum, dermatófitos e fungos dematiá- ceos.

Os compostos de Posaconazol, ou um seu sal ou derivado, da invenção podem ser administrados a um indivíduo via qualquer meio con- vencional incluindo, mas não limitado a, oralmente, retalmente, ocularmente, parenteralmente {por exemplo, intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), intracisternalmente, pulmonar, intravaginalmente, intraperitonealmente, lo- calmente {por exemplo, pós, pomadas ou colírios), ou como um spray bucal ou nasal. Como usado aqui, o termo "indivíduo" é usado para significar um animal, de preferência um mamífero, incluindo um ser humano ou não hu- mano. Os termos paciente e indivíduo podem ser usados intercambeavel- mente.

Composições adequadas para a injeção parenteral podem com- preender soluções dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas fisiologicamente aceitáveis e pós estéreis para reconstituição em dispersões ou soluções injetáveis estéreis. Exemplos de portadores, diluen- tes, solventes ou veículos adequados incluindo água, etanol, poliói (propile- noglicol, polietileno-glicol, glicerol, e semelhantes), suas misturas adequa- das, óleos vegetais (tal como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis tal como etil olato. Fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partí- cuia exigido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.

O posaconazol em nanopartículas, ou um seu sal ou derivado, composições podem também conter auxiliares tais como agentes de preser- vação, de umectação, de emulsificação e de dispersão. Prevenção do cres- cimento de microorganismos podem ser assegurados por vários agentes antifúngicos e bacterianos, tais como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e semelhantes. Pode também ser desejável incluir agentes isotôni- cos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes. Absorção prolon- gada da forma farmacêutica injetável pode ser realizada pelo uso de agentes que retardam absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

Formas de dosagem sólidas para a administração oral incluem, mas não são limitadas a, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o agente ativo é misturado com pelo me- nos um dos seguintes: (a) um ou mais excipientes inertes (ou veículos), tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio; (b) materiais de enchimento ou prolongadores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e áci- do silícico; (c) aglutinantes, tais como carboximetilcelulose, alignatos, gelati- na, polivinilpirrolidona, sacarose, e acácia; (d) umectantes, tal como glicerol; (e) agentes de desintegração, tal como agar-agar, carbonato de cálcio, ami- do de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos, e car- bonato de sódio; (f) retardantes de solução, tal como parafina; (g) acelerado- res de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (h) agentes de umectação, tais como álcool cetílico e glicerol monoestearato; (i) adsor- ventes, tais como caulim e bentonita; e (j) lubrificantes, tais como talco, es- tearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sufalto de laurila de sódio, ou suas misturas. Para cápsulas, comprimidos, e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tampona- mento.

Formas de dosagem líquidas para a administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente acei- táveis. Além de um Posaconazol, as formas de dosagem líquidas podem compreender diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como á- gua ou outros solventes, agentes de solubilização, e emulsificadores. Emul- sificadores exemplares são álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, -1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos, tais como óleo de rama de algo- dão, óleo de amendoim, óleo de germe de trigo, óleo de oliva, óleo de rícino, e óleo de gergelim, glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietilenoglicóis, éste- res de ácido graxo de sorbitano, ou misturas dessas substâncias, e seme- lhantes.

Além de tais diluentes inertes, a composição pode também inclu- ir auxiliares, tais como agentes de umectação, agentes de emulsiíicação e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e de perfume.

Aquele habilidade normal apreciará que quantidades eficazes de um Posaconazol podem ser determinadas empiricamente e podem se em- pregadas na forma pura, onde tais formas existem, em forma de pró- fármaco, éster ou sal farmaceuticamente aceitável. Níveis de dosagem real de um Posaconazol nas composições em nanopartículas da invenção po- dem ser variados para se obter uma quantidade de um Posaconazol que seja eficaz para se obter uma resposta terapêutica desejada para uma com- posição e método particular de administração. O nível de dosagem selecio- nado, portanto, depende do efeito terapêutico desejado, da rota de adminis- tração, da potência do Posaconazol administrado, da duração de tratamento desejada, e de outros fatores.

Composições de dosagem unitária podem conter tais quantida- des de tais sub-múltiplos das mesmas como podem ser usadas para consti- tuir a dose diária. Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores: do tipo e do grau da resposta celular ou fisiológica a ser alcançada; da ativi- dade do agente específico ou da composição empregada; dos agentes es- pecíficos ou da composição empregada; da idade, do coropo, do peso, da saúde geral, do sexo, e da dieta do paciente; do tempo de administração, da rota de administração e da taxa de excreção do agente; da duração do tra- tamento; dos fármacos usados em combinação ou coincidente com o agente especifico; e fatores semehlhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.

A seguir o exemplo profético é dada para ilustrar a presente in- venção. seria entendido, no entanto, que o espírito e escopo da invenção não devem ser limitados a condições específicas ou detalhes descritos nes- se exemplo mas seriam apenas limitados pelo escopo das reivindicações que se seguem. Todas as referências identificada aqui, incluindo as Paten- tes U.S., são aqui expressamente incorporadas pela referência 1.

Exemplo 1

A finalidade desse exemplo era preparar uma composição com- preendendo um posaconazol em nanopartículas ou um seu sal ou derivado.

Uma dispesão aquosa de 5% (p/p) de Posaconazol, combinada com um ou mais estabilizadores de superfície, tais como hidroxipropil celulo- se (HPC-SL) e dioctilsulfossuccinato (DOSS), poderiam ser moídos em uma câmara de 10 ml de um NanoMill(R) 0.01 (NanoMiII Systems, King of Prússia, PA; vide, por exemplo, a Patente U.S. No. 6.431.478), juntamente com 500 micra de meio de atrito PoliMill(R) (Dow Chemical Co.) (por exemplo, a uma carga média de 89%). Em um processo exemplar, a mistura poderia ser mo- ida a uma velocidade de 2500 rpms por 60 minutos.

Após a moagem, o tamanho de partícula das partículas de posa- conazol moídas pode ser medido, em água destilada desionizada, usando- se um analisador de tamanho de partícula Horiba LA 910. Para uma compo- sição com sucesso, o tamanho de partícula de Posaconazol moída D50/meio inicial é esperado ser menos do que 2000 nm.

Será evidente por aqueles versados na técnica que várias modi- ficações e variações podem ser feitas nos métodos e composições da pre- sente invençãos sem se afastar do espírito ou escopo da invenção. Assim, pretende-se que a presente invenção cubra a modificação e variações da invenção providas que etram dentro do escopo das reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims

1. A estável posaconazol em nanopartículas composição com- preendendo: (a) partículas de um Posaconazol ou um seu sal ou derivado tendo um tamanho médio de partícula eficaz de menos do que cerca de -2000 nm; e (b) pelo menos um estabilizador de superfície.

2. Uma forma de dosagem parenteral compreendendo o posa- conazol em nanopartículas composição da reivindicação 1.

3. A composição da reivindicação 1, em que as partículas de posaconazol estão em uma fase cristalina, uma fase amorfa, uma fase semi- cristalina, uma fase semi-amorfa, ou uma sua mistura.

4. A composição da reivindicação 1, em que o tamanho médio de partícula eficaz das partículas de posaconazol é selecionado do grupo que consiste de de menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1400 nm, me- nos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000 nm, menos do que cer- ca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de -100 nm, menos do que cerca de 75 nm, e menos do que cerca de 50 nm.

5. A composição da reivindicação 1, em que as ditas partículas de posaconazol têm biodisponibilidade aperfeiçoadas quando em compara- ção com comprimidos de posaconazol em não nanopartículas.

6. A composição da reivindicação 1, em que a composição é formulada: (a) para a administração selecionada do grupo que consiste de injeção parental, administração oral em forma sólida, líquida ou aerosol, ad- ministração vaginal, nasal, retal, ótica, ocular, local, bucal, intracisternal, in- traperitoneal, e tópica; (b) em uma forma de dosagem selecionada do grupo que consiste de dispersões líquidas, géis, sachês, soluções, aerosóis, po- madas, comprimidos, cápsulas, cremes, e suas misturas; (c) em uma forma de dosagem selecionada do grupo que consiste de formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida, formulações liofilizadas, formula- ções de liberação retardada, formulações de liberação prolongada, formula- ções de liberação pulsátil, e formulações de liberação controlada e de Iibera- ção imediata mista; ou (d) qualquer sua combinação.

7. A composição da reivindicação 1, em que a composição ulte- riormente compreende um ou mais excipientes, veículos farmaceuticamente aceitáveis, ou uma sua combinação.

8. A composição da reivindicação 1, em que: (a) Posaconazol está presente em uma quantidade que consiste de desde cerca de 99,5% a cerca de 0,001%, de cerca de 95% a cerca de 0,1%, e de cerca de 90% a cerca de 0,5%, em peso, com base no peso combinado total de Posaconazol d pelo menos um estabilizador de superfície, não incluindo outros excipien- tes; (b) pelo menos um estabilizador de superfície está presente em uma quantidade de desde cerca de 0,5% a cerca de 99,999% em peso, de cerca de 5,0% a cerca de 99,9% em peso, e de cerca de 10% a cerca de 99,5% em peso, com base no peso seco combinado total de Posaconazol e pelo menos um estabilizador de superfície, não incluindo outros excipientes; ou (c) uma sua combinação.

9. A composição da reivindicação 1, compreendendo pelo me- nos dois estabilizadores de superfície.

10. A composição da reivindicação 1, em que o estabilizador de superfície é selecionado do grupo que consiste de um estabilizador de su- perfície iônico, estabilizador de superfície aniônico, um estabilizador de su- perfície catiônico, um estabilizador de superfície zwiteriônico, e um estabili- zador de superfície não iônico.

11. A composição da reivindicação 1, em que o estabilizador de superfície é selecionado do grupo que consiste de cloreto de cetil piridínio, gelatina, caseína, fosfatídeos, dextrano, glicerol, goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, gli- cerol monoestearato, álcool cetoestearílico, cera de emulsificação de ceto- macrogol, ésteres de sorbitano, éteres de alquila de polioxietileno, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, polietileno glicóis, brometo de dodecil trimetil amônio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, carboximetilcelulose cálcica, hidroxipropil celuloses, hipromelose, carboxime- tilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hipromelose, celulose não cristalina, silicato de magnésio alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(l,l,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído, poloxâmeros; poloxaminas, um fosfolipídio carregado, dioctilsulfossuccinato, dialquilésteres de ácido sulfossuccínico de sódio, sufalto de Iaurila de sódio, sulfonatos de poliéter de alquil arila, mistu- ras de estearato de sacarose e diestearato de sacarose, p-isononilfenoxipoli- (glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil beta-D-glicopiranosídeo; n-decil beta-D-maltopiranosídeo; n-dodecil beta-D-glicopiranosídeo; n-dodecil beta- D-maltosídeo; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-beta-D- glicopiranosídeo; n-heptil beta-D-tioglicosídeo; n-hexil beta-D-glicopiranosídeo; nonanoil-N- metilglucamida; n-noil beta-D-glicopiranosídeo; octanoil-N- metilglucamida; n-octil-beta-D-glicopiranosídeo; octil beta-D-tioglicopiranosídeo; lisozima, PEG-fosfolipídio, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatórios de acetato de vinila e vinil pirrolidona, um polímero catiônico, um biopolímero catiônico, um polis- sacarídeo catiônico, um celulósico catiônico, um alginato catiônico, um com- posto não polimérico catiônico, um fosfolipídio catiônico, lipídios catiônicos, brometo de polimetilmetacrilato trimetilamônio, compostos de sulfônio, sulfa- to de dimetila de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil metacrilato, brometo de hexadeciltrimetil amônio, compostos de fosfônio, compostos de amônio quaternário, brometo de benzil-di(2-cloroetil)etilamônio, cloreto de trimetil amônio de coco, brometo de trimetil amônio de coco, cloreto de metil diidro- xietil amônio de coco, brometo de metil diidroxietil amônio de coco, cloreto de decil trietil amônio, cloreto de decil dimetil hidroxietil amônio, brometo de cloreto de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto de C12-15 dimetil hidroxietil amônio, brometo de cloreto de hidroxietil amônio, cloreto de dimetil hidroxietil amônio de coco, brometo de dimetil hidroxietil amônio de coco, sulfato de metila de miristil trimetil amônio, cloreto de Iauril dimetil benzil amônio, bro- meto de Iauril dimetil benzil amônio, cloreto de Iauril dimetil (etenóxi)4 amô- nio, brometo de Iauril dimetil (etenóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil (C12-18) dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil (Ci4-i8)dimetil-benzil amônio, mo- noidrato de cloreto de N-tetradecilidmetilbenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, cloreto de N-alquil e (C12-14) dimetil-1 -naftilmetii amônio, ha- leto de trimetilamônio, sais de alquil-trimetilamônio, sais de dialquil-dimetila- mônio, cloreto de Iauril trimetil amônio, sal de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado, um sal trialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dial- quilamônio, cloreto de N-didecildimetil amônio, N-tetradecildimetilbenzil a- mônio, monoidrato de cloreto, cloreto de N-alquil(C 12*14) dimetil 1-naftilmetii amônio, cloreto de dodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benze- noalquil amônio, cloreto de Iauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo de alquil benzil dimetil amônio, brometos de Ci2 trimetil amônio, brometos de C15 trimetil amônio, brometos de C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, cloreto de poli-dialildimetilamônio (DADMAC), cloretos de dimetil amônio, halogenetos de alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de tetradeciltrimetilamônio, cloreto de metil tri- octilamônio, POLIQUAT 10(R), brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina, cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de esteralcônio, brometo de cetil piridínio, cloreto de cetil piridínio, sais de hale- to de polioxietilalquilaminas quaternizados, MlRAPOL(TM), ALKAQU AT(R), sais de alquil piridínio; aminas, sais de amina, óxidos de amina, sais de imida azolínio, acrilamidas quaternárias protonadas, polímeros quaternários meti- lados, e guar catiônico.

12. A composição claim 1, em que: (a) na administração a um mamífero as partículas de Posaconazol ou um seu sal ou derivado redisper- sam de modo que as partículas tenham um tamanho médio de partícula efi- caz selecionado do grupo que consiste de menos do que cerca de 2 micra, menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000 nm, menos do que cerca de 900 nm, me- nos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de 150 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm, e menos do que cerca de 50 nm; (b) as partículas de Posaconazol ou um seu sal ou derivado re- dispersam em um meio biorrelevante de modo que as partículas tenham um tamanho médio de partícula eficaz selecionado do grupo que consiste de menos do que cerca de 2 micra, menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cer- ca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000 nm, me- nos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 300 nm, me- nos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de 150 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm, e menos do que cerca de 50 nm; ou (c) uma combinação de (a) e (b).

13. A composição da reivindicação 12, em que o meio biorrele- vante é selecionado do grupo que consiste de água, soluções de eletrólito aquosas, soluções aquosas de um sal, soluções aquosas de um ácido, solu- ções aquosas de uma base, e suas combinações.

14. A composição da reivindicação 1, em que: (a) a Tmax de Po- saconazol ou um seu sal ou derivado, quando analisado no plasma de um indivíduo mamífero após a administração, é menos do que a Tmax para uma composição de nanopartículas do mesmo Posaconazol, administrada na mesma dosagem; (b) a Cmax de Posaconazol ou um seu sal ou derivado, quando analisado no plasma de um indivíduo mamífero após a administra- ção, é maior do que a Cmax para uma composição de nanopartículas do mesmo Posaconazol, administrada na mesma dosagem; (c) a AUC de Po- saconazol ou um seu sal ou derivado, quando analisado no plasma de um indivíduo mamífero após a administração, é maior do que a AUC para uma composição de nanopartículas do mesmo Posaconazol, administrada na mesma dosagem; ou (d) qualquer sua combinação.

15. A composição da reivindicação 14, em que: (a) a Tmax é se- lecionado do grupo que consiste de não mais do que cerca de -90%, não mais do que cerca de 80%, não mais do que cerca de 70%, não mais do que cerca de 60%, não mais do que cerca de 50%, não mais do que cerca de -30%, não mais do que cerca de 25%, não mais do que cerca de 20%, não mais do que cerca de 15%, não mais do que cerca de 10%, e não mais do que cerca de 5% da Tmax exibia por uma composição em nanopartículas do mesmo Posaconazol, administered na mesma dosagem; (b) a Cmax é sele- cionada do grupo que consiste de pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cerca de 300%, pelo menos cerca de 400%, pelo menos cerca de 500%, pelo menos cerca de 600%, pelo menos cerca de 700%, pelo menos cerca de 800%, pelo me- nos cerca de 900%, pelo menos cerca de 1000%, pelo menos cerca de -1100%, pelo menos cerca de 1200%, pelo menos cerca de ------1300%, pelo me- nos cerca de 1400%, pelo menos cerca de 1500%, pelo menos cerca de -1600%, pelo menos cerca de 1700%, pelo menos cerca de ------1800%, ou pelo menos cerca de 1900% maior do que a Cmax exibia por uma composição em nanopartículas do mesmo Posaconazol, administrada na mesma dosagem; (c) a AUC é selecionada do grupo que consiste de pelo menos cerca de -25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cer- ca de 100%, pelo menos cerca de 125%, pelo menos cerca de ----150%, pelo menos cerca de 175%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cerca de -225%, pelo menos cerca de 250%, pelo menos cerca de 275%, pelo menos cerca de 300%, pelo menos cerca de 350%, pelo menos cerca de 400%, pelo menos cerca de 450%, pelo menos cerca de 500%, pelo menos cerca de 550%, pelo menos cerca de 600%, pelo menos cerca de ------750%, pelo me- nos cerca de 700%, pelo menos cerca de 750%, pelo menos cerca de 800%, pelo menos cerca de 850%, pelo menos cerca de 900%, pelo menos cerca de 950%, pelo menos cerca de 1000%, pelo menos cerca de 1050%, pelo menos cerca de 1100%, pelo menos cerca de 1150%, ou pelo menos cerca de 1200% maior do que a AUC exibia pela formulação em nanopartículas do mesmo Posaconazol, administrada na mesma dosagem; ou (d) qualquer sua combinação.

16. A composição da reivindicação 1, em que a composição não produz níveis de absorção significativamente diferentes quando administrada sob condições alimentadas quando em comparação com condições em jejum.

17. A composição da reivindicação 16, em que a diferença na absorção do Posaconazol, quando administrado no estado alimentado ver- sus no estado em jejum, é selecionado do grupo que consiste de menos do que cerca de 100%, menos do que cerca de 90%, menos do que cerca de 80%, menos do que cerca de 70%, menos do que cerca de 60%, menos do que cerca de 50%, menos do que cerca de 40%, menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, e menos do que cerca de 3%.

18. A composição da reivindicação 1, em que o perfil farmacoci- nético da composição não é significativamente afetado pelo estado alimen- tado ou em jejum de um indivíduo que ingere a composição.

19. A composição da reivindicação 1, em que administração da composição a um ser humano em um estado de jejum é bioequivalente para administração da composição a um indivíduo em um estado alimentado.

20. A composição da reivindicação 19, em que "bioequivalência" é estabelecida por: (a) a 90% de intervalo de confidência de entre 0,80 e 1,25 tanto para Cmax quanto AUC; ou (b) um intervalo de confidência de 90% entre 0,80 e 1,25 para AUC e um intervalo de confidência de 90% de entre 0,70 a 1,43 para Cmax.

21. A composição da reivindicação 1, adicionalmente compreen- dendo um ou mais agente ativos úteis para a prevenção e tratamento de in- fecção fúngica e doenças relacionadas.

22. Um método para a preparação de um posaconazol em na- nopartículas, ou um seu sal ou derivado, composição compreendendo o con- tato de partículas de posaconazol com pelo menos um estabilizador de su- perfície por um tempo e sob condições suficientes para prover uma compo- sição de posaconazol em nanopartículas tendo um tamanho médio de partí- cula eficaz de menos do que cerca de 2000 nm.

23. O método da reivindicação 22, em que o contato compreen- de moagem, moagem por via úmida, homogeneização, congelamento, emul- são de modelo, precipitação, ou uma sua combinação.

24. O método da reivindicação 22, em que o tamanho médio de partícula eficaz das partículas de posaconazol é selecionado do grupo que consiste de de menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de -1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1000 nm, me- nos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cer- ca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de -100 nm, menos do que cerca de 75 nm, e menos do que cerca de 50 nm.

25. Um método para a prevenção e/ou tratamento de uma infec- ção fúngica ou doença relacionada compreendendo a administração de uma composição de posaconazol em nanopartículas compreendendo: (a) partícu- las de um Posaconazol ou um seu sal ou derivado tendo um tamanho médio de partícula eficaz de menos do que cerca de 2000 nm; e (b) pelo menos um estabilizador de superfície.

26. O método da reivindicação 25, em que o tamanho médio de partícula eficaz das partículas de posaconazol é selecionado do grupo que consiste de de menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de -1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1000 nm, me- nos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cer- ca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de -100 nm, menos do que cerca de 75 nm, e menos do que cerca de 50 nm.