CN104173350A - 含泊沙康唑的药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含泊沙康唑的药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物包含a）泊沙康唑；b）第一种非水溶剂；c）任选的第二种非水溶剂。其中第一种非水溶剂最优选苯甲醇，第二种非水溶剂最优选苯甲酸苄酯。本发明制备的含泊沙康唑的药物组合物形成透明、稳定的溶液，该溶液在模拟胃肠液介质中轻微搅拌可以自发乳化形成乳剂。泊沙康唑不需要微粉化处理，其晶体形式也不受到限制，此外，泊沙康唑具有较快溶出速度和较高生物利用度，并且其生物利用度不受患者是否进食影响。

Description

含泊沙康唑的药物组合物及制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种含泊沙康唑的药物组合物及其制备方法。

背景技术

泊沙康唑是一种广谱三唑类抗真菌药，用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染（如曲霉菌病、结核菌病和镰刀菌病等）。泊沙康唑由美国Schering-Plough公司研制，其口服混悬液（商品名Noxafil）于2006年9月被美国食品药品管理局（FDA）批准上市，其化学名为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)四氢-5-(1H-1,2,4三唑-1-基甲基)-3-呋喃]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，结构式如下式所示：

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泊沙康唑有多种存在形式，包括无定形以及I、II、III、IV、Y等多晶体形式。其中，发明专利CN98811886.6 公开了泊沙康唑的晶体形式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，发明专利申请CN200980123512.4公开了泊沙康唑的晶体形式Ⅳ，发明专利申请CN200980119683.X公开了泊沙康唑晶体形式Y。研究表明，泊沙康唑的晶体形式I稳定，而晶体形式Ⅱ和Ⅲ不稳定，已批准上市用于口服治疗真菌感染的混悬液Noxafil中泊沙康唑为I晶型。众所周知，不同结晶形式的药物在稳定性、溶解性、成药容易性和体内药动学行为上存在差异，技术人员在药物生产过程中需要尽可能使用一种纯的、稳定的晶型，并且需要防止药物制剂制备以及存储过程中发生晶型转化。

泊沙康唑具有较低溶解性，其游离碱在pH约为6.4或更碱的环境中的溶解度小于1μg/ml，为了增加泊沙康唑的溶出速度，制备制剂（如片剂、混悬剂、微丸胶囊等）时通常需要将泊沙康唑微粉化至合适的粒度范围。发明专利ZL02807740.7保护了泊沙康唑的混悬液，其中微粉化的泊沙康唑粒径范围1000nm-1800nm，发明专利ZL 97196513.7保护了泊沙康唑的胶囊、片剂等固体制剂，其中微粉化的泊沙康唑颗粒粒径更优选99%小于或等于20微米，95%小于或等于10微米。在工业生产中，上述微粉化的操作不但增加了设备、人力成本，而且繁琐耗时。

泊沙康唑混悬液Noxafil在体内的生物利用度存在较大的个体差异，跟据PDR（Physician’s Desk Reference，医师案头参考）报道，随高脂膳食后给予Noxafil的患者药物血浆浓度比禁食后给予等量Noxafil的患者药物浓度提高4倍，随营养补充剂后给予Noxafil的患者药物血浆浓度比禁食后给予等量Noxafil的患者药物浓度提高3倍。可以看出，泊沙康唑的生物利用度受患者进食的影响较大。临床用药为了提高泊沙康唑的口服吸收和改善血浆浓度，需采取以下措施：每一剂量Noxafil均应在患者用餐期间或用餐后立即（如20分钟内）服用。对于不能进食大餐的患者，每一剂量Noxafil均应跟液体营养物或碳酸饮料一起服用。这种给药方式增加了患者和医务人员的负担，给泊沙康唑的临床应用和推广造成了不便。

发明内容

本发明提供一种含泊沙康唑的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物包含a）泊沙康唑；b）第一种非水溶剂；c）任选的第二种非水溶剂。

本发明所述的非水溶剂是指除水以外的溶剂。

本发明所述的第一种非水溶剂选自乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、油酸乙酯中的一种或几种；优选油酸乙酯、苯甲醇；最优选苯甲醇。

本发明所述的第二种非水溶剂选自乙醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、油酸乙酯、丙二醇、甘油、葵花籽油、花生油、菜籽油、蓖麻油、玉米油、大豆油、油酸、茶油的一种或几种；优选油酸乙酯、苯甲酸苄酯；最优选苯甲酸苄酯。

本发明提供的泊沙康唑药物组合物，其中泊沙康唑占药物组合物的重量百分比为4-15%，优选5-12%，最优选5-10%。

本发明所述的第一种非水溶剂占药物组合物的重量百分比为10-90%，优选15-80%，最优选15-60%。

本发明所述的第二种非水溶剂占药物组合物的重量百分比0-86%，优选10-77%，最优选35-77%。

本发明提供了一种含泊沙康唑的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将泊沙康唑与第一种非水溶剂混合，使泊沙康唑完全溶解，形成第一种混合溶液；

（2）任选地将第二种非水溶剂加入到第一种混合溶液中，搅拌使混合均匀，形成第二种混合溶液；

（3）将第一种混合溶液或第二种混合溶液过滤，得到含泊沙康唑的药物组合物。

本发明所述的溶解可通过常规技术手段实现，其包括但不限于搅拌、加热、超声、涡旋或剪切。

需注意的是，泊沙康唑、第一种非水溶剂和/或第二种非水溶剂的加入顺序是不受限制的。

本发明所述的含泊沙康唑的药物组合物可以灌装于适当的胶囊中，制成液体胶囊制剂，此液体胶囊制剂可用于口服给药，其中所述的胶囊是软胶囊或硬胶囊。

本发明所述的含泊沙康唑的药物组合物还可以分装于瓶中，与其他适当的添加剂一起制成口服油溶液。其中所述的添加剂包括甘油、乙醇、液体石蜡等溶剂，对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠、山梨酸等防腐剂，蔗糖、山梨醇、甘露醇等矫味剂以及其他药学上可接受的添加剂。

本发明所述的含泊沙康唑的药物组合物还可以分装于瓶中或其他合适的容器中，与其它适当的药学可接受的添加剂一起制成搽剂、涂剂等外用制剂，用于局部用药。其中所述的添加剂包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、二甲基亚砜、麻油、豆油、花生油、橄榄油、液体石蜡、乙酸乙酯等。

本发明制备的含泊沙康唑的药物组合物为透明、稳定的溶液，该溶液在模拟胃肠液介质中轻微搅拌可以自发乳化形成乳剂。本发明提供的泊沙康唑不需要经过微粉化处理，其晶体形式也不受到限制，此外，泊沙康唑具有较快的溶出速度和较高生物利用度，并且其生物利用度不受患者是否进食影响。

具体实施方式

以下通过实施例进一步阐述本发明，但本发明并不局限于这些实施例。

实施例1    

 泊沙康唑       40mg

苯甲醇           80mg

苯甲酸苄酯     400mg

称取上述处方量（以1粒胶囊计算）的泊沙康唑、苯甲醇和苯甲酸苄酯，置于合适的容器中，搅拌、超声使泊沙康唑完全溶解，过滤，即得含泊沙康唑的溶液样品。取适量样品用0.3%的十二烷基硫酸钠（SDS）溶解，采用紫外分光光度法，在260nm的波长处测定泊沙康唑含量，计算装量，每粒应含泊沙康唑40mg，灌装于1号植物胶囊（型号：Vcaps Plus，厂家：苏州胶囊有限公司）中，以明胶封口即得。

实施例2

泊沙康唑       20mg

苯甲醇           50mg

苯甲酸苄酯     430mg

称取上述处方量（以1粒胶囊计算）的泊沙康唑、苯甲醇和苯甲酸苄酯，置于合适的容器中，搅拌、超声使泊沙康唑完全溶解，过滤，即得含泊沙康唑的溶液样品。取适量样品用0.3%的十二烷基硫酸钠（SDS）溶解，采用紫外分光光度法，在260nm的波长处测定泊沙康唑含量，计算装量，每粒应含泊沙康唑20mg，灌装于1号植物胶囊（型号：Vcaps Plus，厂家：苏州胶囊有限公司）中，以明胶封口即得。

实施例3

泊沙康唑         25mg

油酸乙酯          450mg

苯甲酸苄酯      25mg

称取上述处方量（以1粒胶囊计算）的泊沙康唑、油酸乙酯和苯甲酸苄酯，置于合适的容器中，搅拌、超声使泊沙康唑完全溶解，过滤，即得含泊沙康唑的溶液样品。取适量样品用0.3%的十二烷基硫酸钠（SDS）溶解，采用紫外分光光度法，在260nm的波长处测定泊沙康唑含量，计算装量，每粒应含泊沙康唑25mg，灌装于1号充液胶囊（型号：Licaps Plus，厂家：苏州胶囊有限公司）。

实施例4

泊沙康唑        50mg

油酸乙酯         400mg

苯甲酸苄酯     50mg

称取上述处方量（以1粒胶囊计算）的泊沙康唑、油酸乙酯和苯甲酸苄酯，置于合适的容器中，搅拌、超声使泊沙康唑完全溶解，过滤，即得含泊沙康唑的溶液样品。取适量样品用0.3%的十二烷基硫酸钠（SDS）溶解，采用紫外分光光度法，在260nm的波长处测定泊沙康唑含量，计算装量，每粒应含泊沙康唑50mg，灌装于1号充液胶囊（型号：Licaps Plus，厂家：苏州胶囊有限公司）。

实施例5

泊沙康唑        75mg

苯甲醇           300mg

苯甲酸苄酯     125mg

称取上述处方量（以1粒胶囊计算）的泊沙康唑、苯甲醇和苯甲酸苄酯，置于合适的容器中，搅拌、超声使泊沙康唑完全溶解，过滤，即得含泊沙康唑的溶液样品。取适量样品用0.3%的十二烷基硫酸钠（SDS）溶解，采用紫外分光光度法，在260nm的波长处测定泊沙康唑含量，计算装量，每粒应含泊沙康唑75mg，灌装于1号植物胶囊（型号：Vcaps Plus，厂家：苏州胶囊有限公司）中，以明胶封口即得。

实施例6

泊沙康唑      60mg

苯甲醇         200mg

油酸乙酯     240mg

称取上述处方量（以1粒胶囊计算）的泊沙康唑、苯甲醇和油酸乙酯，置于合适的容器中，搅拌、超声使泊沙康唑完全溶解，过滤，即得含泊沙康唑的溶液样品。取适量样品用0.3%的十二烷基硫酸钠（SDS）溶解，采用紫外分光光度法，在260nm的波长处测定泊沙康唑含量，计算装量，每粒应含泊沙康唑60mg，灌装于1号植物胶囊（型号：Vcaps Plus，厂家：苏州胶囊有限公司）中，以明胶封口即得。

实施例7

泊沙康唑      50mg

苯甲醇         450mg

称取上述处方量（以1粒胶囊计算）的泊沙康唑、苯甲醇，置于合适的容器中，搅拌、超声使泊沙康唑完全溶解，过滤，即得含泊沙康唑的溶液样品。取适量样品用0.3%的十二烷基硫酸钠（SDS）溶解，采用紫外分光光度法，在260nm的波长处测定泊沙康唑含量，计算装量，每粒应含泊沙康唑50mg，灌装于1号植物胶囊（型号：Vcaps Plus，厂家：苏州胶囊有限公司）中，以明胶封口即得。

实施例8自乳化后乳剂的性质考察

取按照实施例1-7制备的含泊沙康唑的溶液样品各0.8g，加至500ml含0.3%的十二烷基硫酸钠的水溶液中，在37±0.5℃，50r/min的温和条件下搅拌10min，观察发现得到均一、透明的溶液。取10ml上述溶液于4000r/min下离心1min，未见分层。另取少量溶液用马尔文激光粒度仪测定粒径，测得自乳化乳滴的粒径均小于3μm。

实施例9 自乳化释药系统的体外评价——自乳化时间的测定

取按照实施例1、2、5制备的含泊沙康唑的溶液样品0.8g，加至500ml含0.3%的十二烷基硫酸钠的水溶液中，在37±0.5℃，50r/min的温和条件下搅拌，于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、20min定时取溶液3.5ml，采用紫外分光光度法，在260nm的波长处测定泊沙康唑吸光度A，以20min测得的A₀值作为100%，求出各时间点A值得相对百分数（A/A₀），结果如表1所示。

表1 自乳化时间及乳化百分率（n=6）

       可见，实施例1、2、5制备的含泊沙康唑的溶液样品在10min之内基本乳化完全。

实施例10 溶出度实验

以含0.3%十二烷基硫酸钠900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，温度37±0.5℃，溶出时间45min，按照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC）第一法操作，分别于10min、20min、30min、45min取样，泊沙康唑在260nm波长处有最大吸收，根据准确、简便、快速的原则，选择紫外分光光度法，在260nm的波长处测定泊沙康唑胶囊中泊沙康唑的溶出度。其中胶囊样品来自实施例1，胶囊装于沉降篮中后进行溶出实验，结果如表2所示。

表2泊沙康唑胶囊的溶出度（n=6粒）

 实施例11 两种泊沙康唑制剂在进食后的beagle犬体内相对生物利用度的试验

实验方案：健康雄性Beagle 犬4 只（体重11-14 kg），分为2 组，每组3 只，分别口服给予参比制剂（已上市的泊沙康唑口服混悬液Noxafil）5 ml和受试制剂（按实施例1所制备的泊沙康唑胶囊）5 个。Beagle 犬给药前禁食过夜，给药6 小时后给予饲料。并于给药前（即0 小时），给药后0.5、1、2、4、6、8、10、24、32、48 和72 小时经犬前肢静脉丛取血5 ml，置离心管中室温静置30 分钟，离心分离血清。加入甲醇沉淀样品，涡旋后，4 ℃条件下，10600r/min离心5 min，取上清液在氮气下吹干，复溶后进行液相色谱串联质谱分析。泊沙康唑的药代动力学参数使用WinNonlin ^TM（5.3 版）按照非房室模型计算，结果见表3。

表3 雄性Beagle犬口服给予参比制剂或受试制剂后泊沙康唑的药动学参数

^a Dose (mg/kg) =剂量/犬体重

^b F (相对生物利用度) = (AUC_{(受试制剂)0-72h}/Dose)/(AUC_{(参比制剂)0-72h/}Dose) ×100

       药动学实验结果表明，受试制剂的相对生物利用度为412.08%，即受试制剂较参比制剂有更高的口服生物利用度。

Claims (8)

1.一种含泊沙康唑的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物包含a）泊沙康唑；b）第一种非水溶剂；c）任选的第二种非水溶剂。

2.权利要求1所述含泊沙康唑的药物组合物，其中第一种非水溶剂选自乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、油酸乙酯中的一种或几种；优选油酸乙酯、苯甲醇；最优选苯甲醇。

3.权利要求1所述的含泊沙康唑的药物组合物，其中第二种非水溶剂选自乙醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、油酸乙酯、丙二醇、甘油、葵花籽油、花生油、菜籽油、蓖麻油、玉米油、大豆油、油酸、茶油的一种或几种；优选油酸乙酯、苯甲酸苄酯；最优选苯甲酸苄酯。

4.权利要求1-3任一项所述的含泊沙康唑的药物组合物，其中泊沙康唑占药物组合物的重量百分比为4-15%，优选5-12%，最优选5-10%。

5.权利要求1或2所述的含泊沙康唑的药物组合物，其中第一种非水溶剂占药物组合物的重量百分比为10-90%，优选15-80%，最优选15-60%。

6.权利要求1或3所述的含泊沙康唑的药物组合物，其中第二种非水溶剂占药物组合物的重量百分比0-86%，优选10-77%，最优选35-77%。

7.一种含泊沙康唑的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将泊沙康唑与第一种非水溶剂混合，使泊沙康唑完全溶解，形成第一种混合溶液；

（2）任选地将第二种非水溶剂加入到第一种混合溶液中，搅拌使混合均匀，形成第二种混合溶液；

（3）将第一种混合溶液或第二种混合溶液过滤，得到含泊沙康唑的药物组合物。

8.权利要求1-6任一项所述的含泊沙康唑的药物组合物，可以制成胶囊剂、口服油溶液、搽剂、涂剂。