CN1408356A - 米非司酮半固体骨架制剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种米非司酮半固体骨架制剂的组合物。其组分和含量包括：米非司酮0.5～5wt％，HLB＞12以上的表面活性剂1～50wt％，半固体骨架的载体45～98.5wt％。本发明的组合物溶出性能好，有较强的抗早孕作用，其大鼠的Ed50约为市售片剂的17倍。狗的生物利用度是市售片剂的5倍。采用多中心随机双盲临床研究(240对)，本发明以1/3剂量50mg与市售片剂150mg达到同样的临床效果。本发明的米非司酮胶囊具有服用剂量低、不良反应少和生物利用度高的优点。

Description

米非司酮半固体骨架制剂的组合物
技术领域
本发明涉及一种米非司酮制剂。
背景技术
米非司酮，其英文名称为mifepristone，其化学名称为11β-[4-(N，N-二甲胺基)苯基]-17β-羟基-17α-(1丙炔基)雌甾-4，9-二烯-3-酮1，3，其结构式如下：
Figure A0213683700031
分子式为C29H35NO2，分子量为429.61。
中国专利86102502公开了米非司酮及其制备方法。米非司酮是一种受体水平抗孕激素拮抗剂，具有终止早孕、抗着床，诱导月经及促宫颈成熟的作用。在临床上已被广泛用于抗早孕紧急避孕，并且具有良好的效果。新的适应症治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌、抑郁症等也在开发研究之中。
作为较新颖的子宫内膜孕酮受体拮抗剂，米非司酮具有使用方便、安全效果好的优点。由于水难溶性药物被体内消化道吸收时，通常其吸收率和其溶解度成正比。米非司酮是水不溶性药物，口服后在胃肠道的吸收率较低(绝对生物利度为30～50％)，因此，为达到预期的临床疗效，不得不加大临床剂量，而产生不良反应以及价格昂贵的问题。
为了解决以上问题，许多专利披露了各自的技术，以克服口服吸收差的缺点，以期能达到提高生物利度、降低剂量、减少不优反应的目的。如：中国专利CN1111512A抗早孕药物组合物以米非司酮和双炔失碳酯及余量药学上可接受的载体组成复方以减少主药剂量，降低不优反应。中国专利CN1218665A高效米非司酮制剂，中国专利CN1311000A米非司酮胶丸及其制备方法为一种含有米非司酮的胶丸，内含米非司酮以及丙二醇、乙醇、吐温-20、聚乙二醇-400等辅料制成的米非司酮溶液和明胶作为外包裹材料制成。上述专利从目前实施情况来看，除CN1218665A外，都有一定的疗效，但前者抗早孕临床效果还不太理想(有效率90％左右)，后者的抗早孕临床剂量从150mg/例降为75mg/例，也仅降低了一半剂量。
综上所述，目前还没有十分理想的米非司酮制剂，因此研究开发一种新的米非司酮制剂，是医药领域十分迫切的任务。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种米非司酮半固体骨架制剂(Semi Solid Mairix)，即在药液中加入具有蜡状熔点样的物质，在高温时能够热熔，室温时为固体，与传统的粉末颗粒相比，它可以避免药物粉末飞扬(尤其适用于激素与抗癌药)；装填量均匀，主药剂量准确；药物或药液分散于赋形剂中与空气和湿气隔绝，因而较稳定；适当调整处方，可获得所期望的高生物利度，以期使药理活性物质米非司酮在体内的吸收更好，在更低的剂量下取得好的疗效并减少不良反应。
本发明的制剂包括：
米非司酮                                 0.5～5％(重量)
HLB(亲水亲油平衡值)12以上的表面活性剂    1～50％(重量)
半固体骨架的载体                         45～98.5％(重量)
符合上述条件的表面活性剂包括聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、聚氧乙烯(6)失水山梨醇单月桂酸酯(司盘20)等失水山梨醇脂肪酸酯(司盘)、聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、聚氧乙烯单油酸山梨酯等聚氧乙烯脂肪酸山梨酯(吐温)、聚氧乙烯月桂醇醚等的聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯(10)单月桂酸酯等的聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、葵酸月桂酸甘油酯、己酸月桂酸甘油酯等混合脂肪酸甘油酯以及它们中两种以上组成的混合物。从水分散性和安全方面来看，可优选葵酸月桂酸甘油酯和聚氧乙烯单月桂酸山梨酯。
本发明中所用的半固体骨架的载体包括聚乙二醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、12～18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯中的一种或一种以上。从水分散性以及工艺上考虑，可优选聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯或泊洛沙姆。
所说的表面活性剂的主要作用是增加米非司酮的亲水性，促进其在体内的吸收，其亲水亲油平衡值HLB值越大，其亲水性也越大，作用也就更强。
表面活性剂所以能增大难溶性药物在水中的溶解度，一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶束(胶团)(Micelles)结果。胶团是由表面活性剂的亲油基团向内形成一极小的油滴(非极性中心区)，而亲水基团则向外(非离子型的亲水基团则从油滴表面如波状似的向四周伸入水相中)而成球状体。
现今认为，胶团可将增溶质如米非司酮稍带极性的分子以其分子的非极性部分插入胶团中的油滴中，其极性部分则伸入水中的表面活性剂的亲水基之间而产生增溶作用。
表面活性剂在低浓度时有溶解脂质的作用，能溶解消化道粘膜的磷脂质而改变上皮细胞的通透性，降低肠粘膜类脂体的屏障作用。故许多本来按被动扩散难以吸收的药物，加入表面活性剂而使吸收增加。因此HLB值较高的表面活性剂既能增加米非司酮在水中的溶解度，又能降低肠粘膜类脂体的屏障作用而增加其在体内的吸收。
所说的半固体骨架载体以具有一定的HLB值的基质为好，一方面它具有水溶性，能作为水难溶性药物的半固体分散体，且又有一定的脂溶性能，与米非司酮的混合后还能形成低熔点的共融物，增加药物在体内的吸收。
本发明的制剂是这样制备的：
将各成分按上述比例定量混合，搅拌，加温可使配制更易进行，用胶囊液体灌装机(有定型设备)可制成胶囊、也可用其他设备制成滴丸、粉剂等。
对本发明所述制得的米非司酮半固体骨架制剂的稳定性进行考察：
本品除去外包装直接裸置于光照3000LX、40℃，室温空气中25℃RH92.5％条件下10天，与原始样品对比，进行性状、降解产物检查、溶出度、含量测定等，本品基本稳定。本品在上市包装下，40℃、RH75％条件下加速3个月及室温储藏24个月并定期按制订的质量标准考察指标观察测定，本品基本稳定。
本品各组成物以片剂为对照、以蒸馏水作介质测定溶出度，以显示各组分的优越性：
将米非司酮配成1％的不同组分的半固体骨架型处方A、B、C、D作为试验品，以原片剂为对照物，按照2000版中国药典附录XC溶出度测定法中第二法稍作改变后进行溶出度试验：量取经过脱气处理的蒸馏水500ml，注入每个操作容器内，加温使水温保持在37℃±0.5℃，精密称取供试样品2克，分别加入6个操作容器内，立即启动旋转(100转/分)，并开始计时，至30分钟时，在规定点取样，并立即经双层0.8μm微孔滤膜滤过，取续滤液按米非司酮含量测定方法进行测定，计算溶出百分率，结果见下表：
         片剂与各组分的溶出百分率(％，30分钟)
处方 片剂      A       B        C        D
 1  0  41.90   46.65    62.20      87.47
 2  0  23.76   41.68    71.27      87.47
 3  0  43.20   46.00    64.70      77.75
 4  0  35.64   47.52    60.26      74.51
 5  0  21.60   43.20    51.84      87.47
 6  0  23.76   49.68    58.32      74.51
均值±S  0  31.64±9.8   45.79±2.92    61.45±6.5      81.53±6.61
从表中可以看出，片剂以及组分A、B、C、D在30分钟时溶出百分率分别为0、31.64％、45.79％、61.45％和81.53％。说明片剂在蒸馏水中基本不溶出(片剂质量标准中的溶出介质为0.1mol/L盐酸液)。组分D最好，溶出百分率为81.53％。
动物药效学试验：
妊娠大鼠于妊娠d7-9天灌胃给予辅料及米非司酮胶丸内容物，每天1次，共3次。妊娠d14天观察胚胎情况，见下表：
米非司酮胶丸内容物合并米索前列醇对大鼠的抗早孕作用
组别 正常妊娠对照组 辅料组     不同剂量组μg/kg
 12.5  25  50  100  200
实验动物数 17  10  8  10  10  10  9
妊娠动物数 15  10  7  7  5  2  1
妊娠控制率(％) 11.8  0  12.5  30  50  80  88.89
Abott公式纠正后妊娠控制率(％)  7.93  20.63  43.31  77.32  87.40
 ED50          62.54±214.25 μg/kg
 95％可信限    276.44-801.72 μg/kg
市售米非司酮片剂合并米索前列醇对大鼠的抗早孕作用
组别 正常妊娠对照组 辅料组     不同剂量组μg/kg
 62.5  125  250  500  1000
实验动物数 17  10  8  10  10  9  9
妊娠动物数 15  10  8  7  6  4  3
妊娠控制率(％) 11.8  0  0  30  40  55.56  66367
Abort公式纠正后妊娠控制率(％) 0  20.63  31.90  49.61  62.21
 ED50          580.02±214.25 μg/kg
 95％可信限    276.44～801.72 μg/kg
由表可见，米非司酮胶丸内容物合并米索前列醇对大鼠的抗早孕作用的ED50为62.54±214.25μg/kg，95％可信限为276.44～801.72μg/kg，市售米非司酮片剂的ED50为580.02±214.25μg/kg，(95％可信限为276.44～801.72μg/kg)，表明本发明的米非司酮胶丸内容物对大鼠较片剂有较强的抗早孕作用，约为片剂的9倍。
妊娠大鼠于妊娠d6-7上午灌胃给于辅料、本发明的米非司酮胶丸内容物及市售米非司酮片剂，每天1次，共2次妊娠d14观察胚胎情况。见表A和表B。
表A本发明米非司酮胶囊内容物对大鼠的抗早孕作用
  剂量μg/kg 受孕动物数n 受孕抑制数n 受孕抑制率％ 经Abott公式纠正后受孕抑制率％
  500     11     10     90.9     89.47
  250     11     8     72.7     68.42
  125     11     7     63.6     57.89
  62.5     11     4     36.4     26.32
  31.25     11     2     18.2     5.26
  辅料组     22     3     13.64
 ED50＝126.6μg/kg，95％可信限(76.4-209.7μg/kg)
经计算机用Bliss方法计算：米非司酮胶囊内容物对大鼠抗早孕作用的ED50为126.6μg/kg，95％可信限为76.4-209.7μg/kg。
          表B市售米非司酮片剂对大鼠的抗早孕作用
  剂量mg/kg   受孕动物数n 受孕抑制数n 受孕抑制率％ 经Abott公式纠正后受孕抑制率％
    8     10     10     100     100
    4     10     8     80     76.84
    2     10     5     50     42.10
    1     10     3     30     18.95
    0.5     10     1     10     0
  辅料组     22     3     13.64
 ED50＝2162.9μg/kg，95％可信限(1428.9-3274μg/kg)
经计算机用Bliss方法计算：米非司酮片剂对大鼠抗早孕作用的ED50为2163ug/kg，95％可信限为1429-3274μg/kg。
由表A、B可见，本发明米非司酮胶囊内容物和市售片剂对大鼠抗早孕的ED50分别为126.6μg/kg和2163μg/kg，本发明米非司酮胶囊内容物对大鼠的抗早孕作用较片剂强，约为片剂的17倍。
由上可看出，本发明半固体骨架型制剂对大鼠抗早孕作用ED50是市售片剂的17倍，比米非司酮胶丸对大鼠抗早孕作用ED50是市售片剂的9倍要强得多。
本发明米非司酮胶囊动物相对生物利用度试验研究：
以家犬6只为试验对象，采用同体交叉试验方法，分别单次交叉空腹灌胃给本发明的米非司酮胶囊，含米非司酮150mg，或以浙江仙居制药股份有限公司生产的米非司酮片剂为对照制剂，6片，含米非司酮150mg，采用高效液相色谱法测定不同时间血浆中药物浓度，根据血药浓度-时间数据，求得了主要药代动力学参数。
计算结果显示：
本发明米非司酮胶囊中米非司酮Cmax为1440.30±277.50(ng/ml)；Tmax为0.92±0.13(h)；t1/2(ke)为7.31±1.91(h)；AUC0→24为13132.08±2165.44(ng/ml*h)：AUC0-∞为13871.57±2167.66(ng/ml*h)；
米非司酮片(对照制剂)中米非司酮的Cmax为429.92±37.13(ng/ml)；Tmax为0.71±0.19(h)；t1/2(ke)为5.06±1.01(h)；AUC0→24为2723.68±652.05(ng/ml*h)；AUC0-∞为2723.68±652.05(ng/ml*h)。具体结果见表1、2、3。
表1  6只受试狗给药后米非司酮的药动力学参数(本发明)
   Ke    T1/2(ke)     Tmax       Cmax          AUC0-24       AUC0-∞NO
 (h-1)    (h)        (h)        (ng/ml)     (ng·h·ml-1) (ng·h·ml-1)A    0.078     8.88       0.75       1387.33      10097.64       11075.97B    0.12      5.78       0.75       1116.91      10634.38       11125.13C    0.017     9.76       1.00       1693.53      14738.57       15758.15D    0.12      5.78       1.00       1333.93      14818.33       15371.33E    0.083     8.35       1.00       1851.58      14067.90       14990.91F    0.13      5.33       1.00       1258.51      14435.63       14907.94Mean 0.10      7.31       0.92       1440.30      13132.08       13871.57SD   0.026     1.91       0.13       277.50       2165.44        2167.66
          表2   6只受试狗给药后米非司酮的药动力学参数(对照制剂)
  Ke     T1/2(ke)   Tmax          Cmax         AUC0-24       AUC0-∞NO
 (h-1)   (h)        (h)         (ng/ml)      (ng·h·ml-1) (ng·h·ml-1)A    0.11      6.30    1.00    391.46    2043.07    2043.07B    0.16      4.33    0.75    399.04    1747.85    1747.85C    0.12      5.78    0.50    403.36    3233.67    3233.67D    0.16      4.33    0.75    442.87    3062.59    3062.59E    0.12      5.78    0.50    480.00    3058.96    3058.96F    0.18      3.85    0.75    462.76    3195.92    3195.92Mean 0.14      5.06    0.71    429.92    2723.68    2723.68SD   0.029     1.01    0.19    37.13     652.05     652.05
             表3本发明米非司酮胶囊的相对生物利用度计算
 本发明                     对照制剂        相对生物利用度NO  AUC0-∞(ng·h·ml-1) AUC0-∞(ng·h·ml-1)    ％A    11075.97                    2043.07            542.12B    11125.13                    1747.85            636.50C    15758.15                    3233.67            487.31D    15371.33                    3062.59            501.91E    14990.91                    3058.96            490.07F    14907.94                    3195.92            466.47Mean 13871.57                    2723.68            520.73SD   2167.66                     652.05             61.99
对上述主要药物动力学参数进行统计分析和生物等效性评价，结果表明：两种制剂间米非司酮的Cmax、Tmax和AUC0-∞均有显著的统计学差异(p＜0.05)；米非司酮胶囊(本发明)中米非司酮的平均相对生物利用度为520.73±61.99(％)，其生物利用度参数值的90％可信限为1378.75～4068.61％。由此可以看出本发明的米非司酮胶囊具有服用剂量低、吸收快、血药浓度和生物利用度高的特点。
抗早孕临床结果：
本发明经国家药品监督局批准进行临床试验。本试验为多中心随机双盲研究，比较分次口服总量50mg本发明的米非司酮胶囊或150mg市售米非司酮片剂(对照组)，配伍600μg米索前列醇的终止早孕作用。(试验组)本研究在3个临床药理基地临床门诊共观察240对(480例)。临床结果见下表：
                        两组终止早孕的效果
    终止理由   本发明米非司酮胶囊(50mg)   市售米非司酮片剂(150mg)
    数量   有效率％     数量 有效率％
    完全流产     232        97.1     227         94.6
    失败     2          0.8     0           0
    不全流产，清宫     5          2.1     10         4.2
    不全流产，紧急清宫     0          0     3          1.2
从以上可以看出，本发明以1/3剂量50mg与市售片剂150mg达到同样的临床效果，有效率两者间无显著差异。
具体实施方式
                     实施例1
将米非司酮2克，聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯25克，泊洛沙姆73克混合，搅拌均匀，加热溶解，用胶囊液体灌装机制成胶囊100粒，米非司酮含量为0.02克/粒。
                     实施例2
将米非司酮3克，聚氧乙烯蓖麻油与葵酸月桂酸甘油酯混合物(1∶1，重量比)24克，泊洛沙姆73克混合，搅拌均匀，加热溶解，用胶囊液体灌装机制成胶囊100粒，米非司酮含量为0.03克/粒。
                     实施例3
将米非司酮3克，聚氧乙烯(6)失水山梨醇单月桂酸酯24克，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯与泊洛沙姆的混合物(1∶1，重量比)73克混合，搅拌均匀，加热溶解，用胶囊液体灌装机制成胶囊100粒，米非司酮含量为0.03克/粒。

Claims (5)

1.一种米非司酮半固体骨架制剂的组合物，其特征在于组分和含量包括：米非司酮0.5～5wt％，HLB＞12以上的表面活性剂1～50wt％，半固体骨架的载体45～98.5wt％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述及的表面活性剂包括聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、聚氧乙烯(6)失水山梨醇单月桂酸酯(司盘20)、聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、聚氧乙烯单油酸山梨酯、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯(10)单月桂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、葵酸月桂酸甘油酯或己酸月桂酸甘油酯中的一种或一种以上。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述及的表面活性剂为葵酸月桂酸甘油酯和聚氧乙烯单月桂酸山梨酯。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述及的半固体骨架的载体包括聚乙二醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、12～18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯中的一种或一种以上。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于所述及的半固体骨架的载体为聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯或泊洛沙姆。
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