TW200811145A - Nanoparticulate posaconazole formulations - Google Patents

Description

200811145 九、發明說明： 有關申請案介紹 本申請案係根據35 U.S.C· § 119(e)主張2006年5月30 5日申凊之美國臨時專利申請案第60/808,961號，其全文在此 併入本案以為參考資料。 發明領域 般而a ’本發明係有關於適用於預防及治療真菌感 染及其相關疾病之化合物及組成物。更特定地，本發明係 10有關於含奈米顆粒泊沙康σ坐或其鹽或衍生物之組成物。該 等奈米顆粒泊沙康唑組成物包含具有有效平均粒度小於約 2000奈米之泊沙康唑顆粒。本發明該等組成物亦可包含任 一數量之用於控制及/或延緩釋放配方的聚合物材料。 【先前技術3 15 發明背景 有關於泊沙廉唑之背景 泊沙康唑，化學文摘社登記號碼（CAS NO.)第 171228-49-2號’為結構上與依托康σ坐（itraconaz〇ie)有關之 三唾。其正由 Schering-Plough Pharmaceuticals研發，以前稱 2〇 為SCH 56592，且目前正進行第3期試驗。 泊沙康唑具有以下化學結構：

泊沙康嗅 5 200811145 泊沙康唑為適用於治療侵襲性真菌感染之有效力的廣 效性唑抗真菌劑。如同其它唑抗真菌劑，泊沙康唑之主要 功用為細胞色素P450 14a-去甲基酶(P450 14DM)之抑制。該 酶係位於自羊毛脂固醇通往麥角固醇之固醇生物合成路徑 5内。與依托康σ坐比較’特別在趨囷方面，泊沙康唾為固醇 C14去甲基化反應之顯著更有備力的抑制劑。泊沙康唑具有 可對抗伺機性真菌感染之廣效活性。泊沙康唑能廣泛有效 對抗之代表性真菌包括念珠菌屬（Candida spp·)、新生隱球 菌（Cryptococcus neoformans)、麴菌屬（Aspergillus spp.)、酒 10 麴菌屬（Rhizopus spp·)、皮炎芽生菌（Blastomyces dermatitidas)、粗球黴菌（coccidioides immitis)、莢膜組織胞 漿菌（Histoplasma capsulatum)、皮癣菌（dermatophytes)及黑 線菌屬真菌（dematiaceous fungi)。 泊沙康唑業經調配成口服旋劑及懸浮液製劑。泊沙康 15 唑正進行第3期臨床試驗，若成功，會以品名Noxafil®由 Schering-Plough(Kenilworth，New Jersey)上市。泊沙康口坐之 代表性給藥包括每曰440毫克，費時3天，繼而每日或每曰 兩次400毫克，費時25天。泊沙康唑為具有高滲透性（>10-5 厘米/秒）、低水溶度（<1微克/毫升），及pKa 3.6(就哌畊 20 之氮而言）及4·6(就三唑之氮而言）之親脂性藥物。不論投予 何種配方(錠劑與懸浮液），攝食含脂肪卡之膳食可增加泊沙 康唑之相對口服生體可用率約400%。 泊沙康唑化合物業經描述在以下專利中··美國專利申 請案第 2003/0055067 號，“Antifungal Composition with 6 200811145

Enhanced Bioavailability” ；美國專利申請案第 2〇〇4/〇〇58974 號，“Treating Fungal Infections”及歐洲專利公開案 1372394(A1)，“Liquid Suspensions of Posaconazole(SCH 56592) with Enhanced Bioavailability for Treating Fungal 5 Infections”。這些公開案在此併入本案以為參考資料。 免關於奈米顆粒活性劑組成物之背景 首先描述在美國專利第5，145,684號(“該'684專利，，）中 之奈米顆粒活性劑組成物為由已吸附至非交聯性表面安定 劑之表面或與結合之低可溶性治療劑或診斷劑所組成之顆 10 粒。該'684專利並未描述洛沙康唑之奈米顆粒組成物。 製造奈米顆粒活性劑組成物之方法係描述在以下專利 中：例如美國專利第5,518，187號及第5,862,999號，“Method of Grinding Pharmaceutical Substances” ；美國專利第 5,718,388 號，“Continuous Method of Grinding 15 Pharmaceutical Substances” 及美國專利第 5,510,118 號， “Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing

Nanoparticles”。奈米顆粒活性劑組成物亦描述在以下專利 中：例如美國專利第 5,298,262號，“Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During 20 Lyophilization” ；第 5,302,401 號，“Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization” ；第 5,318,767號，“X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging” ；第 5,326,552號，“Novel Formulation for Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight 7 200811145

Non-ionic Surfactants” ； 5,328,404號，“Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates” ；第 5,336,507 號，“Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation” ；第 5,340,564號，“Formulations 5 Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability” ；第 5,346,702號，“Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization” ；第 5,349,957 號，“Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran 10 Particles” ；第 5,352,459 號，“Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization” ；第 5,399,363號及第 5,494,683號，“Surface Modified Anticancer Nanoparticles” ；第 5,401，492號，“Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic 15 Resonance Enhancement Agents” ；第 5,429,824號，“Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer” ；第 5,447,710號， “Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants” ；第 5,451，393號，“X-Ray Contrast Compositions 20 Useful in Medical Imaging” ；第 5,466,440號，“Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays” ；第 5,470,583 號，“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce 8 200811145

Aggregation” ；第 5,472,683號，“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging” ；第 5,500,204 號，“Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X_Ray Contrast 5 Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging” ；第 5,518,738號，“Nanoparticulate NSAID Formulations” ；第 5,521，218號，“Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents” ；第 5,525,328 號， “Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast 10 Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging” ；第 5,543，133 號，“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles” ；第 5,552,160號， “Surface Modified NS AID Nanoparticles，，；第 5,560,931號， "Formulations of Compound as Nanoparticulate Dispersions 15 in Digestible Oils or Fatty Acids” ；第 5,565，188 號， uPolyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles” ；第 5,569,448號，“Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions”；第 5,571，536號，“Formulations of Compounds 20 as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids” ；第 5,573,749號，“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging” ；第 5,573,750 號， “Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents” ；第 5,573,783 9 200811145 號，“Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats” ；第 5,580,579 號，“Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight，Linear Poly(ethylene Oxide) 5 Polymers” ；第 5,585，108 號，“Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays” ；第 5,587，143 號， “Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate 10 Compositions” ；第 5,591，456 號，“Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer” ；第 5,593,657號，“Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers” ；第 5,622,938號，“Sugar Based Surfactant for Nanocrystals” ；第 5,628,981 號， 15 “Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents” ；第 5,643,552號，“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging” ；第 5,718,388 號， 20 “Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances” ；第 5,718,919號，“Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen” ；第 5,747,001 號，“Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions” ；第 5,834,025 號，“Reduction of Intravenously Administered 10 200811145

Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions” ；第 6,045,829，“Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers” ；第 6,068,858 號， 5 “Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers” ；第 6，153,225號，“Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen” ；第 6,165,506 號，“New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen” ； 10 第 6,221，400 號，“Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV) Protease Inhibitors” ；第 6,264,922號，“Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions” ；第 6,267,989 號，“Methods for Preventing Crystal Growth and Particle 15 Aggregation in Nanoparticle Compositions” ；第 6,270,806 號，“Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions” ；第 6,316,029號，“Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form” ；第 6,375,986號， “Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a 20 Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate” ；第 6,428,814 號， “Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers” ；第 6,431，478號，“Small Scale Mill” ； 第 6,432,381 號，“Methods for Targeting Drug Delivery to the 11 200811145

Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract”、第 6,592,903 號，“Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”、第 6,582,285 號，“Apparatus for 5 sanitary wet milling” ；第 6,656,504 號，“Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine” ；第 6,742,734號，“System and Method for Milling Materials” ； 第 6,745,962號，“Small Scale Mill and Method Thereof’ ；第 6,811，767 號，“Liquid droplet aerosols of nanoparticulate 10 drugs” ；第 6,908,626號，“Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics” ；第 6,969,529 號，“Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers” ；第 6,976,647號， 15 “System and Method for Milling Materials”、第 6,991，191 號，“Method of using a small scale mill” ；第 7，101，576號， “Nanoparticulate megestrol formulations” ；及第 7.198,795 號，“In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active 20 agent compositions”，所有專利案皆詳細地併入本案以為參 考資料。 此外，美國專利公開案第20070104792 A1號， “Nanoparticulate tadalafil formulations” ；美國專利公開案第 20070098805 A1 號，“Methods of making and using novel 12 200811145 griseofulvin compositions” ；美國專利公開案第 20070065374 A1 號，“Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/ corticosteroid formulations” ；美國專利公開案第 20070059371 A1 號，“Nanoparticulate ebastine 5 formulations” ；美國專利公開案第 20070048378 A1 號， “Nanoparticulate anticonvulsant and immunosuppressive compositions” ；美國專利公開案第 20070042049 A1 號， “Nanoparticulate benidipine compositions” ；美國專利公開案 第 20070015719 A1 號，“Nanoparticulate clarithromycin 10 formulations” ；美國專利公開案第 20070003628 號， “Nanoparticulate clopidogrel formulations”；美國專利公開 案第 20070003615 號，“Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations” ；美國專利公開案第 20060292214 A1 號，“Nanoparticulate acetaminophen 15 formulations” ；美國專利公開案第 20060275372 A1 號， “Nanoparticulate imatinib mesylate formulations” ；美國專禾J 公開案第 20060270657 A1 號，“N-substituted heterocyclic sulfonamides” ；美國專利公開案第 20060246142 A1 號， “Nanoparticulate quinazoline derivative formulations” ；美國 20 專利公開案第 20060246141 A1 號，“Nanoparticulate lipase inhibitor formulations” ；美國專利公開案第 20060216353 A1 號，“Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations” ；美國專利公開案第 20060210639 A1 號， “Nanoparticulate bisphosphonate compositions” ；美國專辛J 公 13 200811145 開案第 20060210638 A1 號，“Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds” ；美國專矛1J 公開案第 20060204588 A1 號，“Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin 5 hydrochloride，and mixtures thereof’；美國專利公開案第 20060198896 A1 號，“Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine” ；美國專利公開案第 20060193920 A1 號，“Nanoparticulate Compositions of Mitogen-Activated Protein(MAP) Kinase Inhibitors” ；美國專 10 利公開案第 20060188566號，“Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof’；美國專利公開案第 20060165806 A1 號，“Nanoparticulate candesartan formulations” ；美國專利公開案第 20060159767 A1 號， “Nanoparticulate bicalutamide formulations” ；美國專利公開 15 案第 20060159766 A1 號，“Nanoparticulate tacrolimus formulations” ；美國專利公開案第 20060159628 A1 號， “Nanoparticulate benzothiophene formulations” ；美國專利公 開案第 20060154918 A1 號，“Injectable nanoparticulate olanzapine formulations”；美國專利公開案第 20060121112 20 A1 號，“Topiramate pharmaceutical composition” ；美國專利 公開案第 20020012675 A1 號，“Controlled Release Nanoparticulate Compositions” ；美國專利公開案第 20050276974號，“Nanoparticulate Fibrate Formulations” ；美 國專利公開案第 20050238725 號，“Nanoparticulate 14 200811145 compositions having a peptide as a surface stabilizer” ；美國 專利公開案第 20050233001 號，“Nanoparticulate megestrol formulations” ；美國專利公開案第20050147664號， “Compositions comprising antibodies and methods of using 5 the same for targeting nanoparticulate active agent delivery” ；美國專利公開案第 20050063913 號，“Novel metaxalone compositions” ；美國專利公開案第 20050042177 號，“Novel compositions of sildenafil free base” ；美國專利 公開案第 20050031691 號，“Gel stabilized nanoparticulate 10 active agent compositions” ；美國專利公開案第 20050019412 號，“Novel glipizide compositions” ；美國專利公開案第 20050004049號，“Novel griseofulvin compositions” ；美國專 利公開案第 20040258758 號，“Nanoparticulate topiramate formulations” ；美國專利公開案第 20040258757號，“Liquid 15 dosage compositions of stable nanoparticulate active agents” ；美國專利公開案第20040229038號， “Nanoparticulate meloxicam formulations” ；美國專利公開案 第20040208833號，“Novel fluticasone formulations” ；美國 專利公開案第 20040195413號，“Compositions and method 20 for milling materials” ；美國專利公開案第20040156895號， “Solid dosage forms comprising pullulan” ；美國專利公開案 第20040156872號，“Novel nimesulide compositions” ；美國 專利公開案第 20040141925 號，“Novel triamcinolone compositions” ；美國專利公開案第 20040115134 號，“Novel 15 200811145 nifedipine compositions” ；美國專利公開案第 20040105889 號，“Low viscosity liquid dosage forms” ；美國專利公開案 第 20040105778 號，“Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents” ；美國專利公開案第 5 20040101566號，“Novel benzoyl peroxide compositions” ； 美國專利公開案第 20040057905 號，“Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions” ；美國專利公開 案第 20040033267 號，“Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors” ；美國專利公開案第 20040033202 10 號，“Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations” ；美國專利公開案第20040018242號， “Nanoparticulate nystatin formulations” ；美國專利公開案第 20040015134號，“Drug delivery systems and methods” ；美 國專利公開案第 20030232796 號，“Nanoparticulate 15 polycosanol formulations & novel polycosanol combinations” ；美國專利公開案第 20030215502 號，“Fast dissolving dosage forms having reduced friability”；美國專利 公開案第 20030185869 號，“Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer” ；美國專利公開案第 20 20030181411 號，“Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein(MAP) kinase inhibitors” ；美國專 利公開案第 20030137067 號，“Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics” ；美國專利公開案第 20030108616 號， 16 200811145 “Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers” ；美 國專利公開案第 20030095928 號，“Nanoparticulate insulin” ；美國專利公開案第 20030087308 號，“Method for 5 high through put screening using a small scale mill or microfluidics” ；美國專利公開案第 20030023203 號，“Drug delivery systems & methods” ；美國專利公開案第 20020179758 號，“System and method for milling materials” ；和美國專利公開案第20010053664號， 10 “Apparatus for sanitary wet milling”，描述奈米顆粒活性劑 組成物且該等專利公開案皆詳細地併入本案以為參考資 料。 非晶形小顆粒組成物係描述在以下專利中··例如美國 專利第 4,783,484 號，“Particulate Composition and Use 15 Thereof as Antimicrobial Agent” ；第 4,826,689號，“Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds” ；第 4,997,454號，“Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds” ；第 5,741，522號，“Ultrasmall，Non-aggregated Porous Particles 20 of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods” ；及第 5,776,496號，“Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter”。這些專利亦在此併入 本案以為參考資料。 在真菌感染及其相關疾病之預防及治療上，泊沙康唑 17 200811145 具有鬲治療價值。然而，由於泊沙康唑給藥容易受食物攝 取量之影響，所以能否獲得顯著的生體可用率還很難說。 本項技藝有需要能克服此問題及與泊沙康唑用於預防及治 療真菌感染及相關疾病之用途有關的其它問題之泊沙康唑 5配方。本發明可藉提供泊沙康唑之改良溶解率而滿足該需 求。違改良的溶解率可以使空腹狀態中之生體可用率增 加’該增加的生體可用率不輸給餵食狀態中所發現之生體 可用率且不需配合食物來服用泊沙康唑。 C發明内容;j 10 發明概要 本發明係有關於用於治療真菌感染及其相關疾病之含 奈米顆粒泊沙康唑或其鹽或衍生物的組成物。另外，本發 明提供適於非經腸投藥之泊沙康唑配方。用於不可溶藥物 之習知非經腸的配方製法包括使用具潛在毒性之賦形劑， 15 諸如氫化蓖麻油（Cremophor)，或需要具高酸性成鹼性pH之 載劑。本發明該等非經腸之泊沙康唑配方可排除這些問題 且可製成商業上可接受劑型。 而且，本發明進一步提供含奈米微粒狀泊沙康唑顆粒 及一或多種用於持續及/或延緩控制性藥物釋放之塗膜的 20 組成物。 本發明係有關於含奈米顆粒泊沙康唾或其躁或衍生物 之組成物。該等組成物亦可包含至少一種吸附在該等泊沙 康唾顆粒之表面上或與其結合的表面安定劑。該等奈米微 粒狀泊沙康唑顆粒之有效平均粒度小於約2,〇〇〇奈米。 200811145 本發明亦有關於控制性釋放之配方，其中兮太、， 狀泊沙康_粒係經—或多種聚合物塗膜 ^卡微粒 物材料基質，因此可以以持續及，或延緩之釋放聚合 活性=而改良在胃及小腸内之更—致的溶解率藉=亥 避免尚藥物濃度之局部化“熱點，，的發生。 可 為了使藥物療效立即產生以及改良投藥之容易性 p在侵紐真g«前或顧立㈣科奈糊教泊沙 Γ°坐組成物調製成適於非口服投藥之非經腸配方。可調配 10 15 20 ，於注射或輸注，諸如動脈内、肌内、皮下、皮内投 式，之非經腸組成物。 ’、 本發明之較佳劑型為固體劑型，但是可使用 上可接受劑型。 在又另-實施例中，本發明包括奈米顆粒泊沙康唾組 ,/、㈣工腹狀怨之患者投予該組成物的生體可用率 贫對饒食狀態之患者投付組成物的生體可用率相等。 本U另方面係有關於含奈米顆粒泊沙康唾或其鹽 =订生物、至少-種表面安定劑、藥學上可接受載劑，以 及任何所欲賦形劑之藥學組成物。 本發明另一實施例係有關於含—或多種可用㈣防及 冶療藉真g錢及其相關疾病而誘發之病症的另外化合物 之奈米顆粒泊沙康唾組成物。 本毛月進；X揭不―種製造本發明奈米顆粒泊沙康α坐 虹成物之方法。此枝包括在;^彳㈣安定化奈米顆粒泊 沙康唾組成物之祕下Μ少—種表面找齡觸泊沙康 19 200811145 峻顆粒或其鹽或财物，費時―段時間，其中該泊沙康唾 顆粒之有效平均粒度小於約2000奈米。 本發明亦有關於使用文中所揭示之新穎奈米顆粒泊沙 二首奸成物之冶療方法其包括，但不限於：預防及治療 =囷感染及其相關疾病而誘發之病症。此等方法包括對 ^投予治療上有效量之奈米m少康姐成物。使用 明料奈_粒組成物之其它治療方法為熟悉本項技 為者所知。 【3ΙΓ* ：®fe 10較佳實施例之詳細說明 工·奈米顆粒泊沙康唾組成物 本發明係有關於含泊沙康唾或其鹽或衍生物之奈米顆 Y、、且成物4等組成物包含泊沙康嗅或其鹽或衍生物之顆 边’及較佳至少—種吸附在該藥劑之表面上或與其結合之 15表面安定劑。泊沙康峻或其鹽或衍生物之顆粒之有效平均 粒度小於約2〇〇〇奈米。 與非奈米顆粒（例如微晶狀或可溶性）泊沙康唑組成物 Μ乂’本發明该等奈米顆粒泊沙康唾組成物之優點包括， 但不限於·（1)較小的錠劑或其它固體劑型大小；（2)獲得相 2〇同藥效所需之泊沙康唑劑量較小；（3)在空腹狀態中具增強 的生體可用率，其不輸給在餵食狀態中可發現之生體可用 率’且不需要配合食物而服用泊沙康唑；（4)改良的藥物動 力學特性；（5)増加的溶解率；（6)該等泊沙康唑組成物可併 用適用於預防及治療真菌感染及其相關疾病及其它活性 20 200811145 劑；及（7)該等奈米顆粒泊沙康唑組成物可用於非經腸配 方，因此不需要毒性賦形劑或適於藥物溶度之口^的扣^極 值。 本發明亦包括含奈米顆粒泊沙康唑或其鹽或衍生物， 5及或多種非毒性生理上可接受載劑、佐劑或媒劑c統稱為 載劑)之組賴。可將該等組成物娜錢於非_注射(例 如靜脈注射、肌内注射或皮下注射）；以固體、液體或氣溶 膠形式之口服；陰道投藥；鼻投藥；直腸投藥；眼投藥； 局部(散劑、軟膏或滴劑)投藥；頰投藥；腦池内投藥；腹膜 10内投藥或體表投藥等。 本發明之較佳劑型為固體劑型或非經腸配方，但是可 用4何藥子上可接文劑型。代表性固體劑型包括，但不 15 20 ㈣：錠劑、膠囊、小藥囊、含片、散劑、丸劑或顆粒， 且β固體劑型可以是’例如快溶劑型、受控性釋放劑型、 ，乾:型、延緩釋放劑型、延長釋放劑型、搏動的釋放劑 里、混合立即釋放及受控釋放咖或彼等之組合。較佳為 固體劑量錠劑配方。 義二：:了文及本申請案從頭至尾所揭示之幾種定 如名詞'、有效平均粒度〃意指當藉，例 光子相關光譜法、光散射法、盤式離心 =及f本項技藝者已知之其它技術而败時，以重量 定技術(例如以體積、數量等計)表w 料奈米顆粒狀泊沙康剌粒之尺寸小於約2_ 21 200811145 奈米。 如文中使用’約”可被一般技術者瞭解且根據其所使 用之情況’在某種程度上可不同。考慮到其所使用之情況， 若-般技術者並不楚該名詞之用途，則“約，，意指該特定 5 名詞之至高正或負ιοο/〇。 如文中使用，就安定的泊沙康唑顆粒而言，“安定的，， 意指由於顆粒間之吸引力，該等顆粒並不會明顯地絮凝或 ?《結或粒度增加。“安定的”包含，但不限於以下參數中之 一或多項·（1)由於顆粒間之吸弓|力，經過一段時間後該等 ίο顆粒並不會顯著絮凝或聚結或粒度顯著增加；⑺經過一段 時間後，該等洛沙康唾之物理結構並不會改變，諸如自非 晶形相轉化成結晶相；（3)該等泊沙康侧粒具化學安定 性，及/或(4)在製備本發明奈米顆粒時，於該等泊沙康唑 顆粒之溶點下或高於該炼點下，該泊沙康唾或其鹽或衍生 15 物並未進行加熱步驟。 、孩名詞“習知’’或“非奈米顆粒活性劑，，應該意指可溶解 或有放平均粒度大於約2〇〇〇奈米之活性劑。如文中定義之 奈米顆粒活性劑的有效平均粒度小於約2000奈米。 如文中使用，該詞語“低水可溶性藥物，，係指在水中之 合度】、於約30毫克/毫升、小於約20毫克/毫升、小於約 10宅克/毫升或小於約i毫克/毫升之藥物。 ^如文中使用，該語詞“治療上有效量，，應該意指對許多 而要此療法之患者投予之藥劑可得到特定藥理反應的該藥 物劑督。 。已強調即使此劑量被熟悉本項技藝者視為治療上 22 200811145 有效ϊ ’在特殊情況下對特殊患者投予治療上有效量之藥 劑未必能有效治療文中所述之病症/疾病。 Α·本發明奈米顆粒泊沙康唑組成物之較佳特性 1·增加的生體可用率 5 與先别習知之泊沙康唑配方比較，已認為本發明該等 奈米顆粒泊沙康唾或其鹽或衍生物之配方具有增強的生體 可用率且所需劑量較低。 2·改良的藥物動力學特性 已涊為本發明該等奈米顆粒泊沙康唑或其鹽或衍生物 10配方具有改良的藥物動力學特性，其中就特定劑量而言， 泊沙康唑之最大血漿濃度高於習知劑型投予後發現之泊沙 康唑的最大血漿濃度。此外，使用奈米顆粒泊沙康唑達到 最大血漿濃度之時間較短。這些改變可改良泊沙康唑之治 療效力。 15 树明亦提供當對哺⑽物病患投料料所欲藥物 動力學特性之奈米顆粒泊沙康錢其鹽或衍生物之組成 物。該含泊沙康唾之組成物的所欲藥物動力學特性包括， 但不限於：⑴當投藥後，在哺乳動物病患之血聚 泊沙康峻之c贿較佳大於以相同劑量投予之含相同泊沙康 20峻的非奈米顆粒配方之Cmax;及，或⑺當投藥後，在哺乳 動物病患之血漿中檢驗時，泊沙康唾之Auc較佳大於以相 同劑量投予之含相同泊沙康唾的非奈米顆粒配方之auc， 及/或(3)當投藥後，在哺乳動物病患之血聚中檢驗時，泊 沙康哇之Tmax較佳低於以㈣劑量投予之含相同泊沙康嗤 23 200811145 、非示米顆粒配方之Tmax。如文中使用，該所欲藥物動力學 特性為初服用泊沙康唾或其鹽或衍生物後所測定之藥物動 力學特性。 在一實施例中，在與以相同劑量投予之含相同泊沙康 : 5唑的非奈米顆粒配方比較之藥物動力學試驗中，含奈米顆 ; 粒泊沙康唑之組成物的丁《^比該非奈米顆粒泊沙康唑配方 之Tmax大不超過約90%、不超過約8〇%、不超過約7〇%、不 超過約60%、不超過約50%、不超過約3〇%、不超過約25%、 不超過約20%、不超過約15%、不超過約1〇%或不超過約5%。 1〇 在另一實施例中，在與以相同劑量投予之含相同泊沙 康唑的非奈米顆粒配方比較之藥物動力學試驗中，含奈米 顆粒泊沙康唑之組成物的Cmax比該非奈米顆粒泊沙康唑配 方之Cmax大至少約50%、至少約loo%、至少約2〇〇%、至少 約300%、至少約400%、至少約5〇〇%、至少約6〇〇%、至少 15約7〇〇°/〇、至少約800%、至少約900%、至少約1〇〇〇%、至少 約1100%、至少約1200%、至少約1300%、至少約14〇〇〇/0、 至少約1500%、至少約1600%、至少約1700%、至少約1800% 或至少約1900%。 在又另一實施例中，在與以相同劑量投予之含相同泊 20 沙康唑的非奈米顆粒配方比較之藥物動力學試驗中，含奈 米顆粒泊沙康唑之組成物的AUC比該非奈米顆粒泊沙康唑 配方之AUC大至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少 約100%、至少約125%、至少約150%、至少約175%、至少 約200%、至少約225%、至少約250%、至少約275%、至少 24 200811145 至少約400%、至少約450%、至少

約300%、至少約350% 約500%、至少約550% 約700%、至少約75〇〇/。 約900%、至少約950% 在本發明一實施例中， J中’當在哺5丨命1 4知在棗夕A將rb认

10 1小時或小於約30分鐘。 如文中使用，该所欲藥物動力學特性為初服用泊沙康 唾或其鹽或魅物後所敎之_動力學躲。如文中所 述且如#悉本項技藝麵知，可以以任何方式調製該等組 成物。 3·本發明該等泊沙康唑組成物之藥物動力學特性並未 受攝取該等組成物之患者的餵食或空腹狀態影響 本發明包含泊沙康唑組成物，其中該泊沙康唑之藥物 動力學特性實質上未受攝取該組成物之患者的餵食或空腹 狀態影響。其意指當在餵食狀態與空腹狀態中投予該等奈 20 米顆粒泊沙康唑組成物時，所吸收藥物數量或藥物吸收速 率並無實質差異。 實質上可排除食物之影響的劑型之優點包括患者方便 性增加。藉此可增加患者順應性，因為該患者不需要確定 藉或不藉食物而服藥。這一點很重要，因為在低患者順應 25 200811145 性下，可發現正投予該藥物治療之疾病症狀增加。 4·當在餵食狀態舆空腹狀態中投予時，本發明泊沙康唑 組成物之生體可用率等效 本發明涵蓋提供一種奈米顆粒泊沙康唑組成物，其中 5對空腹狀態之患者投予該組成物與對餵食狀態之患者投予 該組成物之生體可用率相等。 當在银食狀態與空腹狀態中投予時，本發明該等奈卡 顆粒泊沙康唑組成物之吸收率（AUC)或cmax的差異較佳小 於約60%、小於約55%、小於約50%、小於約45%、小於約 1〇 40%、小於約35%、小於約30%、小於約25%、小於約20%、 小於約15%、小於約1〇%、小於約5%或小於約3〇/〇。 在本發明一實施例中，本發明涵蓋含奈米顆粒泊沙康 唑之組成物，其中對空腹狀態之患者投予該組成物與對飯 食狀態之患者投予該組成物的生體可用率相等，更詳細 15 地，該生體可用率係藉U.S· Food and Drug Administration 及對等的European regulatory agency(EMEA)所提供之cmax 與AUC標準而定義。在U.S. FDA標準下，若AUC及Cmax之 90%信賴區間（CI)在0.80至1·25之間，兩種產物或方法之生 體可用率相等（就調節應用而言，Tmax測定值與生體可用率 20等量無關）。為表示遵照歐洲之EMEA標準的兩種化合物或 投藥狀況間之生體可用率等量，AUC之90%CI必需在〇·80 至1.25之間，而Cmax之90%必需在〇·70至1.43之間。 5·本發明該等泊沙康唑組成物之溶解特性 已認為本發明之該奈米顆粒泊沙康唾或其鹽或衍生物 26 200811145 的組成物具有非可預期地顯者溶解特性。所投予活性劑之 快速溶解作用為所欲，因為更快速的溶解作用通常可導致 藥效更快地發生及更大的生體可用率。為改良該泊沙康唑 之浴解特性及生體可用率，增加該藥物之溶解性很有用， 5 藉此其可達到接近100%之程度。 本發明該等泊沙康嗤組成物較佳具有在約5分鐘内可 溶解至少約20%該組成物之溶解特性。在本發明之其它實 施例中，在約5分鐘内可溶解至少約3〇%或至少約4〇%該泊 沙康唑組成物。在本發明又其它實施例中，在約1〇分鐘内 10可溶解較佳至少40%、至少約50%、至少約60%、至少約70〇/〇 或至少約80%該泊沙康唑組成物。最後，在本發明之另一 實施例中，在20分鐘内可溶解較佳至少約7〇%、至少約 80%、至少約90%或至少約100%該泊沙康唑組成物。 較佳在具區別性之介質内測定溶解性。此溶解介質可 15對在胃液中具有很不同溶解特性之兩種產物產生兩條很不 同的溶解曲線；亦即該溶解介質可預測組成物之活體内溶 解性。一代表性溶解介質為含〇·〇25Μ表面活化劑，月桂基 硫酸鈉，之水性介質。可藉光譜測定法而進行溶解量之測 疋。可使用旋轉葉片法(European Pharmacopoeia)以測定溶 20 解性。 6·本發明該等泊沙康唑組成物之再分散性 本發明該等泊沙康唑或其鹽或衍生物之組成物的另一 特徵在該等組成物可再分散，藉此該等再分散泊沙康唑顆 粒之有效平均粒度可小於約2微米。該再分散性彳艮重要，因 27 200811145 為:旦投藥時’本發霞等泊沙康仙成物並未再 成貫質上奈半果音斗六丄 卞顆粒大小，則該劑型會損失藉將該泊沙康唑 調製:奈米顆粒大小而得到之好處。 、 、系由於示米顆粒活性劑組成物可得到於該活性劑之 小粒度；若_曰将麄士 、 、上 一桌T ’該活性劑並未分散成小粒度，則由 於°亥不米顆粒系統之極高表面自由能及使自由能總減少所 需之熱力學. ’會形成“團塊(clumps)”或聚結活性劑顆 在此等χκ結顆粒之形成下，該劑型之生體可用率會下降。 10 15 i + t本&明之其它實施例中，如藉光散射法、顯微法或 二匕口適方法所測定，本發明該再分散性泊沙康唾或其鹽 或何生物之顆粒的有效平均粒度小於約1_奈米、小於約 太、不米小於約1700奈米、小於約1600奈米、小於約1500 ，米J、於約1400奈米、小於約13〇〇奈米、小於約i細奈 米小於約11〇〇奈米、小於約咖奈米、小於約_奈米、 丨於、、勺800奈米、小於約7〇〇奈米、小於約_奈米、小於約 、，不米、小於約4〇〇奈米、小於約3〇〇奈米、小於約25〇奈 米J、於約200奈米、小於約15〇奈米、小於約1〇〇奈米、小 於約75奈米或小於約5〇奈米。 而且，如藉在生物關聯性水性介質中之重組性/再分 放f生所』明旦對哺乳動物，諸如人類絲物，投予時， 本^月A等奈米顆粒泊沙康唾或其鹽或衍生物之組成物顯 丁口亥等奈米顆粒泊沙康唾顆粒之顯著再分散性，藉此該等 再刀政泊4康唾顆粒之有$文平均粒度可小於約2微米。此等 生物關聯性水性介質可以是具有所欲離子強度及pH(該離 28 200811145 子強度及pH為遠介質之生物關聯性之基礎）之任何水性介 質。該所欲pH及離子強度表示在人體内所發現之生理條件 的特徵。此等生物關聯性水性介質可以是，例如能顯示所 欲pH及離子強度之任何鹽、酸或鹼或彼等之組合的水性電 5 解質溶液或水性溶液。 生物關聯性pH在本項技藝中已為吾人所熟知。例如在 月中，δ亥pH範圍為自微低於2(但是典型上大於1)高至4或 5。在小腸中，該pH範圍可以自4至6，且在大腸中，其範圍 可以自6至8。生物關聯性離子強度在本項技藝中亦已為吾 10人所熟知。空腹狀態之胃液的離子強度為約〇.1 μ，而空腹 狀悲之腸液的離子強度為約〇 · 14。見，例如Lindahl等人， “Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women，” Pharm. Res” 14(4): 497-502(1997) 〇 I5 一般相信該試驗溶液之pH及離子強度比特定化學成份 還重要。因此，可藉強酸、強鹼、鹽、單或多共軛酸-鹼對 (亦即弱酸及該酸之對應鹽）、單親質子性及多親質子性電解 質等之許多組合而獲得合適的pH值及離子強度值。 代表性電解質溶液可以是，但不限於：濃度在自約 20 0·001至約0·1Μ範圍内之HC1溶液、濃度在自約0.001至約 0.1Μ範圍内之NaCl溶液，及彼等之混合物。例如電解質溶 液可以是，但不限於：約〇·1Μ或較低之HC1、約0.01M或較 低之HC卜約0·001Μ或較低之hc卜約〇·1Μ或較低之NaQ、 約0.01M或較低之NaCl、約0.001M或較低之NaC卜及彼等 29 200811145 之混合物。就這些電解質溶液而言，由於近胃腸道之pH及 離子強度條件，所以〇·〇1Μ HC1及/或〇·1Μ NaCl為最能代 表空腹之人類生理條件的特徵。 0.001M Hen、0.01M HC卜及0.1M HC1之電解質濃度分 5別相當於PH3、PH2，及pm。因此，0.01MHC1溶液可模擬 胃内所發現之典型酸性條件。可使用高於0.1M之濃度以模 擬人類GI道内之餵食狀況，但是〇1MNaCl溶液可提供全身 所發現之離子強度條件的合適近似值。 具有所欲pH及離子強度之鹽、酸、驗或彼等之組合的 10代表性溶液包括，但不限於：磷酸/磷酸鹽+氣化鈉鹽、 氯化鉀鹽及氣化鈣鹽；乙酸/乙酸鹽+氣化鈉鹽、氯化鉀 鹽及氯化鈣鹽；碳酸/碳酸氫鹽+氣化鈉鹽、氯化鉀鹽及 氯化鈣鹽；及檸檬酸/檸檬酸鹽+氣化鈉鹽、氯化鉀鹽及 氯化鈣鹽。 15 在本發明之其它實施例中，如藉光散射法、顯微法或 其它合適方法所測定，可再分散於水性、生物關聯性或任 何其它合適介質内之本發明再分散泊沙康唑或其鹽或衍生 物之顆粒的有效平均粒度小於約19〇〇奈米、小於約18〇〇奈 米、小於約1700奈米、小於約1600奈米、小於約15〇〇奈米、 20小於約丨4〇〇奈米、小於約1300奈米、小於約12〇0奈米、小 於約1100奈米、小於約1〇〇〇奈米、小於約900奈米、小於約 8〇〇奈米、小於約700奈米、小於約65〇奈米、小於約6〇〇奈 米、小於約550奈米、小於約500奈米、小於約45〇奈米、小 於約400奈米、小於約350奈米、小於約3〇〇奈米、小於約25〇 30 200811145 奈米、小於約200奈米、小於約i5〇奈米、小於約1〇〇奈米、 小於約75奈米或小於約50奈米。適於測定有效平均粒度之 此等方法為一般技術者所知。 可使用本項技藝中已知之任何合適方法測定再分散 5性。見，例如美國專利第6,375,986號，“Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”之實例章節。 7·舆其它活性刺一起使用之泊沙康嗤組成物 10 本發明該等泊沙康唑或其鹽或衍生物之組成物可另外 包含一或多種可用於預防及治療真菌感染及其相關疾病之 化合物，或該等泊沙康唾組成物可以與此種化合物一起投 予。可以與本發明該等泊沙康唑配方共調製或其投予之代 表性活性劑包括，但不限於：類固醇、抗生素，及抗真菌 15 劑。代表性抗真菌劑包括，但不限於：克羅崔瑪唑 (clotrimazole)(Gyne-Lotrimin®、Mycelex-7®、Lotrisone®(克 羅崔瑪唾/倍它米松(betamethasone)二丙酸鹽））、氟康唾 (fluconazole)、酮基康唾(ketoconazole)(Nizoral⑧）、尼斯塔汀 (nystatin)、氟肯唾（flucanozole)(Difulcan㊣）、依托康口坐 20 (itraconazole)(Sporanox㊣）、兩性黴素B(amphotericin B)、布 托康吐（butoconazole)墙酸鹽（Femstat®)、灰黃色青黴素 (griseofulvin)(Gris-PEG®、Grisactin㊣、Fulvicin P/G®)、環匹 羅司乙醇胺鹽（ciclopiroz olamine)(Loprox®)、米康唾 (miconazole)石肖酸鹽（Monistat®、Mycolog· Π ②）、歐西康。坐 31 200811145 (oxiconazole)硝酸鹽（0xistat®)，及益康唑(ec〇naz〇le)硝酸鹽 (Spectazole®) 〇 8·非經腸之奈米顆粒泊沙康唑組成物不需要具有用於 藥物溶解性之高或低pH極值的毒性賦形劑或載劑 5 可凋製適於注射或輸液，諸如動脈内投藥、肌内投藥、 皮下投藥或經皮投藥，之非經腸組成物。使用該方法所調 製之本發明奈米顆粒泊沙康唑組成物不需具有適於溶解活 性藥物之高或低pH極值的毒性賦形劑或載劑。適用於本方 法之液體非經腸配方為熟悉本項技藝者所熟知之藥學上可 1〇接受溶液，且更特佳為以水性為主之載劑。 B·奈米顆粒泊沙康唑組成物 本發明提供含泊沙康唑或其鹽或衍生物之顆粒及至少 一種表面活性劑之組成物。該等表面安定劑較佳吸附在該 等泊沙康唑顆粒之表面上或與其結合。文中特別有用之表 15面安定劑較佳可物理性黏附在該等奈米微粒狀泊沙康唾顆 粒之表面上或與其結合，但是並不與該等泊沙康唑或本身 進行化學性反應。該表面安定劑之各經吸附的分子本質上 無分子間交聯作用。 本發明亦包括含泊沙康唑或其鹽或衍生物及一或多種 統稱為載劑之非毒性生理上可接受載劑、佐劑或媒劑之組 成物。該等組成物可經調製㈣於非經腸注射⑽如靜脈注 射肌内主射或皮下注射）、口服(以固體、液體或氣溶膠形 式）、陰迢投藥、鼻投藥、直腸投藥、眼投藥、局部投藥(散 刎軟用或滴劑）、頰投藥、腦池内投藥、腹臈内投藥或表 32 200811145 面投藥等。 ι·泊沙康唑顆粒 本發明該等組成物包含泊沙康唑或其鹽或衍生物之顆 粒，該等顆粒可以呈結晶相、半結晶相、非晶相、半非晶 5 相或彼等之組合。 2·表面安定劑 具有一種以上之表面安定劑之組合可用於本發明。可 用於本發明之合適表面安定劑包括，但不限於··已知有機 及無機藥學賦形劑。此等賦形劑包括各種聚合物、低分子 10 ®养聚物、天然產物，及表面活化劑。表面安定劑包括非 離子、離子、陰離子、陽離子，及兩性離子表面活化劑或 化合物。 表面安定劑之代表性實例包括白蛋白（其包括，例如牛血 清白蛋白及人類血清白蛋白）、羥丙基甲基纖維素(現在稱為 15 hyPromell〇se)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、月桂基硫 酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂）、聚 葡萄糖、金合歡膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、氯化苄烷銨、 硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、鯨硬脂醇、鯨聚乙二醇乳化蠟、 山梨糖醇酐S旨、聚氧化乙稀烧基鍵(例如t乙一醇醇驗’諸如 20 cetomacrogol 1〇〇〇)、聚氧化乙烯萬麻油衍生物、聚氧化乙烯 山梨糖醇酐脂肪酸酯（例如市售Tweens⑧，諸如Tween 2(^及 Tween 80⑧(ICI Speciality Chemicals));聚乙二醇（例如 Carbowaxs 3550®&934®(Union Carbide))、聚氧化乙烯硬脂酸 酯、膠態二氧化矽、磷酸酯、羧曱基纖維素鈣、羧甲基纖維 33 200811145 素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸 酯、非結晶狀纖維素、矽酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、 4-(1，1，3,3-四甲基丁基)_酚與環氧乙烷及甲醇之聚合物（亦稱 為四丁盼酸(tyloxapol)、蘇泊里_(superione)及崔頓(triton))、 5 泊洛沙姆(poloxamine)(例如Pluronics F68®^F108®，其係為環 氧乙烧及環氧丙烧之嵌段共聚物）；泊洛沙胺(p〇l〇xamine)(例 如Tetronic 908®，亦稱為p〇l〇xamine 908®，其係為衍生自環氧 丙烷及環氧乙烯相繼添加至乙二胺所得之四官能性嵌段共聚 物（BASF Wyandott Corporation，Parsippany，N.J·)) ; Tetronic 10 1508®(Τ-1508)(ΒASF Wyandott Corporation)、Tritons X-200®， 其係為芳基聚鱗績酸烧g旨（Rohm and Haas) ; Crodestas F-110®，其係為蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯之混合物 (Croda Inc·);對·異壬基苯氧基聚（縮水甘油），亦稱為 Olin-IOG® 或 Surfactant 10-G®(Olin Chemicals，Stamfold，CT); 15 Crodestas SL^OlCroda，Inc·);及 SA90HCO，其係為 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co·);癸醯基-N-甲基葡萄醯胺；正-癸基/5-D-葡萄哌喃糖 苷；正-癸基冷麥芽哌喃糖苷；正-十二烷基卢-D-葡萄哌 喃糖苷；正-十二烷基冷-D-麥芽糖苷；庚醯基-N-甲基葡萄 20 醯胺；正-庚基_/3-仏葡萄哌喃糖苷；正-庚基万-D-硫葡萄 糖苷；正-己基/3-D-葡萄哌喃糖苷；壬醯基_N-曱基葡萄醯 胺；正壬基/5 -D-葡萄哌喃糖苷；辛醯基-N-甲基葡萄醯胺； 正-辛基-/5-D-葡萄旅喃糖普；辛基万-D-硫葡萄旅喃糖苦； PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生 34 200811145 素A、PEG-維生素E、>谷囷S#、乙稀〇比p各咬g同及乙酸乙棘酷 之無規共聚物等。 有用的1¾離子表面女疋劑貫例包括，但不限於：聚合 物、生物聚合物、多醣類、纖維質物、海藻酸鹽、磷脂， 5 及非聚合物化合物，諸如兩性離子安定劑、聚_正_甲基他 錠、蒽基氣化11比鍵、陽離子性碟脂、甲殼素、聚賴胺酸、 聚乙烯咪唑、凝聚胺(polybrene)、聚甲基丙烯酸甲酯溴化三 甲i女（BMMTMABr)、己基去氣安息香三甲基漠化錢 (HDMAB)，及甲基丙烯酸二曱基硫酸聚乙烯吡咯啶酮-2_ 1〇 二甲胺基乙酯。 15 20 其它有用的陽離子安定劑包括，但不限於：陽離子液 體、銃、鱗’及四級録化合物，諸如氯化硬脂基三甲錄、 溴化节基-二(2_氣乙基）乙録、氣化或漠化挪子三甲銨、氯 化或演化椰子甲基二歸乙錢、氯化癸基三乙銨、氯化或 溴化癸基二甲基㈣基銨、氯化㈣二甲基經乙基 銨、氯化或漠化椰子二甲基經乙基録、甲基硫酸肉豆綠基 二甲銨、氯化或漠化月桂基二甲基节基銨、氯化或漠化月 桂基Γ甲基（乙稀氧基)4錢、氯化义烧基(C⑽)二甲基节 叙^化N·烧基(Cl4.18)二甲基_料、氯化N_十四烧基二甲 基节録單水合物、氯化二甲基二钱、氯化N成基及(Cl2.14) -甲基1_萘基甲銨、鹵化三甲銨、烧基·三甲銨鹽及二院基、 =錢鹽、氣化基三甲基銨、乙氧基化絲醯胺基二 兀土叙鹽及/或乙氧基化三院銨鹽、氯化 銨、氣化N_二癸美二甲锆斤 ^ 、土 虱化N-十四烷基二甲基苄基銨 35 200811145 單水合物、氯化N-烷基(C^4)二甲基1-萘基甲銨及氯化十 二烷基二甲基节基銨、氯化二烷基节烷基銨、氯化月桂基 二甲銨、氯化烷基节基甲銨、溴化烷基节基二甲銨、溴化 Cu二甲銨、溴化C!5三甲銨、溴化c17三甲銨、氯化十二烷 5基苄基三乙銨、氯化聚二烯丙基二甲銨(DADMAC)、氯化 二甲銨、i化烷基二甲銨、氯化三鯨蠟基甲銨、溴化癸基 三甲銨、溴化十二烷基三乙銨、溴化十四烷基三甲銨、氯 化甲基三辛銨、（ALIQUAT 336TM )、POLYQUAT 10TM、溴 化四丁銨、溴化苄基三甲銨、膽鹼酯（諸如脂肪酸之膽鹼 1〇酉曰）氣化卞烧錢、氣化硬脂烧錢（stearalkonium chloride)化 白物（諸如氣化硬脂基三甲銨及氣化二_硬脂基二甲銨）、漠 化或氯化鯨蠟基吡錠、季鹼化聚氧化乙基烷基胺之鹵化物 鹽、MIRAPOL TM 及 ALKAQUAT ™ (Alkari Chemical

Company)、烷基吡錠鹽；胺，諸如烷基胺、二烷基胺、烷 15醇胺、聚乙烯聚胺、丙烯酸N，N-二烷胺基烷酯，及乙烯吡 唆；胺鹽，諸如月桂基胺乙酸鹽、硬脂基胺乙酸鹽、烷基 °比錠鹽，及烷基咪銼鹽；胺氧化物；醯亞胺銼鹽；質子化 四級丙烯醯胺；甲基化四級聚合物，諸如聚〔氣化二烯丙 基二甲銨〕及聚〔氯化N-甲基乙烯基吡錠〕；及陽離子性爪 20 耳(guar)。 此等代表性陽離子表面安定劑及其它有用的陽離子表 面安定劑係描述在以下參考文獻中：j Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological

Evalution(Marcel Dekker，1994); P· and D· Rubingh(Editor)， 36 200811145

Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker? 1991)；及 J. Richmond，Cationic Surfactants: Organic Chemistry(Marcel Dekker，1990)。 非聚合物表面安定劑為任何非聚合物化合物，諸如氯 5 化苄院銨、鐵(carbonium)化合物、鱗(phosphonium)化合物、 鲜(oxonimn)化合物、鏑(halonium)化合物、陽離子有機金屬 化合物、四級磷化合物、吡錠化合物、苯銨化合物、銨化 合物、經基鈹化合物、一級銨化合物、二級銨化合物、三 級銨化合物，及式四級銨化合物。就該式 1〇 NmRf)化合物而言： (叫至114皆非(：113; (ii) 1至114中之一種為CH3 ; (iii) R!至R4中之三種為CH3 ; (iv) 1至114 皆為 CH3 ; 15 (v) Ri至R4中之兩種為CH3，R!至R4中之一種為 C6H5CH2，且心至114中之一種為具有7個碳原子或較少之烷 基鍵； (vi) R!至R4中之兩種為CH3，1至R4中之一種為 C6H5CH2,且心至以4中之一種為具有19個碳原子或更多之烷 2〇 基鏈； (vii) &至R4中之兩種為CH3，且&至R4中之一種為 C6H5(CH2)n基團，其中η>1 ; (viii) R〗至R4中之兩種為CH3，R〗至R4中之一種為 C6H5CH2，且1^至1^4中之一種包含至少一個雜原子； 37 200811145 (ix) Ri至R4中之兩種為CH3，&至r4中之一種為 C^HsCH2，且心至化4中之一種包含至少一個_素； (X) Ri至R4中之兩種為CH3，I至r4中之一種為 C^HsCH2，且心至以4中之一種包含至少一個環系片段； 5 (xi) Ri至I中之兩種為CH3，且RiRd之一種為苯基 環；或 (xii) Ri至R4中之兩種為CH3且1至汉4中之兩種為純粹 的脂肪族片段。 此等化合物包括，但不限於：氯化山荼烧銨 10 (behenalkonium chloride)、氣化节索錢（benzethonium chloride)、氯化鯨蠟基吡錠、氣化山荼三甲銨、氯化月桂烷 銨、氣化鯨躐烧銨、溴化鯨蠛基三甲銨、氣化鯨蝶基三甲 銨、氫氟化鯨蠟胺、氯化氯烯丙基米塞那敏 (chlorallylmethenamine chloride)(Quaternium-15)、氯化二硬 15脂基二甲銨(Quaternium-5)、氯化十二烷基二甲基乙基苄基 銨（Quaterium-14) 、 Quaterium-22 、 Quaterium-26 、 Quaterium-18水輝石、二甲胺基乙基氯化物鹽酸鹽、半胱胺 酸鹽酸鹽、POE(IO)油醚磷酸二乙醇銨、p〇e(3)油醚磷酸二 乙醇銨、氯化牛脂烷銨、二甲基二（十八烷基)胺膨潤土、氯 20 化硬脂院銨、溴化多米芬(domiphen bromide)、苯甲酸地那 銨(denatonium benzoate)、氯化肉豆蔻烷銨、氯化月桂三甲 銨、乙二胺二鹽酸鹽、脈鹽酸鹽、吼11 多醇(pyridoxine)HCl、 碘非他胺(iofetamine)鹽酸鹽、葡甲胺(meglumine)鹽酸鹽、 氯化甲基苄索銨、溴化肉豆蔻三甲銨、氯化油基三甲銨、 38 200811145 聚四級銨-1、普魯卡因（procaine)鹽酸鹽、椰子甜菜鹼、硬 脂烷銨膨潤土、硬脂烷銨水輝石、硬脂基三羥乙基丙二胺 一氫IL酸鹽、氯化牛脂三甲銨，及漠化十六烧基三甲銨。 該等表面安定劑係市售及/或可藉本項技藝已知之技 5 術而製成。大部份這些表面安定劑為已知藥學賦形劑且詳 述在由 The American Pharmaceutical Association 及 The

Pharmaceutical Society of Greet Britain(The Pharmaceutical

Press，2000)共同出版之the Handbook of Pharmaceutical

Excipients中，其明確地併入本案以為參考資料。 1〇 3·其它藥學賦形劑 根據本發明之藥學組成物亦可包含結合劑、填充劑、 潤滑劑、懸浮劑、甜化劑、調味劑、防腐劑、緩衝劑、潤 濕劑、分解劑、起泡劑中之一或多種，及其它賦形劑。此 等賦形劑在本項技藝中係已知。 15 填充劑之實例為乳糖單水合物、乳糖無水物，及各種 版物’結合劑之實例為各種纖維素及交聯聚乙烯吡咯啶 嗣、Μ晶狀纖維素，諸如Avicel® PH i〇1&Avicel㊣ pH 1〇2， 及矽石化微晶狀纖維素（Pr〇s〇lvSMCCTM )〇 合適的潤滑劑，其包括可對欲經壓縮之粉末的流動性 20產生作用之藥劑，為膠態二氧化矽，諸如Aerosil® 200 ;滑 石’硬脂酸；硬賴鎮；硬脂軸；及石夕凝勝。 甜化劑之貫例為任何天然或人工甜化劑，諸如蔗糖、 木糖醇糖精鈉、環己胺續酸鹽（CyCiamate)、阿斯巴甜 (aspartame)，及醋磺内酯（acesulfame)。調味劑之實例為 39 200811145

Magnasweet®(MAFCO之商標)、口禾抵 曰糖增味劑，及水果增味 劑等。 防腐劑之實例為山梨酸卸、 基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、 5 如對經基苯甲酸丁酯）、醇（諸如 (諸如紛）或四級化合物（諸如氯化节 對.基笨甲酸甲酯、對羥 對搜基笨甲酸之其它酯（諸 乙醇或苄）醇、酚系化合物 10 合適的稀釋劑包括藥學上可接受惰性填料，諸如微晶 狀纖維素、乳糖、雜氫辑、醋’及，或前述任一種之混 合物。稀釋劑之實例包括微晶狀纖維素，諸如Avicei⑧PH ΗΠ及Avicel⑧PH Κ)2 ;乳酸，諸如乳酸單水合物、乳酸無 水物，及Pharmatose® DCL21 ;磷酸氫鈣，諸如 Emcompress® ;甘露醇；澱粉；山梨糖醇；蔗糖；及葡萄糖。 合適的分解劑包括輕交聯性聚乙烯吡咯啶酮、玉米澱 粉、馬鈴薯澱粉、玉蜀黍澱粉，及改質澱粉、交聯之羧甲 15基纖維素鈉、交聯之聚乙烯吼略咬酮、殺粉乙醇酸納，及 彼等之混合物。 起泡劑之實例為起泡偶合劑’諸如有機酸及碳酸鹽或 碳酸氫鹽。合適的有機酸包括，例如擰檬酸、酒石酸、蘋 果酸、反丁烯二酸、己二酸、琥賴，及海藻酸與酸肝及 20酸鹽。合適的碳酸鹽及碳酸氫鹽包括，例如碳酸鈉、碳酸 氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘胺酸碳酸鈉、1_賴 胺酸碳酸鹽，及精胺酸碳酸鹽。或者可僅存在該起泡劑之 碳酸氫鈉組份。 4·奈米顆粒泊沙康嗅粒度 40 200811145 如藉光散射法、顯微法或其它合適方法所測定，本發 明該等組成物之奈米顆粒泊沙康唑或其鹽或衍生物顆粒的 有效平均粒度小於約2000奈米（亦即2微米）、小於約1900奈 米、小於約1800奈米、小於約1700奈米、小於約1600奈米、 5 小於約1500奈米、小於約1400奈米、小於約1300奈米、小 於約1200奈米、小於約1100奈米、小於約1000奈米、小於 約900奈米、小於約800奈米、小於約700奈米、小於約600 奈米、小於約500奈米、小於約400奈米、小於約300奈米、 小於約250奈米、小於約200奈米、小於約150奈米、小於約 10 100奈米、小於約75奈米或小於約50奈米。 “有效平均粒度小於約2000奈米”意指當藉上述技術測 定時，以重量計（或藉其它合適測定技術，諸如藉數字、體 積等，表示）至少50%該等泊沙康唑之粒度小於有效平均 值，亦即小於約2000奈米、1900奈米、1800奈米等。在本 15 發明其它實施例中，至少約60%、至少約70%、至少約80%、 至少約90%、至少約95%或至少約99%該等泊沙康唑顆粒之 粒度小於有效平均值，亦即小於約2000奈米、1900奈米、 1800奈米、1700奈米等。 在本發明中，以重量計（或藉其它合適測定技術表示） 20 奈米顆粒泊沙康唑組成物之D50值為50%該等泊沙康唑之 粒度。類似地，以重量計（或藉其它合適測定技術表示)D90 為90%該等泊沙康唑之粒度。 5.泊沙康唑及表面安定劑之濃度 泊沙康唾或其鹽或衍生物，及一或多種表面活化劑之 41 200811145 相對含量可大不因。 各邊組份之最佳含量可取決於，例如 擇之特定泊沙康唑、親水親油平衡(HLB)、熔點，及該 安定劑水溶液之表面張力等。 、白"康°坐及至少一種表面安定劑（不包括其它賦形 5劑）之總合併重| X |、、任 、 马基準計，該泊沙康峻之濃度可以自約 99.5重量％至約〇 Λ . .001重量％不等或自約90重量至約0.5重量 %不等。

以泊沙康〇少另$ I I至少一種表面安定劑（不包括其它賦形 y)之…。併乾重為基準計，該至少—種表面安定劑之濃度 10 可以自約〇 · 5重孴〇/石从a 里/〇至約99.999重量％不等、自約5.0重量％ 至約9 9 · 9重量％ | + , 个寺或自約10重量％至約99.5重量％不等。 6·代表性奈米顆粒泊沙康錢劑配方 下文提（、成種代表性泊沙康唑錠劑配方。在任何情況 T ’ &些實例皆無意限制下文之中請專利範圍，反倒是提 ^ 可用於本發明方法中之代表性泊沙康ΰ坐I定劑配方。此等 代表性錠劑亦可包含塗覆劑。 --性奈米顆粒泊沙康唑錠劑配方# 1 組份 克/公斤 泊沙康唑 約50至約500 羥丙基甲基纖維素，USP 約10至約70 多庫酯鈉（Docusate Sodium)，USP 約1至約10 蔗糖，NF 約100至約500 月桂基硫酸鈉，NF 約100至約40 乳糖單水合物，nf 約50至約400 石夕石化微晶狀纖維素 約50至約300 交聯之聚乙烯η比嘻咬酮，NF 約20至約300 硬脂酸鎂，NF " 約0.5至約5 42 200811145 表2 :代表性奈米顆粒泊沙康唑錠劑配方#2 組份 克/公斤 泊沙康唾 約100至約300 羥丙基甲基纖維素，USP 約30至約50 多庫酯鈉，USP 約0.5至約10 蔗糖，NF 約100至約300 月桂基硫酸鈉，NF 約1至約30 乳糖單水合物，NF 約100至約300 矽石化微晶狀纖維素 約50至約200 交聯之聚乙烯吡咯啶酮，NF 約50至約200 硬脂酸鎂，NF 約0.5至約5 表3 :代表性奈米顆粒泊沙康唑錠劑配方#3 組份 克/公斤 泊沙康唾 約200至約225 羥丙基曱基纖維素，USP 約42至約46 多庫醋鈉，USP 約2至約6 蔗糖，NF 約200至約225 月桂基硫酸鈉，NF 約12至約18 乳糖單水合物，NF 約200至約205 矽石化微晶狀纖維素 約130至約135 交聯之聚乙烯吡咯啶酮，NF 約112至約118 硬脂酸鎂，NF 約0.5至約3 表4 :代表性奈米顆粒泊沙康唑錠劑配方#4 組份 克/公斤 泊沙康峻 約119至約224 羥丙基甲基纖維素，USP 約42至約46 多庫醋鈉，USP 約2至約6 蔗糖，NF 約119至約224 月桂基硫酸鈉，NF 約12至約18 乳糖單水合物，NF 約119至約224 矽石化微晶狀纖維素 約129至約134 交聯之聚乙烯吡咯啶酮，NF 約112約118 硬脂酸鎂，NF 約0.5至約3 43 200811145 c·製造奈米顆粒泊沙康唑組成物之方法 可使用，例如磨製法、均質法、沉澱法，冷凍法或模 板乳化技術以製成該等奈米顆粒泊沙康唑或其鹽或衍生物 之組成物。奈米顆粒活性劑組成物的代表性製法描述在該 5 '684專利中。製造奈米顆粒活性劑組成物之方法亦描述在 以下專利中··美國專利第5,518,187號，‘‘Method of Grinding Pharmaceutical Substances” ；美國專利第 5,718,388 號， “Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances” ；美國專利第 5,862,999號，“Method of Grinding 10 Pharmaceutical Substances” ；美國專利第 5,665,331 號， “Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers” ；美國專利第 5,662,883 號，“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers” ；美國 15 專利第 5,560,932號，“Microprecipitation of Nanoparticulate

Pharmaceutical Agents” ；美國專利第 5,543，133 號，“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles” ；美國專利第 5,534,270 號，“Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles” ；美國專利第 5,510,118 20 號，“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles” 及美國專利第 5,470,583 號， “Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”， 所有專利皆詳細地併入本案以為參考資料。 44 200811145 所形成奈米顆粒泊沙康唾組成物或分散液可用於固^ 或液體劑量配方中，諸如液體分散液、凝膠、氣溶膠、二 膏、乳膏、控制性釋放配方、快速炼化配方、凌乾配方人 搏動配方、混合型立即釋放為控舰職配方等。 5 h進行研磨㈣得奈米顆粒泊沙康峻分散液 研磨泊沙康唾或其鹽或衍生物以獲得奈米顆粒分 之步驟包括使該等泊沙康唾顆粒分散在液體分散介質（复 中該泊沙康。坐具低可溶性）中，繼而在助磨介質存在下夢施 用機械裝置而使該泊沙康奴粒度減至所欲有效平均^ 10度。該分散介質可以是，例如水、紅花油、乙醇、第三丁 醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己院或乙二醇。較佳分料質 為水。 可以在至少-種表面安定劑存在下使該等泊沙康唾顆 2之粒度降低。或者，在磨碎後，可以使用—或多種表面 15安定劑接觸泊沙康唾顆粒。於粒度降低期間可添加其它化 合物，諸如稀釋劑’至該泊沙康唾/表面安定劑組成物内。 可連續或以批次模式製造分散液。 /用以降低泊沙康擁度之該機械裝置最好呈分散磨機 之形式。合適的分散磨機包括球磨機、授拌式球磨機⑽咖 0 _)、振動式磨機’及介質磨機，諸如砂磨機及珠磨機。 較佳為介質磨機，因為得到所欲之粒度降低所需之研磨時 間短很多。就介質研磨而言，該舰合物之視黏度較佳自 、力100至約1GGG厘泊，而就球研磨而言，該預混合物之視黏 度較佳自約1高至約100厘泊。此等範圍容易獲得有效粒度 45 200811145 降低與介質沖蝕間之最佳平衡，但決非限制。 介質研磨法為高能研磨法。泊沙康唑、表面安定劑， 及液體係放在貯器内並在含有介質及旋轉軸/葉輪之加工 至内再循壞。該旋轉軸可攪動該等介質使泊沙康唑接受壓 5實及勇力，藉此降低達利金(carvedilol)粒度。 球研磨法為使用研磨介質、藥物、表面安定劑，及液 體域糾磨法。該等物質係放在以最佳速度_之研磨 容器内，藉此該等介質可連鎖反應並藉壓實而降低藥物粒 度：所使用介質必需具有高密度，因為用於粒度降低之能 1〇篁係藉重量及該磨耗介質之質量而提供。 研磨介皙 15 20 唑粒度降低步驟之該等研磨介質可選自具 有Γ均尺寸小於約3毫米且更佳小於約1毫米之較佳為球形 成u粒之硬胃介f。此等介質難可以使本發明該等顆粒 八有較短加Ji日㈣亚對鄉設備純低磨耗性。咸信用於 該等研磨介質之材料的選擇並不重要。氧化錯諸如經氧 化鎮、石夕㈣、陶究、不錄鋼、氧化鈦、氧化銘安定化之 ΓΖΚ)、題衫化之95%加，及麵研齡質為代表 性研磨材料。 該等研磨介質可包含本質上由聚合物樹脂或玻璃或石夕 酉夂錯或其它合適組成物所組成之較佳實質上圓形之顆粒， :如珠粒。或鮍，該等研磨介时包含具有聚合物樹 料黏著於其上之核心。 θ適的I合物樹肖旨具化學及物理惰性，實 46 200811145 質上不含金屬、溶劑，及單體，且具有於研磨期間可使其 避免被切碎或壓碎的充份硬度及易碎性。合適的聚合物樹 脂包括交聯聚苯乙烯，諸如經二乙烯基苯交聯之聚苯乙 烯；苯乙烯共聚物；聚碳酸酯；聚縮醛，諸如Delrin®(E. I. 5 du Pont de Nemours and Co·);氣乙稀聚合物及共聚物；聚 胺基甲酸酯；聚醯胺；聚（四氟乙烯），例如Teflon®(E. I. du Pont de Nemours and Co.)，及其它氟聚合物；高密度聚乙 烯；聚丙烯；纖維素醚及酯，諸如乙酸纖維素；甲基丙烯 酸聚羥酯；丙烯酸聚羥乙酯；及含聚矽氧之聚合物，諸如 10 聚矽氧烷等。該聚合物可具生物可分解性。代表性生物可 分解性聚合物包括交酯及乙交酯之聚（交酯）、聚（乙交酯）共 聚物、聚酸酐、聚（甲基丙烯酸羥乙酯）、聚（亞胺基碳酸酯）、 聚(N-醯基羥基脯胺酸)酷、聚(N-棕櫚醯基羥基脯胺酸)酯、 乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚（原酸酯）、聚（己内酯），及聚(磷 15 氮基化合物）。就生物可分解之聚合物而言，得自該等介質 本身之污染可有利地在活體内代謝成可自身體去除之生物 上可接受產物。該聚合物樹脂可具有自約0.8至約3.0克/厘 米3之密度。 該等研磨介質之大小範圍較佳自約0.01至約3毫米。就 20 細研磨而言，該等研磨介質之大小較佳自約0.02至約2毫米 且更佳自約0.03至約1毫米。 在本發明一實施例中，該等泊沙康唑顆粒係連續被製 成。此方法包括將泊沙康唑連續導入研磨室内，在該室内 使用研磨介質接觸泊沙康唑以降低該泊沙康唑之粒度，並 47 200811145 自研磨室連續移除奈米顆粒泊沙康唾。 在二次加工中，可使用習知 經由篩孔濾H或，自 1，諸如簡單過遽、 分離該等研磨介質。亦可使用^研磨之奈米顆粒泊沙康嗓 5 10 15 使用其匕分離技術，諸如離心法。 或者在元成粒度降低步驟後， 篩網以移除該等研磨介質。 乂在研磨加工期間使用 2.進行沉激以獲得奈米顆粒泊沙康唾組成物 的米雌泊沙心^㈣衍生物之組成物 =:!Γ 殿而進行之方法。其係為在不含任 :夏f劑或可溶性重金屬雜質之—或多種表面安定 w心種軸安定性增_表㈣性劑的存在下製備 低可溶性活_安定分舰之枝。財法包括，例如： ⑴將泊沙康唾溶解在合適溶劑中；（2)添加得自步驟⑴之配 方至含至少-種表面安㈣之溶液内；及⑶❹合適的非 溶劑沉殿得自步驟⑺之配方。可錢行财法後，藉渗析 或渗析過濾而移除若存在之任何形成的鹽並藉習知方法而 濃縮該分散液。 3·進行均質化以獲得奈米顆粒泊沙康唑組成物 製備活性劑奈米顆粒組成物之代表性均質化方法描述 20在以下專利中··美國專利第5,510，118號，“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”。此方法包括將泊沙康唑或其鹽或衍生物之 顆粒分散在液體分散介質内，繼而使該分散液進行均質化 處理以使泊沙康唑之粒度減至所欲有效平均粒度。可在至 48 200811145 種表面女疋劑存在下降低該等泊沙康唾顆粒之粒度。 或者了在磨碎鈾或後，以一或多種表面安定劑接觸該等 泊沙康唑顆粒。可在該大小降低製程前、期間或後，添加 其它化合物，諸如稀釋劑，至該泊沙康唑/表面安定劑組 5成物内。可連續或以批次方式製備分散液。 4·進行低溫法以獲得奈米顆粒泊沙康唑組成物 形成所欲奈米顆粒泊沙康嗤或其鹽或衍生物之組成物 的另一種方法為藉噴霧冷凍而形成液體(SFL)之方法。該技 術包括將具有安定劑之泊沙康唑的有機或有機水性溶液注 1〇入低溫液體，諸如液態氮，中。以足以使結晶作用及顆粒 成長減至最低的速率使該泊沙康唑溶液之小滴凍結，因此 可調整奈米構造性泊沙康唑顆粒。根據溶劑系統及加工條 件之選擇，該等奈米顆粒泊沙康唑顆粒可具有不同顆粒形 態。在離析步驟中，係於可避免該等泊沙康唑顆粒之聚集 15 或熟化之條件下移除該氮及溶劑。 作為SFL之輔助技術，亦可使用超快速凍結法(URF)以 產生具有大增加之表面積的等效奈米結晶性泊沙康唑顆 粒。 URF包括將具有安定劑之泊沙康唑的有機或有機水性 20 溶液送至低溫基材上。 5·進行乳化方法以獲得奈米顆粒泊沙康唑組成物 形成所欲奈米顆粒泊沙康唾或其鹽或衍生物之組成物 的另一種方法為藉模板乳液而進行之方法。模板乳液可產 生具有控制性粒度分佈及快速溶解性能之奈米構造性泊沙 49 200811145 康哇顆粒。该方法包括製成水包油乳液，然後妙含兮、白、,ι 康嗤及安定劑之非水性溶液膨脹。該等泊沙康唾顆粒之粒 度分佈為充填泊沙康唑前，該等乳液小滴之大小的直接社 果’其係為可在本製程中經控制並最佳化之性質。而且 5經由特選之溶劑及安定劑，可獲得無（或抑制性）奧斯特瓦爾 德熟化(Ostwald ripening)之乳液安定性。接著，移除溶劑及 水，並回收該等安定化奈米構造性泊沙康唑顆粒。可藉加 工條件之合適控制而獲得各種泊沙康唑顆粒形態。 6·使用超臨界流親技術以獲得奈米顆粒泊沙康唾組成物 10 1997年4月％日公開之頒予Pace等人之已公開國際專 利申請案第WO 97/14407號揭示平均大小為1〇〇奈米至3〇〇 奈米之水不可溶生物活性化合物顆粒，其係藉將該化合物 洛解在溶液中，然後在合適的表面改質劑存在下將該溶液 T入壓&氣體、液體或超臨界流體内而製成。、、超臨界流體 15 為於咼於其熱力學臨界點之溫度及壓力下之任何物質。超 臨界流體之一般實例包括，但不限於：二氧化碳、乙燒、 乙烯、丙烷、丙烯、三氟甲烷（氟仿）、氣三氟甲烷、三氣氟 甲烷、氨、水、環己烷、正-戊烷及甲苯。 7·使用奈米電喷技術以獲得奈米顆粒泊沙康唑組成物 20 在電噴電離法中，係使一液體穿過很小之帶電（通常為 孟屬）毛細管。該液體含有已溶解在大量溶劑（其揮發性通常 比分析物高很多）中之所欲物質，例如泊沙康唑（或“分析 物”）。通常亦添加揮發酸、鹼或緩衝劑至該溶液内。該分 析物係以在溶液中之離子形式（呈質子化形式或陰離子形 50 200811145 式）離開。由於同類電荷會排斥，所以該液體將自己推離該 毛細管並形成霧狀物或足約10微米之小滴的氣溶膠。該等 氣溶膠小滴之喷流至少部份藉以下之方法而產生，該方法 包括形成泰勒錐形體並自該錐形體之頂端產生喷流。有時 5使用中性栽送氣體，諸如氮氣，以幫助霧化該液體並幫助 蒸發该等小滴内之中性溶劑。由於該小滴蒸發，懸浮在空 氣中’所以迫使該等帶電分析物分子彼此更接近。當該等 類似之帶電分子彼此更接近時，該等小滴會變得不安定且 忒等小滴再一次破碎。其被稱為庫侖裂變（c〇ul〇mbic 10 flsslon) ’因為其係由帶電分析物分子間之庫侖斥力所驅 使。該過程本身會重複，直到分析物不含溶劑且係為一孤 離子為止。 康唑之顆粒沉積）在表面上。

沉殿作用中。 在不米技術中，可使用該電喷法以將單顆粒（例如泊沙 。其係藉喷灑膠體並確保平均每 周圍之溶劑的後續乾燥可得到 (膠物料流。就應用而言，文中 「，但是利用於該等顆粒之靜電 D·控制性释放之奈米難泊沙康唾組成物

藥物之溶解率改良及_ —致；因 及/或控制性釋放可以使該 51 200811145 此可避免局部性高藥物濃度之發生。 可使用能夠以所欲方式改良該等奈米顆粒泊沙康唑顆 粒之釋放率的任何塗料。更詳細地，適用於實踐本發明之 塗料包括，但不限於：聚合物塗料，諸如乙酸酞酸纖維素、 5乙酸三順丁烯二酸纖維素、酞酸羥基丙基甲基纖維素、乙 酸酞酸聚乙烯酯、銨基甲基丙烯酸酯共聚物（諸如以品名 Eudragit RS及RL販售之共聚物）、聚丙稀酸及聚丙烯酸酉旨 與曱基丙烯酸酯共聚物（諸如以品名Eudragite S及L販售之 共聚物）、縮酸二乙胺基乙酸聚乙浠酯、乙酸玻珀酸羥丙基 10曱基纖維素、蟲膠；水凝膠及形成凝膠物質（諸如羧基乙烯 基聚合物）、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、 羧甲基澱粉鈉、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、甲基纖維素、 明膠、澱粉，及以纖維素為主之交聯聚合物（其中該交聯程 度低，因此可加速水之吸附及聚合物基質之膨脹）、羥丙基 15纖維素、羥丙基甲基纖維素、幾丁質、胺基丙稀基-甲基丙 烯酸酯共聚物(Eudragit® RS-PM，Rohm & Haas)、支鏈澱粉 (pulhilan)、膠原、酪蛋白、瓊脂、阿拉伯樹膠、羧曱基纖 維素鈉、（可膨脹親水聚合物）聚（甲基丙烯酸羥烷酯X分子量 約5k-5,0〇〇k)、聚乙烯吡咯啶酮（分子量約1〇k_36〇k卜陰離 20子及陽離子水凝膠、具有低乙酸根殘基之聚乙烯醇、瓊脂 及羧甲基纖維素之可膨脹混合物、順丁烯二酸酐及苯乙 烯、乙烯、丙烯或異丁烯之共聚物、果膠（分子量約 30k-300k)、多醣類、諸如瓊脂、金合歡膠、梧桐樹膠、黃 蓍膠、、滞膠及爪耳樹膠、聚丙烯基醯胺、p〇ly〇x®聚氧化乙 52 200811145 烯（分子量約100k-5,000k)、Aquakeep㊣丙烯酸酯聚合物、聚 葡萄糖之二酯、交聯之聚乙烯醇及聚N-乙烯基-2-吡咯啶 酮、乙醇酸澱粉鈉（例如Explotab® ; Edward Mandell C. Ltd.);親水聚合物，諸如多醣類、甲基纖維素、羧甲基纖 5 維素鈉或鈣、羧丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧乙基 纖維素、硝基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素醚、聚氧化 乙烯(例如Polyox®、Union Carbide)、甲基乙基纖維素、乙 基羥基乙基纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維 素、明膠、膠原、澱粉、麥芽糊精、支鏈澱粉、聚乙烯吼 10 咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、甘油脂肪酸醋、聚丙 烯基醯胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸（例如 Eudragit®，Rohm and Haas)、其它丙烯酸衍生物之共聚物、 山梨糖醇酐酯、天然樹膠、卵磷脂、果膠、海藻酸鹽、海 藻酸氨、海藻酸鈉、海藻酸紀、海藻酸鉀、丙二醇海藻酉* 15酯、瓊脂，及樹膠，諸如阿拉伯樹膠、梧桐樹膠、壇豆膠、 黃蓍樹膠、角叉菜膠、爪耳樹膠、黃酸樹膠、硬聚葡萄糖 膠及其混合物與摻合物。如一般技術者所知，可添加職〒 劑，諸如增塑劑、潤滑劑、溶劑等，至該塗料内。合適的 增塑劑包括，例如乙醯基化單甘油酯；乙醇酸丁基g太& 20 酯；酒石酸二丁酯；酞酸乙酸三順丁烯二酸二乙醋、敗分 羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯乙酸酞酸酉旨、g大酸-甲酉匕 乙醇酸乙基S大基乙醋；甘油；丙二醇；三醋精；擰檬酸鹽； 三普品因（tripropioin);二醋精；酞酸二丁酯；乙醯基單甘 油；聚乙二醇，菌麻油；檸:樣酸三乙多許醇、甘、、由 53 200811145 酞酸二苄 乙酸酯、三乙酸甘油酯、擰檬酸乙醯基三乙酯 酿、敝酸二己醋、峨丁基辛鳴、醜酸二異壬醋、献酸丁 基辛醋、壬二酸二辛醋、環氧化妥爾酸_ate)、苯三甲 5 酸三異辛醋、酞酸二乙基以旨、駄酸二-正_辛醋、赦酸二 異韻、酜酸二異韻、醜酸正·十-細、賊二-正-十三錢、苯三甲酸三_2_乙基己S旨、己二酸二_2-乙基己 酯、癸二酸二-2-乙基己酯、壬二酸二_2_乙基己酯、癸二酸 二丁酯及彼等之混合物。 田口亥红改貝之釋放組份包含經改質釋放基質時，<使 10用任何合適的經改質釋放基質或經改質釋放基質群之合適 組合。此等物質為熟悉本項技藝者所知。如文中使用，该 名詞“經改質之釋放基質，，包括可活體外或活體内改良其中 所分散之泊沙康唾的釋放性之親水聚合物、疏水聚合物及 彼等之此合物。適於貫踐本發明之經改質釋放基質包拉， 15但不限於··微晶狀纖維素、幾甲基纖維素納、經炫基雜雉 素(諸如經丙基甲基纖維素及經丙基纖維素）、聚氧化6姊、 燒基纖維素(諸如甲基纖維素及乙基纖維素）、聚乙二酸、聚 乙烯咄咯啶酮、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸酞釀 纖維素、乙酸苯三甲酸纖維素、酞酸聚乙烯乙酸酯、聚蝝 20基甲基丙烯酸醋、聚乙酸乙稀醋及彼等之混合物。 •使用本發明該等奈未顆粒泊沙康嗤組成物之方法 本發明提供一種增加泊沙康唑或其鹽或衍生物在患煮 體内之生體可用率的方法。此方法包括使患者口服有妷黉 之含泊沙康唑的組成物。在本發明一實施例中，根據禕举 54 200811145 藥物動力學眘I »、 劑型之生體可用力㈣·成物之生體可科比習知 。體了用率大、約4G%、約鳩、觸％或約 5 10 15 20 本發明該等組成物可用於預 關疾病。此等病理㈣包括，㈣t療f錢及其相 球囷、麴菌屬、酒麴菌 心屬、新生 膜組;叫、皮癬菌及黑線菌屬;生… 其鹽或衍生^知方柄患者投予本發_等泊沙康唾或 口服、直腸Μ化合物，該”知方式包括，但不限於： 且妨钕樂、眼投藥、非 下则、觀内勝物卞^靜脈内、肌内或皮 局部投藥〜卜軟膏或滴劑:二藥::膜内勝 用，該名詞田 員戍鼻贺劑。如文中使 括人魅切以指動物’較佳為哺乳動物，盆包 括人類或非人類。該等名詞病患及患者可六ΓΓΓ。 水性ΐ=Γ注射之組成物可包含生理上;接受… 水ft或非纽料、分錄 注射溶液或懸浮液内重組之無孔液’及可在無菌 性載劑、轉劑、溶。合適的水性及非水 醇(丙二醇、聚乙二醇m、…匕括水乙％、多70 油(諸如㈣油)及可料有細，ttU歧合物、蔬菜 藉使_(諸如卵_、藉維持分散液:== 使用表面活化劑，而維持合適的流祕 0 =奈:顆粒泊沙康唾或其鹽或衍生物之組 3有_’4如防腐劑、潤濕劑、乳化劑，及分配劑。可 55 200811145 藉各種抗細菌劑及抗真菌劑，諸如對羥基苯甲酸酯、氣丁 醇、酚、山梨酸等，而確保微生物生長之預防。亦可較佳 包括等滲壓劑，諸如糖、氯化鈉等。可藉使用能延緩吸收 之藥劑，諸如單硬脂酸鋁及明膠，而延長該可注射藥學形 5 式之吸式作用。 10 15 20 適於口服之固體劑型包括，但不限於：膠囊、錠劑、 丸劑、散劑，及顆粒。在此等固體劑型中，該活性劑係與 ^下之至少一種混合··一或多種惰性賦形劑（或載劑）， 諸如捧樣酸鈉或磷酸二鈣；（b)填料或增量劑，諸如澱粉、 礼糠、蔗糖、葡萄糖、甘露糖，及石夕酸；⑷結合劑，諸如 缓甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙稀㈣㈣、嚴糖， # ^ 口歡膠，（d)保濕劑，諸如甘油；（勺分解劑，諸如瓊脂、 •义舞、馬鈴薯或木薯激粉、海藻酸、特定複合秒酸鹽， 7峻納；（軸夜阻滯齊1，諸如石壤·’（g)吸收加速劑，諸 •銨化。物’（h)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油 二，（1)吸_，諸如高嶺土及膨潤土；及⑴潤滑劑，諸如 硬、硬脂魏、固體聚乙二醇、月桂基琉酸 ❹彼等之混合物。就膠囊、錠劑，及丸劑而言，該等劑 I亦可包含緩衝劑。 ^於口服之液體咖包㈣學上可接受乳液、溶液、 可岛人π 除了 /白沙康唑外，該等液體劑型 劑、H祕本顿#巾之触稀_，諸如水或其它溶 y、增溶劑，及乳亡劑。代 ^ 碳酸乙_、乙酸乙醋1醇L化劑為乙醇、異丙醇、 卞知、本甲酸苄酯、丙二醇、1，3- 56 200811145 丁二醇、二甲基曱醯胺、油類（諸如棉籽油、花生油、玉米 胚芽油、橄欖油、蓖麻油，及芝麻油）、甘油、四氫吱喃曱 醇、聚乙二醇、山梨糖醇酐之脂肪酸酯或這些物質之混合 物等。 5 除了此等惰性稀釋劑外，該組成物亦可包括佐劑，諸 如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜化劑、調味劑及芳香劑。 一般技術者知道可根據經驗來測定泊沙康唑之有效量 且可以以純形式使用或此等形式可以呈藥學上可接受鹽、 酯或前藥形式存在。就特定組成物及用藥方法而言，本發 10 明該等泊沙康唑組成物中之泊沙康唑實際劑量可變化以獲 得能有效得到所欲治療反應之泊沙康嗤的含量。因此所特 選之劑量係取決於所欲療效、用藥方式、所投予泊沙康唑 之效力、所欲治療持續時間，及其它因素。 劑量單位組成物可含有能用以組成每日劑量之其約數 15 的此等數量。然而，應瞭解適於任何特定患者之特定劑量 可取決於各種因素：欲獲得之細胞或生理反應之類型及程 度；所使用特定藥劑或組成物之活性；所使用特定藥劑或 組成物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別，及曰 常飲食；用藥時間、用藥方式、藥劑之分泌速率；治療之 20 持續時間；與特定藥劑一起或同時使用之藥物；及在醫學 技藝中已為吾人熟知之類似因素。 提供以下預示實例以闡明本發明。然而，應瞭解本發 明之精神及範圍並不受限於本實例中之特定條件或詳述， 而應該僅受限於下文之申請專利範圍。文中確定之所有參 57 200811145 考文獻，其包括美國專利案，在此併入本案以為參考資料。 實例1 本實例之目的為製備含奈米顆粒泊沙康唑或其鹽或衍 生物之組成物。 5 可在NanoMill〇 0·01 (NanoMill Systems，King of Prussia， PA;見，例如美國專利第6,431，478號)之10毫升處理室内使 用 500微米 PolyMill®磨耗介質（Dow Chemical Co.)(例如 89% 介質填充量）礙磨5%(w/w)泊沙康唑及一或多種表面安定 劑，諸如羥丙基纖維素（HPC-SL)及磺基琥珀酸二辛酯 10 (DOSS)，之水性分散液。在一代表性方法中，可以以2500 rpm之速度碾磨該混合物，費時6〇分鐘。 礙磨後，可使用11〇1：化&1^\910粒度分析儀在去離子蒸 館水中測定經碾磨泊沙康唑顆粒之粒度。就成功的組成物 而言，初中數及/或D50經碾磨泊沙康唑粒度預期小於2〇〇〇 15 奈米。 熟悉本項技藝者可知只要不違背本發明之精神及範 圍’本發明之方法及組成物可以有各種修飾及變異。因此， 本發明計劃涵蓋本發明該等修飾及變異，其限制條件為其 皆屬於附加申請專利之範圍及其同等物。 20 【陶式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 58

Claims (1)

1. 200811145 十、申請專利範圍： 1. 一種安定之奈米顆粒泊沙康嗤組成物，其包含： (a) 具有有效平均粒度小於約2000奈米之泊沙康唑 或其鹽或衍生物的顆粒；及 (b) 至少一種表面安定劑。 2. —種非經腸劑型，其包含如申請專利範圍第1項之奈米 顆粒泊沙康嗤組成物。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該等泊沙康唑顆 粒係呈結晶相、非結晶相、半結晶相、半非結晶相或彼 等之混合物形式。 4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該等泊沙康唑顆 粒之有效平均粒度係選自以下所組成之群組：小於約 1900奈米、小於約1800奈米、小於約1700奈米、小於約 1600奈米、小於約1500奈米、小於約1400奈米、小於約 1300奈米、小於約1200奈米、小於約1100奈米、小於約 1000奈米、小於約900奈米、小於約800奈米、小於約700 奈米、小於約600奈米、小於約500奈米、小於約400奈 米、小於約300奈米、小於約250奈米、小於約200奈米、 小於約100奈米、小於約75奈米，及小於約50奈米。 5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該等泊沙康唑顆 粒之生體可用率優於非奈米顆粒泊沙康唑錠劑。 6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物經調製 成下述： (a)適用於選自以下所組成之群組的投藥：非經腸 59 200811145 注射、以固體、液體或氣溶膠形式進行口服、陰道投藥、 鼻投藥、直腸投藥、耳投藥、眼投藥、頰投藥、腦池内 投藥、腹膜内投藥，及局部投藥； (b) 調製成選自以下所組成之群組的劑型：液體分 散液、凝膠、小藥囊、溶液、氣溶膠、軟膏、錠劑、膠 囊、乳劑，及彼等之混合物： (c) 調製成選自以下所組成之群組的劑型：控制性 釋放配方、快速溶化配方、；東乾配方、延緩釋放配方、 延長釋放配方、搏動釋放配方，及混合型立即釋放與控 制性釋放配方；或 (d) 彼等之任何組合。 7. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物進一步 包含一或多種藥學上可接受賦形劑、載劑或彼等之組 合。 8. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中： (a) 以泊沙康唑及至少一種表面安定劑，不包括其 它賦形劑，之總合併重量為基準計，泊沙康嗤之存在量 由自約99.5至約0.001重量％、自約95至約0.1重量％，及 自約90至約0.5重量％組成； (b) 以泊沙康唑及至少一種表面安定劑，不包括其 它賦形劑，之總合併乾重為基準計，至少一種表面安定 劑之存在量為自約0.5至約99.999重量％、自約5.0至約 99.9重量％，及自約10至約99.5重量％ ;或 (c) 彼等之組合。 60 200811145 9. 如申請專利範圍第1項之組成物，其包含至少兩種表面 安定劑。 10. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該表面安定劑係 選自以下所組成之群組：離子表面安定劑、陰離子表面 安定劑、陽離子表面安定劑、兩性離子表面安定劑，及 非離子表面安定劑。 11. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該表面安定劑係 選自以下所組成之群組：氯化鯨蠟基吡錠、明膠、酪蛋 白、卵磷脂(磷脂）、聚葡萄糖、甘油、金合歡膠、膽固 醇、黃蓍膠、硬脂酸、氯化苄烷銨、硬脂酸鈣、單硬脂 酸甘油酯、鯨硬脂醇、鯨聚乙二醇乳化蠟、山梨糖醇酐 酉旨、聚氧化乙稀烧基醚、聚氧化乙稀蓖麻油衍生物、聚 氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三 甲基溴化銨、聚氧化乙烯硬脂酸酯、膠態二氧化矽、磷 酸酯、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、 羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素酞酸酯、非結晶狀纖 維素、矽酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇、4-(1，1，3,3-四 甲基丁基）-酚與環氧乙烷及甲醇之聚合物、泊洛沙姆 (poloxamer);帶電填脂、績基琥珀酸二辛酯、石黃基琥珀 酸鈉二烷酯、月桂基硫酸鈉、芳基聚醚磺酸烷酯、蔗糖 硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯之混合物、對-異壬基苯氧 基聚（縮水甘油）、癸醯基-N-曱基葡萄醯胺；正-癸基冷 -D-葡萄哌喃糖苷；正-癸基冷-0_麥芽哌喃糖苷；正-十 61 200811145 二烷基-D-葡萄哌喃糖苷；正-十二烷基/5-D-麥芽糖 苷；庚醯基-N-甲基葡萄醯胺；正-庚基-卢-D-葡萄哌喃 糖苷；正-庚基冷-D-硫葡萄糖苷；正-己基/3-D-葡萄哌 喃糖苷；壬醯基-N-甲基葡萄醯胺；正-壬基/3-D-葡萄哌 喃糖苷；辛醯基-N-甲基葡萄醯胺；正辛基-/3-D-葡萄 哌喃糖苷；辛基/3 -D-硫葡萄哌喃糖苷；PEG-磷脂、PEG_ 膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維 生素E、溶菌酶、乙酸乙烯酯及乙烯吡咯啶酮之無規共 聚物、陽離子聚合物、陽離子生物聚合物、陽離子多醣、 陽離子纖維質物、陽離子海藻酸鹽、陽離子非聚合物化 合物、陽離子磷脂、陽離子脂質、聚甲基丙烯酸甲酯溴 化三甲胺、銃化合物、甲基丙烯酸二甲基硫酸聚乙烯吡 咯啶酮_2_二甲胺基乙酯、溴化十六烷基三甲銨、鳞化合 物、四級胺化合物、溴化苄基-二(2-氯乙基）乙銨、氯化 椰子三甲銨、溴化椰子三甲銨、氯化椰子甲基二羥基乙 銨、溴化椰子甲基二羥基乙銨、氣化癸基三乙銨、氣化 癸基二甲基羥基乙銨、溴化癸基二甲基羥基乙銨、氣化 Ci 2-15二甲基經基乙鐘、>臭化C12-15二甲基經基乙敍、氯 化椰子二甲基羥基乙銨、溴化椰子二甲基羥基乙銨、甲 基硫酸肉豆窺基三甲銨、氯化月桂基二甲基苄銨、溴化 月桂基二甲基苄銨、氯化月桂基二甲基（乙烯氧基)4銨、 溴化月桂基二甲基（乙烯氧基)4銨、氯化N-烷基(C12_18) 二甲基苄銨、氯化N_烷基(C14_18)二曱基-苄銨、氯化N-十四烷基二甲基苄銨單水合物、氣化二甲基二癸銨、氯 62 200811145 4 12. 化N-烷基及(Cl214)二甲基卜萘基甲銨、鹵化三甲銨、烷 基-三甲銨鹽及二烷基、二甲銨鹽、氣化月桂基三甲基 銨、乙氧基化烷基醯胺基二烷基銨鹽及/或乙氧基化三 烷銨鹽、氣化二烷基苯二烷基銨、氣化N-二癸基二曱 銨、氯化N-十四烷基二甲基苄基銨單水合物、氣化N_ 烧基(C^4)二甲基1-萘基甲銨及氣化十二烷基二甲基 苄基銨、氣化二烷基苄烷基銨、氣化月桂基三甲銨、氯 化烧基苄基甲銨、溴化烧基苄基二甲銨、溴化c12三曱 銨、溴化Cls三甲銨、溴化Cn三甲銨、氯化十二烷基苄 基三乙銨、氯化聚二烯丙基二甲銨(DADMAC)、氯化二 甲銨、鹵化烷基二甲銨、氯化三鯨蠟基甲銨、溴化癸基 三甲銨、溴化十二烷基三乙銨、溴化十四烷基三甲銨、 氣化甲基三辛銨、（ALIQUAT 336TM )、POLYQUAT 10 、/臭化四丁知：、>臭化苄基三甲錄、膽驗g旨、氯化苄烧 銨、氯化硬脂烷銨化合物、溴化鯨蠟基吡錠、氯化鯨蠟 基吼鍵、季驗化聚氧化乙基烷基胺之Λ化物鹽、 MIRAPOLM &ALKAQUATTM、烧基π比錄;鹽；胺、胺鹽、 胺氧化物、醯亞胺銼鹽、質子化四級丙烯醯胺、甲基化 四級聚合物、及陽離子性爪耳。 如申請專利範圍第1項之組成物，其中·· (a) —旦對哺乳動物投予，該等泊沙康唑或其鹽或 衍生物之顆粒可再分散，藉此該等顆粒具有選自以下所 組成之群組的有效平均粒度：小於約2微米、小於約测 奈米、小於約1800奈米、小於約Π00奈米、小於約1600 63 200811145 奈米、小於約1500奈米、小於約1400奈米、小於約1300 奈米、小於約1200奈米、小於約1100奈米、小於約1000 奈米、小於約900奈米、小於約800奈米、小於約700奈 米、小於約600奈米、小於約500奈米、小於約400奈米、 小於約300奈米、小於約250奈米、小於約200奈米、小 於約150奈米、小於約100奈米、小於約75奈米，及小於 約50奈米； (b) 該等泊沙康唑或其鹽或衍生物之顆粒可在生物 關聯性介質内再分散，藉此該等顆粒具有選自以下所組 成之群組的有效平均粒度：小於約2微米、小於約1900 奈米、小於約1800奈米、小於約1700奈米、小於約1600 奈米、小於約1500奈米、小於約1400奈米、小於約1300 奈米、小於約1200奈米、小於約1100奈米、小於約1000 奈米、小於約900奈米、小於約800奈米、小於約700奈 米、小於約600奈米、小於約500奈米、小於約400奈米、 小於約300奈米、小於約250奈米、小於約200奈米、小 於約150奈米、小於約100奈米、小於約75奈米，及小於 約50奈米；或 (c) ⑷及(b)之組合。 13. 如申請專利範圍第12項之組成物，其中該生物關聯性介 質係選自以下所組成之群組：水、水性電解質溶液、鹽 之水性溶液、酸之水性溶液、驗之水性溶液，及彼等之 組合。 14. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中： 64 200811145 (a) 投藥後，當在哺乳動物患者之血漿中檢驗時， 泊沙康唑或其鹽或衍生物之Tmax小於以相同劑量投藥之 具相同泊沙康唑的非奈米顆粒組成物之Tmax ; (b) 投藥後，當在哺乳動物患者之血漿中檢驗時， 泊沙康唑或其鹽或衍生物之Cmax大於以相同劑量投藥 之具相同泊沙康唑的非奈米顆粒組成物之T m a x ; (c) 投藥後，當在哺乳動物患者之血漿中檢驗時， 泊沙康σ坐或其鹽或衍生物之AUC大於以相同劑量投藥 之具相同泊沙康唑的非奈米顆粒組成物之AUC ;或 (d) 彼等之任何組合。 15.如申請專利範圍第14項之組成物，其中： (a) 該Tmax係選自以下所組成之群組：比以相同劑 量投藥之具相同泊沙康唑的非奈米顆粒組成物所顯示 之Tmax大不超過約90 %、不超過約8 0 %、不超過約70 %、 不超過約60%、不超過約50%、不超過約30%、不超過 約25%、不超過約20%、不超過約15%、不超過約10%， 且不超過約5% ; (b) 該Cmax係選自以下所組成之群組：比以相同劑 量投藥之具相同泊沙康唑的非奈米顆粒組成物所顯示 之Cmax大至少約50%、至少約100%%、至少約200%、至 少約300%、至少約400%、至少約500%、至少約600%、 至少約700%、至少約800%、至少約900%、至少約 1000%、至少約1100%、至少約1200%、至少約1300%、 至少約1400%、至少約1500%、至少約1600%、至少約 65 200811145 1700°/。、至少約1800%或至少約1900% ; (c) 該AUC係選自以下所組成之群組··比以相同劑 里投藥之具相同泊沙康唑的非奈米顆粒配方所顯示之 AUC大至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約 100%、至少約125%、至少約150%、至少約175%、至少 約200%、至少約225%、至少約25〇%、至少約2乃％、至 夕、約300%、至少約350%、至少約400%、至少約450%、 至少約500%、至少約550%、至少約600%、至少約650%、 至少約700%、至少約750%、至少約800%、至少約850%、 至少約900%、至少約950%、至少約1000%、至少約 1050%、至少約1100%、至少約115〇或至少約12〇〇% :或 (d) 彼等之任何組合。 i6.如申請專利範圍第1項之組成物，其中當與空腹條件比 較時，在餵食條件下投藥，該組成物並未產生顯著不同 的吸收量。 17·如申請專利範圍第16項之組成物，其中當比較在餵食狀 恶及空腹狀態中進行投藥時，該泊沙康唑之吸收性差異 係選自以下所組成之群組：小於約1 〇〇%、小於約9〇0/〇、 小於約80%、小於約70%、小於約60%、小於約50%、小 於約40%、小於約3〇%、小於約25%、小於約20%、小於 約15%、小於約1〇%、小於約5，及小於約3。 18·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物之藥物 動力學特性並不受服用該組成物之患者的餵食或空腹 狀態之顯著影響。 66 200811145 19. 20. 21. 22. 23. 24. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中對空腹狀態之人 類投予該纟歧減龍食狀態之患者投予雜成的生 體可用率相等。 如申明專利範圍弟19項之組成物，其中“生體可用率等 量”係藉以下而確認·· ⑷就Cmax及AUC而言’ 90%信賴區間在0.80與ι·25 之間；或 (b)就AUC而言，90%信賴區間在〇 8〇與125之間， 且就Cmax而言，90%信賴區間在〇·7〇至ι·43之間。 如申請專利範圍第1項之組成物，其另外包含一或多種 適用於預防及治療真囷感染及其相關疾病之活性劑。 種製備奈米顆粒泊沙康唑或其鹽或衍生物組成物之 方法，其包括於足以得到有效平均粒度小於約2〇〇〇奈米 之奈米顆粒泊沙康唑組成物之時間及條件下，使用至少 一種表面安定劑接觸泊沙康唑顆粒。 如申請專利範圍第22項之方法，其中該接觸步驟包括研 磨濕磨、均質化、冷凍、模板乳液、沉澱或彼等之組 合。 如申請專利範圍第22項之方法，其中該等泊沙康唑顆粒 之有效平均粒度係選自以下所組成之群組、於約19〇〇 奈米、小於約1800奈米、小於約17〇〇奈米、小於約16〇〇 奈米、小於約1500奈米、小於約1400奈米、小於約13〇〇 奈米、小於約1200奈米、小於約1100奈米、小於約1〇〇〇 奈米、小於約900奈米、小於約800奈米、小於約7〇〇奈 67 200811145 米、小於約600奈米、小於約500奈米、小於約400奈米、 小於約300奈米、小於約250奈米、小於約200奈米、小 於約100奈米、小於約75奈米，及小於約50奈米。 25. —種預防及/或治療真菌感染或其相關疾病之方法，其 包括投予含以下組份之奈米顆粒泊沙康唑組成物： (a) 具有有效平均粒度小於約2000奈米之泊沙康唑 或其鹽或衍生物之顆粒；及 (b) 至少一種表面安定劑。 26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該等泊沙康唑之有 效平均粒度係選自以下所組成之群組：小於約1900奈 米、小於約1800奈米、小於約1700奈米、小於約1600奈 米、小於約1500奈米、小於約1400奈米、小於約1300奈 米、小於約1200奈米、小於約1100奈米、小於約1000奈 米、小於約900奈米、小於約800奈米、小於約700奈米、 小於約600奈米、小於約500奈米、小於約400奈米、小 於約300奈米、小於約250奈米、小於約200奈米、小於 約100奈米、小於約75奈米，及小於約50奈米。 68 200811145 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：