KR20070117589A - 급성 지혈 및 급성 상처와 만성 궤양의 치료를 위한 광물기술 - Google Patents

급성 지혈 및 급성 상처와 만성 궤양의 치료를 위한 광물기술 Download PDF

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KR20070117589A
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로버트 에프. 디겔만
케빈 알. 워드
마커스 이. 주니어 카르
게리 리 보올린
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버지니아 커먼웰스 유니버시티
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Abstract

점토 광물을 포함하는 조성물 및 지혈을 촉진하기 위한 이의 사용 방법이 제공된다. 본 조성물은 벤토나이트와 같은 점토 광물을 포함하고, 출혈하는 상처에 적용시 혈액 응고를 촉진한다. 점토 광물을 포함하는 전자방적되거나 전자 스프레이된 물질(예를 들어 붕대, 마이크론 비드 등) 및 급성 출혈의 치료를 위한 방법이 또한 제공된다.
전자방적, 점토, 상처, 붕대, 벤토나이트

Description

급성 지혈 및 급성 상처와 만성 궤양의 치료를 위한 광물 기술{MINERAL TECHNOLOGIES (MT) FOR ACUTE HEMOSTASIS AND FOR THE TREATMENT OF ACUTE WOUNDS AND CHRONIC ULCERS}
본 발명은 통상 지혈을 촉진하기 위한 조성물 및 방법에 관련된다. 특히, 본 발명은 출혈 부위에 적용시 1) 액체를 흡수하고 2) 혈액 응고를 촉진하는 점토 광물을 포함하는 조성물을 제공한다.
출혈 사고는, 작은 것부터 생명을 위협하는 것까지, 다양한 환경에서 비롯되고 다양한 배경에서 일어난다. 출혈을 야기하는 상황은 의료 과정과 관련된 것과 같이 비교적 예측될 수 있다. 또는, 출혈 사고는 사고시 피부 또는 내부 장기의 손상과 같이 예측하지 못한 상황에서 야기될 수도 있다. 이러한 급성 외상은 거의 무한한 정도의 패턴으로 일어나, 특히 가장 심한 환경에서는 간단한 압박의 사용이나 일회용 붕대의 적용도 불가능하지는 않지만 비실용적으로 만든다. 예를 들어, 서혜부의 외상은 간단한 직접 압박이나 간단한 붕대의 사용으로는 쉽게 제어될 수 없다.
상처 드레싱에서 유연성의 요구 및/또는 출혈의 치료에 부분적으로 대응하기 위한 시도가 있어 왔다:
1) 헴콘의 키토산 붕대(Hemcon's Chitosan Bandage, 웹사이트 hemcon.com 참고)는 키토산으로 침지한 거즈 붕대이다. 키토산은 갑각류 키틴으로부터 유래된 섬유로 소화되지 않는 아미노다당류이다. 키토산은 탈아세틸화라는 과정을 통해 키틴으로부터 아세틸 그룹을 제거하여 합성된다. 키토산은 그의 양이온성(양 전하) 특성에 근거하는 것으로 생각되는 중요한 응고 특성을 갖는 것으로 알려져 있다. 그러나, 그의 점막 접착 특성도 이유가 될 수 있다. 생명을 위협하는 출혈 모델에서(J Trauma 2005, 59: 865-875 및 J Trauma 2004, 56: 974-983), 생존율을 개선하기 위한 붕대의 능력은 제한된다. 한 연구에서, 붕대의 사용은 100% 실패율을 보였다(분리된 동맥 손상). 두 번째 연구에서(낮은 혈압에서 동맥 및 정맥 출혈의 조합) 붕대는 28% 치사율을 야기하였다. 상처에 부착하기 위한 붕대의 능력과 실시에 있어서 붕대-대-붕대의 다양성이 있음에 주목된다. 본 붕대는 단 하나의 크기와 제형으로만 사용될 수 있다. 본 출원에 기재된 벤토나이트 점토나 QuickClot과 유사한 키토산의 분말 또는 과립 형태를 생산하는 능력은 제한되는 것으로 보인다. 분말 키토산은 혈액과 잘 혼합되지 않는다.
2) 피브린 밀봉 드레싱(FSD; Fibrin Sealant Dressing)은 미국 육군과 미국 적십자 사이의 공동 노력의 결과이다. 이것은 인간 공여 혈액과 혈장으로부터 정제된 피브린, 트롬빈 및 인자 ⅩⅢ으로부터 만들어진다. 따라서, 이것은 비록 위험이 작다 하더라도 질병 전달 가능성을 갖는 생물학적 제제이다. FSD는 손상 부위에 농축된 응고 인자를 제공하므로 손상 부위에서 천연 혈병(clot) 형성을 촉진하여 출혈을 제어한다. 그러나, 이것은 생물학적 제제이고 이러한 붕대의 제조는 극히 노 동-집약적이고, 그 가격으로 인해 대부분의 환경에서 통상적인 사용이 제한될 수 있다(예상 가격이 $500 내지 $1000). 드레싱은 약하고 주의하여 다루지 않으면 떨어져 나가기 쉽다. 미국 육군에 의해 수행된 심한 동맥 출혈 모델을 활용한 연구(J Trauma 2005, 59: 865-875)에서, FSD 붕대는 육군 현장 드레싱인 QuickClot 및 HemCon 붕대와 비교하여 생존율을 유의적으로 개선하였다. 이 상품은 붕대 형태로만 나온다.
3) 신속 활용 가능한 헤모스타트(RDH; Rapid Deployable Hemostat)는 Marine Polymer Technologies에서 만든 붕대로 지혈을 촉진하기 위해 해조류 유래의 유도체를 도입하였다. 그러나, 심한 출혈을 정지시키고 생존율을 높이기 위한 많은 상품의 능력을 조사한 Alam 등에 의한 연구(Alam, et al, J Trauma 2003, 54: 1077-1082)에서, RDH의 사용은 단순한 표준 붕대 보다 낮은 생존율을 야기하였다. 이는 RDH의 현 성분이 생명을 위협하는 출혈에 사용하는 데 적합하지 않다는 것을 나타낸다. 또한, 우리의 지식으로는, 이 제품의 유일한 사용 가능한 형태는 붕대 하나이다. 이 제품의 가격은 비싸고 현재 유닛당 약 $300으로 추정된다.
4) 미국특허 제4,748,978호(Kamp)는 유연하고 침투성 있는 지지대와, 벤토나이트, 카올리나이트 및 일라이트(illite) 또는 애터펄자이트(attapulgite)를 포함하는 광물 성분의 혼합물을 포함하고, 또한 항진균(또는 기타)제를 포함할 수 있는 치료용 드레싱을 개시한다. 이 드레싱은 유연성이 있고 원하는 크기로 만들거나 절단할 수 있도록 고안된 것으로 보고된다. 이는 일차적으로 화상을 치료하도록 의도되지만 궤양의 치료를 위해서도 사용될 수 있는 것으로 보고된다. 그러나, 이 드레 싱은 출혈의 치료에 적절한 것으로서 기재되어 있지 않고, Kamp로부터의 어떠한 자료도 이러한 증상에 사용하는 것을 지지하는 데 유용하지 않다.
5) 미국특허 제4,822,349호(Hursey 등)는 출혈을 치료하기 위해 사용되는 비-붕대 물질을 기술한다. 이 물질은 Z-Medica에서 "Quick-Clot"으로 판매되고(웹사이트 z-medica.com 참고) 알루미늄 실리케이트 광물인 제올라이트의 과립 형태이다. 사용 중에 이것은 상처로 쏟아진다. 상처 부위에서 출혈된 혈액으로부터 물을 흡수하고 혈액 내의 지혈 인자를 농축시키는 한편, 이의 작용기전은 화학적 소작을 포함하는 것으로 보인다. 강력한 발열 반응이 액체(예를 들어, 혈액)에 접촉할 때 일어나고 소작에 의해 혈류가 정지되는 것으로 보인다. 이 물질의 사용은 죽음에 이르는 출혈에는 바람직할 수 있는 반면, 상처 및 근방 조직에 수반되는 화상(및 이 물질을 투여하는 중개인의 화상 손상 가능성)이 명백히 심각한 단점이다. 이러한 부작용은 또한 내부 출혈에 사용하는 이 물질의 능력을 감소시킨다. 제조사는 주된 작용기전이 응고인자를 농축하도록 혈액으로부터 물을 흡수하는 제올라이트의 초흡수 특성이라고 하지만, 특허(미국특허 제4,822,349호(Hursey 등))에서는 그 작용이 주로 그것이 발생시키는 발열반응을 통해 나타난다고 한다. Alam 등에 의한 연구(J Trauma 2004, 56: 974-983)에서는 발열반응 및 이로부터 야기되는 조직에서의 온도를 감소시키기 위한 시도에서 그것이 부분적으로 수화되었을 때, 출혈을 중지시키는 이 제품의 능력이 신속하게 소실되는 것을 명백히 보여주었다. 제거가 용이하도록 과립이 티백과 유사한 백에 있을 때, 출혈을 중지시키는 능력은 상당히 제한된다. 또한, 우리가 아는 한, 이 제품은 붕대로 만들어지지 않았으며 그렇게 되었더라도 혈액과 접촉하면 상당한 발열반응을 야기할 것이다.
6) TraumaDex에서 만든 제품(웹사이트 traumadex.com 참조) 역시 비-붕대이다. 이 경우, 이 제품은 물을 흡수하고 농축된 응고인자를 포함하는 미소다공성 비드로 구성된 분말이다. 사용 중에 이 재료는 상처로 쏟아지거나 분출된다. 그러나, 심한 출혈 쇼크 모델에서의 Alam 등에 의한 연구(J Trauma 2003, 54: 1077-1082)에서, TraumaDex가 표준 현장 드레싱보다 나은 것이 없고, 따라서 더 많은 비용으로 어떠한 장점도 제공하지 못하였다. Alam 등은 이 제품을 다시 연구하였으며(J Trauma 2004, 56: 974-983) QuickClot 및 Hemcon 붕대에 비하여 차선임을 보여주었다. 이 연구에서, 이것은 표준 드레싱보다 약간 나은 정도였다. 우리가 아는 한에 있어서도, 이 제품은 붕대로 만들어지지 않았고 그렇다 하더라도 심한 출혈을 중지시키는 데 유효성이 부족할 것이다.
출혈의 치료에 대한 "하나의 크기로 모두에 맞는" 접근은 이루어지지도 이루어질 수도 없고, 따라서 선행기술은 저렴하고 효과적이고 높은 적응성과 사용하기 쉽고 심한 부작용이 없는 출혈 치료 방법 및 조성물을 제공하지 못하였다.
본 발명은 비교적 저렴하고 쉽게 얻을 수 있는 어떤 점토 광물을 포함하는 제형이 출혈중인 상처에 적용되었을 때 혈액 응고를 촉진하고 혈액의 흐름을 막는 데 매우 유효하다는 놀라운 발견에 기초한 것이다. 이 재료의 적용은 혈액의 액체 성분과 접촉시 발열반응을 야기하지 않는다. 따라서, 화상에 의한 조직 손상 가능성의 위험이 없다. 따라서, 본 발명의 조성물은 내부 출혈을 포함하여 출혈의 치료를 요하는 어떠한 상황에서도 안전하게 사용될 수 있다. 이러한 점토 광물의 예시적 형태는 벤토나이트이다.
본 발명은 점토 광물을 포함하는 조성물 및 다양한 상황에서 출혈을 제어하고 효과적으로 치료하기 위해 이를 사용하는 방법을 제공한다. 본 조성물은 제조하기가 비교적 저렴하고 매우 효과적이고 적응성이 높고 사용하기 쉬우며, 심한 부작용을 야기하지 않는다. 여기에서 제공되는 점토 광물 조성물은 다양한 환경 하에서 출혈을 치료하기 위해 유연성 있는 방식으로 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 출혈하는 상처에서 지혈을 촉진하는 방법을 제공하는 것이다. 이 방법은 하나 이상의 점토 광물을 포함하는 조성물을 출혈하는 상처에 적용하는 단계를 포함한다. 점토 광물은 다음의 하나 또는 양쪽을 촉진하기 위해 충분한 양으로 적용된다: ⅰ) 지혈 및 ⅱ) 출혈하는 상처로부터의 혈액과 하나 이상의 점토 광물을 포함하는 캐스트(cast; 즉, 경화된 마개)의 형성. 하나 이상의 점토 광물은 카올린-사문석(kaoline-serpentine) 타입 점토, 일라이트(illite) 타입 점토 및 녹점토(smectite) 타입 점토로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 하나의 태양에서, 하나 이상의 점토 광물은 벤토나이트이다. 하나 이상의 점토 광물은 예를 들어 과립, 분말, 마이크론 비드, 액체, 페이스트, 겔, 붕대에 침지된 형태, 및 붕대로 전자방적된 형태와 같은 형태일 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어 초흡수성 폴리머, 키토산, 피브린(피브리노겐), 트롬빈, 칼슘, 혈관작용성 카테콜아민, 혈관작용성 펩티드, 정전기제, 항미생물제, 마취제, 형광제, 및 덱스트란 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 같은 빠른 용해 담체 폴리머와 같은 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 치료되는 출혈하는 상처는 외부 상처 또는 내부 상처일 수 있다. 상처는 사고 또는 의도적인 외상의 결과 또는 질병으로부터 조직 분해에 의한 것일 수 있다. 심한 출혈을 야기하는 조직 분해의 예에는 다른 것들 중에서도 궤양의 결과로서 위장관 출혈이 포함된다. 의도적인 외상에는 예를 들어 조직의 보수, 인접 조직의 제거 또는 보수, 의료 장치를 수술적으로 삽입 또는 제거할 필요성 등에 의한 조직의 외과적 조치의 결과로서 일어나는 외상이 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 점토 광물을 포함하는 전자방적된 섬유를 제공한다. 하나 이상의 점토 광물은 예를 들어 카올린-사문석 타입 점토, 일라이트 타입 점토 및 녹점토 타입 점토일 수 있다. 하나의 태양에서, 하나 이상의 점토 광물은 벤토나이트이다. 전자방적된 섬유는 또한 예를 들어 젤라틴, 초흡수성 폴리머, 키토산, 피브린(피브리노겐), 트롬빈, 칼슘, 혈관작용성 카테콜아민, 혈관작용성 펩티드, 항미생물제, 마취제 및 형광제와 같은 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 전자방적된 섬유는 교차결합될 수 있다.
본 발명은 또한 1) 하나 이상의 점토 광물 및 용매를 포함하는 조성물을 형성하고, 그리고 2) 이 조성물을 전자방적하여 전자방적된 섬유를 형성하는 단계를 포함하는, 전자방적된 섬유의 제조 방법을 제공한다. 하나의 태양에서, 용매는 2,2,2-트리플루오로에탄올이다. 전자방적된 섬유를 형성하는 조성물은 또한 예를 들어 젤라틴, 초흡수성 폴리머, 키토산, 피브린(피브리노겐), 트롬빈, 칼슘, 혈관작용성 카테콜아민 및 혈관작용성 펩티드와 같은 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 이 방법은 전자방적된 섬유를 교차결합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 전자방적된 섬유를 포함하는 붕대를 제공하는데, 여기에서 전자방적된 섬유는 하나 이상의 점토 광물을 포함한다.
도 1은 예시적인 전자방적 장치의 모식도.
도 2는 젤라틴 단독(200 ㎎/mL 2,2,2-트리플루오로에탄올, TFE)의 전자방적으로부터 얻은 제품.
도 3은 분쇄된 벤토나이트 점토(300 ㎎/mL TFE)와 젤라틴(200 ㎎/mL TFE)의 전자방적으로부터 얻은 제품.
도 4는 젤라틴(200 ㎎/mL TFE), 분쇄된 벤토나이트 점토(300 ㎎/mL TFE) 및 입자 크기 분포 300 마이크론 미만인 교차결합된 폴리아크릴산의 나트륨염의 혼합물(LiquiBlock 144: Emerging Technologies Inc. Greensboro North Carolina) (100 ㎎/mL TFE)의 전자방적으로부터 얻은 제품.
도 5는 젤라틴(200 ㎎/mL TFE) 및 벤토나이트 점토 분말(300 ㎎/mL TFE)의 전자방적으로부터 얻은 제품.
도 6은 젤라틴(200 ㎎/mL TFE), 벤토나이트 점토 분말(300 ㎎/mL TFE) 및 입자 크기 분포 300 마이크론 미만인 폴리아크릴산의 나트륨염(100 ㎎/mL TFE)의 전자방적으로부터 얻은 제품.
도 7a-7c는 벤토나이트의 응고 연구로, 도 7a는 혈소판 기능에 대한 벤토나이트의 효과; 도 7b는 혈병 구조에 대한 벤토나이트의 효과; 도 7c는 다양한 농도 의 벤토나이트에서의 트롬보엘라스토그라프(TEG®; Thromboelastograph) 데이터.
도 8a-8c는 피브리노겐과 비교한 벤토나이트의 응고 연구로, 도 8a는 혈소판 기능에 대한 벤토나이트와 피브리노겐의 효과; 도 8b는 혈병 구조에 대한 전자방적된 물질의 효과; 도 8c는 트롬보엘라스토그라프(TEG®) 데이터.
도 9a 및 9b는 벤토나이트, 젤라틴 및 제올라이트의 비교로, 도 9a는 혈소판 기능에 대한 이들 약제 10 ㎎/mL의 효과; 도 9b는 혈병 구조에 대한 이들 약제 10 ㎎/mL의 효과.
도 10a 및 10b는 벤토나이트, 젤라틴 및 제올라이트의 비교로, 도 10a는 혈소판 기능에 대한 이들 약제 50 ㎎/mL의 효과; 도 10b는 혈병 구조에 대한 이들 약제 50 ㎎/mL의 효과.
도 11a-11e는 벤토나이트, 젤라틴 및 제올라이트에 대한 트롬보엘라스토그라프(TEG®) 데이터로, 도 11a는 10 ㎎/mL; 도 11b는 50 ㎎/mL; 도 11c는 75 ㎎/mL; 도 11d는 제올라이트 10, 50 및 75 ㎎/mL; 도 11e는 벤토나이트 10, 50 및 75 ㎎/mL.
본 발명은 점토 광물 및 관련 물질을 포함하는 조성물, 그리고 출혈을 치료 및 제어, 즉 지혈을 촉진하는 데에 이를 사용하는 방법을 제공한다. "출혈 (hemorrhage)" 또는 "급성 출혈(acute hemorrhage)"은 방치할 경우 환자의 건강을 위협하는 하나 이상의 해부학상의 환자 부위로부터 혈액의 손실을 의미한다. 출혈 은 보통 하나 이상의 혈관의 파열로부터 야기되는데, 이는 우연하게(예를 들어 우연한 상처) 또는 고의로(예를 들어 외과적 수술 과정에서) 일어날 수 있다. 적극적인 출혈의 제어는 "지혈(hemostasis)"로 언급된다. 지혈의 촉진은, 예를 들어 다음을 포함한다: 혈액의 흐름을 완화하거나 저지하는 것; 그리고 특히 상처 부위에서 혈액이 응고되는 것을 증진시키거나, 용이하게 하거나 또는 응고되도록 하는 것.
"점토(clay)"라는 단어는 그것이 적용되는 여러 분야(예를 들어 지질학, 광물학 등)에서 표준적인 정의를 갖지 않는다. 그러나, 관련 분야의 숙련가들은 보통 점토를, 습윤시 가소성이고 건조시 경화되는 매우 미세한 입자의 무기 광물질이라고 인식한다. 대부분의 점토는 화성암에서 규산염 광물의 풍화에 의하여 형성되는데, 규산염 클라스의 광물 및 엽상규산염(phyllosilicates) 서브클라스에 포함된다. 엽상규산염은 기본 유닛이 (Si2O5)-2인 연속적인 4면체 시트로부터 형성된다. 엽상규산염은 차례로 Al이 Si의 일부를 치환하여 기본 유닛이 (AlSi3O10)-5인 함수 층의 규산염으로 구성되는 점토 그룹을 포함한다. 점토 광물은 보통 높은 물 흡수 특성을 나타낸다. 그러나, 몇몇 규산염 광물(망상규산염(tectosilicate) 서브클라스의 제올라이트와 같은)과는 달리, 엽상규산염 및 점토는 액체의 존재 중에서 발열적으로 반응하지 않는다.
본 발명은 점토 광물 및 관련 물질이 신속한 혈액 응고를 야기하는 데 매우 유효하다는 놀라운 발견에 부분적으로 기초한다. 따라서, 이들은 출혈을 치료하는 조성물 및 방법에 사용하기 위한 우수한 후보이다. 또한, 점토 광물은 용이하게 입수 가능하고 비교적 저렴하며, 다양한 형태로 취급하기 쉽다.
"점토 광물 및 관련 물질(clay minerals and related materials)"은 점토 광물의 특성을 나타내는 천연적으로 존재하거나 합성된 무기 물질, 즉 이 물질은 본질이 광물이고; 이 물질의 건조 형태는 높은 물 흡수능을 나타내고; 이 물질은 물질의 미립자 형태가 물-베이스의 액체와 혼합될 때 가소성(성형되는 능력)을 나타내고; 이 물질은 물-베이스의 액체와 혼합될 때 발열 작용이 없고; 이 물질은 혈액의 신속한 응고를 야기한다. 본 발명의 바람직한 태양에서, 본 발명의 실시에 사용되는 물질은 다양한 형태의 카올리나이트-사문석 타입 점토, 일라이트 타입 점토 및 녹점토 타입 점토 등 또는 이의 조합과 같은 점토 광물이다. 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 점토 광물과 관련된 물질은 화산재(점토 광물의 전구체) 및 다른 유사한 천연 및 합성 광물, 화합물 및 점토를 포함하지만 이들만으로 제한되지 않는다.
본 발명의 하나의 태양에서, 이 물질은 벤토나이트라고 불리우는 천연적으로 존재하는 수화된 규산알루미늄이다. 벤토나이트는 4면체 실리카 유닛 사이에 샌드위치된 알루미나 시트를 갖는 3 층 구조로 구성된다. 벤토나이트의 간단한 구조식은 다음과 같다: 1) (OH)2Al2Si4O10; 및 2) Al2O3·4SiO2·H2O. 벤토나이트는 화산재의 변형으로부터 생성된 가소성 점토이고 주로 녹점토 광물, 특히 몬모릴로나이트 (montmorillonite)로 구성된다. 벤토나이트 동의어에는 소디움 벤토나이트, 칼슘 몬모릴로나이트, 사포나이트(saponite), 몬모릴로나이트 소디움, 몬모릴로나이트 칼슘, 테일로라이트(taylorite), 규산알루미늄, 표포토(fuller's earth) 등이 포함된다. 3 가지 주요 타입의 벤토나이트가 있다: 1) 천연 칼슘 벤토나이트; 2) 천연 소디움 벤토나이트; 및 3) 소디움 활성화된 벤토나이트. 보통, 소디움 활성화된 벤토나이트가 칼슘 벤토나이트에 비해 우수한 팽윤 및 겔화 특성을 갖는다. 여기에 사용되는 "벤토나이트(bentonite)"라는 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 벤토나이트의 모든 동의어 및 모든 타입을 포함하도록 의도된다.
상업용, 식품, 및 약제학적 등급의 벤토나이트는 다양한 입자 및 메쉬 크기로서 용이하게 입수 가능하다. 현재 벤토나이트의 용도는 다음을 포함한다: 주조장 모래(foundry sand), 페인트, 점증, 현탁, 밀봉, 접합, 결합, 유화, 흡수, 수분 유지, 담체, 방수, 물 여과 및 해독, 음료, 식품 및 화장품. 이의 흡수 및 응고 능력으로 인해, 벤토나이트 점토의 가장 통상적인 용도의 하나는 캣 리터(cat litter)용이다.
다양한 형태의 벤토나이트 점토 및 혼합물은 구강으로 섭취되었을 때 해독제로서 권장되기도 한다. 이의 구조 및 이온 전하를 통해 잠재적 독소를 흡수하는 능력을 갖는 것으로 보인다. 이는 또한 항-단백질분해 효과를 가질 수 있는 것으로 가정된다. 이러한 특성은 또한 급성 및 만성 상처를 치료하고 치유를 촉진하고 감염을 방지하고 통증을 제어하는 데 기여할 것이다. 또한, 벤토나이트 점토는 부작용 없이 흡수되는 것으로 알려져 있어, 위장관 또는 다른 내부 출혈을 치료하기 위한 이의 사용은 안전한 것으로 기대될 것이다.
본 발명의 다른 태양에서, 사용되는 광물 점토는 카올린(무수 규산알루미늄)이다. 카올린의 알려진 한 용도는 내인성 응고 시스템의 활성 측정인 "활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간"으로 불리는 통상의 응결 시험이다. 이 시험의 활성화제는 카올린이다.
점토 광물은 혈액 응고를 야기하는 놀랍고도 예상치 못한 능력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 헤파린 처리된 혈액도 그 존재 하에서 응고될 것이다. 이론에 얽매이지 않고, 양이온 종은 아마도 양이온 교환 기전을 통한 적혈구 응집 및 이에 따른 응고를 야기하는 것으로 알려져 있으므로, 이러한 타입의 물질에서 양이온 및 음이온의 분포는 양호한 지혈을 야기할 수 있음이 주목된다. 점토의 음전하는 내인성 응고 시스템을 활성화시킬 수 있는데, 음전하는 이러한 능력을 갖는 것으로 알려져 있기 때문이다. 전하의 이온 분포와 함께 광물의 구조적 조성 역시 상당한 흡수 특성을 제공한다. 출혈시, 이는 상처 부위에서 혈소판을 포함하는 내인성 응고 인자를 농축할 수 있는 혈액 성분의 신속한 흡수를 제공할 것이다.
본 발명에서 사용되는 점토 광물 조성물은 하나 이상의 점토 광물을 포함할 수 있으며, 즉 점토 혼합물이 사용될 수 있다. 본 분야의 숙련자들은 광물 점토의 퇴적이 순수하게 하나의 타입일 수도 그렇지 않을 수도 있으므로, 이러한 혼합물이 천연적으로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 또는, 이 혼합물은 조성물의 생산 중에 의도적으로 형성될 수 있다.
본 발명의 실시에 사용되는 점토 광물 조성물은 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 이러한 예에는 액체, 거품, 분말, 과립, 겔, 하이드로겔, 스프레이, 붕대 로 도입하는 것 등이 포함되지만 이들만으로 제한되는 것은 아니다. 적용에 따라 이러한 제형은 예를 들어 점도, 입도 등에서 변화될 수 있다. 또한, 다양한 다른 화합물 또는 물질이 점토 광물에 첨가될 수 있으며, 이러한 예에는 항미생물제(예를 들어 항생제, 항진균제, 및/또는 항바이러스제), 정전기제(예를 들어 전하 밀도가 다르거나 유사한 화합물인 덴드리머(dendrimers)), 보존제, 점도를 조절하는 다양한 담체(예를 들어 스프레이 제형에서), 다양한 착색제, 및 상처 치유를 촉진하는 다양한 약제가 포함된다. 다른 적절한 지혈제 또는 흡수제가 첨가될 수도 있다. 이들에는 키토산 및 이의 유도체, 피브리노겐 및 이의 유도체(여기에서 피브린(피브리노겐)으로 표시됨), 예를 들어 피브리노겐의 분해 산물인 피브린, 다양한 타입의 초-흡수성 폴리머, 다양한 타입의 셀룰로오스, 칼슘, 은, 및 나트륨과 같은 다른 양이온 또는 음이온, 다른 이온 교환 수지, 그리고 이온 또는 전하 특성을 갖거나 갖지 않은 초-흡수성 폴리머와 같은 다른 합성 또는 천연 흡수재를 포함하지만 이들만으로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 어떤 태양에서, 점토 중 한 형태의 양이온은 다른 형태(예를 들어 은 양이온)으로 치환될 수 있는데, 후자는 더 양호한 응고 활성을 갖는다.
또한, 점토 광물은 혈관 수축 및 지혈을 촉진하는 혈관작용성 또는 다른 약제가 여기에 첨가될 수 있다. 이러한 약제는 카테콜아민 또는 혈관작용성 펩티드를 포함할 수 있다. 혈액이 흡수될 때 첨가제가 활성화되고 조직에 도달하여 그 작용을 발휘하도록 이는 건조 형태인 것이 특히 도움이 된다. 또한, 항생제 및 감염을 방지하는 다른 약제(모든 살균 또는 정균 약제나 화합물) 및 마취제/진통제가 감염 을 방지하고 통증을 감소시킴으로써 치유를 증진시키기 위해 첨가될 수 있다. 또한, 출혈의 결정적 제어를 달성한 후 광물의 최소 저류를 보장하기 위해 어떤 형태의 광물의 외과적 제거 중에 도움이 되는 형광 약제 또는 성분이 첨가될 수 있다. 이들은 예를 들어 우드의 램프(Wood's lamp)로부터 광을 적용하는 동안 보일 수 있다. 요약하면, 광물 점토 조성물이 혈액 응고를 야기하고 지혈을 촉진할 수 있는 한 어떠한 적절한 물질도 첨가될 수 있다.
본 발명의 제형은 본 분야의 숙련자에게 잘 알려진 어떠한 다양한 수단에 의해서도 출혈 부위로 투여될 수 있다. 예로서는 내부적으로(예를 들어 액체 또는 정제 형태의 섭취에 의해), 상처에 직접(예를 들어 출혈 부위에 직접 분말이나 과립화된 형태의 물질을 흔드는 것에 의해), 이 물질이 함침된 붕대와 같은 물질을 상처에 놓는 것에 의해, 그것을 상처에 스프레이 하는 것에 의해, 또는 상처를 이 물질로 코팅하는 것이 포함되지만 이들만으로 제한되는 것은 아니다. 붕대도 압력의 적용으로 휘어서 상처 부위의 형태에 맞추는 타입일 수 있다. 모르타르 또는 다른 반고체-반액체 형태 등과 유사한 부분적으로 수화된 형태가 어떤 형태의 상처를 채우는 데 사용될 수 있다. 복부 내 출혈의 경우, 우리는 투관침으로 복막을 천공한 후 다양한 적절한 제형의 점토 광물 약제의 투여를 생각한다. 따라서 제형은 형태, 크기 및 유연성 및/또는 강직성 정도가 다양한 붕대; 겔; 액체; 페이스트; 슬러리; 과립; 분말; 및 다른 형태와 같은 많은 형태일 수 있다. 점토 광물은 국소적, 위장관 내, 공동 내, 또는 혈관 내로의 전달을 돕기 위해 리포좀 또는 다른 매체와 같은 특수한 담체로 도입될 수 있다. 또한, 예를 들어 상처에 직접 놓이는 유연한 스 폰지-유사 또는 겔 물질을 조합한 붕대, 및 다루고 조작하기 쉬운 다소 강직한 물질의 외부 보호 지지체를 갖고 외부 층은 적용 후 상처의 기계적 보호를 제공하는 붕대 등, 이들 형태의 조합이 사용될 수도 있다. 내부 및 외부 물질 모두 점토 광물을 포함할 수 있다. 점토 광물이 출혈 부위와 충분히 접촉하여 지혈을 촉진하는 한 어떠한 투여 수단도 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 광물 점토는 전자방적(electrospinning) 기술을 사용하여 붕대에서 사용되는 섬유-유사 물질로 도입된다. 전자방적은 보통 용매에 용해된 액체 폴리머인 용액을 작은 노즐을 통해 고-에너지 전기장 내로 잡아끄는 것을 포함한다. 하전된 용액은 금속 플레이트나 로드와 같은 걸린 표적을 향하여 노즐 밖으로 이동하면서 액체 제트를 형성한다. 액체 제트의 이동 중에 용매는 증발하여 부직포 "직물" 또는 매트/골격으로서 표적 위에 모이는 고체 섬유를 형성한다. 이 폴리머 섬유 처리 기술의 주요 장점은 그것이 매우 간단하고, 측정 가능하고, 효율적이고 신속하다는 것이다(복잡한 구조를 형성하는 데 단지 수 분만을 요구한다). 예시적인 전자방적 시스템이 도 1에 도시된다. 이러한 배열은 마이크로- 내지 나노- 단위의 섬유를 갖는 골격의 형성을 허용한다. 또한, 무작위 또는 고도로 정렬된(섬유가 주위로 정렬되도록 높은 주축 회전 속도) 섬유 구조가 제작될 수 있다. 섬유 직경을 제어하는 주된 인자는 폴리머 용액 농도이다. 폴리머 농도와 생산된 폴리머 섬유 직경 사이에는 선형 관계가 존재하여, 낮은 농도는 미세한 섬유 직경을 형성한다.
점토 광물을 전자방적하는 경우, 전자방적되는 물질의 혼합은 보통, 광물 점 토에 더하여 불용성 점토를 위한 담체 폴리머(천연 및/또는 합성), 담체 폴리머(들)을 용해시키기 위한 용매, 및/또는 흡수성 폴리머를 포함할 것이다. 흡수성 폴리머의 첨가는 혈액과 접촉하는 물질의 표면만이 아닌 전자방적된 섬유상 물질(예를 들어, 붕대)의 전체 구조에 혈액의 노출을 용이하게 한다. 전자방적된 물질에 가능한 첨가제는, 상기 언급한 바와 같은 다른 점토 광물 조성물 및 물질에 첨가될 수 있는 것들을 포함한다.
다른 태양에서, 마이크론 크기 범위의 비드가 본 발명의 조성물로부터 형성될 수 있다. 본 분야의 숙련자들은 폴리머 농도를 저하시킴으로써 용액을 전자 스프레이(전자방적 보다는)될 수 있게 하고 이로부터 얻어진 제품이 마이크론-크기의 구 또는 비드 형태임을 인식할 것이다. 이러한 비드는 분말화된 벤토나이트가 사용되는 것과 동일한 방식으로(예를 들어, 상처에 뿌려) 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 그러나, 이러한 전자 스프레이된 비드는 혈액 응고 및/또는 상처 치유에 유익한 다른 물질을 포함할 수도 있는데, 전자방적된 조성물에서 기술한 바와 같이, 이들이 이러한 물질을 포함하는 조성물로부터 만들어지기 때문이다. 따라서, 전자 스프레이된 비드는, 이들이 적용되는 상처 부위에서, 예를 들어 이러한 유익한 화합물의 방출(예를 들어, 느린 방출)을 위해 사용될 수 있다.
점토 광물을 포함하는 조성물은 다음을 포함하지만 이들만으로 한정되지 않는 다양한 환경에서 출혈을 제어하기 위해 사용될 수 있다:
a) 액체, 슬러리, 겔, 스프레이, 거품, 하이드로겔, 분말, 과립, 또는 이들 제제를 붕대에 코팅한 것의 사용을 통해 상처(급성 또는 만성)로부터의 외부 출혈 시.
b) 섭취 가능한 액체, 슬러리, 겔, 거품, 과립, 또는 분말의 사용을 통해 위장관 출혈시.
c) 에어졸화된 분말, 스프레이, 거품, 패취, 또는 코팅된 탐폰의 사용을 통해 비출혈시.
d) 액체, 슬러리, 스프레이, 분말, 거품, 겔, 과립, 또는 이들이 코팅된 붕대의 사용을 통해 내부의 고형 기관 또는 뼈 손상의 제어시.
e) 이러한 상처로부터의 통증의 제어를 포함하여 모든 형태의 상처의 치유를 촉진하기 위해 단백질 분해 효소의 저해 및 액체 흡수, 지혈의 촉진.
본 발명의 많은 적용은 출혈하는 상처의 모든 표면에 붕대의 표면을 맞추는 알려진 문제를 기초로 한다. 과립, 분말, 겔, 거품, 슬러리, 페이스트, 및 액체의 사용은 이들이 아무리 불규칙하여도 본 발명의 제제가 모든 표면을 덮도록 허용한다. 예를 들어 서혜부의 외상에 의한 상처는 간단한 직접 압박에 의하거나 간단한 평면 붕대의 사용에 의해 제어하기가 매우 어렵다. 그러나, 상처로 붓거나, 뿌리거나 펌핑할 수 있는, 예를 들어 분말, 과립 제제, 겔, 거품, 또는 매우 점성의 액체 제제의 형태로 점토 광물을 사용하고 압력을 적용하는 것에 의해 치료를 시행할 수 있다. 본 발명의 제제의 하나의 장점은 불규칙한 형태의 상처에 적용되고 상처 흔적, 즉 탄환, 칼날 등과 같은 유해한 물품의 경로를 밀봉하는 능력이다.
[실시예]
실시예 1. 젤라틴, 벤토나이트 및 초-흡수성 폴리머의 전자방적
지혈 붕대를 생성하기 위하여, 기본 구조적 요소(담체 폴리머)로서 상처 내에서 신속히 용해하고(원할 경우, 그리고 교차-결합 없음), 어느 정도의 응고를 촉진하고, 벤토나이트를 위한 전달 시스템 및/또는 신속 흡수 폴리머로서 작용하는 잠재력을 갖는 젤라틴(Sigma Aldrich #G-9391)을 사용하였다. 젤라틴을 전자방적할 때, 2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE)(Sigma Aldrich #T-8132) 중 80 ㎎/mL 내지 300 ㎎/mL 사이의 어느 농도를 사용할 수 있다. 이 실험을 위해서는 높은 젤라틴 농도가 요망되는데, 이는 용액에 첨가되는 입자를 지지/현탁하는 능력을 갖기 때문이다. 벤토나이트와 초-흡수성 폴리머 입자 모두를 용액 중에 가하였다. 무향의 고급 응고형 캣 리터인 ExquisiCat® Extra Strength SCOOP를 벤토나이트 원료로 사용하고 젤라틴 용액에 첨가하여 골격의 응고 능력 및 액체 흡수성을 증가시켰다. 벤토나이트는 펠렛을 유발과 유봉에 놓고 갈아서(분쇄하여) 더 작은 입자-크기로 하였다. 이 과정으로 인해, 젤라틴 용액에 첨가하기 전에 큰 조각은 남지 않았다. 보통 전자방적 시 18-게이지 바늘을 사용하지만, 분쇄한 벤토나이트와 초-흡수성 폴리머 입자가 바늘 팁을 통과하도록 하기 위해 이 실험에서는 14-게이지 바늘이 필요하였다.
전자방적을 위해 선택된 젤라틴의 농도는 150 ㎎/mL 내지 250 ㎎/mL 사이의 범위였다. 전자방적된 붕대 구조시, 샘플을 얻기 위해서는 용액 3 mL로 충분하지만 충분한 붕대를 생성하기 위해 더 큰 주축에서 방적할 때 5 mL가 필요하였다. 도 2는 200 ㎎/mL TFE 농도에서 단독으로 전자방적된 젤라틴의 주사전자현미경 사진(SEM; scanning electron micrograph)을 보여준다.
젤라틴 용액에 넣는 분쇄된 벤토나이트의 최적 농도를 결정하였다. 전자방적용 시린지로 용액을 넣을 때 바이알의 바닥에 모든 입자가 침전되거나 시린지를 막지 않고 젤라틴에 넣을 수 있는 가능한 최고 농도를 결정하기 위해 100 ㎎/mL 내지 400 ㎎/mL 농도 범위의 분쇄된 벤토나이트를 젤라틴 용액에 첨가하였다. 성공적인 전자방적에 허용되는 분쇄된 벤토나이트의 최고 농도는 젤라틴 용액 중 300 ㎎/mL였고, 이 농도를 계속 사용하였다.
현탁된 벤토나이트를 갖는 젤라틴 용액을 4 mL/hr의 낮은 속도로 시작하여 45 mL/hr까지 높여, 유속을 다르게 하면서 방적하였다. 너무 빠르면 용액이 더이상 방적되지 않고 계속 적하되지만, 용액이 더 느리게 방적되면 입자는 모두 시린지 바닥으로 침전될 것이다. 벤토나이트와 젤라틴을 방적시키는 최적 유속은 5 내지 10 mL/hr 범위에 있었다. 시린지 바늘과 주축 사이의 거리도 9.5 인치에서 시작하여 5 인치로 가까이, 다르게 하면서 방적되었다. 최고의 결과를 내는 최종 거리 6 인치가 결정되었다. 도 3은 분쇄된 벤토나이트를 포함하는 젤라틴의 SEM을 보여준다.
다음 단계는 다른 초-흡수성 폴리머(교차결합된 폴리아크릴산 및 이의 염의 혼합물)의 흡수성을 시험하였다. 각 폴리머를 물 3 mL에 넣고 각 폴리머가 겔을 형성하는 데 걸리는 시간을 측정하였다. 이 시험으로부터, "빠른" 흡수 붕대를 생성하는 실험을 위해 가장 빨리 겔화된 3 개의 폴리머를 선택하였다. 3 개의 선택된 Norsocryl XFS, LiquiBlock 144, 및 Norsocryl s-35는 입자 크기 분포에 기초하였다(각각 200 마이크론, 300 마이크론, 및 500 마이크론 미만). 이들 폴리머를 각각 젤라틴 샘플에 첨가하고 전자방적하였다. 최대 100 ㎎/mL의 초-흡수 폴리머가 젤라틴 용액에 현탁되어 남았으며; 따라서, 이는 모든 폴리머에서 실험 동안 사용되었던 농도이다. TFE 중 젤라틴 200-250 ㎎/mL 용액 및 폴리머 100 ㎎/mL를 방적되는 용액에 첨가하였다. 물에 30-초 노출 동안 골격이 얼마나 많은 물을 흡수하는지 측정하기 위해, 이 용액을 벤토나이트의 첨가 없이 방적하였다. 각 전자방적된 폴리머/젤라틴 골격을 시험한 후, 분쇄된 벤토나이트 점토를 용액에 첨가하고 전자방적하였다. 각 물질은 동일한 비율을 유지하였다: 초-흡수성 폴리머 100 ㎎/mL, 분쇄된 벤토나이트 점토 300 ㎎/mL, 그리고 젤라틴 250 ㎎/mL (TFE 중). 각각의 전자방적 속도가 빠를수록 골격은 더 강하고 더욱 캐스트-유사하였다; 샘플을 더 느리게 방적시킬 때 골격은 더욱 목화-유사한 외양을 가졌다. 각 샘플을 일단 4 mL/hr에서 방적한 후 다시 10-15 mL/hr로 방적하였다.
각 샘플을 수집한 후 30 초 노출 동안 흡수할 수 있는 물의 백분율을 측정하기 위한 수화 시험을 통과시켰다. 붕대는 고정(교차-결합된) 및 비고정 상태 모두에서 시험하였다. 사용된 교차-결합 방법은 30-분 글루타르알데히드 증기 고정이었다. 교차-결합을 위해, 작은 붕대/직물 샘플을 50% 글루타르알데히드 용액으로 채워진 35 ㎜ 직경 페트리 접시를 포함하는 100 ㎜ 직경 페트리 접시에 놓았다. 일단 붕대 샘플을 놓으면 큰 페트리 접시의 뚜껑을 덮어 교차-결합을 위한 닫힌 포화 글루타르알데히드 증기 환경을 생성하였다. 액체 성분은 붕대 구조와 직접 접촉하지 않는다.
더 높은 속도(10 또는 15 mL/hr)로 방적할 때, 입자 크기 분포가 300 마이크 론 미만인 폴리아크릴산은 캐스트-유사 외양을 갖는 골격을 생산하는 한편, 더 느린 속도(4 mL/hr)로 방적할 때에는 보다 목화-유사해지지만, 주축으로부터 분리하기가 어렵다. TFE 중 젤라틴 250 ㎎/mL, 벤토나이트 점토 300 ㎎/mL, 및 동일한 폴리아크릴산 100 ㎎/mL로 10 mL/hr에서 방적된 용액은 30 초 동안 물에 넣었을 때 중량에서 776% 증가가 있었으며, 비고정된 골격은 교차-결합된 상태에서 동일한 골격의 중량에 1508%의 증가가 있었다. 또한, 이 샘플은 물에 노출시 그 형태를 유지하였다.
500 마이크론 미만 입자 크기의 교차-결합된 폴리아크릴산(및 이의 염)(및 TFE 중 젤라틴 250 ㎎/mL과 분쇄된 벤토나이트 300 ㎎/m)을 사용한 샘플은 전자방적된 샘플의 유속과 무관하게 목화-유사한 외양을 가졌다. 이 샘플로부터 형성된 골격은 이전 샘플(입자 크기 분포 300 마이크론 미만의 폴리아크릴산)에서 형성된 것과 비교하여 더 많은 물을 흡수하여, 교차-결합시 중량에서 1914% 증가를 보여주었다. 그러나, 시험한 3 가지 폴리머 중에서 이 샘플은 또한 물에 노출시 가장 용해되기 쉬운 것이었다. 사실, 샘플은 완전한 용해로 인해 비고정된 상태에 있을 때 물 흡수의 측정을 위해 수집될 수 없다.
입자 크기 200 마이크론 미만의 교차-결합된 폴리아크릴산(및 이의 염)으로 생산된 샘플은 고정된 골격에서 2623% 및 비고정된 골격에서 2114%의 높은 중량% 증가를 나타내었으며; 그러나, 이 샘플의 형태는 물에 노출시 잘 유지되지 못하였다.
우수한 형태 유지성과 함께, 높은 수준의 물 흡수성으로 인해, 젤라틴/벤토 나이트 점토 용액에 첨가제로서 추가 조사를 위해 선택되는 초-흡수성 폴리머는 입자 크기 300 마이크론 미만의 교차-결합된 폴리아크릴산(및 이의 염)과 함께 만들어진 것이었다. 도 4는 분쇄된 벤토나이트 점토 및 이 초흡수성 폴리아크릴산과 함께 전자방적된 젤라틴의 SEM을 보여준다.
이들 실험에서 사용된 원래의 벤토나이트는 조(coarse) 펠렛의 형태로, 이는 젤라틴 용액 중에서 쉽게 현탁되는 미세 조각으로 분쇄되었다. 이와 유사한 다른 물질인 벤토나이트 점토 분말(Kalyx.com, Item #2194)도 사용되었다. 벤토나이트 점토는 분말 크기 입자로 입수 가능하고 입자가 매우 작기 때문에 젤라틴 용액에 더욱 효율적으로 현탁되었다. 따라서, 벤토나이트는 전자방적 동안 또는 시린지로 끌어당길 때 용액 밖으로 나가지 않았다. 이 점토 분말을 전자방적에 사용할 때, 비록 항상 그런 것은 아니지만, 보통 최종 골격은 전자방적 속도와 무관하게 부드럽고 목화 같은 조직을 가졌다. 점토 분말 및 젤라틴 용액은 300 마이크론 미만 입자 크기의 교차-결합된 폴리아크릴산을 첨가하거나 하지 않고 전자방적되었다. 얻어진 골격은 고정된 및 비고정된 형태 모두에서 물에 30 초간 넣었을 때 중량 증가를 측정하기 위해 시험하였다. 캣 리터로부터의 조 벤토나이트로 구조된 골격과 벤토나이트 점토 분말을 비교할 때, 벤토나이트 점토 분말 붕대는 비고정되었을 때 더 쉽게 분리되었지만, 고정되었을 때 이 골격은 더 많은 물을 흡수하였고 분쇄된 조 벤토나이트로 구조된 골격보다 더 잘 그 형태를 유지하였다. 도 5 및 6은 벤토나이트 점토 분말의 두 SEM을 보여주는데, 하나는 300 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는 교차-결합된 폴리아크릴산을 갖는 것이고(도 5), 다른 하나는 갖지 않는 것이다(도 6).
따라서, 하나의 바람직한 붕대는 TFE mL 당 젤라틴 200 ㎎, 젤라틴 용액 mL 당 벤토나이트 점토 분말 300 ㎎, 및 젤라틴 용액 mL 당 입자 크기 300 마이크론 미만의 교차-결합된 폴리아크릴산(및 이의 염)(LiquiBlock 144) 100 ㎎의 농도로 만들어진 조성물로부터 전자방적된 것이다(도 6). 붕대/골격은 최소 약 30 분 동안 글루타르알데히드 증기로 고정된다. 이러한 태양의 골격은 물 3 mL에 30 초 동안 넣었을 때 중량에서 2413%의 증가를 나타내었다. 또한, 이 골격은 물에 노출시 그 형태를 잃지 않았다.
실시예 2. 응고 연구
재료 및 방법
Parts Ⅰ-Ⅳ의 연구 재료는 다음과 같다: Part Ⅰ, 분쇄된 벤토나이트 또는 젤라틴; Part Ⅱ, 전자방적된 피브리노겐, 벤토나이트, 또는 젤라틴; Part Ⅲ, 분쇄된 벤토나이트, 젤라틴, 및 제올라이트; 그리고 Part Ⅳ, 분쇄된 벤토나이트 및 제올라이트. 분쇄된 캣 리터(실시예 1)가 벤토나이트의 원료였다. 젤라틴은 Sigma Aldrich(카탈로그 #G-9391)로부터 입수하였다. 제올라이트(Quickclot)는 Z-Medica로부터 입수하였다.
HAS TM 을 사용한 혈소판 기능 및 혈병 구조 파라미터의 측정
헤모다인 지혈 분석(HASTM; Hemodyne Hemostasis Analyzer)은 힘 개시 시간(FOT; force onset time), 혈소판 수축력(PCF; platelet contractile force), 및 혈병 탄성율(CEM; clot elastic modulus)의 파라미터를 보고함으로써 응고 시스템 통합의 전세계적인 평가를 제공한다. 이 장치에서는 평행 표면 사이에서 전혈의 소량 샘플을 채취한다. 응고는 다양한 응고제의 첨가에 의해 개시된다. 혈병 형성 동안 상부로부터 하향의 힘이 부가되고 이동 변환기에 의해 변형의 정도가 직접 측정된다. 이 측정으로부터 탄성율이 계산된다. 혈병이 형성되면서, 혈병 내의 혈소판은 혈병 수축으로 알려진 과정에서 혈병을 수축시키려 한다. 이 힘은 이동 가능한 상부 플레이트에서의 당김을 형성하고 이어지는 편향이 이동 변환기에 의해 검출된다. 탄성율은 이동 신호의 힘으로의 전환을 위한 교정 상수로서 작용한다. 소프트웨어 패키지는 계속적으로 계산하고 혈병 탄성율(CEM-Kdynes/㎠) 및 혈소판 수축력(PCF-Kdynes)를 시간의 함수로서 플롯팅한다. CEM은 혈병 구조, 피브리노겐 농도, 피브린 생산 속도 및 적혈구 유연성의 변화에 민감한 복잡한 파라미터이다. PCF는 혈소판의 트롬빈 의존 함수이다. 이는 트롬빈 생산 속도, 트롬빈 저해제의 존재, 및 GP Ⅱb/Ⅲa 노출 정도에 반응성이다. 측정은 보통 20 분에 종결된다.
모든 혈병은 700 μL의 시트레이트 처리된 전혈을 사용하여 형성되었다. 응고는 CaCl2의 첨가 및 연구 물질(분쇄된 벤토나이트 또는 젤라틴)의 양 증가에 의하여 0 시간에 개시되었다. 최종 응고 조건은 다음을 포함한다: CaCl2 10 mM, pH 7.4, 이온강도 0.15M 및 최종 용적 0.750 mL. 혈액 샘플 내에서 최종 물질 농도는 0, 10, 50 및 75 ㎎/mL였다. 힘 개시 시간(FOT)은 힘과 탄성율의 초기 상승으로부터 측정하였다. 이어서 혈소판 기능은 측정 20 분 후에 전개된 힘으로서 평가하였다. 힘(PCF)은 킬로다인(kilodynes)으로 기록하였다. 혈병 구조는 혈병 탄성율(CEM)을 동시에 측정함으로써 평가하였다. CEM은 kilodynes/㎠로 기록하였다.
HAS 파라미터의 정의:
FOT는 트롬빈이 전혈에서 생성되는 속도이다. PCF는 혈병 수축 동안 혈소판에 의해 생성된 힘으로 응고 동안 혈소판 기능의 척도이다. CEM은 PCF와 동시에 측정되고 혈병의 구조적 통합성을 반영한다. 매우 낮은 PCF, 낮은 CEM, 및 지속성 FOT는 출혈 위험 증가와 관련된다. CEM은 혈병 통합성 및 강도의 최적 전체적 척도이다.
TEG ®을 사용한 트롬보엘라스토그라프 파라미터의 측정:
Thromboelastograph® Coagulation Analysis 5000(TEG®)은 형성된 혈병의 전단에 대한 반응을 측정하고; 전혈을 포함한 회전하는 컵에 삽입된 핀은 피브린이 중합되면서 컵과 함께 이동한다. 핀의 이동량은 폭으로 기록되어 최대값에 도달한다. 혈병이 강할수록 핀은 컵과 함께 더 많이 이동하고 최대폭(MA; maximum amplitude) 또는 혈병 강도가 더 높다. 피브린 중합 및 혈소판 수축은 MA에 기여한다.
분석은 다음과 같이 시행되었다: 연구 물질의 증량에 이어서 0.2M CaCl2 20 μL 및 구연산나트륨 처리된 전혈 340 μL를 샘플 컵에 첨가하였다. 혈액 샘플 중의 최종 물질 농도는 0, 10, 50 및 75 ㎎/mL였다. 전자방적된 샘플을 5 ㎎/mL에서 평가하였다. 혈병 형성이 개시되었다.
트롬보엘라스토그라프 파라미터의 정의:
반응시간(R)은 컵에 샘플 첨가와 적어도 2 ㎜ 폭의 신호 생산 사이의 시간 간격이다. R 값은 통상 초기 피브린 형성에 요구되는 시간으로 해석된다. 신호 최대폭(MA)은 혈병에 의해 얻어진 최대 구조 통합성의 반영이다. 이는 피브린 함량, 피브린 구조, 혈소판 농도 및 혈소판 기능에 의존한다. 전단 탄성율 강도(G)는 계산된 파라미터이다. G=5000MA/(100-MA). 이러한 과정의 시각적 검사를 제공하는 트롬보엘라스토그램이 시행될 수 있다.
Part Ⅰ.
연구 설명
이 연구의 구체적인 목적은 1) 벤토나이트와 젤라틴이 혈액 응고 인자를 변경시킬 수 있는지 여부를 측정, 그리고 2) 벤토나이트, 및 젤라틴의 농도 증가시 응고 능력을 비교. 결과는 표 1 및 도 7a-7c에 나타낸다.
최종 농도 (㎎/mL) Hemodyne HAS TEG
FOT (분) PCF (Kdynes) CEM (Kdynes/㎠) R (분) MA (㎜) G (Dynes/초)
벤토나이트 0 8 6.90 22.64 7.8 57.5 6765
10 4 10.52 44.03 4.3 61.0 7821
50 2.5 13.44 50.10 3.8 62.0 8158
75 1 17.38 78.11 3.6 61.0 7821
젤라틴 0 8 6.90 22.64 7.8 57.5 6765
10 3 9.10 26.93 3.3 62.0 8158
50 3 13.23 42.72 3.3 59.0 7195
75 0 15.08 35.99 na na na
na=미리 응고된 샘플; 유효 결과를 얻을 수 없음.
결론:
이 연구에서, 벤토나이트 및 젤라틴의 전혈과의 상호작용이 평가되었다. 결과는 두 물질 모두 PCF 및 ECM의 파라미터에 영향을 주는 응고의 개시에 농도 의존성 단축을 야기하는 것을 나타낸다. 벤토나이트 농도의 증가에 따른 TEG 값은 도 7c에 나타낸다. 결과는 또한 응고의 개시의 단축이 증가된 혈병 구조적 통합성을 야기하는 것을 보여준다.
Part Ⅱ
연구 설명
이 연구의 구체적인 목적은 1) 전자방적된 벤토나이트, 젤라틴 및 피브리노겐이 혈액 응고 인자를 변경시킬 수 있는지 여부를 측정, 그리고 2) 벤토나이트, 젤라틴 및 피브리노겐의 농도 증가시 응고 능력을 비교. 결과는 표 2 및 도 8a-8c에 나타낸다.
최종 농도 (㎎/mL) Hemodyne HAS TEG
FOT (분) PCF (Kdynes) CEM (Kdynes/㎠) R (분) MA (㎜) G (Dynes/초)
기준선 0 5.5 7.42 30.23 5.5 64.0 8889
피브리노겐 901 5 4.5 9.37 30.00 5.7 64.5 9085
피브리노겐 1202 5 3.5 9.69 31.56 4.3 67.5 10385
피브리노겐 1503 5 3.0 12.20 44.03 3.3 68.5 10873
젤라틴 2004 5 3.0 7.74 43.09 3.9 64.0 8889
젤라틴 200 + 벤토나이트 2005 5 5.0 8.34 49.64 3.5 64.0 8889
젤라틴 200 + 벤토나이트 2005 10 3.0 10.40 70.50 2.5 66.0 9706
1. 피브리노겐 용액 90 ㎎/mL로부터 전자방적된 피브리노겐 매트(Nano Letters, 3(2): 213-16, 2003).
2. 피브리노겐 용액 120 ㎎/mL로부터 전자방적된 피브리노겐 매트(Nano Letters, 3(2): 213-16, 2003).
3. 피브리노겐 용액 150 ㎎/mL로부터 전자방적된 피브리노겐 매트(Nano Letters, 3(2): 213-16, 2003).
4. TFE 200 ㎎/mL로부터 전자방적된 젤라틴 매트.
5. 현탁액 중 첨가된 벤토나이트 200 ㎎/mL와 함께 TFE 200 ㎎/mL로부터 전자방적된 젤라틴 매트.
결론:
1) 시험된 모든 피브리노겐 농도에서 전자방적된 피브리노겐(5 ㎎/mL)은 FOT와 R을 단축시키고 PCF를 증가시켰다. CEM과 MA는 최고 피브리노겐 농도(피브리노겐 150)에서 전자방적된 물질에서 증가되었다.
2) 젤라틴 200(5 ㎎/mL)은 FOT와 R을 단축시키고 PCF 또는 MA는 변경시키지 않았으며 CEM을 증가시켰다.
3) 젤라틴 200 + 벤토나이트 200(5 ㎎/mL)은 FOT 및 PCF 및 MA에 매우 작은 영향을 갖지만 CEM을 증가시키고 R을 단축시켰다.
4) 젤라틴 200 + 벤토나이트 200(10 ㎎/mL)은 FOT 및 R을 단축시키고 PCF, CEM, 및 MA를 증가시켰다.
전체 결과는 벤토나이트와 젤라틴의 조합이 강한 혈병을 개시 및 형성시키는 데 피브리노겐만큼 양호하거나 더 나은 능력이 있음을 나타내며, 생산하는 데 덜 비싸다는 추가의 장점이 있다. 또한, 벤토나이트 자체는 피브리노겐보다 낮은 농도에서 더 높은 PCF 및 ECM 값을 생산한다(표 1도 참고). TEG(도 8c)도 피브리노겐과 비교할 때 젤라틴/벤토나이트 조합의 양호한 비교를 보여준다.
Part Ⅲ
연구 설명
이 연구의 구체적인 목적은 1) 벤토나이트, 젤라틴 및 제올라이트가 혈액 응고 인자를 변경시킬 수 있는지 여부를 측정, 그리고 2) 벤토나이트, 젤라틴 및 제올라이트의 농도 증가시 응고 능력을 비교. 결과는 도 9a 및 9b(PCF 및 ECM), 도 10a 및 10b(PCF 및 ECM), 그리고 도 11a-11e(TEG)에 나타낸다.
결론:
이 연구에서, 벤토나이트, 제올라이트 및 젤라틴과 전혈의 상호작용을 평가하였다. 결과는 이들 물질 각각이 응고 개시의 농도 의존성 단축을 야기함을 나타낸다. 결과는 또한 응고 개시의 단축이 증가된 혈병 구조의 통합성을 야기하는 것을 나타낸다. 전체적으로, 결과는, 특히 CEM 값에서, 제올라이트에 의해 생성된 것만큼 강하거나 이보다 강한 혈병을 벤토나이트가 신속하게 생산하는 것을 보여준다. 벤토나이트의 저렴한 가격과 이의 유연성(출혈 부위에 적용하기 적합한 여러 형태로 만들어질 수 있다는 면에서)은 추가적인 중요한 장점이다.
실시예 3. 생체내 출혈을 저지시키기 위한 벤토나이트 조성물의 용도
제도 재검토 부서가 허용한 연구에서, 동맥 출혈을 막기 위한 벤토나이트 점토 과립의 능력을 시험하기 위해 두 마리의 큰 돼지(50-80 ㎏)가 사용되었다. 이들 실험은 텍사스 산 안토니오에 있는 미국 육군 외과 연구소의 실험을 모델로 한 것이다. 이 모델은 고압 동맥 출혈을 제어하기 위한 지혈제의 능력을 시험하는 것으로 고안되었다(Acheson et al: Comparison of Hemorrhage Control Agents Applied to Lethal Extremity Arterial Hemorrhage in Swine. J Trauma 2005, 59: 865-875 참고). 적절한 마취를 제공한 후, 첫 번째 동물에서 좌측 및 우측 대퇴부 동맥과 좌측 경동맥을 외과적으로 노출시켰다. 동맥 혈압 모니터링을 위해 카테터를 우측 대퇴부 동맥에 놓았다. 동맥 경련을 막기 위해 해당 부위에 리도카인을 적용한 후 좌측 대퇴부 동맥에서 6 ㎜ 동맥절제를 실시하였다. 동물을 30 초간 출혈하도록 허용하였다. 이 시기에 3.5 온스(약 100 그램)의 벤토나이트 점토 과립을 상처에 부었다(이는 제조사에 의해 사용 권고된 Quick Clot의 중량 및 용량과 대략 동등한 것이다). 다음에 단순한 거즈 패드로 4 분 동안 압력을 적용하였다. 이 시간 이후에 압력을 해제하였다. 더 이상의 출혈이 관찰되지 않았다. 적용 시기에 평균 동맥 혈압은 120 ㎜Hg였다. 적용 종료 후의 평균 동맥 혈압은 변화하지 않았다. 동일한 동물을 사용하여 좌측 경동맥에서 동맥절제를 시행하고 즉시 3.5 온스의 벤토나이트 점토를 적용하였다. 압력은 4 분 동안 적용하였다. 이 시간 이후 압력을 해제하였다. 추가적인 출혈은 관찰되지 않았다. 동물의 혈압은 변화하지 않았다.
두 번째 동물은 동맥 혈압의 모니터링을 위해 좌측 경동맥에 캐뉼러를 장착한 것을 제외하고는 동일한 실험을 받았다. 좌측 및 우측 대퇴부 동맥을 외과적으로 분리하였다. 혈관경련을 막기 위해 리도카인을 혈관에 적용하였다. 우측 대퇴부 동맥에서 6 ㎜ 동맥절제를 실시하였다. 동물을 30 초간 출혈하도록 허용하였다. 이 시기에 3.5 온스(약 100 그램)의 벤토나이트 점토를 적용하고 단순한 의료용 거즈를 사용하여 4 분 동안 점토 위를 압박하였다. 이 시기에 압력을 해제하고 더 이상의 출혈은 관찰되지 않았다. 이 시기에 평균 동맥 혈압은 80 ㎜Hg 보다 높았다. 실험을 좌측 대퇴부 동맥에서 반복하여 동일한 결과를 얻었다. 완전한 출혈의 제어는 3.5 온스의 벤토나이트 점토의 적용 후 4 분 압박에 의해 얻어졌다. 평균 동맥 혈압은 역시 80 ㎜Hg 보다 높았다. 모든 동물은 실험 후에 인도적으로 안락사시켰다. 상기 시험은, 적용시 평균 동맥 혈압이 보통 더 높아서, 압력이 상처로부터 해제된 후 형성된 혈병을 파괴시키는 경향이 있는 동맥 혈관계 내의 유체정역학적 힘으로 인해, 출혈을 제어하는 데 다른 도전을 제공한다는 점에서 어느 정도는 미국 육군에서 만든 모델보다 더 엄격하다. 모든 경우에 경화된 캐스트가 상처 공동에 형성된 것이 주목되었다. 이는 벤토나이트 점토의 높은 흡수 특성에 기인한다. 두 번째 동물에서 이들 캐스트는 쉽게 상처로부터 제거되어 대퇴부 동맥의 완전한 가시화를 허용하였다. 어느 동맥도 절개되지 않았다. 혈관 바로 위의 점토 및 혈병의 제거는 재출혈을 촉진하여 혈관이 비가역적으로 손상되지 않은 것을 보여준다. 캐스트를 제거하는 능력은 혈관 재생시 의료적 및 외과적 장점을 가질 것이다.
Acheson 등에 의한 논문에서(Acheson et al: Comparison of Hemorrhage Control Agents Applied to Lethal Extremity Arterial Hemorrhage in Swine. J Trauma 2005, 59: 865-875), 시험된 모든 드레싱과 지혈 전략은 66% 생존율을 허용한 피브린 밀봉 드레싱을 제외하고는 사망을 막는 데 실패하였다. Hemcon 붕대, 육군 현장 드레싱, 및 Quick Clot의 사용은 실험에서 어떠한 생존자도 야기하지 못하였다. Alam 등(Alam, et al: J Trauma 2003, 54: 1077-1082)의 다른 지혈 모델을 사용한 것은 Hemcom 붕대, Rapid Deployment Hemostat Dressing, Trauma Dex, 및 표준 현장 드레싱과 비교할 때 Quick Clot의 우수성을 보여주었다. 그러나, 이 모델은 대퇴부 동맥 및 정맥의 완전한 절단의 하나이고, 동물은 5 분 동안 출혈이 허용된다. 이 시기에 동맥 혈압은 매우 낮다. 또한, 지혈 전략의 도입 후에, 상처에 대하여 5 분 동안 압력이 적용된다. 따라서, 이 모델은 앞서의 육군 모델에 비해 엄격하지 않다. 이는 또한 Quick Clot은 육군 연구에서 어떠한 생존자도 없었다는 사실에 의해 입증된다. 상기 언급된 그의 이전 모델을 사용한 Alam 등(J Trauma 2004, 56: 974-983)의 다른 연구에서, 변화시킨 Quickclot을 Hemcon 붕대, Trauma Dex, Fast Act(소 응고 인자), 및 Quick Relief(칼륨염을 갖는 초흡수성 폴리머)에 대하여 비교하였다. 변화시킨 Quickclot은 Quickclot에 의해 야기되는 열 발생 반응을 감소시키기 위한 시도에서 부분적으로 수화되었다. 이 연구에서, 원래의 Quick Clot 제품만이 어떠한 사망율도 방지하였다. 모든 다른 제품은 28% 내지 83% 범위의 사망율을 야기하였다. 이 데이터는 Quick Clot의 열 발생 반응이 그의 지혈 작용에 가장 기여하는 것임을 나타낸다.
상기 연구로부터의 결과를 종합하면, 본 출원에서 기술된 벤토나이트 점토 전략은 특히 생산 비용, 저장 및 형태 변화(과립, 붕대 등)를 고려할 때 특히 우수한 지혈 방법을 제공할 수 있는 것을 나타낸다.
본 발명은 바람직한 태양의 측면에서 기술되었지만, 본 분야의 숙련자들은 본 발명이 첨부된 청구의 범위의 정수 및 범위 내에서 변경이 실시될 수 있음을 인 식할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기의 태양만으로 제한되어서는 안 되고, 여기에 제공된 설명의 정수 및 범위 내에서 이의 모든 변경 및 균등물을 포함하여야 할 것이다.

Claims (18)

  1. 하나 이상의 점토 광물을 포함하는 조성물을 다음의 하나 또는 양쪽을 촉진하기 위해 충분한 양으로 출혈하는 상처에 적용하는 단계를 포함하는, 출혈하는 상처에서 지혈의 촉진 방법: ⅰ) 지혈 및 ⅱ) 상기 출혈하는 상처로부터의 혈액 및 하나 이상의 점토 광물을 포함하는 캐스트(cast)의 형성.
  2. 제1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 점토 광물은 카올린-사문석(kaoline-serpentine) 타입 점토, 일라이트(illite) 타입 점토 및 녹점토(smectite) 타입 점토로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 지혈의 촉진 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 점토 광물은 벤토나이트인 것을 특징으로 하는 지혈의 촉진 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 점토 광물은 과립, 분말, 액체, 페이스트, 겔, 마이크론 비드, 붕대에 침지된 형태, 및 붕대로 전자방적된 형태로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 형태인 것을 특징으로 하는 지혈의 촉진 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 키토산, 피브린(피브리노겐), 트롬빈, 초흡수성 폴리머, 칼슘, 폴리에틸렌글리콜, 덱스트란, 혈관작용성 카테콜아민, 혈관 작용성 펩티드, 정전기제, 항미생물제, 마취제 및 형광제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 지혈의 촉진 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 출혈하는 상처는 외부 상처인 것을 특징으로 하는 지혈의 촉진 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 출혈하는 상처는 내부 상처인 것을 특징으로 하는 지혈의 촉진 방법.
  8. 하나 이상의 점토 광물을 포함하는 전자방적된 섬유.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 하나 이상의 점토 광물은 카올린-사문석(kaoline-serpentine) 타입 점토, 일라이트(illite) 타입 점토 및 녹점토(smectite) 타입 점토로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 전자방적된 섬유.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 하나 이상의 점토 광물은 벤토나이트인 것을 특징으로 하는 전자방적된 섬유.
  11. 제 8 항에 있어서, 젤라틴, 초흡수성 폴리머, 키토산, 피브린(피브리노겐), 트롬빈, 칼슘, 혈관작용성 카테콜아민, 혈관작용성 펩티드, 항미생물제, 마취제 및 형광제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 전자방적된 섬유.
  12. 제 8 항에 있어서, 교차결합되는 것을 특징으로 하는 전자방적된 섬유.
  13. 하나 이상의 점토 광물 및 용매를 포함하는 조성물을 형성하고, 그리고
    상기 조성물을 전자방적하여 전자방적된 섬유를 형성하는 단계를 포함하는, 전자방적된 섬유의 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 용매는 2,2,2-트리플루오로에탄올인 것을 특징으로 하는 전자방적된 섬유의 제조 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 조성물은 젤라틴, 초흡수성 폴리머, 키토산, 피브린(피브리노겐), 트롬빈, 칼슘, 혈관작용성 카테콜아민, 혈관작용성 펩티드, 항미생물제, 마취제 및 형광제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 전자방적된 섬유의 제조 방법.
  16. 제 13 항에 있어서, 상기 전자방적된 섬유를 교차결합하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 전자방적된 섬유의 제조 방법.
  17. 전자방적된 섬유를 포함하는 붕대에 있어서, 여기에서 상기 전자방적된 섬유는 하나 이상의 점토 광물을 포함하는 것을 특징으로 하는 붕대.
  18. 전자 스프레이된 마이크론 비드에 있어서, 여기에서 상기 전자 스프레이된 마이크론 비드는 하나 이상의 점토 광물을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크론 비드.
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